C1-inhibitor
C1-અવરોધક (C1-inh, C1 એસ્ટેરેઝ અવરોધક) એ સર્પિન સુપરફેમિલી સાથે સંકળાયેલ પ્રોટીઝ અવરોધક છે. તેનું મુખ્ય કાર્ય સ્વયંસ્ફુરિત સક્રિયકરણને રોકવા માટે પૂરક પ્રણાલીનું અવરોધ છે પણ સંપર્ક પ્રણાલીના મુખ્ય નિયમનકાર તરીકે પણ છે. સી1-ઇન્હિબિટર એક તીવ્ર તબક્કાની પ્રોટીન છે જે લોહીમાં આશરે 0.25 ગ્રામ/એલના સ્તરે ફેલાય છે. બળતરા દરમિયાન સ્તર ~ 2 ગણો વધે છે. C1-અવરોધક પૂરકના શાસ્ત્રીય માર્ગના C1 સંકુલમાં C1r અને C1s પ્રોટીએઝને અપરિવર્તનીય રીતે જોડે છે અને નિષ્ક્રિય કરે છે. લેક્ટિન માર્ગના એમ. બી. એલ. સંકુલમાં એમ. એ. એસ. પી.-1 અને એમ. એ. એસ. પી.-2 પ્રોટીઝ પણ નિષ્ક્રિય છે. આ રીતે, C1-અવરોધક C1 અને MBL દ્વારા પછીના પૂરક ઘટકો C4 અને C2 ના પ્રોટીઓલિટિક ક્લેવેજને અટકાવે છે. તેની પૂરક અવરોધક પ્રવૃત્તિના નામ પરથી નામ આપવામાં આવ્યું હોવા છતાં, C1-અવરોધક ફાઇબ્રિનોલિટિક, ગંઠાઈ જવા અને કિનિન માર્ગોના પ્રોટીએઝને પણ અટકાવે છે. નોંધ લો કે C1-અવરોધક પ્લાઝ્મા કાલીક્રેઇન, FXIa અને FXIIa નું સૌથી મહત્વપૂર્ણ શારીરિક અવરોધક છે. પ્રોટિઓમિક્સ સી 1-અવરોધક પ્રોટીનના સર્પિન સુપરફેમિલીમાં સૌથી મોટો સભ્ય છે. એ નોંધવું જોઈએ કે, પરિવારના મોટાભાગના સભ્યોથી વિપરીત, C1-અવરોધકમાં 2-ડોમેન માળખું હોય છે. સી-ટર્મિનલ સર્પિન ડોમેન અન્ય સર્પિન્સ જેવું જ છે, જે સી 1-અવરોધકનો ભાગ છે જે અવરોધક પ્રવૃત્તિ પ્રદાન કરે છે. એન-ટર્મિનલ ડોમેન (કેટલીકવાર એન-ટર્મિનલ પૂંછડી તરીકે પણ ઓળખાય છે) સી 1-અવરોધક માટે પ્રોટીએઝને રોકવા માટે જરૂરી નથી. આ ડોમેન અન્ય પ્રોટીન સાથે કોઈ સમાનતા ધરાવતું નથી. C1-અવરોધક અત્યંત ગ્લાયકોસિલેટેડ છે, જે N-અને O-ગ્લાયકેન્સ બંને ધરાવે છે. એન-ટર્મિનલ ડોમેન ખાસ કરીને ભારે ગ્લાયકોસિલેટેડ છે. આનુવંશિકતા માનવ C1-અવરોધક જનીન (SERPING1) અગિયારમા રંગસૂત્ર (11q11-q13.1) પર સ્થિત છે. રોગમાં આ પ્રોટીનની ઉણપની ભૂમિકા વારસાગત એન્જીયોએડેમા ("વારસાગત એન્જીયોનિઉરોટિક એડીમા") સાથે સંકળાયેલી છે, અથવા રક્ત વાહિનીઓમાંથી જોડાયેલી પેશીઓમાં પ્રવાહીના લિકેજને કારણે સોજો આવે છે. C1-અવરોધકની ઉણપ પ્લાઝ્મા કાલીક્રેઇન સક્રિયકરણને મંજૂરી આપે છે, જે વેસોએક્ટિવ પેપ્ટાઇડ બ્રેડીકિનિનના ઉત્પાદન તરફ દોરી જાય છે. ઉપરાંત, C4 અને C2 ક્લેવેજ અનિયંત્રિત થઈ જાય છે, પરિણામે પૂરક પ્રણાલી આપમેળે સક્રિય થાય છે. તેના સૌથી સામાન્ય સ્વરૂપમાં, તે ચહેરા, મોં અને/અથવા વાયુમાર્ગની નોંધપાત્ર સોજા તરીકે રજૂ કરે છે જે સ્વયંભૂ અથવા ન્યૂનતમ ટ્રિગર્સ (જેમ કે હળવા આઘાત) માટે થાય છે, પરંતુ આવા સોજો શરીરના કોઈપણ ભાગમાં થઈ શકે છે. 85 ટકા કિસ્સાઓમાં, સી-1 અવરોધકનું સ્તર ઓછું હોય છે, જ્યારે 15 ટકા કિસ્સાઓમાં પ્રોટીન સામાન્ય માત્રામાં ફેલાય છે પરંતુ તે નિષ્ક્રિય હોય છે. ચહેરાના સોજા અને/અથવા પેટના દુખાવાના પ્રસંગો ઉપરાંત, પૂરક પરિબળો 3 અને 4 પર તેની ઉપભોજ્ય અસરને કારણે, તે સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગો, સૌથી વધુ નોંધપાત્ર રીતે લ્યુપસ એરિથેમેટોસસ તરફ પણ દોરી જાય છે. જનીનમાં પરિવર્તન કે જે C1-અવરોધક, SERPING1 માટે કોડ કરે છે, તે વય-સંબંધિત મેક્યુલર ડિજનરેશનના વિકાસમાં પણ ભૂમિકા ભજવી શકે છે. આ જનીનમાં ઓછામાં ઓછા 97 રોગ પેદા કરનારા પરિવર્તનો મળી આવ્યા છે. અનિયંત્રિત સ્વયં-સક્રિયકરણ હોવા છતાં, એ નોંધવું અગત્યનું છે કે તીવ્ર હુમલા દરમિયાન મુખ્ય પૂરક ઘટકોનું સ્તર ઓછું હોય છે કારણ કે તેનું સેવન કરવામાં આવે છે-ખરેખર, C4નું નીચું સ્તર વારસાગત એન્જીયોએડીમા માટે મુખ્ય નિદાન પરીક્ષણ છે. આ સ્થિતિ ફેલાયેલા ઇન્ટ્રાવાસ્ક્યુલર કોગ્યુલેશન (ડી. આઈ. સી.) માં જોવા મળતા ગંઠાઈ જવાના પરિબળોના નીચા સ્તર જેવી જ છે. તબીબી ઉપયોગ વંશપરંપરાગત એન્જીયોએડીમા રક્ત-વ્યુત્પન્ન C1-અવરોધક અસરકારક છે પરંતુ કોઈપણ માનવ રક્ત ઉત્પાદનના ઉપયોગ સાથે સંકળાયેલ જોખમ વહન કરે છે. યુરોપમાં દાયકાઓ સુધી ઉપલબ્ધ રહ્યા પછી 2008માં યુ. એસ. માં ફાર્માસ્યુટિકલ-ગ્રેડ C1-અવરોધક સિનેરિઝને એચ. એ. ઈ. ના ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. તે અત્યંત શુદ્ધ, પેસ્ટ્યુરાઇઝ્ડ અને નેનોફિલ્ટર્ડ પ્લાઝ્મા-વ્યુત્પન્ન C1 એસ્ટેરેઝ અવરોધક ઉત્પાદન છે; તેને એચ. એ. ઈ. ધરાવતા કિશોરો અને પુખ્ત દર્દીઓમાં એન્જીયોએડીમાના હુમલા સામે નિયમિત પ્રોફીલેક્સીસ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી છે. પુખ્ત વયના લોકોમાં તીવ્ર એચ. એ. ઈ. હુમલાની સારવાર માટે ટ્રાન્સજેનિક સસલાના દૂધમાંથી મેળવેલા રિકોમ્બિનન્ટ સી1-અવરોધક, કોનેસ્ટેટ આલ્ફા (વેપારનું નામ રુકોનેસ્ટ) ને મંજૂરી આપવામાં આવી છે. જ્યારે યુરોપમાં C1-અવરોધકની ઉણપ ધરાવતા દર્દીઓમાં 35 વર્ષથી વધુ સમયથી C1-અવરોધક ઉપચારનો તીવ્ર ઉપયોગ કરવામાં આવે છે, ત્યારે તીવ્ર હુમલાની સારવારની નવી પદ્ધતિઓ ઉભરી આવી છેઃ પ્લાઝ્મા કાલીક્રેઇન અવરોધક અને બ્રેડીકિનિન રીસેપ્ટર વિરોધી આઈકેટિબન્ટ. બેરિનર્ટ અને હેગાર્ડા જેવા પ્લાઝ્મા-વ્યુત્પન્ન ઉત્પાદનો સહિત અન્ય ઉત્પાદનો પણ રજૂ કરવામાં આવ્યા છે. અન્ય પરિસ્થિતિઓ માટે પૂરક કાસ્કેડના સક્રિયકરણથી કોષોને નુકસાન થઈ શકે છે, તેથી પૂરક કાસ્કેડનું અવરોધ ચોક્કસ પરિસ્થિતિઓમાં દવા તરીકે કામ કરી શકે છે. દાખલા તરીકે, જ્યારે કોઈને હૃદયરોગનો હુમલો આવે છે, ત્યારે હૃદયના કોષોમાં ઓક્સિજનની અછત હૃદયના કોષોમાં નેક્રોસિસનું કારણ બને છેઃ મૃત્યુ પામતા હૃદયના કોષો બાહ્યકોષીય વાતાવરણમાં તેમની સામગ્રી ફેલાવે છે, જે પૂરક કાસ્કેડને ચાલુ કરે છે. પૂરક કાસ્કેડનું સક્રિયકરણ ફેગોસાઇટ્સને આકર્ષે છે જે પેરોક્સાઇડ અને અન્ય રીએજન્ટ્સને લીક કરે છે, જે હયાત હૃદયના કોષોને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. પૂરક કાસ્કેડનો અવરોધ આ નુકસાનને ઘટાડી શકે છે. સંશ્લેષણ C1-અવરોધક માનવ રક્તમાં સમાયેલ છે; તેથી, તેને દાન કરેલા રક્તમાંથી અલગ કરી શકાય છે. ચેપી રોગના પ્રસારના જોખમો (વાયરસ, પ્રિયોન, વગેરે) અને અલગતાના સંબંધિત ખર્ચાએ તેનો વ્યાપક ઉપયોગ અટકાવ્યો હતો. તેને રિકોમ્બિનન્ટ ટેકનોલોજી દ્વારા પણ ઉત્પન્ન કરવું શક્ય છે, પરંતુ એસ્ચેરીચીયા કોલી (આ હેતુ માટે સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતા જીવતંત્ર) માં પ્રોટીનને ગ્લાયકોસિલેટ કરવાની યુકેરીયોટિક ક્ષમતાનો અભાવ છે; કારણ કે C1-અવરોધક ખાસ કરીને ભારે ગ્લાયકોસિલેટેડ છે, આ સિયાલીલેટેડ રિકોમ્બિનન્ટ સ્વરૂપમાં ટૂંકા રુધિરાભિસરણ જીવન હશે (કાર્બોહાઈડ્રેટ્સ અવરોધક કાર્ય સાથે સંબંધિત નથી). તેથી, C1-અવરોધક પણ ટ્રાન્સજેનિક સસલાનો ઉપયોગ કરીને ગ્લાયકોસિલેટેડ સ્વરૂપમાં ઉત્પન્ન કરવામાં આવ્યું છે. પુનઃ સંયોજક C1-અવરોધકના આ સ્વરૂપને અંગ પ્રત્યારોપણ પછી વિલંબિત કલમ કાર્ય માટે અને કેશિકા લિકેજ સિન્ડ્રોમ માટે અનાથ દવાનો દરજ્જો પણ આપવામાં આવ્યો છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ પેપ્ટિડેઝ અને તેમના અવરોધકો માટે MEROPS ઓનલાઇન ડેટાબેઝઃ I04.024 પૂરક પ્રણાલી સેરીન પ્રોટીઝ અવરોધકો ટાકેડા ફાર્માસ્યુટિકલ કંપની બ્રાન્ડ્સ