ChIA-PET
युग्मित-अंत टैग अनुक्रमण द्वारा क्रोमैटिन अंतःक्रिया विश्लेषण (सी. आई. ए.-पी. ई. टी. या सी. आई. ए.-पी. ई. टी. एस.) एक ऐसी तकनीक है जिसमें क्रोमैटिन प्रतिरक्षात्मक अवक्षेपण (सी. आई. पी.) आधारित संवर्धन, क्रोमैटिन निकटता बंधन, युग्मित-अंत टैग और जीनोम-व्यापी नवीन लंबी दूरी की क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं को निर्धारित करने के लिए उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण शामिल है। जीन को प्रवर्तक से दूर के क्षेत्रों जैसे नियामक तत्वों, अवाहक और सीमा तत्वों और प्रतिलेखन-कारक बाध्यकारी स्थलों (टी. एफ. बी. एस.) द्वारा विनियमित किया जा सकता है। स्वास्थ्य और रोग में जीन विनियमन को नियंत्रित करने वाले तंत्र को समझने के लिए नियामक क्षेत्रों और जीन कोडिंग क्षेत्रों के बीच परस्पर क्रिया को उजागर करना आवश्यक है (मैस्टन एट अल।, 2006)। सी. आई. ए.-पी. ई. टी. का उपयोग दूरस्थ और समीपस्थ नियामक प्रतिलेखन-कारक बाध्यकारी स्थलों और जिन जीनों के प्रवर्तकों के साथ वे अंतःक्रिया करते हैं, उनके बीच अद्वितीय, कार्यात्मक क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं की पहचान करने के लिए किया जा सकता है। सी. आई. ए.-पी. ई. टी. का उपयोग कोशिका विभेदन, प्रसार और विकास जैसी प्रक्रियाओं के दौरान जीनोम नियंत्रण के तंत्र को उजागर करने के लिए भी किया जा सकता है। डीएनए-बाध्यकारी नियामक प्रोटीन और प्रवर्तक क्षेत्रों के लिए चिया-पीईटी अंतःक्रियात्मक मानचित्र बनाकर, हम चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए अद्वितीय लक्ष्यों की बेहतर पहचान कर सकते हैं (फुलवुड और यिजुन, 2009)। विधि चीआ-पीईटी विधि दोनों दृष्टिकोणों की क्षमताओं का विस्तार करने के लिए चीप-आधारित विधियों और गुणसूत्र संरचना ग्रहण (3सी) आधारित विधियों को जोड़ती है। चीप-सीक्वेंसिंग (चीप-सेक) टी. एफ. बी. एस. की पहचान करने के लिए उपयोग की जाने वाली एक लोकप्रिय विधि है जबकि 3सी का उपयोग लंबी दूरी की क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं की पहचान करने के लिए किया गया है। स्वतंत्र रूप से, दोनों डी-नोवो लंबी दूरी की अंतःक्रियाओं की पहचान करने में सीमाओं से पीड़ित हैं। जबकि चीप-सेक टी. एफ. बी. एस. जीनोम-वाइड की पहचान करने में सक्षम है, यह गुणसूत्रों के साथ प्रोटीन बाइंडिंग साइटों की केवल रैखिक जानकारी प्रदान करता है (लेकिन उनके बीच बातचीत नहीं), और उच्च जीनोमिक पृष्ठभूमि शोर (गलत सकारात्मक) से पीड़ित हो सकता है। जबकि 3सी गैर-रैखिक, लंबी दूरी की क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं का विश्लेषण करने में सक्षम है, इसका उपयोग जीनोम व्यापक रूप से नहीं किया जा सकता है और, चीप-सेक की तरह, यह भी उच्च स्तर के पृष्ठभूमि शोर से ग्रस्त है। चूँकि परस्पर क्रिया करने वाले क्षेत्रों (अधिकतम 100के. बी.) के बीच की दूरी के संबंध में शोर बढ़ता है, इसलिए क्रोमैटिन परस्पर क्रियाओं के सटीक लक्षण वर्णन के लिए श्रमसाध्य और थकाऊ नियंत्रण की आवश्यकता होती है। 3सी के विपरीत, जो एक लोकस-विशिष्ट अंतःक्रिया प्रोफाइलिंग विधि है, जीनोम व्यापक रूप से अंतःक्रियाओं को प्रोफाइल करने के लिए हाई-सी जैसे वैकल्पिक तरीकों को स्थापित किया गया है। टी. एफ. बी. एस. और लंबी दूरी की अंतःक्रियाओं दोनों के लिए संपूर्ण जीनोम प्रोफाइलिंग विधियों के बावजूद, सी. आई. ए.-पी. ई. टी. विधि के साथ दृष्टिकोण के संयोजन से जीनोमिक क्षेत्रों की पहचान करने की अनुमति मिलती है जिसमें रुचि का प्रोटीन बंधा होता है और साथ ही साथ जीनोमिक क्षेत्र जिसके साथ यह अंतःक्रिया करता है। ची. आई. ए.-पी. ई. टी. विधि विशिष्ट अंतःक्रिया परिसरों से यादृच्छिक संलग्नकों को अलग करने के लिए ची. आई. पी. टुकड़ों को सोनिकेटिंग करके ची. आई. पी.-सेक में पाए जाने वाले गैर-विशिष्ट अंतःक्रिया शोर के मुद्दों को सफलतापूर्वक हल करती है। अगला कदम, जिसे संवर्धन के रूप में संदर्भित किया जाता है, जीनोम-व्यापी विश्लेषण के लिए जटिलता को कम करता है और पूर्व-निर्धारित टी. एफ. (प्रतिलेखन कारक) द्वारा बंधी क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं में विशिष्टता जोड़ता है। लंबी दूरी की अंतःक्रियाओं की पहचान करने के लिए 3सी दृष्टिकोण की क्षमता निकटता बंधन के सिद्धांत पर आधारित है। डी. एन. ए. अंतर-बंधन के संबंध में, जो टुकड़े सामान्य प्रोटीन परिसरों द्वारा बंधे होते हैं, उनमें विलयन में स्वतंत्र रूप से फैलने या विभिन्न परिसरों में लंगर डालने की तुलना में मंद स्थितियों में अधिक गतिज लाभ होते हैं। चिया-पीईटी प्रोटीन परिसरों से जुड़े डीएनए टुकड़ों के मुक्त सिरों पर लिंकर अनुक्रमों को शामिल करके इस अवधारणा का लाभ उठाता है। नियामक परिसरों द्वारा बंधे टुकड़ों की कनेक्टिविटी बनाने के लिए, लिंकर अनुक्रमों को परमाणु निकटता बंधन के दौरान जोड़ दिया जाता है। इसलिए, लिंकर से जुड़े बंधन के उत्पादों का विश्लेषण अल्ट्रा-हाई-थ्रूपुट पी. ई. टी. अनुक्रमण द्वारा किया जा सकता है और संदर्भ जीनोम में मैप किया जा सकता है। चूँकि चिया-पीईटी पता लगाने के लिए विशिष्ट स्थलों पर निर्भर नहीं है क्योंकि 3सी और 4सी हैं, यह क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं का निष्पक्ष, जीनोम-वाइड डी-नोवो पता लगाने की अनुमति देता है। हाई-सी की तुलना में, एक एंटीबॉडी पुलडाउन का उपयोग अनुक्रमित टुकड़ों की संख्या को रुचि के प्रोटीन से बंधे क्रोमैटिन इंटरैक्शन तक सीमित करता है जो डेटा विश्लेषण को भी आसान बना सकता है। कार्यप्रवाह का कार्यप्रवाह वेट-लैब भागः फॉर्मेल्डिहाइड का उपयोग डीएनए-प्रोटीन परिसरों को क्रॉस-लिंक करने के लिए किया जाता है। सोनिकेशन का उपयोग क्रोमैटिन को तोड़ने और गैर-विशिष्ट अंतःक्रियाओं को कम करने के लिए भी किया जाता है। पसंद के एक विशिष्ट एंटीबॉडी का उपयोग प्रोटीन-ऑफ-इंटरेस्ट-बाउंड क्रोमैटिन टुकड़ों को समृद्ध करने के लिए किया जाता है। एंटीबॉडी द्वारा बंधी हुई चीप सामग्री का उपयोग चीआ-पीईटी के निर्माण के लिए किया जाता है। चित्र 1. बायोटिनिलेटेड ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड हाफ-लिंकर जिसमें फ़्लैंकिंग एम. एम. ई. आई. साइट होते हैं, का उपयोग निकटता से जुड़े डीएनए टुकड़ों को जोड़ने के लिए किया जाता है। दो अलग-अलग लिंकरों को दो लिंकर अनुक्रमों में से प्रत्येक के लिए विशिष्ट न्यूक्लियोटाइड बारकोड (सी. जी. या ए. टी.) के साथ डिज़ाइन किया गया है (यह चित्र 5 में वर्णित चिमेरिक बंधन उत्पाद की पहचान की अनुमति देगा)। चित्र 2. लिंकर्स को बंधे हुए डीएनए टुकड़ों से जोड़ा जाता है। चित्र 3. लिंकर के टुकड़ों को कमजोर परिस्थितियों में चिप मोतियों पर बांध दिया जाता है। शुद्ध डीएनए को फिर एम. एम. ई. आई. द्वारा पचाया जाता है, जो टैग-लिंकर-टैग संरचना को जारी करने के लिए अपनी पहचान स्थल से कुछ दूरी पर निकल जाता है। चित्र 4. बायोटिनिलेटेड पी. ई. टी. को फिर स्ट्रेप्टाविडिन-संयुग्मित चुंबकीय मोतियों पर स्थिर किया जाता है। चित्र 5. ए. ए. (सी. जी./सी. जी.) और बी. बी. (ए. टी./ए. टी.) लिंकर बारकोड संरचना के साथ पी. ई. टी. अनुक्रमों को संभावित अंतर-जटिल बंधन उत्पाद माना जाता है, जबकि ए. बी. (सी. जी./ए. टी.) लिंकर संरचना के साथ पी. ई. टी. अनुक्रमों को विभिन्न क्रोमैटिन परिसरों में बंधे डी. एन. ए. टुकड़ों के बीच चिमेरिक बंधन उत्पादों से प्राप्त माना जाता है। कार्यप्रवाह का शुष्क-प्रयोगशाला हिस्साः पी. ई. टी. निष्कर्षण, मानचित्रण और सांख्यिकीय विश्लेषण पी. ई. टी. टैग निकाले जाते हैं और सिलिको में संदर्भ मानव जीनोम के लिए मानचित्रित किए जाते हैं। चीप समृद्ध चोटियों (बाध्यकारी स्थलों) की पहचान स्व-सीमित पी. ई. टी. का उपयोग चीप समृद्ध स्थलों की पहचान करने के लिए किया जाता है क्योंकि वे संदर्भ जीनोम को सबसे विश्वसनीय मानचित्रण (20 + 20 बिट/एस) प्रदान करते हैं। चीप संवर्धन शिखर-खोज एल्गोरिदम ए जिसे शिखर कहा जाता है, एक बाध्यकारी स्थल माना जाता है यदि कई अतिव्यापी स्व-सीमित पी. ई. टी. होते हैं। पी. ई. टी.-व्युत्पन्न आभासी डी. एन. ए. ओवरलैप की यादृच्छिक पृष्ठभूमि और अनुमानित पृष्ठभूमि शोर का अनुमान लगाने के लिए सांख्यिकीय अनुकरण का उपयोग करके गलत खोज दर (एफ. डी. आर.) का निर्धारण किया जाता है। दोहराए जाने वाले डी. एन. ए. को छानना (गैर-विशिष्ट बंधन को प्रभावित करता है) उपग्रह क्षेत्रों और गंभीर संरचनात्मक विविधता वाले क्षेत्रों में मौजूद बंधन स्थलों को हटा दिया जाता है। चीप संवर्धन गणना प्रत्येक स्थल पर स्व-बंधन और अंतर-बंधन पी. ई. टी. (+ 250 बी. पी. विंडो के भीतर) की संख्या की सूचना दी जाती है। एक विशिष्ट स्थल पर स्व-सीमित और अंतर-सीमित पी. ई. टी. की कुल संख्या को चीप संवर्धन गणना कहा जाता है। चित्र 6. पी. ई. टी. वर्गीकरणः विशिष्ट रूप से संरेखित पी. ई. टी. अनुक्रमों को इस आधार पर वर्गीकृत किया जा सकता है कि वे एक डी. एन. ए. टुकड़े या दो डी. एन. ए. टुकड़ों से प्राप्त हैं या नहीं। स्व-बंधन पी. ई. टी. यदि पी. ई. टी. के दो टैगों को अपेक्षित स्व-बंधन अभिविन्यास के साथ और एक ही स्ट्रैंड पर, चीप डी. एन. ए. टुकड़ों (3 के. बी. से कम) की सीमा में जीनोमिक अवधि के साथ एक ही गुणसूत्र पर मैप किया जाता है, तो उन्हें एकल चीप डी. एन. ए. टुकड़े के स्व-बंधन से प्राप्त माना जाता है, और एक स्व-बंधन पी. ई. टी. माना जाता है। अंतर-बंधन पी. ई. टी. यदि कोई पी. ई. टी. इन मानदंडों में फिट नहीं बैठता है, तो पी. ई. टी. संभवतः दो डी. एन. ए. टुकड़ों के बीच एक बंधन उत्पाद के परिणामस्वरूप होता है और इसे अंतर-बंधन पी. ई. टी. के रूप में संदर्भित किया जाता है। एक अंतर-बंधन पी. ई. टी. के दो टैगों में निश्चित टैग अभिविन्यास नहीं होते हैं, एक ही स्ट्रैंड पर नहीं पाए जा सकते हैं, कोई जीनोमिक अवधि हो सकती है, और एक ही गुणसूत्र के लिए मानचित्र नहीं हो सकता है। इंट्राक्रोमोसोमल इंटर-लाइगेशन पी. ई. टी. यदि एक इंटर-लाइगेशन पी. ई. टी. के दो टैग एक ही गुणसूत्र में मैप किए जाते हैं, लेकिन किसी भी अभिविन्यास में 3 के. बी. से अधिक अवधि के साथ, तो इन पी. ई. टी. को इंट्राक्रोमोसोमल इंटर-लाइगेशन पी. ई. टी. कहा जाता है। इंटरक्रोमोसोमल इंटर-लाइगेशन पी. ई. टी. जो विभिन्न गुणसूत्रों में मैप किए जाते हैं, उन्हें इंटरक्रोमोसोमल इंटर-लाइगेशन पी. ई. टी. कहा जाता है। चित्र 7. प्रस्तावित तंत्र यह दर्शाता है कि कैसे दूरस्थ नियामक तत्व लक्षित जीन के प्रवर्तक क्षेत्रों को शामिल करते हुए लंबी दूरी की क्रोमैटिन अंतःक्रिया शुरू कर सकते हैं। इंटरैक्शन एंकरिंग सेंटर में कई टी. एफ. बी. एस. के साथ डी. एन. ए. लूप संरचनाएँ बनाते हैं। छोटे लूप एक तंग उप-खंड में लंगर केंद्र के पास जीन को पैक कर सकते हैं, जो उन्नत प्रतिलेखन सक्रियण के लिए नियामक प्रोटीन की स्थानीय सांद्रता को बढ़ा सकते हैं। यह तंत्र प्रतिलेखन दक्षता को भी बढ़ा सकता है, जिससे आर. एन. ए. पोल II को टाइट सर्कुलर जीन टेम्प्लेट को साइकिल करने की अनुमति मिलती है। समन्वित विनियमन के लिए लंगर स्थलों के पास रहने वाले लूप के दोनों छोर पर दूर के जीन को एक साथ जोड़ने के लिए बड़े अंतःक्रिया लूप अधिक संभावना रखते हैं, या उनके सक्रियण को रोकने के लिए लंबे लूप में जीन को अलग कर सकते हैं। फुलवुड एट अल से अनुकूलित। (2009)। चिया-पीईटी विधि की ताकत और कमजोरियाँ चिया-पीईटी में लंबी दूरी के क्रोमैटिन अंतःक्रिया विश्लेषण (फुलवुड और यिजुन, 2009) के लिए एक निष्पक्ष, संपूर्ण-जीनोम और डी-नोवो दृष्टिकोण होने की क्षमता है। एक चिया-पीईटी प्रयोग दो वैश्विक डेटासेट प्रदान करने में सक्षम हैः प्रोटीन कारक बाध्यकारी साइट (स्व-बाध्यकारी पीईटी); और बाध्यकारी साइटों (अंतर-बाध्यकारी पीईटी) के बीच बातचीत। सी. आई. ए.-पी. ई. टी. में जीनोम-व्यापी विश्लेषण के लिए जटिलता को कम करने के लिए सी. आई. पी. शामिल है और रुचि के विशिष्ट कारकों से बंधी क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं में विशिष्टता जोड़ता है। चिया-पीईटी टैग-आधारित अगली पीढ़ी के अनुक्रमण दृष्टिकोण जैसे कि रोश 454 पायरोसीक्वेंसिंग, इल्यूमिना जीए, एबीआई सोलिड और हेलिकॉस के साथ संगत है। चिया-पीईटी प्रतिलेखन विनियमन या क्रोमैटिन संरचनात्मक संरचना में शामिल कई अलग-अलग प्रोटीन कारकों पर लागू होता है। चिया-पीईटी विश्लेषण को किसी विशेष परमाणु प्रक्रिया में शामिल क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं पर लागू किया जा सकता है। आर. एन. ए. पोलीमरेज़ II जैसे सामान्य टी. एफ. का उपयोग करके, प्रतिलेखन विनियमन में शामिल सभी क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं की पहचान करना संभव हो सकता है। इसके अलावा, डी. एन. ए. प्रतिकृति या क्रोमैटिन संरचना में शामिल प्रोटीन कारकों का उपयोग डी. एन. ए. प्रतिकृति और क्रोमैटिन संरचनात्मक संशोधन (फुलवुड एट अल., 2009) के कारण सभी अंतःक्रियाओं की पहचान करने की अनुमति देगा। कमजोरियाँ यह अच्छी तरह से स्थापित है कि सीआईएस और ट्रांस-रेगुलेटरी कॉम्प्लेक्स में कोशिका और ऊतक विशिष्ट स्थितियों के आधार पर प्रोटीन के अद्वितीय संयोजन होते हैं (डेक्कर एट अल।, 2006)। जबकि एकल, कार्यात्मक टी. एफ. बी. एस. की पहचान एक महत्वपूर्ण प्रगति है, एक परिसर में अलग-अलग प्रोटीन की पहचान करने के लिए सी. आई. ए.-पी. ई. टी. के उपयोग के लिए प्रत्येक परस्पर क्रिया करने वाले प्रोटीन की पहचान करने के लिए अनुमान लगाने और कई प्रयोगों की आवश्यकता होगी। यह एक खर्चीला और समय लेने वाला प्रयास होगा। चिया-पीईटी उपयोग किए जाने वाले एंटीबॉडी की गुणवत्ता, शुद्धता और विशिष्टता से सीमित है (फुलवुड एट अल।, 2009)। चिया-पीईटी उन अनुक्रमों की पहचान पर निर्भर है जिन्हें संदर्भ अनुक्रम (रेफ) में मैप किया जा सकता है। चिया-पीईटी को संदर्भ जीनोम में पीईटी रीड्स को व्यवस्थित करने और मानचित्रित करने के लिए पीक-कॉलिंग कंप्यूटर एल्गोरिदम के उपयोग की आवश्यकता होती है। सॉफ्टवेयर प्लेटफार्मों के बीच भिन्नताओं के कारण, परिणाम इस बात पर निर्भर करते हुए भिन्न हो सकते हैं कि किस प्रोग्राम का उपयोग किया जाता है। हालाँकि दोहराए जाने वाले डीएनए क्षेत्रों को जीन विनियमन (पोलक और डोमेन, 2006) से जोड़ा जा सकता है, उन्हें हटाने की आवश्यकता है क्योंकि वे डेटा को प्रभावित कर सकते हैं (फुलवुड एट अल।, 2009)। दो स्थलों से संवर्धन एक साथ आसपास के क्षेत्रों के खिलाफ पूर्वाग्रह का परिचय देता है। इतिहास फुलवुड एट अल। (2009), मानव कैंसर कोशिकाओं में एस्ट्रोजन रिसेप्टर अल्फा (ईआर-अल्फा) द्वारा मध्यस्थता किए गए क्रोमैटिन इंटरैक्शन नेटवर्क का पता लगाने और मानचित्रण करने के लिए चिया-पीईटी का उपयोग किया गया। परिणामी वैश्विक क्रोमैटिन अंतःक्रियात्मक मानचित्र से पता चला कि दूरस्थ ई. आर.-अल्फा-बाध्यकारी स्थलों को भी लंबी दूरी के क्रोमैटिन अंतःक्रियाओं के माध्यम से जीन प्रवर्तकों के लिए लंगर डाला गया था, यह सुझाव देते हुए कि समन्वित प्रतिलेखन विनियमन के लिए जीन को एक साथ लाने के लिए व्यापक क्रोमैटिन लूपिंग द्वारा ई. आर.-अल्फा कार्य करता है। विश्लेषण और सॉफ्टवेयर विकल्प क्रोमैटिन इम्यूनोप्रेसिपिटेशन (चीप): मूल चीप विधि एक एंटीबॉडी-आधारित तकनीक है जो क्रोमैटिन अवस्थाओं और जीन प्रतिलेखन के बारे में जानकारी प्रदान करने के लिए चुनिंदा रूप से प्रोटीन की पहचान करती है और उन्हें बांधती है। जीनोम आर्किटेक्चर मैपिंग (जी. ए. एम.): यह तकनीक जीनोमिक लोकियों की किसी भी संख्या के बीच त्रि-आयामी निकटताओं को एकत्र करके 3सी-आधारित तकनीकों से जुड़ी कई कमियों को समाप्त करती है। स्प्लिट-पूल रिकग्निशन ऑफ इंटरेक्शन बाय टैग एक्सटेंशन (स्प्राइट) स्प्राइट जीनोम में नाभिक में उच्च-क्रम की अंतःक्रियाओं का मानचित्रण करने की एक तकनीक है। यह दृष्टिकोण अधिक स्थानिक दूरी पर होने वाली अंतःक्रियाओं का पता लगाता है और यह एक ही समय में होने वाली कई आर. एन. ए. और डी. एन. ए. अंतःक्रियाओं का जीनोम-व्यापी पता लगाने की अनुमति देता है। चीआ-ड्राप चीआ-ड्राप एकल-अणु सटीकता पर बूंद-आधारित और बारकोड-लिंक्ड अनुक्रमण का उपयोग करके मल्टीप्लेक्स क्रोमैटिन इंटरैक्शन का विश्लेषण करने के लिए एक सीधी विधि है। पिछली जोड़ीदार जनसंख्या-स्तर के दृष्टिकोण जैसे कि हाई-सी और चीआ-पीईटी इस तकनीक से अलग हैं। संदर्भ बार्स्की और अन्य, (2007)। मानव जीनोम में हिस्टोन मिथाइलेशन की उच्च-रिज़ॉल्यूशन प्रोफाइलिंग। सेल। (129); 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