Neuraminidase
એક્સો-α-સિયાલિડેઝ (, સિયાલિડેઝ, ન્યુરામિનિડેઝ; વ્યવસ્થિત નામ એસિટિલન્યુરામિનાઇલ હાઇડ્રોલેઝ) એ ગ્લાયકોસાઇડ હાઇડ્રોલેઝ છે જે ન્યુરામિનિક એસિડના ગ્લાયકોસિડિક જોડાણોને વિભાજિત કરે છેઃ α-(2 → 3)-, α-(2 → 6)-, α-(2 → 8)-ઓલિગોસેકરાઇડ્સ, ગ્લાયકોપ્રોટીન, ગ્લાયકોલિપિડ્સ, કોલોમિનિક એસિડ અને સિન્થેટિક સબસ્ટ્રેટ્સ ન્યુરામિનિડેઝ ઉત્સેચકોમાં ટર્મિનલ સિયાલિક એસિડ અવશેષોના ગ્લાયકોસિડિક જોડાણો એ એક મોટો પરિવાર છે, જે સજીવોની શ્રેણીમાં જોવા મળે છે. સૌથી જાણીતું ન્યુરામિનિડેઝ વાયરલ ન્યુરામિનિડેઝ છે, જે ઈન્ફલ્યુએન્ઝા ચેપના ફેલાવાને રોકવા માટેનું એક દવા લક્ષ્ય છે. વાયરલ ન્યુરામિનિડેઝનો વારંવાર ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસની સપાટી પર જોવા મળતા એન્ટિજેનિક નિર્ધારકો તરીકે ઉપયોગ થાય છે. ઈન્ફલ્યુએન્ઝા ન્યુરામિનિડેઝના કેટલાક પ્રકારો વાયરસને અન્ય કરતા વધુ વાઈરલન્સ આપે છે. અન્ય સમરૂપતાઓ સસ્તન પ્રાણીઓના કોષોમાં જોવા મળે છે, જે વિવિધ કાર્યો ધરાવે છે. માનવ જીનોમમાં ઓછામાં ઓછા ચાર સસ્તન પ્રાણીઓના સિયાલિડેઝ હોમોલોગનું વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે (જુઓ NEU1, NEU2, NEU3, NEU4). સિયાલાઇડેસ માઇક્રોબાયલ ચેપમાં રોગકારક પરિબળો તરીકે કામ કરી શકે છે. પ્રતિક્રિયા ન્યુરામિનિડેઝના બે મુખ્ય વર્ગો છે જે એક્સો અથવા એન્ડો પોલી-સિયાલિક એસિડને વિભાજીત કરે છેઃ α-નું એક્સો હાઇડ્રોલિસિસ (2-3)-, α-(2-6)-, α-(2-8)-ટર્મિનલ સિયાલિક એસિડ અવશેષોના ગ્લાયકોસિડિક લિંકેજ (2-8)-α-સિયાલોસિલ લિંકેજ ઓલિગો-અથવા પોલી (સિયાલિક) એસિડમાં (એન્ડો-α-સિયાલાઇડેઝ જુઓ.) ફંક્શન સિયાલિડેસ, જેને ન્યુરામિનિડેસ પણ કહેવાય છે, તે નવા રચાયેલા વાયરિઓન્સ અને યજમાન કોષ રીસેપ્ટર્સમાંથી ટર્મિનલ સિયાલિક એસિડ અવશેષોના હાઇડ્રોલિસિસને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. સિયાલાઇડેઝ પ્રવૃત્તિઓમાં શ્વસન માર્ગના લાળ દ્વારા વાયરસના કણોની ગતિશીલતામાં અને ચેપગ્રસ્ત કોષમાંથી વિરિયન સંતાનને બહાર કાઢવામાં સહાયનો સમાવેશ થાય છે. પેટા પ્રકારો સ્વિસ-પ્રોટ 18 ઓક્ટોબર, 2006ના રોજ વિવિધ પ્રજાતિઓમાંથી ન્યુરામિનિડેઝના 137 પ્રકારોની યાદી આપે છે. ઈન્ફલ્યુએન્ઝા ન્યુરામિનિડેઝના નવ પેટા પ્રકારો જાણીતા છે; ઘણા માત્ર બતક અને ચિકનની વિવિધ પ્રજાતિઓમાં જ જોવા મળે છે. પેટા પ્રકારો N1 અને N2 ને મનુષ્યોમાં રોગચાળા સાથે હકારાત્મક રીતે જોડવામાં આવ્યા છે, અને સંખ્યાબંધ અલગ-અલગ મૃત્યુઓમાં N3 અથવા N7 પેટા પ્રકારો સાથેના તાણની ઓળખ કરવામાં આવી છે. CAZy કુલ 85 ગ્લાયકોસિલ હાઇડ્રોલેઝ પરિવારોને વ્યાખ્યાયિત કરે છે, જેમાંથી પરિવારો GH34 (વાયરલ), GH33 (સેલ્યુલર ઓર્ગેનિઝમ્સ), GH58 (વાયરલ અને બેક્ટેરિયલ), GH83 (વાયરલ) એ મુખ્ય પરિવારો છે જે આ એન્ઝાઇમ ધરાવે છે. જી. એચ. 58 એકમાત્ર એન્ડો-એક્ટિંગ પરિવાર છે. ન્યુરામિનિડેઝ ઉત્સેચકોના મુખ્ય વર્ગોની યાદી નીચે મુજબ છેઃ વાયરલ ન્યુરામિનિડેઝ બેક્ટેરિયલ ન્યુરામિનિડેઝ સસ્તન ન્યુરામિનિડેઝઃ માળખું ઈન્ફલ્યુએન્ઝા ન્યુરામિનિડેઝ એ ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસની સપાટી પર મશરૂમ આકારનું પ્રક્ષેપણ છે. તેનું માથું ચાર સહ-સમતલીય અને આશરે ગોળાકાર પેટા એકમોનું બનેલું હોય છે, અને એક હાઇડ્રોફોબિક પ્રદેશ હોય છે જે વાયરસના પટલના આંતરિક ભાગમાં જડિત હોય છે. તેમાં એક જ પોલિપેપ્ટાઇડ સાંકળનો સમાવેશ થાય છે જે હેમગ્લુટિનિન એન્ટિજેનની વિરુદ્ધ દિશામાં સ્થિત છે. પોલિપેપ્ટાઇડની રચના છ સંરક્ષિત ધ્રુવીય એમિનો એસિડની એક જ સાંકળ છે, ત્યારબાદ હાઇડ્રોફિલિક, ચલ એમિનો એસિડ આવે છે. β-શીટ્સ પ્રોટીન રચનાના ગૌણ સ્તર તરીકે પ્રબળ છે. ટ્રાન્સ-સિયાલિડેઝની રચનામાં ઉત્પ્રેરક β-પ્રોપેલર ડોમેન, એન-ટર્મિનલ લેક્ટિન જેવા ડોમેન અને ઉત્પ્રેરક ડોમેનમાં શામેલ અનિયમિત બીટા-સ્ટ્રેન્ડેડ ડોમેનનો સમાવેશ થાય છે. ઓસેલ્ટામિવિર અને ઝાનામિવિર પ્રતિરોધક માનવ ઈન્ફલ્યુએન્ઝા A (H1N1) H274Y ના તાજેતરના ઉદભવમાં બે અલગ અલગ કૃત્રિમ ટેટ્રામેરાઇઝેશન ડોમેન્સ દ્વારા અત્યંત શુદ્ધ અને સ્થિર, રિકોમ્બિનન્ટ ન્યુરામિનિડેઝની મોટી માત્રા મેળવવા માટે યોગ્ય અભિવ્યક્તિ પ્રણાલીઓની જરૂરિયાત પર ભાર મૂકવામાં આવ્યો છે જે યીસ્ટ અને સ્ટેફાયલોથર્મસ મેરિનસમાંથી ઉત્પ્રેરક રીતે સક્રિય ન્યુરામિનિડેઝ હોમોટેટ્રામર્સની રચનાને સરળ બનાવે છે, જે FLAG-ટેગ કરેલા પ્રોટીનના સ્ત્રાવ અને વધુ શુદ્ધિકરણ માટે પરવાનગી આપે છે. પદ્ધતિ ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસ સિયાલિડેઝની ઉત્સેચકીય પદ્ધતિનો અભ્યાસ ટેલર એટ અલ દ્વારા કરવામાં આવ્યો છે, જે આકૃતિ 1 માં દર્શાવવામાં આવ્યો છે. ઉત્સેચક ઉત્પ્રેરણ પ્રક્રિયામાં ચાર પગલાં હોય છે. પ્રથમ પગલામાં 2C5 ખુરશીની રચના (દ્રાવણમાં સૌથી ઓછું-ઊર્જા સ્વરૂપ) થી α-સિયાલૉસાઇડની વિકૃતિને સ્યુડોબોટ રચનામાં સામેલ કરવામાં આવે છે જ્યારે સિયાલૉસાઇડ સિયાલાઇડેઝ સાથે જોડાય છે. બીજું પગલું ઓક્સોકાર્બોકૈટાયન મધ્યવર્તી, સિયાલોસિલ કેટાયન તરફ દોરી જાય છે. ત્રીજું પગલું એ શરૂઆતમાં α-એનોમર તરીકે Neu5Ac ની રચના છે, અને પછી મ્યુટરોટેશન અને વધુ થર્મોડાયનેમિકલી સ્થિર β-Neu5Ac તરીકે મુક્ત થાય છે. ઇન્હિબિટર્સ ન્યુરામિનિડેઝ ઇન્હિબિટર્સ ઈન્ફલ્યુએન્ઝા ચેપ સામે લડવા માટે ઉપયોગી છેઃ ઝાનામિવિર, ઇન્હેલેશન દ્વારા સંચાલિત; ઓસેલ્ટામિવિર, મૌખિક રીતે સંચાલિત; પેરામિવિર પેરેન્ટેરલી સંચાલિત, જે નસમાં અથવા ઇન્ટ્રામસ્ક્યુલર ઇન્જેક્શન દ્વારા છે; અને લેનિનામિવિર જે તબક્કા III ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં છે. ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસના કણોની સપાટી પર બે મુખ્ય પ્રોટીન હોય છે. એક લેક્ટિન હેમેગ્લુટિનિન પ્રોટીન છે જે ત્રણ પ્રમાણમાં છીછરા સિયાલિક એસિડ-બંધનકર્તા સાઇટ્સ સાથે છે અને બીજું એન્ઝાઇમ સિયાલિડેઝ છે જે પોકેટમાં સક્રિય સાઇટ સાથે છે. સાપેક્ષ ઊંડા સક્રિય સ્થળને કારણે જેમાં ઓછા-મોલેક્યુલર-વજનના અવરોધકો સિયાલોસાઇડ્સના હાઇડ્રોલિસિસમાં સંક્રમણ-સ્થિતિ એનાલોગ ડિઝાઇન કરવાની બહુવિધ અનુકૂળ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ અને સુલભ પદ્ધતિઓ કરી શકે છે, સિયાલિડેઝ હેમેગ્લુટિનિન કરતાં વધુ આકર્ષક એન્ટી-ઈન્ફલ્યુએન્ઝા દવા લક્ષ્ય બની જાય છે. કેટલાક ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસ સિયાલિડેઝના એક્સ-રે સ્ફટિક માળખા ઉપલબ્ધ થયા પછી, આ ઉત્સેચકના શક્તિશાળી અવરોધક શોધવા માટે માળખા આધારિત અવરોધક ડિઝાઇન લાગુ કરવામાં આવી હતી. અસંતૃપ્ત સિયાલિક એસિડ (N-એસિટિલન્યુરામિનિક એસિડ [Neu5ac]) વ્યુત્પન્ન 2-ડિઓક્સી-2,3-ડાઇહાઇડ્રો-D-N-એસિટિલન્યુરામિનિક એસિડ (Neu5Ac2en), એક સિયાલોસિલ કેટાયન સંક્રમણ-સ્થિતિ (આકૃતિ 2) એનાલોગ, સૌથી શક્તિશાળી અવરોધક કોર ટેમ્પલેટ માનવામાં આવે છે. માળખાકીય રીતે સુધારેલ Neu5Ac2en વ્યુત્પન્ન વધુ અસરકારક અવરોધક આપી શકે છે. ઘણા Neu5Ac2en-આધારિત સંયોજનોને તેમના ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસ સિયાલિડેઝ અવરોધક ક્ષમતા માટે સંશ્લેષણ અને પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું છે. ઉદાહરણ તરીકેઃ 4-અવેજી Neu5Ac2en ડેરિવેટિવ્ઝ (આકૃતિ 3), 4-એમિનો-Neu5Ac2en (સંયોજન 1), જે Neu5Ac2en5 અને 4-guanidino-Neu5Ac2en (સંયોજન 2) કરતાં ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસ sialidaseના તીવ્રતાના વધુ સારા અવરોધના બે ક્રમ દર્શાવે છે, જેને ઝાનામિવિર તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, જે હવે ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસની સારવાર માટે દવા તરીકે વેચવામાં આવે છે, તે વોન ઇટ્ઝસ્ટીન અને સહકાર્યકરો દ્વારા ડિઝાઇન કરવામાં આવ્યા છે. એમાઇડ-લિંક્ડ C9 મોડિફાઇડ Neu5Ac2en ની શ્રેણીને મેગેશ અને સહકર્મીઓ દ્વારા NEU1 અવરોધકો તરીકે નોંધવામાં આવી છે. ગ્લાયકોસાઇડ હાઇડ્રોલેઝ ફેમિલી 33 ન્યુરામિનિડેઝ ઇન્હિબિટર્સ હેમાગગ્લુટિનિન (ઈન્ફલ્યુએન્ઝા) સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ ઓર્થોમિક્સોવાયરસ, રોબર્ટ બી. કોચ, યુટીએમબી પણ જુઓ. લેખમાં ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસ પર ન્યુરામિનિડેઝની સારી સ્પષ્ટ રેખાચિત્રનો સમાવેશ થાય છે. કાર્બોહાઇડ્રેટ રસાયણશાસ્ત્ર ઇસી 3.2 ગ્લાયકોબાયોલોજી ન્યુરામિનિડેઝ અવરોધકો