Repinotan
रेपिनोटन (बी. ए. वाई. एक्स. 3702), एक एमिनोमेथिलक्रोमैन व्युत्पन्न, उच्च शक्ति और प्रभावकारिता के साथ एक चयनात्मक 5-एच. टी. 1. ए. रिसेप्टर पूर्ण एगोनिस्ट है। पशु अध्ययनों में इसका न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव पड़ता है, और सिर के आघात के बाद मस्तिष्क की चोट को कम करने के लिए मनुष्यों में इसका परीक्षण किया गया था। बाद में स्ट्रोक के इलाज के लिए इसका परीक्षण दूसरे चरण तक किया गया था, लेकिन जबकि दुष्प्रभाव हल्के थे और इसमें मुख्य रूप से मतली शामिल थी, रेपिनोटन आगे के नैदानिक परीक्षणों को सही ठहराने के लिए पर्याप्त प्रभावकारिता प्रदर्शित करने में विफल रहा। हालांकि, अन्य अनुप्रयोगों के लिए रेपिनोटन की जांच जारी है, और मॉर्फिन द्वारा उत्पादित श्वसन अवसाद का मुकाबला करने में प्रभावी पाया गया, हालांकि एनाल्जेसिक प्रभावों में थोड़ी कमी के साथ। तीव्र इस्केमिक स्ट्रोक रेपिनोटन को मूल रूप से बेयर हेल्थकेयर एजी (वुप्पर्टल, जर्मनी) द्वारा अवसाद के लिए एक मौखिक उपचार के रूप में विकसित किया गया था। हालाँकि, इसके बजाय सिर के आघात के बाद मस्तिष्क की चोट को कम करने के लिए एक उम्मीदवार के रूप में इसका परीक्षण किया गया था। इसके बाद इस्कीमिक स्ट्रोक पीड़ितों के लिए माध्यमिक मस्तिष्क क्षति के निवारक के रूप में दवा की जांच की गई। प्रारंभिक परीक्षणों में हिप्पोकैम्पल सीए1 और सीए3 न्यूरोनल नुकसान को कम करने की रेपिनोटन की क्षमता दिखाई दी। कॉर्टिकल ऊतक क्षति भी कम हो गई थी। इसके अलावा, रेपिनोटन को स्थानिक सीखने की कमी को कम करने के लिए दिखाया गया था। हालांकि, रेपिनोटन की प्रभावकारिता अपर्याप्त होने के कारण परीक्षण बंद कर दिए गए थे। रेस्पिरेटरी डिप्रेशन रेपिनोटन को वर्तमान में मॉर्फिन के कारण होने वाले श्वसन अवसाद को रोकने में प्रभावी पाया गया है। इसके अलावा, यह उच्च खुराक पर नोसिसेप्शन को दबाता है, लेकिन छोटी खुराक (0.2 माइक्रोग्राम/किग्रा) पर नोसिसेप्शन को बढ़ाता है। रेपिनोटन पार्किंसंस पर लागू हो सकता है, क्योंकि यह ग्लूटामेट-प्रेरित उत्तेजना और इस तरह कुछ कोशिका मृत्यु को कम करने में सक्षम है। एक ही समय में परीक्षण की गई एक और स्ट्रोक दवा, पिकोज़ोटन, रेपिनोटन के समान है क्योंकि यह एक सेरोटोनिन एगोनिस्ट भी है। अन्य दवाओं में जोनामपेनेल शामिल था, जो 5-एचटी1ए रिसेप्टर एगोनिस्ट और डी. पी.-बी99 के बजाय एएमपीए रिसेप्टर विरोधी के रूप में कार्य करता है। डी. पी.-बी. 99 एक धातु लोहे का चीलेटर है। इस्केमिक स्ट्रोक के उपचार के रूप में परीक्षणों के दौरान रेपिनोटन के दुष्प्रभावों में मुख्य रूप से मतली और उल्टी सहित सेरोटोनर्जिक दुष्प्रभाव शामिल थे। सबसे आम दुष्प्रभाव सिरदर्द था। न्यूरोलॉजिकल बिगड़ना, सेरेब्रल हेमरेज और ब्रेन एडिमा सबसे आम गंभीर प्रभाव थे। हालांकि, रेपिनोटन को आम तौर पर सुरक्षित दिखाया गया था। मॉर्फिन के कारण श्वसन अवसाद के लिए एक विरोधी के रूप में इसकी वर्तमान जांच से पता चला है कि कोई गंभीर हृदय संबंधी दुष्प्रभाव नहीं है। हालांकि, रक्तचाप में थोड़ी कमी अधिक मामूली प्रभाव था। रेपिनोटन को पुतली व्यास में कमी के साथ जोड़ा गया है। फार्माकोलॉजी मैकेनिज्म ऑफ एक्शन रेपिनोटन एचसीआई (बीएवाईएक्स3702) एक अत्यधिक चयनात्मक 5-एचटी1ए रिसेप्टर पूर्ण एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। यह विशिष्ट 5-एचटी1ए रिसेप्टर विरोधी, डब्ल्यूएवाई 100135 द्वारा अवरुद्ध है और इसका प्राथमिक चयापचय सीवाईपी2डी6 है। जातीय मतभेद सीवाईपी2डी6 पर प्रभाव डालने के लिए जाने जाते हैं। माना जाता है कि रेपिनोटन न्यूरोनल हाइपरपोलराइजेशन के माध्यम से काम करता है। जब रेपिनोटन पहली बार प्री-और पोस्ट-सिनेप्टिक 5-HT1A रिसेप्टर्स दोनों से जुड़ता है, तो G प्रोटीन-युग्मित आंतरिक रूप से सुधार करने वाले K + चैनल सक्रिय हो जाते हैं। यह अतिध्रुवीकरण का कारण बनता है। क्योंकि अतिध्रुवीकरण न्यूरॉन फायरिंग के अवरोध और कम ग्लूटामेट रिलीज का कारण बनता है, न्यूरॉन्स अत्यधिक उत्तेजना से सुरक्षित रहते हैं। यह रेपिनोटन के न्यूरोप्रोटेक्टिव गुणों की व्याख्या कर सकता है। इसके अलावा, प्रोटीन बी. सी. एल.-2, सेरोटोनर्जिक ग्लियल विकास कारक एस-100बेटा और तंत्रिका विकास कारक रेपिनोटन से प्रभावित होते हैं। रेपिनोटन एम. ए. पी. के. और पी. के. कैल्फा के माध्यम से कैस्पेस-3 को दबाने में सक्षम है। एनोक्सिया/रीऑक्सीजेनेशन और एच (2) ओ (2) उपचार के परिणामस्वरूप एपोप्टोसिस भी बाधित हो सकता है। रेपिनोटन को रिसेप्टर्स अल्फा-1 और अल्फा-2 एड्रेनर्जिक, 5-HT7-और 5-HT1D, डोपामाइन D2 और D4, सिग्मा साइटों और 5-HT2C के साथ उच्च से मध्यम आत्मीयता के साथ बांधते हुए पाया गया है। यह वी. टी. ए. डोपामिनर्जिक न्यूरॉन्स और मध्य प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स डोपामाइन रिलीज की गतिविधि को बढ़ाने में सक्षम है। फार्माकोडायनामिक्स रेपिनोटन 5-HT1A रिसेप्टर उपप्रकार में एक चयनात्मक उच्च-लगाव पूर्ण रिसेप्टर एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। यह वेंट्रल टेगमेंटल क्षेत्र में डोपामाइन (डी. ए.) न्यूरॉन्स की गतिविधि के साथ-साथ मध्य प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में डी. ए. रिलीज को बढ़ाता है। इसके अतिरिक्त, यह एक अत्यंत शक्तिशाली दवा है और रक्त-मस्तिष्क की बाधा को पार करने में सक्षम है। जलसेक के बाद, प्लाज्मा और मस्तिष्क के बीच वितरण संतुलन लगभग तुरंत पहुँच जाता है। रेपिनोटन की प्रभावकारिता मुख्य रूप से स्ट्रोक के लक्षणों की शुरुआत और दवा लेने के बीच की अवधि जैसे कारकों पर निर्भर करती है। रोगी की उम्र और रक्तचाप भी एक भूमिका निभाते हैं। बढ़ती उम्र के साथ प्रतिक्रिया में कमी के साथ-साथ रक्तचाप बढ़ने के साथ प्रतिक्रिया में कमी आम तौर पर देखी जाती है। सबसे प्रभावी खुराक लगभग 1.25 मिलीग्राम प्रति दिन है। फार्माकोकाइनेटिक्स रेपिनोटन के प्रशासन का प्राथमिक मार्ग अंतःशिरा इंजेक्शन द्वारा है, जो इंगित करता है कि यह सीधे रक्तप्रवाह में जाता है। यह रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने में सक्षम है-एक अत्यधिक चयनात्मक बाधा जो मस्तिष्क के बाह्य कोशिकीय तरल पदार्थ से परिसंचारी रक्त को अलग करती है। प्रसार प्रेरक बल के रूप में कार्य करता है, जो रेपिनोटन को दोनों दिशाओं में पार करने की अनुमति देता है। इसके अलावा, दवा चार्ज नहीं की जाती है, जो इस तथ्य के अनुरूप है कि यह लिपोफिलिक और गैर-ध्रुवीय रक्त-मस्तिष्क बाधा को पार करने में सक्षम है। रेपिनोटन का आधा जीवन लगभग 1 घंटा है। प्लाज्मा और मस्तिष्क से समानांतर रूप से उन्मूलन होता है। इसके अलावा, स्थिर अवस्था और प्लाज्मा निकासी पर रेपिनोटन के वितरण की मात्रा खुराक से स्वतंत्र है। यह 0.1-3.0 माइक्रोग्राम रेपिनोटन/किग्रा/घंटा की सीमा पर रैखिक फार्माकोकाइनेटिक्स का संकेत है। 150 माइक्रोग्राम/घंटा तक की जलसेक दर अच्छी तरह से प्राप्त की जाती है। रेपिनोटन की इष्टतम खुराक 1.25 मिलीग्राम/दिन है। रेपिनोटन के फार्माकोकाइनेटिक्स पर लिंग और उम्र का कोई प्रभाव नहीं पड़ता है। शरीर का वजन भी एक बड़ी भूमिका नहीं निभाता है। रसायन विज्ञान के गुण रेपिनोटन एक सैकरिनिलब्यूटिल प्रतिस्थापन के साथ एक एनैंटिओमेरिक रूप से शुद्ध एमिनोमेथाइल क्रोमेन व्युत्पन्न है। इसे एक सिंथेटिक कार्बनिक के रूप में वर्गीकृत किया गया है और इसमें पांच हाइड्रोजन बॉन्ड स्वीकारक और एक हाइड्रोजन बॉन्ड दाता है। इसका स्थलवैज्ञानिक ध्रुवीय सतह क्षेत्र 84.09 है और इसमें सात घूमने योग्य बंधन हैं। इसके अलावा, इसका आणविक भार 400.15 g/मोल है। रेपिनोटन में शून्य का औपचारिक आवेश होता है और एक की सहसंयोजक-बन्धित इकाई गणना होती है। यह रासायनिक और भौतिक गुणों में लिगेंड क्वेटियापाइन, पीएटी5ए और पिओग्लिटाज़ोन के समान है। संश्लेषण बेयर हेल्थकेयर एजी ने तीन मुख्य प्रतिक्रिया अनुक्रमों में रेपिनोटन को संश्लेषित किया। फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन के लिए चयापचय की दृष्टि से स्थिर 14-कार्बन-लेबल वाला एक रूप आवश्यक था। हाइड्रोक्लोराइड को क्रोमेन भाग की 6-स्थिति में हाइड्रॉक्सिलेटेड किया गया था। पहले प्रतिक्रिया अनुक्रम के लिए, [14C]-फेनोल का उपयोग प्रारंभिक यौगिक के रूप में किया गया था। माइकल एडक्ट गठन को तब [14C]-फेनोल के साथ क्रोमेन रिंग की तैयारी में नियोजित किया गया था। दूसरे प्रतिक्रिया अनुक्रम में, [कार्बोनिल-14सी]-2-हाइड्रॉक्सी-एसीटोफेनोन का उपयोग पहले किया गया था। यौगिक XII का निर्माण डाइमिथाइल ऑक्सिलेट और रिंग क्लोजर के साथ [कार्बोनिल-14C-]-2-हाइड्रॉक्सी-एसीटोफेनोन के संघनन से हुआ था। हाइड्रोजेनोलिटिकल डिबेनजिलेशन और हाइड्रोक्लोरिक एसिड ने अंतिम उत्पाद बनाया। तीसरी प्रतिक्रिया में मध्यवर्ती XVII शामिल था जो एसिटाइल क्लोराइड का उपयोग करके एसिलेशन से गुजर रहा था। इसके बाद एच. सी. आई. के साथ डिसेटीलेशन और डिबेनजिलेशन को लागू किया गया। पीडी/सी का उपयोग निर्जलीकरण चरण में किया गया था और पीडी/सी का उपयोग डिबेनजिलेशन चरण में किया गया था। संश्लेषण के अंतिम चरण में (आर)-2-एमिनोमिथाइलक्रोमैन [404337-71-9] (1) और एन-(4-ब्रोमोब्यूटिल) सैकरिन [103564-59-6] (2) के बीच प्रतिक्रिया शामिल है। बेयर हेल्थकेयर एजी (वुप्पर्टल, जर्मनी) ने 2000 के दशक की शुरुआत में पहली बार रेपिनोटन का संश्लेषण किया। 2004 तक, यह एन. डी. ए. द्वारा दाखिल किए जाने की उम्मीद थी। इस्केमिक स्ट्रोक और दर्दनाक मस्तिष्क की चोट दोनों के लिए चरण III परीक्षण मार्च 2002 में चलाए गए थे। हालाँकि, इन परीक्षणों में दवा को उपचार के रूप में अप्रभावी पाया गया (नवंबर, 2009)। अक्टूबर 2010 में, आगे की जांच से पता चला कि रेपिनोटन मॉर्फिन के कारण होने वाले श्वसन अवसाद का मुकाबला करने में सक्षम है। रेपिनोटन की जांच जारी है, लेकिन अभी तक इसे व्यावसायिक रूप से जारी नहीं किया गया है। वर्तमान में, रेपिनोटन संयुक्त राज्य अमेरिका में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध नहीं है। अमेरिका में $1000 मिलियन की बिक्री और 2006 की लॉन्च की तारीख का अनुमान मूल रूप से लेहमैन ब्रदर्स द्वारा लगाया गया था। बैंक वोंटोबेल और बेयर दोनों ने 450 मिलियन यूरो की बिक्री का अनुमान लगाया। हालांकि, दवा अपने मूल इरादे से अलग उपचारों के लिए जांच के दायरे में बनी हुई है। रोबलज़ोटन संदर्भ अमीन्स कार्बोक्सामाइड्स क्रोमन्स बेंज़ोइसोथियाज़ोलिनोन्स सुल्तान भी देखें।