JTV-519
જેટીવી-519 (કે201) એ 1,4-બેન્ઝોથિયાઝેપિન વ્યુત્પન્ન છે જે ઘણા સેલ્યુલર લક્ષ્યો સાથે સંપર્ક કરે છે. તે ઉચ્ચ રક્ત દબાણ, એન્જાઇના પેક્ટોરિસ અને અમુક પ્રકારના એરિથમિયાની સારવાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતા Ca2 + ચેનલ બ્લૉકર ડિલ્ટાઝેમ સાથે ઘણી માળખાકીય સામ્યતા ધરાવે છે. જેટીવી-519 કાર્ડિયાક માયોસાઇટ્સના સાર્કોપ્લાઝમિક રેટિક્યુલમ (એસઆર) માં રાયનોડાઇન રીસેપ્ટર (આરવાયઆર 2) ને તેની બંધ સ્થિતિમાં બાંધીને અને સ્થિર કરીને કાર્ય કરે છે. તેનો ઉપયોગ કાર્ડિયાક એરિથમિયા, હૃદયની નિષ્ફળતા, કેટેકોલામિનર્જિક પોલીમોર્ફિક વેન્ટ્રિક્યુલર ટિકાકાર્ડિયા (CPVT) અને સ્ટોર ઓવરલોડ-ઇન્ડ્યુસ્ડ Ca2 + રિલીઝ (SOICR) ની સારવારમાં થઈ શકે છે. હાલમાં, આ દવાનું પરીક્ષણ માત્ર પ્રાણીઓ પર કરવામાં આવ્યું છે અને તેની આડઅસરો હજુ પણ અજ્ઞાત છે. જેમ જેમ સંશોધન ચાલુ છે તેમ, કેટલાક અભ્યાસોમાં માત્રા-આધારિત પ્રતિસાદ પણ જોવા મળ્યો છે; જ્યાં 0.3 માઇક્રોન પર નિષ્ફળ હૃદયમાં કોઈ સુધારો જોવા મળતો નથી અને 1 માઇક્રોન પર પ્રતિક્રિયામાં ઘટાડો જોવા મળે છે. જેટીવી-519 સાથેની સારવારમાં તેની બંધ સ્થિતિમાં આરવાયઆર2નું સ્થિરીકરણ સામેલ છે, જે ડાયસ્ટોલ દરમિયાન તેની ખુલ્લી સંભાવનાને ઘટાડે છે અને કોષના સાયટોસોલમાં Ca2 + લીકને અટકાવે છે. અંતઃકોશિકીય Ca2 + ગળતરને ઘટાડીને, તે Ca2 + સ્પાર્ક્સને અટકાવી શકે છે અથવા વિશ્રામી પટલની ક્ષમતામાં વધારો કરી શકે છે, જે સ્વયંસ્ફુરિત વિધ્રુવીકરણ (કાર્ડિયાક એરિથમિયા) તરફ દોરી શકે છે, અને આખરે હૃદયની નિષ્ફળતા તરફ દોરી શકે છે, જે હૃદયના ધમની અને ક્ષેપક ખંડના અસંબદ્ધ સંકોચનને કારણે થાય છે. જ્યારે એસ. આર. માંથી Ca2 + સ્પાર્ક્સ થાય છે, ત્યારે ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર Ca2 + માં વધારો પટલની વધતી ક્ષમતામાં ફાળો આપે છે જે કાર્ડિયાક એરિથમિયા સાથે સંકળાયેલ અનિયમિત હૃદયના ધબકારા તરફ દોરી જાય છે. તે એ જ રીતે એસ. ઓ. આઈ. સી. આર. ને પણ અટકાવી શકે છે; તેના થ્રેશોલ્ડની બહાર એસ. આર. સ્તરની અંદર Ca2 + ના વધારાને કારણે ચેનલને ખોલવાનું અટકાવી શકે છે. મોલેક્યુલર સમસ્યા બંધ સ્થિતિમાં, એન-ટર્મિનલ અને કેન્દ્રીય ડોમેન્સ નજીકના સંપર્કમાં આવે છે જે ડોમેન્સની "ઝિપિંગ" નું કારણ બને છે. આ રચનાત્મક અવરોધો તરફ દોરી જાય છે જે ચેનલને સ્થિર કરે છે અને બંધ સ્થિતિ જાળવી રાખે છે. મોટાભાગના RyR2 પરિવર્તનો ચેનલના ત્રણ પ્રદેશોમાં ક્લસ્ટર કરવામાં આવે છે, જે તમામ સમાન ક્ષેત્રોને અસર કરે છે જે ચેનલને સ્થિર કરવા માટે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. આમાંના કોઈપણ પરિવર્તન ડોમેન્સના "અનઝિપિંગ" તરફ દોરી શકે છે અને ચેનલ ખોલવા માટે જરૂરી ઊર્જા અવરોધમાં ઘટાડો કરી શકે છે (તેની ખુલ્લી સંભાવનામાં વધારો). આ ચેનલ "અનઝિપિંગ" પ્રોટીન કિનેઝ એ ફોસ્ફોરાયલેશન અને કેલ્સ્ટાબીન 2 વિયોજનમાં વધારો કરવાની મંજૂરી આપે છે. RyR2 નું ફોસ્ફોરાયલેશન Ca2 + માટે ચેનલના પ્રતિભાવમાં વધારો કરે છે, જે સામાન્ય રીતે તેને ખોલવા માટે RyR2 ને જોડે છે. જો ચેનલ ફોસ્ફોરિલેટેડ થઈ જાય, તો તે Ca2 + સંવેદનશીલતામાં વધારો થવાને કારણે Ca2 + સ્પાર્ક્સમાં વધારો કરી શકે છે. કેટલાક સંશોધકો માને છે કે RyR2 માંથી કેલ્સ્ટાબિન 2 નું અવક્ષય કેલ્શિયમ લીકનું કારણ બને છે. કેલ્સ્ટાબિન 2 નો ઘટાડો હૃદયની નિષ્ફળતા અને સીપીવીટી બંનેમાં થઈ શકે છે. કેલ્સ્ટાબિન 2 એ એક પ્રોટીન છે જે ડાયસ્ટોલ દરમિયાન Ca2 + લિકેજને અટકાવીને તેની બંધ સ્થિતિમાં RyR2 ને સ્થિર કરે છે. જ્યારે કેલ્સ્ટાબીન2 ખોવાઈ જાય છે, ત્યારે RyR2 ની આંતરક્ષેત્ર ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ છૂટક થઈ જાય છે, જેનાથી Ca2 + લીક થાય છે. જો કે, કેલ્સ્ટાબિન 2 ની ભૂમિકા વિવાદાસ્પદ રહી છે, કારણ કે કેટલાક અભ્યાસોએ તેને જેટીવી-519 ની અસર માટે જરૂરી ગણાવી છે, જ્યારે અન્ય લોકોએ સ્થિર પ્રોટીન વિના દવાના કાર્યોને શોધી કાઢ્યા છે. મોલેક્યુલર મિકેનિઝમ જેટીવી-519 બંધ સ્થિતિ દરમિયાન આરવાયઆર2ની સ્થિર રચનાને પુનઃસ્થાપિત કરે તેવું લાગે છે. આ પ્રક્રિયા માટે કેલ્સ્ટાબિન 2 જરૂરી છે કે નહીં તે હજુ પણ વિવાદાસ્પદ છે, જો કે, ઘણા અભ્યાસો માને છે કે જેટીવી-519 સીધા ચેનલ પર કાર્ય કરી શકે છે અને બંધન દ્વારા, રચનાત્મક ફેરફારોને અટકાવે છે. ચેનલનું આ સ્થિરીકરણ તેની ખુલ્લી સંભાવનાને ઘટાડે છે જેના પરિણામે સાયટોસોલમાં Ca2 + નું ઓછું ગળતર થાય છે અને ઓછા Ca2 + સ્પાર્ક્સ થાય છે. સંશોધકો કે જેઓ માને છે કે જેટીવી-519 અસર માટે કેલ્સ્ટાબિન 2 જરૂરી છે, તેમણે શોધી કાઢ્યું કે આ દવા કેલ્સ્ટાબિન 2 ને ચેનલમાં પાછા બાંધવા માટે પ્રેરિત કરીને અથવા આરવાયઆર 2 માટે કેલ્સ્ટાબિન 2 નું આકર્ષણ વધારીને અને આમ તેની સ્થિરતામાં વધારો કરીને કાર્ય કરી શકે છે. સંદર્ભો કેલ્શિયમ ચેનલ બ્લૉકર બેન્ઝોથિયાઝેપાઇન્સ ફેનોલ ઇથર્સ પાઇપરિડાઇન્સ