Cl6a
एम. यू.-टी. एच. टी. एक्स.-सी. एल. 6ए, जिसे सी. एल. 6ए के नाम से भी जाना जाता है, एक 33-अवशेष पेप्टाइड विष है जो मकड़ी साइरिओपैगोपस लॉन्गिप्स के जहर से निकाला जाता है। विष टेट्रोडोटॉक्सिन-सेंसिटिव (TTX-S) वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल (NaV1.7) के अवरोधक के रूप में कार्य करता है, जिससे NaV1.7 धाराओं में निरंतर कमी आती है। व्युत्पत्ति और स्रोत सीएल6ए एक पेप्टाइड है जो साइरिओपैगोपस लोंगिप्स के जहर से निकाला जाता है, जिसे पहली बार 2005 में वॉन विर्थ और स्ट्रिफलर द्वारा वर्णित किया गया था। यह मकड़ी थाईलैंड, कंबोडिया और लाओस जैसे कई दक्षिण पूर्व एशियाई देशों में रहती है। साइरिओपैगोपस लोंगिप्स साइरिओपैगोपस से उत्पन्न होता है, जो दक्षिण पूर्व एशियाई टारनटुला का एक जीनस है। रसायन विज्ञान संरचना सी. एल. 6. ए. एक 33 एमिनो एसिड अवशेष पेप्टाइड विष है जिसका आणविक भार 3775.6 डाल्टन है। इसकी आणविक संरचना में छह सिस्टीन अवशेष शामिल हैं, जो तीन डाइसल्फ़ाइड बंधनों को प्रदर्शित करते हैं जो एक अवरोधक सिस्टीन गाँठ (आई. सी. के.) मचान को इकट्ठा करते हैं। आम तौर पर, आई. सी. के. पेप्टाइड्स घोंघे और मकड़ियों के जहर में सबसे प्रमुख रूप से मौजूद होते हैं। ये पेप्टाइड्स आमतौर पर वोल्टेज-गेटेड आयन चैनलों के गेटिंग और गतिज गुणों को प्रभावित करने वाले गेटिंग संशोधक विषाक्त पदार्थों के रूप में कार्य करते हैं। आई. सी. के. फोल्ड की विशेषता दो β-स्ट्रैंड हैं जो पॉलीपेप्टाइड रीढ़ की हड्डी की रचना करते हैं जिससे दो डाइसल्फ़ाइड बंधन उत्पन्न होते हैं। ये डाइसल्फ़ाइड बंधन और पॉलीपेप्टाइड रीढ़ की हड्डी एक वलय संरचना बनाते हैं, जो एक छद्म गाँठ बनाने वाले तीसरे सल्फ़ाइड बंधन द्वारा अंतःस्थापित होता है। इसमें एक असाधारण रूप से स्थिर प्रोटीन संरचना शामिल है, जो गर्मी विकृतीकरण, अत्यधिक पीएच वातावरण और प्रोटीयोलिसिस के लिए प्रतिरोधी है। परिवार और समरूपता सी. एल. 6ए. वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल (एन. ए. वी.)-लक्षित स्पाइडर टॉक्सिन (एन. ए. एस. पी. टी. एक्स.) परिवार 1 से संबंधित है, क्योंकि यह एक ही सिस्टीन संरचना और आई. सी. के. मचान को समायोजित करता है। NaSpTx परिवार 1 के विषाक्त पदार्थों में विषाक्त पदार्थों के अमीनो एसिड अनुक्रम में मौजूद निम्नलिखित रूपांकन होता हैः (R/K) X (R/K) WCK। सीएल6ए के अमीनो एसिड अनुक्रम में एन. ए. एस. पी. टी. एक्स. परिवार 1 मोटिफ के. एच. के. डब्ल्यू. सी. के. होता है। सीएल6ए बहुत हद तक अन्य स्पाइडर पेप्टाइड विषाक्त पदार्थों के साथ एक समान अनुक्रम जैसा दिखता है। उदाहरण के लिए, सी. एल. 6ए का एमिनो एसिड अनुक्रम हैनेंटोक्सिन (एच. एन. टी. एक्स.) III के साथ 67 प्रतिशत और ह्यूवेन्टॉक्सिन (एच. डब्ल्यू. टी. एक्स.) I के साथ 97 प्रतिशत अनुक्रम समानता दिखाता है। लक्ष्य सीएल6ए वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनलों का एक चयनात्मक विरोधी है। यह NaV1.7 चैनलों के खिलाफ उच्चतम आत्मीयता के साथ TTX-S चैनलों (NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.6 और NaV1.7) को लक्षित करता है। NaV1.7 चैनल नोकिसेप्टिव डोर्सल रूट गैंग्लियन (डी. आर. जी.), सहानुभूतिपूर्ण और घ्राण संवेदी न्यूरॉन्स में व्यक्त किए जाते हैं। NaV1.7 चैनल एपिडर्मल मुक्त तंत्रिका अंत में और रीढ़ की हड्डी के सतही लैमिना में अधिक केंद्रीय रूप से स्थित होते हैं। क्रिया का तरीका Cl6a क्रिया की धीमी शुरुआत के साथ NaV1.7 शिखर धाराओं के अपरिवर्तनीय अवरोध को प्रेरित करता है। सीएल6ए डोमेन II (डीआईआई एस3-एस4) के साइट 4 से जुड़कर NaV1.7 चैनलों के वर्तमान-वोल्टेज संबंध को बदल देता है, जिसमें अम्लीय अवशेष होते हैं। सीएल6ए एक सकारात्मक आवेशित सतह प्राप्त करता है जो साइट 4 के अम्लीय अवशेषों के साथ परस्पर क्रिया करता है। इसके बाद, डी. आई. आई. एस. 3-एस. 4 वोल्टेज संवेदक फंस जाता है। इस प्रकार, चैनल झिल्ली वोल्टेज में परिवर्तन के प्रति कम संवेदनशील होता है। नतीजतन, अंदर की ओर सोडियम धारा शुरू नहीं होती है। नतीजतन, न्यूरोनल उत्तेजना में कमी आएगी। विषाक्तता सीएल6ए चुनिंदा रूप से NaV1.7 चैनलों को अवरुद्ध करता है, जो परिधीय दर्द से राहत में शामिल होते हैं। सीएल6ए की अर्ध-अधिकतम अवरोधक सांद्रता (आईसी50) 11.00 ± 2.5 एनएम है। आम तौर पर, स्पाइडर पेप्टाइड विषाक्त पदार्थ शिकार को अक्षम कर सकते हैं और इसके द्वारा सफल शिकार को बढ़ावा दे सकते हैं। सीएल6ए के अपरिवर्तनीय गुणों के संयोजन में, यह मकड़ी पेप्टाइड विष अप्रत्यक्ष रूप से अपने शिकार के लिए घातक हो सकता है। चिकित्सीय उपयोग सी. एल. 6ए. NaV1.7 चैनलों के खिलाफ एक उच्च आत्मीयता प्रदर्शित करता है, जो परिधीय दर्द विनियमन में गंभीर रूप से शामिल होने के लिए जाने जाते हैं। एच. एन. टी. एक्स.-III और जी. पी. टी. एक्स. 1 जैसे अन्य स्पाइडर पेप्टाइड विषाक्त पदार्थ NaV1.7 चैनलों के प्रतिवर्ती अवरोध का कारण बनते हैं। हालाँकि, सी. एल. 6. ए. NaV1.7 चैनल गतिविधि के अपरिवर्तनीय अवरोध को प्रेरित करता है। इसलिए, यह स्पाइडर पेप्टाइड टॉक्सिन NaV1.7 चैनलों की लंबे समय तक रुकावट प्राप्त करके एक संभावित चिकित्सीय लक्ष्य है। फिर भी, सीएल6ए NaV1.4 और NaV1.5 धाराओं को भी रोकता है, जो कंकाल और हृदय की मांसपेशियों के कामकाज में शामिल हैं। चूँकि सीएल6ए में आई. सी. के. मोटिफ होता है, जो दिलचस्प रूप से प्रोटीज के लिए प्रतिरोधी है, इस पेप्टाइड टॉक्सिन के आगे के चिकित्सीय निहितार्थ हो सकते हैं। आई. सी. के. पेप्टाइड्स मानव शरीर में कई दिनों तक स्थिर रहते हैं और नकली गैस्ट्रिक वातावरण में 12 घंटे से अधिक के आधे जीवन का प्रदर्शन करते हैं। कुल मिलाकर, इसका तात्पर्य है कि सीएल6ए का आई. सी. के. रूपांकन मानव शरीर में एक विशिष्ट स्थान पर कुछ चिकित्सीय एजेंटों के वितरण में योगदान कर सकता है। संदर्भ आयन चैनल टॉक्सिन न्यूरोटॉक्सिन स्पाइडर टॉक्सिन