Zinc finger inhibitor
આ છબી એન. સી. પી. 7ની લાક્ષણિક રચના દર્શાવે છે, જે એચ. આઈ. વી. સામે લડતી વખતે ઝિંક ફિંગર ઇન્હિબિટર્સ દ્વારા લક્ષિત છે. ઝિંક ફિંગર ઇન્હિબિટર્સ અથવા ઝિંક ઇજેક્ટર્સ એવા પદાર્થો અથવા સંયોજનો છે જે ઝિંકની આંગળીઓ સાથે પ્રતિકૂળ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે અને તેમને તેના બંધનકર્તા સ્થળ પરથી તેમના ઝિંકને મુક્ત કરવા માટેનું કારણ બને છે, જે પોલિપેપ્ટાઇડ સાંકળની રચનામાં વિક્ષેપ પાડે છે અને ઝિંકની આંગળીઓને બિનઅસરકારક બનાવે છે, જેનાથી તેઓ તેમના સંકળાયેલ સેલ્યુલર કાર્યો કરવાથી અટકાવે છે. આ સામાન્ય રીતે ઝિંક બાઈન્ડીંગ સાઇટના ચીલેશન દ્વારા પરિપૂર્ણ થાય છે. ઝિંક આંગળીઓ એમ-આરએનએ નિયમન, રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્શન, સંશ્લેષિત વાયરલ ડીએનએનું રક્ષણ, ટ્રાન્સક્રિપ્શન અવરોધ અને પ્રારંભિક એકીકરણ પ્રક્રિયાઓમાં સામેલ હોવાનું જાણીતું હોવાથી, ઝિંક આંગળીના કાર્યને અટકાવવાથી કોષ અથવા વાયરસના કાર્ય પર ભારે અસર થઈ શકે છે. ઝિંક ફિંગર ઇન્હિબિટર્સનો ઉપયોગ સામાન્ય રીતે એચ. આય. વી સામે લડવા માટે થાય છે. એચ. આય. વીની સારવાર સામાન્ય રીતે રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્ટેસ અને પ્રોટીએઝને લક્ષ્યાંકિત કરવા પર આધાર રાખે છે. જો કે, વાયરસના પ્રતિકારક તાણના વિકાસને કારણે અથવા સારવાર બંધ થવાને કારણે આ પદ્ધતિઓ બિનઅસરકારક સાબિત થઈ રહી છે. ઝિંક આંગળીઓને નિશાન બનાવવા અને અસ્થિર કરવા માટે ઝિંક ફિંગર ઇન્હિબિટર્સનો ઉપયોગ કરવાની આ પદ્ધતિ એચ. આય. વી સામે લડવાની નવી પદ્ધતિનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. સાર્સ, પોલિયો, ઇબોલા, ઓરી, હ્યુમન કોક્સસેકી, ડેન્ગ્યુ, હડકવા, હ્યુમન હીપેટાઇટિસ, હ્યુમન પેરેનફ્લુએન્ઝા અને હ્યુમન રેસ્પિરેટરી સિન્સિટિકલ જેવા અન્ય વાયરસમાં ઝિંક ફિંગરની રચનાઓ સમાન હોય છે અને તે ઝિંક ફિંગર ઇન્હિબિટર ટેકનોલોજીથી સંભવિત રીતે લાભ મેળવી શકે છે. ઝિંક ઇજેક્ટર્સને 2008 માં પેટન્ટ કરવામાં આવ્યા હતા અને કેટલાકએ એચ. આય. વી દવા તરીકે તબક્કા I/II પરીક્ષણોમાં પ્રવેશ કર્યો છે. ઝિંક ફિંગર ઇન્હિબિટર ટાર્ગેટઃ ન્યુક્લિયોકેપ્સિડ પ્રોટીન એચ. આય. વી-1 ન્યુક્લિયોકેપ્સિડ પ્રોટીન 7 (એન. સી. પી. 7) એ ઝિંક ઇજેક્ટર્સ દ્વારા લક્ષિત પ્રોટીન છે. એન. સી. પી. 7 શરૂઆતમાં ગેગ પોલિપેપ્ટાઇડના ભાગ રૂપે રચાય છે અને ગેગ-નકલ ઝિંક આંગળીની રચનાને અનુસરે છે. તેના જીવનકાળ દરમિયાન, એન. સી. પી. 7. ટી. આર. એન. એ. ને અનવાઇન્ડ કરવાની સુવિધા આપે છે, રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્શન માટે પ્રાઇમર તરીકે કામ કરે છે, એચ. આય. વી-1ના કેપ્સિડની અંદર ચેપરોન ન્યુક્લિક એસિડ, વાયરલ આર. એન. એ. ને ઉભરતા વાઇરિઅન્સમાં એકીકૃત કરવામાં મદદ કરે છે, અને પ્રારંભિક તબક્કા અને અંતમાં તબક્કા બંનેમાં એચ. આય. વી.-1ની પ્રતિકૃતિમાં ગાઢ રીતે સામેલ છે. આ પ્રક્રિયાઓ એચ. આય. વી-1ની પ્રતિકૃતિમાં નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે, આમ એન. સી. પી. 7ને પ્રતિકૃતિ પ્રક્રિયાનું ઉલ્લંઘન કરવા માંગતી દવાઓ માટે મુખ્ય લક્ષ્ય બનાવે છે. એન. સી. પી. 7 એ 55-એમિનો એસિડ પ્રોટીન છે જે અત્યંત મૂળભૂત છે અને તેમાં બે ગેગ-નકલ મોટિફ્સનો સમાવેશ થાય છે. આ રચનાઓમાં સિસ-એક્સ2-સિસ-એક્સ4-હિસ-એક્સ4-સિસ (સીસીએચસી) ના બે પેપ્ટાઇડ એકમો હોય છે, જ્યાં એક્સ એક અવેજી એમિનો એસિડનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે, જે ઝિંક (II) આયન બંધનકર્તા સ્થળો બનાવે છે. સી. સી. એચ. સી. બંધનકર્તા સ્થળમાં ઝિંક (II) નું બંધન કાર્યાત્મક થવા માટે અને માળખાની રચનાના સ્થિરીકરણ માટે જરૂરી છે, જે એન. સી. પી. 7 ને એચ. આય. વી પ્રતિકૃતિ માટે જરૂરી પ્રક્રિયાઓ હાથ ધરવા માટે પરવાનગી આપે છે. સી. સી. એચ. સી. બંધનકર્તા સ્થળ પરિવર્તન પ્રતિરોધક હોવાથી અને એચ. આઈ. વી.-1ની પ્રતિકૃતિમાં સામેલ હોવાથી, તે ઝિંક ઇજેક્ટર દ્વારા એચ. આઈ. વી. ની રોકથામ માટે મુખ્ય ઉમેદવાર બનાવે છે. એન. સી. પી. 7 ના કાર્યને અવરોધિત કરીને, વાયરલ પ્રતિકૃતિને અસર થાય છે અને એક બિન-કાર્યાત્મક વાયરસ ઉત્પન્ન થાય છે જે તેના યજમાનને ચેપ લગાડવામાં અસમર્થ હોય છે. ઝિંક ઇજેક્ટર કમ્પાઉન્ડ્સ એઝોડીકાર્બોનામાઇડ એઝોડીકાર્બોનામાઇડ (એડીએ) એ એચઆઇવીની સારવાર માટે ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાં જનાર પ્રથમ ઝિંક ઇજેક્ટર હતું. એડીએ ઝિંક સંકલિત સિસ્ટીનના સલ્ફર અણુઓ પર ઇલેક્ટ્રોફિલિક રીતે હુમલો કરીને એચઆઇવીને અટકાવે છે. આ ઇલેક્ટ્રોફિલિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા ઝિંક બંધનકર્તા સ્થળને અસ્થિર બનાવે છે, જે બોન્ડ્સની નવી વ્યવસ્થાને કારણે ઝિંક આયનને પાછું ખેંચવાનું સરળ બનાવે છે. બંધનકર્તા સ્થળ પછી ડાયસલ્ફાઇડ વિનિમય કરે છે, નવા ઇન્ટરમોલેક્યુલર ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ્સ બનાવે છે, અને ઝિંક આંગળીને એક રચનામાં મૂકીને પુનઃગોઠવણી થાય છે જે તેના કાર્યને અવરોધે છે. સી-નાઇટ્રોસો 3-નાઇટ્રોસોબેન્ઝામાઇડ (એન. ઓ. બી. એ.) અને 6-નાઇટ્રોસો-1,2-બેન્ઝોપીરોન (એન. ઓ. બી. પી.) એ એન. સી. પી. 7માંથી ઝિંક બહાર કાઢીને એચ. આઈ. વી. ના ચેપને રોકવાની ક્ષમતા દર્શાવનારા પ્રથમ સંયોજનો હતા. એડીએની જેમ જ, સંયોજનો એચઆઇવી ન્યુક્લિયોકેપ્સિડ પ્રોટીનના એન ટર્મિનલ ઝિંક નકલ પ્રદેશ પર 18-અવશેષ પોલિપેપ્ટાઇડ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જે સિસ્ટીન અવશેષોને સહસંયોજક રીતે સંશોધિત કરીને પ્રદેશમાંથી ઝિંકને બહાર કાઢે છે. અભ્યાસો સૂચવે છે કે એન. ઓ. બી. એ. અને એન. ઓ. બી. પી. રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્ટેસની દેખીતી ક્ષતિ વિના રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્શનને અટકાવીને એચ. આય. વી-1 ચેપને રોકવામાં સક્ષમ હતા. આ રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્શનમાં NCp7ની ભૂમિકાને પુનરાવર્તિત કરે છે. 2, 2 '-ડાઇ-થિયોબિસ્બેન્ઝામાઇડ (ડી. આઈ. બી. એ.) ડી. આઈ. બી. એ. એ. ડી. એ., એન. ઓ. બી. એ. અને એન. ઓ. બી. પી. જેવી જ રીતે કાર્ય કરે છે. તેઓ એન. સી. પી. 7ની ઝિંક આંગળી પર સિસ્ટીન અવશેષો સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે અને સહસંયોજક રચનામાં ફેરફાર કરે છે જે ઝિંક ફિંગર ડોમેનમાંથી ઝિંકને બહાર કાઢે છે. જોકે ડી. આઈ. બી. એ. શરૂઆતમાં એન્ટિવાયરલ ઉમેદવારોને આશાસ્પદ લાગતું હતું, તેમ છતાં તેમની સ્થિરતા સાથે તબીબી સમસ્યાઓ હતી. ડી. આઈ. બી. એ. બેંઝીસોથિયાઝોલોન્સમાં ચક્રીય થવાનું વલણ ધરાવે છે, જેનો ઉપયોગ જ્યારે મૂળ સંયોજન તરીકે રેટ્રોવાયરસનો સામનો કરવા માટે થાય છે ત્યારે તેમાં સમાન શક્તિ હોતી નથી. વધુમાં, ગ્લુટાથિઓન ડી. આઈ. બી. એ. માં ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ્સને ઘટાડી શકે છે, જેનાથી તેના કાર્યને ઈન વિટ્રોમાં મર્યાદિત કરી શકાય છે. મર્કેપ્ટોબેન્ઝામાઇડ્સ મર્કેપ્ટોબેન્ઝામાઇડ પ્રોડ્રગ્સ એસાઇલ જૂથને એન. સી. પી. 7 ના 36મા સિસ્ટીન અવશેષમાં સ્થાનાંતરિત કરે છે અને એસાઇલ જૂથ પછી પડોશી લાઇસિન અવશેષોમાં સ્થળાંતર કરે છે જે ઝેડ. એન. ના ઇજેક્શનને ચાલુ કરે છે. મર્કેપ્ટોબેન્ઝામાઇડ અને તેની અનુરૂપ પ્રોડ્રગને જ્યારે જાણીતી એચ. આય. વી દવાઓ સાથે જોડવામાં આવે ત્યારે સિનર્જીમાં ઉમેરણ મળે છે. વધુમાં તેઓએ કોઈ સાયટોટોક્સિસિટી દર્શાવી ન હતી. પાયરિડિનોઆલ્કાનોઇલ થિયોલેસ્ટર્સ (પી. એ. ટી. ઇ. એસ.) એન-[2-(5-પાયરિડિનોવેલરોઇલ્થિયો) બેન્ઝોયલ] સલ્ફેસીટામાઇડ બ્રોમાઇડ (સંયોજન 45 તરીકે ઓળખાય છે) એ પાયરિડિનોઆલ્કાનોઇલ થિયોલેસ્ટર છે જે ઝિંક ઇજેક્ટર તરીકે કામ કરી શકે છે. એકવાર ચાંદી સાથે સક્રિય થયા પછી, સંયોજન 45 તેના પાયરિડિનોઆલ્કાનોયલ જૂથોનો ઉપયોગ NCp7 ને સહસંયોજક રીતે સંશોધિત કરવા માટે કરે છે, ખાસ કરીને કાર્બોક્સિલ-ટર્મિનલ ઝિંક આંગળી પર સિસ્ટીન 36 અને 49 માં ફેરફાર કરે છે. તે ઝિંક બંધનકર્તા સ્થળોમાંથી ઝિંકને બે તબક્કામાં બહાર કાઢે છે. કાર્બોક્સિલ-ટર્મિનલ ઝિંક ફિંગરમાં ઝિંક પહેલા મુક્ત થાય છે, ત્યારબાદ એમિનો-ટર્મિનલ ઝિંક ફિંગરમાંથી ઝિંક બહાર કાઢે છે. બિસ-થિયાડિઝોલ્બેન્ઝિન-1,2-ડાયામાઇન બિસ-થિયાડિઝોલ્બેન્ઝિન-1,2-ડાયામાઇન (એનવી038) એ નવા ઝિંક ઇજેક્ટરમાંથી એક છે. વાયરસ કોષમાં પ્રવેશ્યા પછી પણ રિવર્સ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પૂર્ણ થાય તે પહેલાં NV038 ઝિંક ફિંગરના કાર્યને અસર કરે છે. NV038, અન્ય ઝિંક ઇજેક્ટર સંયોજનોની જેમ, ઝિંકને તેના બંધનકર્તા સ્થળ પરથી દૂર કરવા માટે તેને ચીલેટ કરે છે. જો કે, તેની માળખાકીય લાક્ષણિકતાઓને કારણે તે અન્ય ઘણા ઝિંક ઇજેક્ટર કરતા અલગ પદ્ધતિ દ્વારા કાર્ય કરે છે તેવું માનવામાં આવે છે. તેની રચના થીઓલ-ડાયસલ્ફાઇડ વિનિમય અથવા સિસ્ટીનમાં એસાઇલ ટ્રાન્સફરને સહેલાઈથી મંજૂરી આપતી નથી. તેના બદલે, એવું માનવામાં આવે છે કે NV038 એસ્ટરમાં જોવા મળતા તેના બે કાર્બોનિલ ઓક્સિજનનો ઉપયોગ કરીને ઝિંક સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે. સલામતીની ચિંતાઓ NCp7માં ઝિંકની આંગળીઓના માત્ર CCHC બંધનકર્તા સ્થળોને લક્ષ્ય બનાવવા માટે ઝિંક ઇજેક્ટરમાં પૂરતી પસંદગી છે કે કેમ તે અનિશ્ચિતતાને કારણે આ ઝિંક ઇજેક્ટરનો ઉપયોગ કરવો સલામત છે કે કેમ તે અંગે ચિંતા હતી. ઝિંક ફિંગર ડોમેન્સ એચ. આય. વી માટે અનન્ય નથી પરંતુ સેલ બાયોલોજીમાં સર્વવ્યાપક છે, અને સેલ્યુલર પ્રતિકૃતિ, પ્રોટીન-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ અને ડીએનએ પ્રતિકૃતિ જેવી ઘણી પ્રક્રિયાઓમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. જો આ ઝિંક ઇજેક્ટર્સ અજાણતાં ખોટા ઝિંક ફિંગર ડોમેન્સ સાથે જોડાય છે, તો તેઓ અન્ય સેલ્યુલર કાર્યોને પ્રતિકૂળ અસર કરી શકે છે જે યોગ્ય શારીરિક કાર્યો માટે જરૂરી હોઈ શકે છે. ડી. આઈ. બી. એ.-1, એ. ડી. એ. અને અન્ય ઝિંક ઇજેક્ટરની પસંદગીના પ્રયોગ અને મોડેલિંગમાં જાણવા મળ્યું કે આ સલામતીની ચિંતા અનિવાર્યપણે પાયાવિહોણી હતી. તમામ ઝિંક ઇજેક્ટર્સ સાંદ્રતામાં એચ. આય. વીની પ્રતિકૃતિનો અસરકારક રીતે સામનો કરવા માટે જોવા મળ્યા હતા જે સાયટોટોક્સિક અસરો દર્શાવતા ન હતા જે સૂચવે છે કે તેઓ ખાસ કરીને એન. સી. પી. 7 ને લક્ષ્ય બનાવતા હતા અને અન્ય ઝિંક આંગળીઓને લક્ષ્ય બનાવતા ન હતા. એવું માનવામાં આવે છે કે લિગાન્ડ બંધનકર્તા આકર્ષણ, લિગાન્ડ પ્રતિક્રિયાશીલ નિકટતા અને સંયોજનને બંધનકર્તા ખિસ્સામાં ફિટ કરવા માટે જરૂરી સામાન્ય સેડલશેપ જેવા પરિબળો ઝિંક ઇજેક્ટર દ્વારા બતાવવામાં આવેલી પસંદગીમાં ભૂમિકા ભજવે છે. સંદર્ભો મોલેક્યુલર બાયોલોજી એન્ઝાઇમ ઇન્હિબિટર્સ