Fig4
પોલિફોસ્ફોઇનોસિટાઇડ ફોસ્ફેટેઝ જેને ફોસ્ફેટિડિલિનોસિટોલ 3,5-બિસ્ફોસ્ફેટ 5-ફોસ્ફેટેઝ અથવા એસએસી ડોમેન ધરાવતું પ્રોટીન 3 (એસએસી 3) તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે તે એક એન્ઝાઇમ છે જે મનુષ્યમાં એફઆઇજી 4 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. આકૃતિ 4 એ પરિબળ-પ્રેરિત જીનનું સંક્ષિપ્ત નામ છે. ફંક્શન Sac3 પ્રોટીન Sac1-હોમોલોજી ડોમેન ધરાવતા માનવ ફોસ્ફોઇનોસાઇટાઇડ ફોસ્ફેટિસના પરિવાર સાથે સંબંધિત છે. Sac1 ફોસ્ફેટેઝ ડોમેનમાં આશરે 400 એમિનો એસિડનો સમાવેશ થાય છે અને તેમાં સાત સંરક્ષિત મોટિફ્સનો સમાવેશ થાય છે. તે સિગ્નેચર CX5R (T/S) ઉત્પ્રેરક ક્રમને આશ્રય આપે છે જે અન્ય લિપિડ અને પ્રોટીન ટાયરોસિન ફોસ્ફેટમાં પણ જોવા મળે છે. સ્થાપક પ્રોટીન, જે આ ઉત્ક્રાંતિ-સંરક્ષિત ડોમેન ધરાવે છે, તે યીસ્ટ એક્ટિન પરિવર્તનના સપ્રેસર્સ માટે સ્ક્રીનમાં અલગ કરાયેલ પ્રથમ જનીન ઉત્પાદન છે અને તેથી તેને SAC1 નામ આપવામાં આવ્યું છે. SAC1 ડોમેન ધરાવતા 5 માનવ જનીનો છે. આમાંથી ત્રણ જનીનો (જનીન પ્રતીકો SACM1L, INPP5F અને FIG4), એક જ SAC1 ડોમેન ધરાવે છે. અન્ય બે જનીનો, સિનેપ્ટોજનિન 1 અને 2 માં, Sac1 ડોમેન અન્ય ફોસ્ફોઇનોસિટાઇડ ફોસ્ફેટેઝ ડોમેન સાથે સહઅસ્તિત્વ ધરાવે છે, જેમાં બંને ડોમેન ફોસ્ફેટ હાઇડ્રોલિસિસને ટેકો આપે છે. મનુષ્યોમાં, એફ. આઈ. જી. 4 જનીન રંગસૂત્ર 6 પર સ્થાનાંતરિત થાય છે અને 907 એમિનો એસિડના એસ. એ. સી. 3 પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે. એસ. એ. સી. 3 ને વ્યાપક 97-કે. ડી. એ. પ્રોટીન તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે, જે ઈન વિટ્રો પરીક્ષણોમાં, 5 '-ફોસ્ફોરિલેટેડ ફોસ્ફોઇનોસાઇટાઇડ્સની શ્રેણી તરફ ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે. એસ. એ. સી. 3 એ. આર. પી. આઈ. કે. ફાઈવ (જનીન પ્રતીક, વી. એ. સી. 14) સાથે હેટેરો-ઓલિગોમર બનાવે છે અને આ દ્વિસંગી સંકુલ ત્રિકોણીય પી. એ. એસ. સંકુલમાં (પી. આઈ. કે. ફાઈવ-પી. આઈ. કે. ફાઈવ-એસ. એ. સી. 3 ના પ્રથમ અક્ષરોમાંથી) ફોસ્ફોઇનોસાઇટાઇડ કિનેઝ પી. આઈ. કે. ફાઈવ સાથે સંકળાય છે, જે યોગ્ય એન્ડોસોમલ પટલ ગતિશીલતા જાળવવા માટે જરૂરી છે. વિરોધી કાર્યો સાથે બે ઉત્સેચકોનું આ અનોખું ભૌતિક જોડાણ ફોસ્ફોઇનોસાઇટાઇડ કિનેઝ પીઆઇકેફિવના સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે અને પીઆઇકેફિવ-ઉત્પ્રેરક પી. ટી. ડી. આઈ. એન. એસ. (3,5) પી2 અને પી. ટી. ડી. આઈ. એન. એસ. 5પી. ઉત્પાદનમાં વધારો કરે છે. એસ. એ. સી. 3 ત્રિપલ સંકુલમાં ફોસ્ફેટેઝ તરીકે સક્રિય છે અને પી. ટી. ડી. આઈ. એન. એસ. (3,5) પી. 2 ને પી. ટી. ડી. આઈ. એન. એસ. 3. પી. માં ફેરવવા માટે જવાબદાર છે. પી. એ. એસ. જટિલ કાર્ય જીવન માટે મહત્વપૂર્ણ છે, કારણ કે પી. આઈ. કે. ફીવ, એ. આર. પી. આઈ. કે. ફીવ અથવા એસ. એ. સી. 3 પ્રોટીનને એન્કોડિંગ કરતા 3 જનીનોમાંથી દરેકની નોકઆઉટ ઉંદરમાં પ્રારંભિક ગર્ભ, પેરીનેટલ અથવા પ્રારંભિક કિશોર ઘાતકતાનું કારણ બને છે. પ્રોટીઝોમમાં ઝડપી અધઃપતનને કારણે એક્ટોપિકલી વ્યક્ત Sac3 પ્રોટીનનું અર્ધ-જીવન માત્ર ~ 18 મિનિટનું ખૂબ જ ટૂંકું હોય છે. ArPIKfyve ની સહ-અભિવ્યક્તિ નોંધપાત્ર રીતે SAC3 અર્ધ-જીવનને લંબાવે છે, જ્યારે siRNA-મધ્યસ્થીવાળા ArPIKfyve નોકડાઉન SAC3 ના સ્તરને ગંભીર રીતે ઘટાડે છે. આમ, Sac3 સેલ્યુલર સ્તરો ગંભીર રીતે ArPIKfyve સાથે Sac3 ભૌતિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા પર આધારિત છે. આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા માટે Sac3 નો C-ટર્મિનલ ભાગ આવશ્યક છે. 3T3L1 એડિપોસાઇટ્સની ઇન્સ્યુલિન સારવાર ઈન વિટ્રોમાં માપવામાં આવેલી SAC3 ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિને અટકાવે છે. 3T3L1 એડિપોસાઇટ્સમાં PtdIns (3,5) P2ની સહેજ પરંતુ નોંધપાત્ર ઉન્નતીકરણમાં પરિણમે છે, ઇન્સ્યુલિનના પ્રતિભાવમાં GLUT4 ટ્રાન્સલોકેશન અને ગ્લુકોઝ ગ્રહણમાં વધારો કરે છે. તેનાથી વિપરીત, Sac3 ની એક્ટોપિક અભિવ્યક્તિ, પરંતુ ફોસ્ફેટેઝની ઉણપ ધરાવતા બિંદુ-પરિવર્તનની નહીં, ઇન્સ્યુલિનના પ્રતિભાવમાં GLUT4 પ્લાઝ્મા પટલની વિપુલતામાં ઘટાડો કરે છે. આમ, એસ. એ. સી. 3 એ ઇન્સ્યુલિન-સંવેદનશીલ લિપિડ ફોસ્ફેટેઝ છે જેનું ડાઉન-રેગ્યુલેશન ઇન્સ્યુલિન પ્રતિભાવમાં સુધારો કરે છે. તબીબી મહત્વ એફ. આઈ. જી. 4 જનીનમાં પરિવર્તન દુર્લભ ઓટોસોમલ અપ્રભાવી ચાર્કોટ-મેરી-ટૂથ પેરિફેરલ ન્યુરોપથી પ્રકાર 4જે (સીએમટી4જે) નું કારણ બને છે. મોટાભાગના CMT4J દર્દીઓ (નોંધાયેલા 16 માંથી 15) સંયોજન હેટેરોઝાયગોટ્સ છે, એટલે કે, એક FIG4 એલીલ નલ છે જ્યારે અન્ય 41 મા સ્થાને આઇસોલેયુસીન અવેજી માટે થ્રેઓનિન સાથે મ્યુટન્ટ પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે. Sac3I41T બિંદુ પરિવર્તન Sac3 અર્ધ-જીવન પર ArPIKfyve ની રક્ષણાત્મક ક્રિયાને રદ કરે છે. પરિણામે ઉત્પરિવર્તી Sac3 પ્રોટીઝોમમાં ઝડપથી અધોગતિ પામે છે. પરિણામે, દર્દીના ફાઈબ્રોબ્લાસ્ટમાં Sac3I41T પ્રોટીનનું સ્તર ખૂબ જ નીચુંથી નિદાન ન કરી શકાય તેવું હોય છે. તબીબી રીતે, CMT4J લક્ષણોની શરૂઆત અને તીવ્રતા નોંધપાત્ર રીતે બદલાય છે, જે રોગના વ્યક્તિગત અભ્યાસક્રમમાં આનુવંશિક પૃષ્ઠભૂમિની મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા સૂચવે છે. બે ભાઈ-બહેનોમાં, ગંભીર પેરિફેરલ મોટર ખામીઓ અને મધ્યમ સંવેદનાત્મક લક્ષણો સાથે, આ રોગની કેન્દ્રીય ચેતાતંત્ર પર પ્રમાણમાં ઓછી અસર પડી હતી. યુ. એસ. એ. માં અત્યાર સુધીમાં નોંધાયેલા સૌથી મોટા CMT4J સમૂહમાંથી મેળવેલા ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ્સમાં ફોસ્ફોઇનોસિટાઇડ પ્રોફાઇલિંગ દર્શાવે છે કે PtdIn (3,5) P2 અને PtdIn5P બંનેના સ્થિર-સ્થિતિના સ્તરોમાં ઘટાડો થયો છે. ફેરફારોની આ અણધારી દિશા એ SAC3 પ્રોટીનની ઉણપની સ્થિતિ હેઠળ PIKFYVE કિનેઝના નબળા સક્રિયકરણ અને PAS કોમ્પ્લેક્સ એસેમ્બલીની નિષ્ફળતાનું પરિણામ છે. પી. ટી. ડી. આઈ. એન. એસ. (3,5) પી. 2 અને પી. ટી. ડી. આઈ. એન. એસ. 5. પી. ના સ્તરોમાં ઘટાડો લિંગ અથવા રોગની શરૂઆત સાથે કથિત રીતે અસંબંધિત છે, જે સૂચવે છે કે બે લિપિડના સ્તરોમાં પેથોલોજીકલ ઘટાડો રોગના લક્ષણો પહેલા થઈ શકે છે. એમ્યોટ્રોફિક લેટરલ સ્ક્લેરોસિસ (એ. એલ. એસ.) ધરાવતા દર્દીઓમાં તેમજ યુનિસ-વેરોન સિન્ડ્રોમ, હુમલાઓ અને માનસિક સહ-બીમારીઓ સાથે કોર્ટિકલ ખોડખાંપણ અને મગજનો હાયપોમાઇલિનેશન જેવા ફીનોટાઇપ્સના અન્ય વર્ણપટમાં પણ એફ. આઈ. જી. 4 પરિવર્તન (સાબિત કારણ વગર) જોવા મળે છે. માઉસ મોડેલો સ્વયંસ્ફુરિત એફ. આઈ. જી. 4 નોકઆઉટ નાના કદના મ્યુટન્ટ ઉંદર તરફ દોરી જાય છે, અલગ ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ્સમાં પી. ટી. ડી. આઈ. એન. (3,5) પી. 2 સ્તરમાં પસંદગીયુક્ત ઘટાડો કરે છે, પાતળું રંગદ્રવ્ય, કેન્દ્રીય અને પેરિફેરલ ન્યુરોડિજનરેશન, હાઇડ્રોસેફાલસ, અસામાન્ય ધ્રુજારી અને ચાલ, અને આખરે કિશોર ઘાતકતા, તેથી તેનું નામ પેલ ટ્રેમર માઉસ (પી. એલ. ટી.) છે. ન્યુરોનલ ઓટોફેગીને નોકઆઉટના મહત્વપૂર્ણ પરિણામ તરીકે સૂચવવામાં આવી છે, જો કે, તેની પ્રાથમિક સુસંગતતા વિવાદિત છે. પી. એલ. ટી. ઉંદર એક તરફ મોટર અને કેન્દ્રીય ચેતાકોષોમાં અને બીજી તરફ સંવેદનાત્મક ચેતાકોષોમાં અલગ આકારશાસ્ત્રીય ખામીઓ દર્શાવે છે. ટ્રાન્સજેનિક ઉંદર એક સ્વયંસ્ફુરિત રીતે નલ એલીલ સાથે અને અન્ય માઉસ Sac3I41T મ્યુટન્ટ (એટલે કે, માનવ CMT4J ની જીનોટાઇપિક સમકક્ષ) ની ઘણી નકલોને એન્કોડિંગ કરે છે, જેને માત્રા-આધારિત રીતે ઘાતકતા, ન્યુરોડિજનરેશન અને મગજ એપોપ્ટોસિસમાંથી બચાવવામાં આવે છે જે plt ઉંદરમાં જોવા મળે છે. જો કે, પી. એલ. ટી. ઉંદરમાં જોવા મળતા હાઇડ્રોસેફાલસ અને પાતળા રંગદ્રવ્યને સુધારવામાં આવતા નથી. ઉત્ક્રાંતિ જીવવિજ્ઞાન માનવ એસ. એ. સી. 3 ના ઓર્થોલોગ્સને એન્કોડિંગ કરતા જનીનો તમામ યુકેરીયોટ્સમાં જોવા મળે છે. સૌથી વધુ અભ્યાસ કરાયેલ એસ. સેરેવિસિયા જનીન છે, જે યીસ્ટ ફેરોમોન (પરિબળ)-પ્રેરિત જનીનો માટે સ્ક્રીનમાં મળી આવ્યું છે, તેથી તેનું નામ અંજીર છે, જેમાં સંખ્યા 4 અલગતાની આકસ્મિકતાને પ્રતિબિંબિત કરે છે. યીસ્ટ ફિગ4પી એ ચોક્કસ પીટીડીઆઈએનએસ (3,5) પી2 5 '-ફોસ્ફેટેઝ છે, જે શારીરિક રીતે વેક14પી (માનવ આર્પીઆઈકેફિવનું ઓર્થોલોગ) અને પીટીડીઆઈએનએસ (3,5) પી2-ઉત્પાદક એન્ઝાઇમ ફેબ1પી (પીઆઈકેફિવનું ઓર્થોલોગ) સાથે સંપર્ક કરે છે. યીસ્ટ ફેબ1પી-વેક14પી-ફિગ4પી સંકુલમાં વેક7પી અને સંભવિત એટીજી18પીનો પણ સમાવેશ થાય છે. ઉભરતા યીસ્ટમાં Fig4p ને કાઢી નાખવાની વૃદ્ધિ, મૂળભૂત PtdIn (3,5) P2 સ્તરો અને વેક 14p અથવા Fab1p ને કાઢી નાખવાની સરખામણીમાં શૂન્યધ્રુવીય કદ પર પ્રમાણમાં ઓછી અસર પડે છે. ટૂંકમાં, ઉત્ક્રાંતિમાં Sac3/Fig4 એ Sac1 ડોમેન, ફોસ્ફોઇનોસિટાઇડ ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિ અને યીસ્ટમાંથી પ્રોટીનની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને જાળવી રાખી હતી. ઉંદરમાં, જન્મ પછીના પ્રારંભિક વિકાસમાં પ્રોટીન આવશ્યક છે. મનુષ્યોમાં, નલ એલીલ સાથે સંયોજનમાં તેનું I41T બિંદુ પરિવર્તન ન્યુરોડિજનરેટિવ ડિસઓર્ડરનું કારણ બને છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ ચાર્કોટ-મેરી-ટૂથ ન્યુરોપથી પ્રકાર 4 પ્રોટીન પર જીનરિવ્યૂઝ/NCBI/NIH/UW એન્ટ્રી