Cereblon
सेरेब्लॉन एक प्रोटीन है जिसे मनुष्यों में सी. आर. बी. एन. जीन द्वारा कूटबद्ध किया जाता है। सेरेब्लॉन प्रोटीन को कूटबद्ध करने वाला जीन मानव गुणसूत्र 3 पर पाया जाता है, आधार जोड़ी 3,190,676 से आधार जोड़ी 3,221,394 तक स्थिति p26.3 पर छोटी भुजा पर। सी. आर. बी. एन. ऑर्थोलॉग पौधों से लेकर मनुष्यों तक अत्यधिक संरक्षित हैं। फंक्शन सर्वव्यापीता और विकास में सेरेब्लॉन की भूमिका क्षतिग्रस्त डीएनए बाइंडिंग प्रोटीन 1 (डीडीबी1), कलिन-4ए (सीयूएल4ए), और कलिन 1 (आरओसी1) के नियामक के साथ एक ई3 सर्वव्यापी लिगाज़ कॉम्प्लेक्स बनाती है। यह परिसर कई अन्य प्रोटीनों को सर्वव्यापी बनाता है। एक तंत्र के माध्यम से जिसे पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है, इस सर्वव्यापीता के परिणामस्वरूप फाइब्रोब्लास्ट विकास कारक 8 (एफ. जी. एफ. 8) और फाइब्रोब्लास्ट विकास कारक 10 (एफ. जी. एफ. 10) के स्तर में कमी आती है। एफ. जी. एफ. 8 बदले में कई विकासात्मक प्रक्रियाओं को नियंत्रित करता है, जैसे कि अंग और श्रवण पुटिका निर्माण। शुद्ध परिणाम यह है कि यह यूबीक्विटिन लाइगेज कॉम्प्लेक्स भ्रूण में अंगों के विकास के लिए महत्वपूर्ण है। सेरेब्लॉन की अनुपस्थिति में, डी. डी. बी. 1 डी. डी. बी. 2 के साथ एक परिसर बनाता है जो डी. एन. ए. क्षति-बाध्यकारी प्रोटीन के रूप में कार्य करता है। इसके अलावा, सेरेब्लॉन और डी. डी. बी. 2 प्रतिस्पर्धी तरीके से डी. डी. बी. 1 से जुड़ते हैं। पोटेशियम चैनलों का विनियमन सेरेब्लॉन बड़े-चालन कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनल (के. सी. एन. एम. ए. 1) से जुड़ता है और इसकी गतिविधि को नियंत्रित करता है। इसके अलावा, इस चैनल की कमी वाले चूहों में तंत्रिका संबंधी विकार विकसित होते हैं। नैदानिक महत्व जन्म दोष थैलिडोमाइड दवा सेरेब्लॉन से जुड़ती है और परिवर्तन करती है कि इसके द्वारा कौन से सब्सट्रेट को कम किया जा सकता है, जिससे मायलोमा कोशिकाओं पर एक एंटीप्रोलिफरेटिव प्रभाव पड़ता है और संभवतः भ्रूण के विकास पर टेराटोजेनिक प्रभाव पड़ता है। थैलिडोमाइड का उपयोग 1957 से 1961 तक सुबह की बीमारी के इलाज के रूप में किया गया था, लेकिन यह पता चलने के बाद कि यह जन्म दोष का कारण बनता है, इसे बाजार से हटा लिया गया था। अनुमान है कि 10,000 से 20,000 बच्चे प्रभावित हुए थे। हालाँकि, यह विचार कि सेरेब्लॉन मॉड्यूलेशन मुर्गी और ज़ेबराफ़िश में थैलिडोमाइड की टेराटोजेनिक गतिविधि के लिए जिम्मेदार है, 2013 की एक रिपोर्ट के कारण संदेह में डाल दिया गया था कि पोमलिडोमाइड (एक अधिक शक्तिशाली थैलिडोमाइड एनालॉग) इन समान मॉडल प्रणालियों में टेराटोजेनिक प्रभाव का कारण नहीं बनता है, भले ही यह थैलिडोमाइड की तुलना में सेरेब्लॉन के साथ अधिक दृढ़ता से जुड़ता है। सी. आर. बी. एन. जीन में बौद्धिक अक्षमता उत्परिवर्तन ऑटोसोमल रिसेसिव नॉनसिंड्रोमिक बौद्धिक अक्षमता से जुड़े होते हैं, संभवतः विकास के दौरान मस्तिष्क में कैल्शियम-सक्रिय पोटेशियम चैनलों के अनियमित होने के परिणामस्वरूप (नीचे देखें)। लक्षित प्रोटीन क्षरण इस निष्कर्ष के आधार पर कि थैलिडोमाइड और संबंधित अनुरूप सी. आर. बी. एन. को बांधते हैं, हेटेरोबिफ़क्शनल अणुओं को थैलिडोमाइड को रुचि के अन्य प्रोटीनों के लिए लिगैंड से जोड़ने के लिए डिज़ाइन किया गया था। ये अणु, जिन्हें प्रोटीयोलिसिस टारगेटिंग चिमेरास (पी. आर. ओ. टी. ए. सी.) या प्रोटीन डिग्रेडर कहा जाता है, सी. आर. बी. एन. को रुचि के प्रोटीन में भर्ती करते हैं, जिससे इसका सर्वव्यापीकरण और बाद में क्षरण होता है। अरविनास, सी4 थेरेप्यूटिक्स और किमेरा थेरेप्यूटिक्स जैसी कई जैव प्रौद्योगिकी कंपनियों द्वारा नैदानिक परीक्षणों में इस तकनीक का पता लगाया जा रहा है। संदर्भ आगे पढ़ने के लिए बाहरी लिंक