Epigenetics of chronic pain
पुराने दर्द का एपिजेनेटिक्स इस बात का अध्ययन है कि जीन के एपिजेनेटिक संशोधन पुराने दर्द के विकास और रखरखाव को कैसे प्रभावित करते हैं। क्रोमैटिन संशोधनों को तंत्रिका कार्य को प्रभावित करने के लिए पाया गया है, जैसे कि सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी और स्मृति निर्माण, जो पुराने दर्द के महत्वपूर्ण तंत्र हैं। 2019 में, 20 प्रतिशत वयस्कों को पुराने दर्द का सामना करना पड़ा। एपिजेनेटिक्स जैविक तंत्र और पुराने दर्द के संभावित उपचारों पर एक नया दृष्टिकोण प्रदान कर सकता है। पुराना दर्द अक्सर परिधीय ऊतक सूजन या तंत्रिका और ऊतक क्षति के कारण होता है। दीर्घकालिक दर्द के कई कारण हो सकते हैं, लेकिन एक संभावित कारण दर्द को कम करना है, जो दर्द संकेतों के लगातार सक्रिय होने की प्रतिक्रिया में दर्द की तीव्रता में वृद्धि है। यह लगातार दर्द समय के साथ दर्द महसूस करने की सीमा को कम कर देता है और चोट के स्थान और आसपास के क्षेत्रों में दर्द की प्रतिक्रिया को बढ़ाता है। अमेरिका में लगभग 10 करोड़ वयस्कों को पुराना दर्द होता है, और पुराने दर्द के कारण होने वाला आर्थिक नुकसान लगभग 60 करोड़ डॉलर है। दीर्घकालिक दर्द और उसके साथ पुरानी स्वास्थ्य स्थितियाँ उन लोगों पर शारीरिक और मानसिक प्रभाव डालती हैं जो उनसे पीड़ित हैं। पुराने दर्द वाले लोगों में अवसाद की दर अधिक देखी गई है, और यह पी. टी. एस. डी. के साथ अत्यधिक सह-रुग्ण पाया गया है। उपचार के लिए, मुख्य रूप से दो विकल्प हैंः ओपिओइड और एंटी-इंफ्लेमेटरी दवाएं। ये दवाएं पुराने दर्द के दुष्प्रभावों को लक्षित करती हैं और दर्द को प्रबंधित करने में मदद करती हैं। हालाँकि, वे दर्द के मूल कारण को संबोधित नहीं करते हैं और अक्सर दुष्प्रभाव होते हैं और मादक द्रव्यों के दुरुपयोग का खतरा होता है। उदाहरण के लिए, जबकि ओपिओइड कुछ के लिए फायदेमंद हो सकता है, यह दूसरों के लिए हानिकारक हो सकता है। ओपिओइड के कुछ प्रतिकूल प्रभावों में बिगड़ी हुई प्रतिरक्षा प्रणाली, शारीरिक निर्भरता और अधिक मात्रा शामिल हैं। पुराने दर्द से जुड़े एपिजेनेटिक संशोधनों को समझने से संभावित रूप से इसके विकास के जैविक तंत्र की पहचान करने और भविष्य की उपचार योजनाओं को सूचित करने में मदद मिलेगी। एपिजेनेटिक परिवर्तनों में डीएनए अनुक्रम में परिवर्तन के बिना, जीन अभिव्यक्ति में स्थायी परिवर्तन शामिल होते हैं, लेकिन इसके बजाय क्रोमैटिन के रासायनिक संशोधन या लगातार जोड़ के कारण होते हैं। वे जीन अभिव्यक्ति को बढ़ा या दबा सकते हैं, और विभिन्न प्रकार के तंत्र हैं जिनके माध्यम से ऐसा होता है। एपिजेनेटिक परिवर्तनों के प्रमुख तंत्रों में डी. एन. ए. मिथाइलेशन, हिस्टोन संशोधन (मिथाइलेशन, एसिटिलेशन, फॉस्फोराइलेशन आदि) शामिल हैं। ), और जीन अभिव्यक्ति का गैर-कोडिंग आरएनए विनियमन। इस विषय के उद्देश्य के लिए, यह लेख पहले दो पर ध्यान केंद्रित करेगा। हिस्टोन मिथाइलेशन हिस्टोन मिथाइलेशन में, मिथाइल समूहों को हिस्टोन प्रोटीन में अलग-अलग एमिनो एसिड में जोड़ा जाता है, और किसी भी हिस्टोन पर मिथाइलेशन के स्थान और डिग्री के आधार पर जीन अभिव्यक्ति को बढ़ाया या दबाया जा सकता है। जीन अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक परिवर्तन किसी जीव के अनुभव और पर्यावरण में परिवर्तन के प्रति उत्तरदायी होते हैं, जिससे यह अध्ययन का एक गतिशील और दिलचस्प क्षेत्र बन जाता है। प्रोइनफ्लेमेटरी साइटोकिन प्रमोटर (एम. सी. पी.-3) में लाइज़27 हिस्टोन एच3 के मिथाइलेशन को रीढ़ की हड्डी की चोट के मॉडल में कमी के लिए दिखाया गया है। मिथाइलेशन में इस कमी ने प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन में वृद्धि की, जो लंबे समय तक प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य को नियंत्रित करते हैं। यह केंद्रीय संवेदनशीलता और एक न्यूरोपैथिक, या पुरानी, दर्द जैसी स्थिति का कारण बनता है। हिस्टोन के अलावा, डी. एन. ए. के कुछ क्षेत्रों में बार-बार एपिजेनेटिक संशोधन होते हैं। सी. पी. जी. द्वीप डी. एन. ए. के ऐसे क्षेत्र हैं जिनमें सी. पी. जी., न्यूक्लियोटाइड्स साइटोसिन और गुआनिन का उच्च घनत्व होता है जो एक फॉस्फेट समूह द्वारा जुड़ा होता है। वे अक्सर मिथाइलेटेड होते हैं, और उनके संशोधन का जीन अभिव्यक्ति को बदलने में महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। कृंतक सूजन दर्द मॉडल के भीतर, डी. एन. ए. में सी. पी. जी. द्वीपों के मिथाइलेशन के स्तर को नोकिसेप्टिव, या दर्द, सीमा से जोड़ा गया है। नैदानिक प्रासंगिकता के संबंध में, सी. पी. जी. द्वीपों का हाइपरमेथाइलेशन अक्सर कैंसर कोशिकाओं में देखा जाता है, जो एक ऐसी बीमारी है जो पुराने दर्द से दृढ़ता से जुड़ी होती है। हाल के मानव अध्ययनों ने सुझाव दिया है कि घातक कोशिकाओं में सी. पी. जी. द्वीपों का हाइपरमेथाइलेशन प्रो-नोसिसेप्टिव पेप्टाइड्स के बढ़े हुए उत्पादन से जुड़ा हो सकता है, जो कैंसर-प्रेरित दर्द के लिए एक संभावित व्याख्या प्रदान करता है। इस क्षेत्र में अनुसंधान एक आशाजनक नई दिशा के रूप में डी. एन. ए. मिथाइलेशन के औषधीय हस्तक्षेप की ओर इशारा करता है। हिस्टोन एसिटिलेशन वह प्रक्रिया है जहाँ हिस्टोन एसिटिलट्रांसफेरेज (एच. ए. टी.) द्वारा हिस्टोन में एसिटाइल समूहों को जोड़ा जाता है। हिस्टोन एसिटिलेशन डीएनए को प्रतिलेखन के लिए अधिक सुलभ बनाकर जीन अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। इन एसिटाइल समूहों को हटाने का काम हिस्टोन डेसिटिलेस (एच. डी. ए. सी.) द्वारा किया जाता है। हिस्टोन एसिटिलेशन दर्द संवेदनशीलता और पुराने दर्द के विकास में एक भूमिका निभाता है। दर्द के संकेतों को संचारित करने के लिए जिम्मेदार नोसिसेप्टिव न्यूरॉन्स की संवेदनशीलता को पुराने दर्द का एक महत्वपूर्ण पहलू माना जाता है। इस संदर्भ में, संवेदीकरण निरंतर, दोहराए जाने वाले सक्रियण के बाद एक उत्तेजना के प्रति न्यूरॉन की प्रतिक्रिया की बढ़ी हुई संवेदनशीलता है। हाल के अध्ययनों ने हिस्टोन एसिटिलेशन और नोसिसेप्टिव संवेदीकरण के बीच एक संभावित संबंध दिखाया है। रीढ़ की हड्डी के पृष्ठीय सींग में हिस्टोन एसिटिलेशन को पशु मॉडल में नोकिसेप्टिव संवेदनशीलता को प्रभावित करने के लिए दिखाया गया है। एच. डी. ए. सी. 1 का नियमन और रीढ़ की हड्डी के पृष्ठीय सींग में हिस्टोन एच3 एसिटिलेशन में कमी ऐसे अनुकूलन पाए गए जो दर्द की संवेदनशीलता को बढ़ाते हैं। एक सामान्य एच. डी. ए. सी. आई. का प्रशासन, जो एक एच. डी. ए. सी. अवरोधक है, रीढ़ की हड्डी की चोट के कारण होने वाले हाइपरलजेसिया, या एलोडायनिया को कम करने में मदद करता है। इसने बढ़ी हुई एचडीएसी1 अभिव्यक्ति और हिस्टोन एच3 एसिटिलेशन की कमी को भी उलट दिया। यह प्रयोग अन्य सामान्य एचडीएसिस के साथ किया गया था, और दर्द उपशमन में इसी तरह के परिणाम पाए गए थे। हिस्टोन एसिटिलेशन सूजन दर्द में भी भूमिका निभाता है। प्रेरित सूजन दर्द के कारण पृष्ठीय सींग में एचडीएसी2 प्रोटीन के उत्पादन में वृद्धि हुई। एच. डी. ए. सी. एस. के प्रशासन, जैसे कि एस. ए. एच. ए., सुबेरानिलोहाइड्रोक्सामिक एसिड, और टी. एस. ए., ट्राइकोस्टैटिन ए, हाइपरप्लासिया में कमी और रीढ़ की हड्डी की सतही परतों में हिस्टोन एसिटिलेशन में वृद्धि का कारण बने। एच. डी. ए. सी. अवरोधक सूजन प्रोटीन और केमोकिन सी. सी. रिसेप्टर्स के प्रवर्तक क्षेत्र में हिस्टोन एच3 के अत्यधिक एसिटिलेशन को दबाकर दर्द की सनसनी को भी दूर कर सकते हैं। एच. डी. ए. सी. अवरोधक का इंट्राथेकल इंजेक्शन सी. सी. आई.-प्रेरित हाइपरएलजेसिया और मैकेनिकल एलोडायनिया को उलट सकता है। विशिष्ट तंत्र एच3के9 मिथाइलेशन न्यूरोपैथिक दर्द मार्ग का एक महत्वपूर्ण हिस्सा है। क्रोनिक न्यूरोपैथिक दर्द के लिए मुख्य मार्कर प्राथमिक अभिवाही न्यूरॉन्स में उत्तेजना में वृद्धि और प्राथमिक संवेदी न्यूरॉन्स में पोटेशियम चैनल अभिव्यक्ति में कमी है। परिधीय तंत्रिका क्षति वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों के लंबे समय तक डाउनरेगुलेशन का कारण बनती है। यह डाउनरेगुलेशन पृष्ठीय जड़ गैंग्लियन न्यूरॉन्स को अत्यधिक उत्तेजित करता है और समग्र रूप से दर्द की संवेदनशीलता को बढ़ाता है। जब तंत्रिका में चोट लगी तो G9a अभिव्यक्ति और इसके उत्पाद H3K9me2 में वृद्धि हुई। एक क्रोमैटिन-इम्यूनोप्रेसिपिटेशन परख से पता चला कि पोटेशियम चैनल जीन के प्रवर्तक क्षेत्रों में एच3के9 के प्रोटीन संवर्धन में वृद्धि हुई थी। इसके कारण पृष्ठीय जड़ गैंग्लियन (डी. आर. जी.) में उप-इकाई के. सी. एन. ए. 2 में वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों का विनियमन कम हो गया। डी. आर. जी. न्यूरॉन्स में जी9ए के नॉकआउट के परिणामस्वरूप पोटेशियम चैनलों की नियमित अभिव्यक्ति हुई और तंत्रिका की चोट के बाद पुराने दर्द का कोई विकास नहीं हुआ। एच3के9एमई2 की एक अन्य महत्वपूर्ण भूमिका ओपिओइड रिसेप्टर्स पर इसका प्रभाव है। एम. ओ. आर. रिसेप्टर डी. आर. जी. न्यूरॉन्स में व्यक्त किया जाता है और एम. ओ. आर. एगोनिस्टों के दर्द-निवारक प्रभाव के लिए महत्वपूर्ण है। तंत्रिका क्षति को डी. आर. जी. में एम. ओ. आर. की अभिव्यक्ति में कमी का कारण दिखाया गया। तंत्रिका की चोट के कारण एम. ओ. आर. जीन के प्रवर्तक स्थल पर एच. 3. के. 9. एम. ई. 2 का संवर्धन बढ़ जाता है, जिससे जीन का दमन होता है। जी9ए का एक नॉकआउट चोट के बाद मॉर्फिन के एम. ओ. आर. अभिव्यक्ति और एनाल्जेसिक प्रभाव को बहाल करता है। एच3के27एमई3 एक दमनकारी निशान है जिसकी मध्यस्थता पीसीआर2 परिसर द्वारा की जाती है। पी. सी. आर. 2 में मिथाइलट्रांसफेरेज ई. जेड. एच. 2 होता है। तंत्रिका क्षति EZH2 अभिव्यक्ति को उत्तेजित करती है और पोटेशियम चैनल जीन के प्रवर्तक स्थल पर H3K27me3 के संवर्धन को बढ़ाती है। यद्यपि तंत्रिकाओं की चोट ई. जेड. एच. 2 अभिव्यक्ति को बढ़ाती है, ई. जेड. एच. 2 के अवरोध का पुराने दर्द के प्रबंधन पर न्यूनतम प्रभाव पड़ता है। जी. ए. डी. 65, ग्लूटामिक एसिड डिकार्बोक्सिलेस 65, अभिव्यक्ति भी पुराने दर्द में एक भूमिका निभाती है। लंबे समय तक चलने वाले सूजन और न्यूरोपैथिक दर्द ने न्यूक्लियस रैफे मैग्नस में जी. ए. डी. 65 की अभिव्यक्ति को कम कर दिया, जो वेंट्रल मेडुला में है। न्यूक्लियस रैफे मैग्नस दर्द नियंत्रण के लिए हिस्टोन हाइपोएसिटाइलेशन में मध्यस्थता करने के लिए एचडीएसी का उपयोग करता है। जी. ए. डी. 65 की कमी से जी. ए. बी. ए. सिनेप्टिक अवरोध कम हो जाता है। न्यूक्लियस रैफे मैग्नस में एच. डी. ए. सी. एस. के उपचार ने जी. ए. डी. 65, सामान्य जी. ए. बी. ए. सिनेप्टिक अवरोध की अभिव्यक्ति में वृद्धि की और अतिसंवेदनशीलता को बंद कर दिया। आर्जिनिन मिथाइलेशन वह प्रक्रिया है जहाँ प्रोटीन आर्जिनिन मिथाइलट्रांसफरेसेस, पी. आर. एम. टी., आर्जिनिन अवशेष पर मिथाइल समूहों को जोड़ते हैं। इन पी. आर. एम. टी. की गतिविधि पर तंत्रिका चोट का महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। चूहों के डी. आर. जी. में, परिधीय तंत्रिका क्षति पी. आर. एम. टी. 4 की अभिव्यक्ति को बढ़ाती है और पी. आर. एम. टी. 8 और पी. आर. एम. टी. 9 की अभिव्यक्ति को कम करती है। पी. आर. एम. टी. 8 विशेष है क्योंकि यह मुख्य रूप से तंत्रिका तंत्र में व्यक्त किया जाता है और डेंड्राइटिक रीढ़ की परिपक्वता और सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के लिए आर्जिनिन मिथाइलेशन को उत्प्रेरित करता है। पी. आर. एम. टी. 8. की कमी से एन. एम. डी. ए. रिसेप्टर सबयूनिट जी. एल. यू. एन. 2. ए. की मात्रा में कमी आती है। ग्लूएन2ए और पीआरएमटी8 का यह कम स्तर दर्द के प्रति अतिसंवेदनशीलता की ओर ले जाता है। पी. आर. एम. टी. 4 के संदर्भ में, पी. आर. एम. टी. 4 के नॉकआउट ने दर्द की अतिसंवेदनशीलता को कम किया है, लेकिन यह स्पष्ट नहीं है कि इस अंतःक्रिया के लिए कौन से जीन या प्रोटीन जिम्मेदार हैं। गैर-कोडिंग आर. एन. ए. भी पुराने दर्द में भूमिका निभाते हैं। इनमें लंबे एन. सी. आर. एन. ए., गोलाकार आर. एन. ए., एंटीसेंस आर. एन. ए. और माइक्रो आर. एन. ए. शामिल हैं, जो सभी प्रतिलेखन, अनुवाद और एम. आर. एन. ए. स्थिरता को नियंत्रित करते हैं। तंत्रिका दर्द प्रतिलेखन कारकों के माध्यम से कुछ एंटीसेंस एन. सी. आर. एन. ए. की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, जो दर्द से जुड़े जीन को चालू और बंद कर सकते हैं। तंत्रिका चोट के बाद डी. एस.-एल. एन. सी. आर. एन. ए. का एक कम स्तर, जो एक लंबा एन. सी. आर. एन. ए. है, आर. एन. ए. पॉलिमरेज़ II के लिए आर. एन. ए. कोफैक्टर, आर. ए. एल. वाई. के बंधन को बढ़ाता है। यह एक बढ़ी हुई G9a अभिव्यक्ति का कारण बनता है जो दर्द जागरूकता को बढ़ाता है। उपचार एक संभावित उपचार विकल्प हिस्टोन के निर्जलीकरण को रोकना है। अठारह चिन्हित एच. डी. ए. सी. जीन हैं, और उनका तंत्रिका तंत्र पर अलग-अलग प्रभाव पड़ता है। एच. डी. ए. सी. अवरोधकों के इंट्राथेकल इंजेक्शन के परिणामस्वरूप चूहों में सूजन दर्द में कमी आई। एच. डी. ए. सी. अवरोधकों का प्रशासन ग्लूटामेट डिकार्बोक्सिलेस प्रवर्तक जी. ए. डी. 65 और जी. ए. डी. 67 की गतिविधि को बढ़ाता है, जो आम तौर पर जी. ए. बी. ए. अवरोध को बढ़ाने और दर्द को कम करने में शामिल होते हैं। इस प्रयोग से पता चलता है कि हिस्टोन पर एसिटाइल समूहों को हटाने से रोकना पुराने दर्द को प्रबंधित करने का तरीका हो सकता है। उपयोग में आने वाले एच. डी. ए. सी. अवरोधक का एक उदाहरण है वालप्रोइक एसिड। वालप्रोइक एसिड एक पदार्थ है जिसका उपयोग दौरे के इलाज के लिए किया जाता है, लेकिन अब यह एचडीएसी को अवरुद्ध करके माइग्रेन का इलाज करने के लिए एक परीक्षण में है। गिविनोस्टैट एक अन्य एचडीएसी अवरोधक है जिसकी किशोर गठिया दर्द के इलाज में समीक्षा की जा रही है। एक अन्य संभावित चिकित्सीय तंत्र हिस्टोन मिथाइलेशन है। इस विशेष एपिजेनेटिक तंत्र पर बहुत कम शोध है क्योंकि यह पुराने दर्द से संबंधित है। हालांकि, फोलेट, एक प्रसवपूर्व विटामिन, गर्भावस्था के दौरान डी. एन. ए. मिथाइलेशन में एक महत्वपूर्ण सह-कारक के रूप में दिखाया गया है। संभावित चिकित्सीय के रूप में फोलेट का सुझाव देने से पहले और अधिक शोध करने की आवश्यकता है। डी. एन. ए. मिथाइलेशन अवरोधकों ने पुराने दर्द का इलाज करने की क्षमता दिखाई। एक अध्ययन में पाया गया कि एक पुरानी चोट के बाद चूहों की रीढ़ में डीएनए मिथाइलेशन में वृद्धि हुई थी। डी. एन. एम. टी. अवरोधक के एक इंट्राथेकल इंजेक्शन ने इस मिथाइलेशन वृद्धि और रीढ़ की हड्डी में दर्द के प्रति अतिसंवेदनशीलता को भी कम कर दिया। इसके अलावा डी. एन. एम. टी. अवरोधक, ज़ेबुलरीन, को भी पुराने तनाव के बाद थर्मल हाइपरप्लासिया को कम करने के लिए दिखाया गया था। संदर्भ एपिजेनेटिक्स दर्द