Factor X
ફેક્ટર X, જેને સ્ટુઅર્ટ-પ્રોવર ફેક્ટર તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે કોગ્યુલેશન કાસ્કેડનું એન્ઝાઇમ () છે. તે સેરીન એન્ડોપેપ્ટિડેઝ (પ્રોટીઝ જૂથ S1, PA કુળ) છે. પરિબળ X યકૃતમાં સંશ્લેષિત થાય છે અને તેના સંશ્લેષણ માટે વિટામિન K ની જરૂર પડે છે. પરિબળ X હાઇડ્રોલિસિસ દ્વારા પરિબળ Xa માં પરિબળ IX (તેના સહઘટક સાથે, આંતરિક ટેનસ તરીકે ઓળખાતા સંકુલમાં પરિબળ VIII) અને પરિબળ VII તેના સહઘટક, પેશી પરિબળ (બાહ્ય ટેનસ તરીકે ઓળખાતું સંકુલ) બંને દ્વારા સક્રિય થાય છે. તેથી તે અંતિમ સામાન્ય માર્ગ અથવા થ્રોમ્બિન માર્ગનો પ્રથમ સભ્ય છે. તે બે જગ્યાએ પ્રોથ્રોમ્બિનને વિભાજીત કરીને કાર્ય કરે છે (એક આરજી-થર અને પછી આરજી-આઈએલ બોન્ડ), જે સક્રિય થ્રોમ્બિન ઉત્પન્ન કરે છે. જ્યારે પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલમાં સક્રિય સહ-પરિબળ V સાથે પરિબળ Xa જટિલ બને છે ત્યારે આ પ્રક્રિયા શ્રેષ્ઠ બને છે. ફેક્ટર Xa પ્રોટીન Z-ડિપેન્ડન્ટ પ્રોટીઝ ઇન્હિબિટર (ZPI) દ્વારા નિષ્ક્રિય થાય છે, જે સેરીન પ્રોટીઝ ઇન્હિબિટર (સર્પિન) છે. પરિબળ Xa માટે આ પ્રોટીનનું આકર્ષણ પ્રોટીન Zની હાજરી દ્વારા 1000 ગણું વધી જાય છે, જ્યારે પરિબળ XIને નિષ્ક્રિય કરવા માટે તેને પ્રોટીન Zની જરૂર પડતી નથી. પ્રોટીન ઝેડમાં ખામીઓ પરિબળ એક્સએ પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે અને થ્રોમ્બોસિસની વૃત્તિ તરફ દોરી જાય છે. પરિબળ X નું અર્ધ જીવન 40-45 કલાક છે. માળખું માનવ પરિબળ Xa નું પ્રથમ સ્ફટિક માળખું મે 1993 માં જમા થયું હતું. આજની તારીખે, વિવિધ અવરોધકો સાથે પરિબળ Xa ની 191 સ્ફટિક રચનાઓ પ્રોટીન ડેટા બેંકમાં જમા કરવામાં આવી છે. પરિબળ Xa ની સક્રિય સાઇટને S1, S2, S3 અને S4 તરીકે ચાર પેટા ખિસ્સાઓમાં વહેંચવામાં આવી છે. S1 સબપોકેટ પસંદગી અને બંધનના મુખ્ય ઘટકને નિર્ધારિત કરે છે. S2 સબ-પોકેટ નાનું, છીછરું અને સારી રીતે વ્યાખ્યાયિત નથી. તે S4 સબપોકેટ સાથે ભળી જાય છે. S3 સબ-પોકેટ S1 પોકેટના કિનારે સ્થિત છે અને દ્રાવકના સંપર્કમાં છે. એસ4 પેટા-પોકેટમાં ત્રણ લિગાન્ડ બંધનકર્તા ક્ષેત્રો છેઃ "હાઇડ્રોફોબિક બોક્સ", "કેશનિક હોલ" અને વોટર સાઇટ. પરિબળ Xa અવરોધકો સામાન્ય રીતે L-આકારની રચનામાં જોડાય છે, જ્યાં લિગાન્ડનું એક જૂથ અવશેષો ASP189, Ser195 અને TYR228 દ્વારા આવરી લેવામાં આવેલા આયનીય S1 પોકેટ પર કબજો કરે છે, અને લિગાન્ડનું બીજું જૂથ અવશેષો TYR99, Phe174 અને TRP215 દ્વારા આવરી લેવામાં આવેલા સુગંધિત S4 પોકેટ પર કબજો કરે છે. સામાન્ય રીતે, એકદમ કડક લિંકર જૂથ આ બે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સ્થળોને જોડે છે. આનુવંશિકતા માનવ પરિબળ X જનીન રંગસૂત્ર 13 (13q34) પર સ્થિત છે. રોગમાં ભૂમિકા પરિબળ X ની જન્મજાત ઉણપ ખૂબ જ દુર્લભ છે (1:1,000,000), અને તે એપિસ્ટાક્સિસ (નાકમાંથી લોહી નીકળવું), હેમરથ્રોસિસ (સાંધામાં રક્તસ્રાવ) અને જઠરાંત્રિય લોહીની ખોટ સાથે હાજર હોઈ શકે છે. જન્મજાત ઉણપ ઉપરાંત, સંખ્યાબંધ રોગની સ્થિતિઓમાં ક્યારેક X પરિબળનું નીચું સ્તર જોવા મળી શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, પરિબળ X ની ઉણપ એમીલોઇડોસિસમાં જોવા મળી શકે છે, જ્યાં પરિબળ X એ વેસ્ક્યુલેચરમાં એમીલોઇડ ફાઇબ્રિલ્સમાં શોષાય છે. વિટામિન K ની ઉણપ અથવા વોરફેરિન (અથવા સમાન દવા) દ્વારા વિરોધ નિષ્ક્રિય પરિબળ X ના ઉત્પાદન તરફ દોરી જાય છે. વોરફેરિન ઉપચારમાં, થ્રોમ્બોસિસને રોકવા માટે આ ઇચ્છનીય છે. 2007 ના અંત સુધીમાં, પાંચમાંથી ચાર ઉભરતા એન્ટી-કોગ્યુલેશન થેરાપ્યુટિક્સે આ એન્ઝાઇમને લક્ષ્ય બનાવ્યું હતું. અવરોધક પરિબળ Xa એન્ટિકોએગ્યુલેશન માટે વૈકલ્પિક પદ્ધતિ પ્રદાન કરશે. ડાયરેક્ટ Xa ઇન્હિબિટર્સ લોકપ્રિય એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ્સ છે. પરિબળ X માં બહુરૂપતા બેક્ટેરિયાના ચેપમાં વધેલા પ્રસાર સાથે સંકળાયેલી છે, જે બેક્ટેરિયલ પેથોજેન્સ પ્રત્યે રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાને સીધી નિયમન કરતી સંભવિત ભૂમિકા સૂચવે છે. રોગનિવારક ઉપયોગ પરિબળ X એ તાજા સ્થિર પ્લાઝ્મા અને પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલનો ભાગ છે. બે વ્યાવસાયિક રીતે ઉપલબ્ધ ફેક્ટર X કોન્સન્ટ્રેટ્સ છેઃ CSL બેહરિંગ દ્વારા ઉત્પાદિત "ફેક્ટર X P બેહરિંગ", અને બાયો પ્રોડક્ટ્સ લેબોરેટરી દ્વારા ઉત્પાદિત ઉચ્ચ શુદ્ધતા ફેક્ટર X કોગેડેક્સ અને ઓક્ટોબર 2015 માં FDA દ્વારા યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી, અને EU માં માર્ચ 2016 માં, CHMP અને COMP દ્વારા અગાઉની સ્વીકૃતિ પછી. સી. એસ. એલ. બેહરિંગ દ્વારા ઉત્પાદિત કેન્ટ્રા એ કોગ્યુલેશન પરિબળો II, VII, IX અને X, અને એન્ટિથ્રોમ્બોટિક પ્રોટીન C અને S ધરાવતું સાંદ્ર છે. બાયોકેમિસ્ટ્રીમાં ઉપયોગ પરિબળ Xa પ્રોટીઝનો ઉપયોગ બાયોકેમિસ્ટ્રીમાં પ્રોટીન ટેગને તોડવા માટે થઈ શકે છે જે રસના પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિ અથવા શુદ્ધિકરણમાં સુધારો કરે છે. તેની પસંદગીની ક્લેવેજ સાઇટ (ઇલે-ગ્લૂ/એસ્પ-ગ્લાય-આર્ગ, આઈ. ઈ. જી. આર. અથવા આઈ. ડી. જી. આર. ક્રમમાં આર્જિનિન પછી) સરળતાથી ટેગ ક્રમ અને રસના પ્રોટીન વચ્ચે ઇજનેરી કરી શકાય છે. અભિવ્યક્તિ અને શુદ્ધિકરણ પછી, ટેગને પછી પરિબળ Xa દ્વારા પ્રોટીઓલિટિક રીતે દૂર કરવામાં આવે છે. ફેક્ટર Xa ફેક્ટર Xa એ કોગ્યુલેશન ફેક્ટર X નું સક્રિય સ્વરૂપ છે, જેને થ્રોમ્બોકિનાઝ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે અને સ્ટુઅર્ટ-પ્રોવર ફેક્ટર તરીકે ઓળખાય છે. ફેક્ટર X એ એક એન્ઝાઇમ છે, જે સેરીન એન્ડોપેપ્ટિડેઝ છે, જે કોગ્યુલેશન સિસ્ટમના ઘણા તબક્કાઓમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. પરિબળ X નું યકૃતમાં સંશ્લેષણ થાય છે. ક્લિનિકલ પ્રેક્ટિસમાં સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતા એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ્સ, વોરફેરિન અને એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ્સ અને ફૉન્ડાપેરિનક્સની હેપરિન શ્રેણી, વિવિધ માત્રામાં ફેક્ટર Xa ની ક્રિયાને અટકાવવાનું કામ કરે છે. 1960ના દાયકામાં વિકસાવવામાં આવેલા કોગ્યુલેશનના પરંપરાગત નમૂનાઓમાં બે અલગ અલગ કાસ્કેડ્સની કલ્પના કરવામાં આવી હતી, બાહ્ય (પેશી પરિબળ (TF)) માર્ગ અને આંતરિક માર્ગ. આ માર્ગો એક સામાન્ય બિંદુ પર ભેગા થાય છે, પરિબળ Xa/VA સંકુલની રચના જે કેલ્શિયમ સાથે મળીને અને ફોસ્ફોલિપિડ્સની સપાટી પર બંધાયેલ છે, પ્રોથ્રોમ્બિન (પરિબળ II) માંથી થ્રોમ્બિન (પરિબળ IIa) ઉત્પન્ન કરે છે. એક નવું મોડેલ, એન્ટીકોએગ્યુલેશનનું કોષ-આધારિત મોડેલ કોગ્યુલેશનના પગલાંને વધુ સંપૂર્ણ રીતે સમજાવતું દેખાય છે. આ મોડેલના ત્રણ તબક્કાઓ છેઃ 1) ટી. એફ. ધરાવતા કોષો પર કોગ્યુલેશનની શરૂઆત, 2) ટી. એફ. ધરાવતા કોષ પર પેદા થતા થ્રોમ્બિન દ્વારા પ્રોકોગ્યુલેન્ટ સિગ્નલનું વિસ્તરણ અને 3) પ્લેટલેટની સપાટી પર થ્રોમ્બિન જનરેશનનો પ્રસાર. આ ત્રણેય તબક્કામાં પરિબળ Xa મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. તબક્કો 1 માં, પરિબળ VII કોષોની સપાટી પર ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન પ્રોટીન TF સાથે જોડાય છે અને પરિબળ VIIa માં રૂપાંતરિત થાય છે. પરિણામ એ પરિબળ VIIa/TF સંકુલ છે, જે પરિબળ X અને પરિબળ IX ના સક્રિયકરણને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. ટી. એફ. ધરાવતા કોષની સપાટી પર રચાયેલ પરિબળ એક્સ. એ. પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ રચવા માટે પરિબળ વી. એ. સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જે ટી. એફ. ધરાવતા કોષોની સપાટી પર થોડી માત્રામાં થ્રોમ્બિન ઉત્પન્ન કરે છે. તબક્કો 2 માં, એમ્પ્લીફિકેશન તબક્કો, જો પૂરતા પ્રમાણમાં થ્રોમ્બિન ઉત્પન્ન થયું હોય, તો પછી પ્લેટલેટ્સ અને પ્લેટલેટ-સંકળાયેલ કોફેક્ટર્સ સક્રિય થાય છે. તબક્કો 3, થ્રોમ્બિન પેઢીમાં, પરિબળ XIa સક્રિય પ્લેટલેટ્સની સપાટી પર મુક્ત પરિબળ IX ને સક્રિય કરે છે. પરિબળ VIIIa સાથે સક્રિય પરિબળ IXa "ટેનસ" સંકુલ બનાવે છે. આ "ટેનસ" સંકુલ વધુ પરિબળ X ને સક્રિય કરે છે, જે બદલામાં પરિબળ V સાથે નવા પ્રોથ્રોમ્બિનેઝ સંકુલ બનાવે છે. ફેક્ટર Xa એ પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલનો મુખ્ય ઘટક છે જે મોટી માત્રામાં પ્રોથ્રોમ્બીન-"થ્રોમ્બીન બર્સ્ટ" નું રૂપાંતર કરે છે. ફેક્ટર Xa નો દરેક અણુ થ્રોમ્બિનના 1000 અણુઓ ઉત્પન્ન કરી શકે છે. થ્રોમ્બિનનો આ મોટો વિસ્ફોટ થ્રોમ્બસની રચના કરવા માટે ફાઇબ્રિન પોલિમરાઇઝેશન માટે જવાબદાર છે. પરિબળ Xa અન્ય જૈવિક પ્રક્રિયાઓમાં પણ ભૂમિકા ભજવે છે જે કોગ્યુલેશન સાથે સીધી રીતે સંબંધિત નથી, જેમ કે ઘા મટાડવું, પેશીઓનું રિમોડેલિંગ, બળતરા, એન્જીયોજેનેસિસ અને એથરોસ્ક્લેરોસિસ. ફેક્ટર X ના સંશ્લેષણ અથવા પ્રવૃત્તિને અટકાવવી એ આજે ઉપયોગમાં લેવાતા ઘણા એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ્સ માટે ક્રિયાની પદ્ધતિ છે. વોરફેરિન, કૂમરિનનું કૃત્રિમ વ્યુત્પન્ન, યુ. એસ. માં સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતું મૌખિક એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ છે. કેટલાક યુરોપીયન દેશોમાં, અન્ય કૂમરિન વ્યુત્પન્ન (ફેનપ્રોકોમોન અને એસેનોકોમરોલ) નો ઉપયોગ થાય છે. વિટામિન કે એન્ટાગોનિસ્ટ્સ (વીકેએ) તરીકે ઓળખાતા આ એજન્ટો, હીપેટોસાઇટમાં પરિબળો II (પ્રોથ્રોમ્બિન), VII, IX, X ના વિટામિન કે-આધારિત કાર્બોક્સિલેશનને અટકાવે છે. અનુવાદ પછી આ કાર્બોક્સિલેશન શારીરિક પ્રવૃત્તિ માટે જરૂરી છે. હેપરિન (અનફ્રેક્શનેટેડ હેપરિન) અને તેના ડેરિવેટિવ્ઝ લો મોલેક્યુલર વેઇટ હેપરિન (LMWH) પ્લાઝ્મા કોફેક્ટર, એન્ટિથ્રોમ્બિન (AT) સાથે જોડાઈને કેટલાક કોગ્યુલેશન પરિબળો IIa, Xa, XIa અને XIIa ને નિષ્ક્રિય કરે છે. ફેક્ટર Xa માટે અનફ્રેક્શનેટેડ હેપરિન અને વિવિધ LMWHનું આકર્ષણ નોંધપાત્ર રીતે બદલાય છે. હેપરિન આધારિત એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ્સની અસરકારકતા વધે છે કારણ કે ફેક્ટર Xa માટે પસંદગી વધે છે. એલ. એમ. ડબલ્યુ. એચ. અનફ્રેક્શનેટેડ હેપરિનની સરખામણીમાં ફેક્ટર એક્સ. એ. ની નિષ્ક્રિયતામાં વધારો દર્શાવે છે, અને હેપરિનના નિર્ણાયક પેન્ટાસકેરાઇડ ક્રમ પર આધારિત એજન્ટ, ફૉન્ડાપેરિનક્સ, એલ. એમ. ડબલ્યુ. એચ. કરતાં વધુ પસંદગી દર્શાવે છે. હેપરિન્સ દ્વારા ફેક્ટર Xaના આ નિષ્ક્રિયતાને "પરોક્ષ" કહેવામાં આવે છે કારણ કે તે ફેક્ટર Xa સાથે સીધી ક્રિયાપ્રતિક્રિયા નહીં પણ ATની હાજરી પર આધાર રાખે છે. તાજેતરમાં પરિબળ Xa ના ચોક્કસ, પ્રત્યક્ષ અભિનય અવરોધકોની નવી શ્રેણી વિકસાવવામાં આવી છે. તેમાં રિવારોક્સાબાન, એપિક્સાબાન, બેટ્રિક્સાબાન, LY517717, ડેરક્સાબાન (YM150), ઇડોક્સાબાન અને 813893 દવાઓનો સમાવેશ થાય છે. વર્તમાન ઉપચારની સરખામણીમાં આ એજન્ટોના ઘણા સૈદ્ધાંતિક ફાયદા છે. તેમને મૌખિક રીતે આપી શકાય છે. તેમની પાસે કાર્યવાહીની ઝડપી શરૂઆત છે. અને તેઓ ફેક્ટર Xa સામે વધુ અસરકારક હોઈ શકે છે કારણ કે તેઓ પ્રોથ્રોમ્બિનેઝ કોમ્પ્લેક્સમાં ફ્રી ફેક્ટર Xa અને ફેક્ટર Xa બંનેને અટકાવે છે. અમેરિકન અને બ્રિટિશ વૈજ્ઞાનિકોએ અનુક્રમે 1953 અને 1956માં સ્વતંત્ર રીતે પરિબળ Xની ઉણપનું વર્ણન કર્યું હતું. કેટલાક અન્ય કોગ્યુલેશન પરિબળોની જેમ, આ પરિબળને શરૂઆતમાં આ દર્દીઓ, શ્રી રુફસ સ્ટુઅર્ટ (1921) અને મિસ ઔડ્રી પ્રોવર (1934) ના નામ પરથી નામ આપવામાં આવ્યું હતું. તે સમયે, તે તપાસકર્તાઓ જાણી શક્યા ન હતા કે તેઓએ જે માનવ આનુવંશિક ખામી ઓળખી હતી તે થ્રોમ્બોકિનાઝ નામના અગાઉના લાક્ષણિકતા ધરાવતા ઉત્સેચકમાં જોવા મળશે. પ્રોથ્રોમ્બિનને થ્રોમ્બિનમાં રૂપાંતરિત કરનારા અને લોહીના ગંઠાવાનું કારણ બનેલા પદાર્થનું વર્ણન કરવા માટે 1904માં પોલ મોરાવિટ્ઝ દ્વારા થ્રોમ્બોકિનાઝ નામ આપવામાં આવ્યું હતું. તે નામ લોહીના કોગ્યુલેશનને સમજવામાં એક મહત્વપૂર્ણ નવી વિભાવનાને મૂર્તિમંત કરે છે-કે પ્રોથ્રોમ્બિનના સક્રિયકરણમાં એન્ઝાઇમ વિવેચનાત્મક રીતે મહત્વપૂર્ણ હતું. મોરાવિટ્ઝ માનતા હતા કે તેમનું એન્ઝાઇમ પ્લેટલેટ્સ જેવા કોષોમાંથી આવે છે, તેમ છતાં તે સમયે ઉત્સેચકો વિશેના જ્ઞાનની સ્થિતિને ધ્યાનમાં રાખીને, તેમને તેમના થ્રોમ્બોકિનાઝની રાસાયણિક પ્રકૃતિ અથવા તેની ક્રિયાની પદ્ધતિ વિશે કોઈ સ્પષ્ટ ખ્યાલ નહોતો. તે અનિશ્ચિતતાઓને કારણે દાયકાઓ સુધી થ્રોમ્બોકિનાઝ અને થ્રોમ્બોપ્લાસ્ટિન શબ્દોનો ઉપયોગ પ્રોથ્રોમ્બિનના સક્રિયકનું વર્ણન કરવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો અને તેના કારણે તેની રાસાયણિક પ્રકૃતિ અને મૂળ વિશે વિવાદ થયો હતો. 1947માં, જે. હાસ્કેલ મિલ્સ્ટોને બોવાઇન પ્લાઝ્મામાંથી પ્રોએન્ઝાઇમને અલગ પાડ્યું હતું, જે સક્રિય થાય ત્યારે પ્રોથ્રોમ્બિનને થ્રોમ્બિનમાં રૂપાંતરિત કરે છે. મોરાવિટ્ઝના હોદ્દાને અનુસરીને, તેમણે તેને પ્રોથ્રોમ્બોકિનાઝ નામ આપ્યું અને 1951 સુધીમાં સક્રિય ઉત્સેચક, થ્રોમ્બોકિનાઝને શુદ્ધ કર્યું. આગામી કેટલાંક વર્ષોમાં તેમણે દર્શાવ્યું કે થ્રોમ્બોકિનાઝ એક પ્રોટીઓલિટિક એન્ઝાઇમ છે, જે પોતે જ પ્રોથ્રોમ્બિનને સક્રિય કરી શકે છે. તેની પ્રવૃત્તિમાં કેલ્શિયમ, અન્ય સીરમ પરિબળો અને પેશીઓના અર્કના ઉમેરા દ્વારા ઘણો વધારો થયો હતો, જે થ્રોમ્બોપ્લાસ્ટિનનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે જેણે થ્રોમ્બોકાઈનેઝ સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દ્વારા પ્રોથ્રોમ્બિનને થ્રોમ્બિનમાં રૂપાંતરિત કરવા પ્રોત્સાહન આપ્યું હતું. 1964માં મિલ્સ્ટોને તેમના અને અન્ય લોકોના કાર્યનો સારાંશ આપ્યોઃ "એવી ઘણી રાસાયણિક પ્રતિક્રિયાઓ છે જે એટલી ધીમી હોય છે કે જો ઉત્સેચકો દ્વારા તેને વેગ ન આપવામાં આવે તો તે શારીરિક રીતે ઉપયોગી ન હોત. હવે આપણે એક પ્રતિક્રિયાનો સામનો કરી રહ્યા છીએ, જે ઉત્સેચક દ્વારા ઉત્પ્રેરિત થાય છે, જે સહાયક પરિબળો દ્વારા સહાય ન થાય ત્યાં સુધી હજુ પણ ખૂબ ધીમી છે. "ક્રિયાપ્રતિક્રિયા પરિબળ X પેશી પરિબળ માર્ગ અવરોધક સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ પેપ્ટિડેઝ અને તેમના અવરોધકો માટે MEROPS ઓનલાઇન ડેટાબેઝઃ S01.216 પરિબળ X ની ઉણપ વધુ વાંચન ઇસી 3.4.21 કોગ્યુલેશન સિસ્ટમ