Tofacitinib
ટોફાસિટિનિબ, જે અન્ય લોકોમાં ઝેલ્જાન્ઝ બ્રાન્ડ હેઠળ વેચાય છે, તે રુમેટોઇડ સંધિવા, સોરિયાટિક સંધિવા, એન્કીલોઝિંગ સ્પોન્ડિલાઇટિસ, પોલિઆર્ટિક્યુલર કોર્સ કિશોર ઇડિઓપેથિક સંધિવા અને અલ્સેરેટિવ કોલેટીસની સારવાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતી દવા છે. તે એક જેનસ કિનેઝ (જેએકે) અવરોધક છે, જેની શોધ અને વિકાસ નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓફ હેલ્થ અને ફાઇઝર દ્વારા કરવામાં આવ્યો છે. સામાન્ય આડઅસરોમાં ઝાડા, માથાનો દુખાવો અને હાઈ બ્લડ પ્રેશરનો સમાવેશ થાય છે. ગંભીર આડઅસરોમાં ચેપ, કેન્સર અને પલ્મોનરી એમ્બોલિઝમનો સમાવેશ થઈ શકે છે. 2019 માં, યુરોપિયન મેડિસિન્સ એજન્સીની સલામતી સમિતિએ ટોફાસિટિનિબની સમીક્ષા શરૂ કરી અને ભલામણ કરી કે ડોકટરો પલ્મોનરી એમ્બોલિઝમનું ઊંચું જોખમ ધરાવતા લોકોને કામચલાઉ ધોરણે 10 મિલિગ્રામની બે વાર દૈનિક માત્રા ન લખે. યુ. એસ. ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (એફડીએ) એ પણ લોહીના ગંઠાવાનું જોખમ અંગે ચેતવણીઓ જાહેર કરી હતી. જેકિનિબ્સની એક મહત્વપૂર્ણ આડઅસર ગંભીર બેક્ટેરિયલ, માયકોબેક્ટેરિયલ, ફંગલ અને વાયરલ ચેપ છે. તકવાદી ચેપમાં ટોફેસિટિનિબના ત્રીજા તબક્કાના પરીક્ષણોમાં, પલ્મોનરી ટ્યુબરક્યુલોસિસ (ટીબી) 3 કિસ્સાઓમાં નોંધવામાં આવ્યો હતો, જે તમામ ટીબી માટે સ્ક્રીનીંગ પર શરૂઆતમાં નકારાત્મક હતા. તેને નવેમ્બર 2012માં યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં તબીબી ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. વિસ્તૃત પ્રકાશન સંસ્કરણને ફેબ્રુઆરી 2016માં મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. તે સામાન્ય દવા તરીકે ઉપલબ્ધ છે. તબીબી ઉપયોગો રુમેટોઇડ સંધિવા ટોફાસિટિનિબ સાઇટ્રેટને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં તબીબી ઉપયોગ માટે "મધ્યમથી ગંભીર રીતે સક્રિય રુમેટોઇડ સંધિવા ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે, જેમને અપૂરતો પ્રતિસાદ મળ્યો છે, અથવા જેઓ મેથોટ્રેક્સેટ પ્રત્યે અસહિષ્ણુ છે" ના સંકેત સાથે મંજૂરી આપવામાં આવી છે. યુરોપિયન યુનિયનમાં, મેથોટ્રેક્સેટ સાથે સંયોજનમાં, ટોફાસિટિનિબ સાઇટ્રેટ પુખ્ત વયના લોકોમાં મધ્યમથી ગંભીર સક્રિય રુમેટોઇડ સંધિવા (આરએ) ની સારવાર માટે સૂચવવામાં આવે છે, જેમણે અપૂરતો પ્રતિસાદ આપ્યો છે, અથવા જેઓ એક અથવા વધુ રોગ-સંશોધિત એન્ટીરુમેટિક દવાઓ માટે અસહિષ્ણુ છે. મેથોટ્રેક્સેટ પ્રત્યે અસહિષ્ણુતાના કિસ્સામાં અથવા જ્યારે એમ. ટી. એક્સ. સાથેની સારવાર અયોગ્ય હોય ત્યારે તેને મોનોથેરાપી તરીકે આપી શકાય છે. અલ્સરેટિવ કોલેટીસ મે 2018 માં, એફડીએએ "યુ. એસ. માં મધ્યમથી ગંભીર રીતે સક્રિય અલ્સરેટિવ કોલેટીસ સાથે પુખ્ત દર્દીઓની સારવાર માટે" ટોફેસિટિનિબ સાઇટ્રેટને મંજૂરી આપી હતી. ટોફેસિટિનિબ સાઇટ્રેટ એ ક્રોનિક અલ્સેરેટિવ કોલેટીસમાં ઉપયોગ માટે મંજૂર કરાયેલ પ્રથમ મૌખિક જેએકે અવરોધક છે. પ્રતિકૂળ અસરો ટોફાસિટિનિબને શરૂઆતમાં યુરોપિયન નિયમનકારી એજન્સીઓ દ્વારા અસરકારકતા અને સલામતી અંગેની ચિંતાઓને કારણે મંજૂરી આપવામાં આવી ન હતી, જોકે 2018 સુધીમાં યુરોપિયન કમિશને તેને મંજૂરી આપી દીધી હતી. માનવ પરીક્ષણો પહેલાં હાથ ધરવામાં આવેલા ટોફેસિટિનિબ સાથેના પ્રાણી અભ્યાસોમાં કેટલાક કાર્સિનોજેનેસિસ, મ્યુટેજેનેસિસ અને પ્રજનનક્ષમતામાં ક્ષતિ જોવા મળી હતી. નિયંત્રિત ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં પ્રથમ ત્રણ મહિના દરમિયાન સૌથી સામાન્ય રીતે નોંધાયેલી પ્રતિકૂળ પ્રતિક્રિયાઓ (ટોફેસિટિનિબ સાઇટ્રેટ મોનોથેરાપી અથવા ડીએમએઆરડી સાથે સંયોજનમાં સારવાર કરાયેલા 2 ટકા કે તેથી વધુ દર્દીઓમાં થતી) ઉપરના શ્વસન માર્ગના ચેપ, માથાનો દુખાવો, ઝાડા અને નાસોફેરિન્જાઇટિસ ("સામાન્ય શરદી") હતી. એફડીએ દ્વારા ટોફાસિટિનિબને ચેપ, લિમ્ફોમા અને અન્ય જીવલેણ સમસ્યાઓ જેવી સમસ્યાઓને કારણે સંભવિત ઈજા અને મૃત્યુ વિશે તેના લેબલ પર બોક્સવાળી ચેતવણી હોવી જરૂરી છે, જે આ દવાના ઉપયોગથી ઉદ્ભવી શકે છે. ક્ષય રોગ અને બેક્ટેરિયલ, આક્રમક ફૂગ, વાયરલ અને અન્ય તકવાદી ચેપ સહિત હોસ્પિટલમાં દાખલ થવા અથવા મૃત્યુ તરફ દોરી જતા ગંભીર ચેપ, ટોફેસિટિનિબ મેળવનારા દર્દીઓમાં જોવા મળ્યા છે. ઇમ્યુનોસપ્રેસિવ દવાઓ લેતી વખતે ટોફેસિટિનિબ સાથે સારવાર કરાયેલા રેનલ ટ્રાન્સપ્લાન્ટ દર્દીઓમાં એપસ્ટીન બાર વાયરસ-સંકળાયેલ પોસ્ટ-ટ્રાન્સપ્લાન્ટ લિમ્ફોપ્રોલિફરેટિવ ડિસઓર્ડર વધેલા દરે જોવા મળ્યો છે. દર્દીઓને "સ્થાનિક ચેપ સહિત સક્રિય ગંભીર ચેપ" દરમિયાન ટોફેસિટિનિબ સાઇટ્રેટનો ઉપયોગ ટાળવાની ચેતવણી આપવામાં આવે છે. જે દર્દીઓને જઠરાંત્રિય છિદ્રો થવાનું જોખમ વધી શકે છે તેવા દર્દીઓમાં ડોકટરોને સાવધાની સાથે તેનો ઉપયોગ કરવાની સલાહ આપવામાં આવે છે. લિમ્ફોસાઇટ્સ, ન્યુટ્રોફિલ્સ, હિમોગ્લોબિન, યકૃત ઉત્સેચકો અને લિપિડ્સમાં સંભવિત ફેરફારોને કારણે પ્રયોગશાળામાં દેખરેખની ભલામણ કરવામાં આવે છે. ટોફાસિટિનિબ કોઈ બિનસલાહભર્યું હોવાનો દાવો કરે છે, પરંતુ ડોકટરોને સલાહ આપવામાં આવે છે કે જ્યારે "સાયટોક્રોમ P450 3A4 (CYP3A4) ના શક્તિશાળી અવરોધકો", જેમ કે કેટોકોનાઝોલ, અથવા એક અથવા વધુ સંયુક્ત દવાઓ કે જે CYP3A4 ના મધ્યમ અવરોધ અને ફ્લુકોનાઝોલ જેવા CYP2C19 ના શક્તિશાળી અવરોધ બંનેમાં પરિણમે છે ત્યારે દર્દીના ડોઝને ઘટાડે છે. વધુમાં, ટોફેસિટિનિબ વપરાશકર્તાઓ દ્વારા જીવંત રસીઓ સાથે રસીકરણ ટાળવું જોઈએ. પોસ્ટમાર્કેટિંગ સંશોધન મુજબ, ટોફાસિટિનિબ પલ્મોનરી એમ્બોલિઝમનું જોખમ પણ વધારી શકે છે. પ્રિસ્ક્રાઇબરોએ આ દવા સૂચવતા પહેલા પલ્મોનરી એમ્બોલિઝમ માટેના જોખમી પરિબળોને ધ્યાનમાં લેવા જોઈએ, જેમાં ઉંમર, સ્થૂળતા, ધૂમ્રપાન અને સ્થિરતા સામેલ છે. આ દવા લેતા દર્દીઓ, સંકેત અથવા જોખમી પરિબળોને ધ્યાનમાં લીધા વિના, પલ્મોનરી એમ્બોલિઝમના ચિહ્નો અને લક્ષણો માટે દેખરેખ રાખવી જોઈએ. મિકેનિઝમ તે એન્ઝાઇમ જેનસ કિનેઝ 1 (જેએકે 1) અને જેનસ કિનેઝ 3 (જેએકે 3) નું અવરોધક છે, જેનો અર્થ છે કે તે જેએકે-સ્ટેટ સિગ્નલિંગ પાથવેમાં દખલ કરે છે, જે સેલ ન્યુક્લિયસમાં બાહ્યકોષીય માહિતી પ્રસારિત કરે છે, જે ડીએનએ ટ્રાન્સક્રિપ્શનને પ્રભાવિત કરે છે. સ્થાપિત સંધિવાના માઉસ મોડેલમાં, ટોફેસિટિનીબ બળતરા મધ્યસ્થીઓના ઉત્પાદનને અટકાવીને અને સંયુક્ત પેશીઓમાં STAT1-આધારિત જનીનોને દબાવીને રોગમાં ઝડપથી સુધારો કરે છે. આ રોગ મોડેલમાં આ અસરકારકતા જેએકે1 અને જેએકે3 સિગ્નલિંગ માર્ગો બંનેના અવરોધ સાથે સંકળાયેલી છે, જે સૂચવે છે કે ટોફાસિટિનિબ જેએકે3ના અવરોધ માટે વિશિષ્ટ ન હોય તેવા માર્ગો દ્વારા ઉપચારાત્મક લાભ મેળવી શકે છે. ઇતિહાસ જે. એ. કે. 3 અવરોધનું સંભવિત મહત્વ સૌપ્રથમ નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓફ આર્થરાઇટિસ એન્ડ મસ્ક્યુલોસ્કેલેટલ એન્ડ સ્કીન ડિસીઝ ઓફ ધ નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓફ હેલ્થ (એન. આઈ. એચ.) ના ઇમ્યુનોલોજિસ્ટ જ્હોન ઓ 'શિયાની પ્રયોગશાળામાં શોધાયું હતું. 1994માં, એન. આઈ. એચ. દ્વારા આ સંશોધનના આધારે પ્રાયોગિક સંયોજનોનું મૂલ્યાંકન કરવા અને બજારમાં લાવવા માટે જાહેર-ખાનગી ભાગીદારી રચવા માટે ફાઇઝરનો સંપર્ક કરવામાં આવ્યો હતો. ફાઈઝરે શરૂઆતમાં ભાગીદારીને નકારી કાઢી હતી, પરંતુ એન. આઈ. એચ. ની નીતિને નાબૂદ કર્યા પછી 1996માં સંમત થયા હતા, જેમાં આદેશ આપવામાં આવ્યો હતો કે આવી ભાગીદારીના પરિણામે ઉત્પાદનની બજાર કિંમત જાહેર કરદાતાની આવકના રોકાણ અને "લોકોની આરોગ્ય અને સલામતીની જરૂરિયાતો" ને અનુરૂપ હોવી જરૂરી છે. ફાઇઝરે જેએકે3 અને તેના રીસેપ્ટર્સની રચના અને કાર્યને વ્યાખ્યાયિત કરવા માટે ઓ 'શિયાની પ્રયોગશાળા સાથે કામ કર્યું હતું, અને પછી દવાની શોધ, પ્રીક્લિનિકલ વિકાસ અને ટોફાસિટિનિબના આંતરિક ક્લિનિકલ વિકાસને સંભાળ્યો હતો. વિકાસ દરમિયાન દવાને CP-690,550 તરીકે કોડેડ કરવામાં આવી હતી. તેનું મૂળ ભલામણ કરેલું આંતરરાષ્ટ્રીય બિન-માલિકીનું નામ (આર. આઈ. એન. એન.) ટાસોસિટિનિબ હતું, પરંતુ આઈ. એન. એન. મંજૂરી પ્રક્રિયા દરમિયાન તેને અન્ય હાલની આઈ. એન. એન. થી શ્રેષ્ઠ રીતે અલગ ન હોવાનું નકારી કાઢવામાં આવ્યું હતું, તેથી "ટોફેસિટિનિબ" નામ પ્રસ્તાવિત કરવામાં આવ્યું હતું અને આઈ. એન. એન. બની ગયું હતું. નવેમ્બર 2012 માં, એફડીએએ રુમેટોઇડ સંધિવાની સારવાર માટે ટોફેસિટિનિબને મંજૂરી આપી. 2014 ના એક અભ્યાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે ટોફાસિટિનિબ સારવાર સફેદ ચરબીની પેશીઓને વધુ ચયાપચયની સક્રિય ભુરો ચરબીમાં રૂપાંતરિત કરવામાં સક્ષમ હતી, જે સૂચવે છે કે તે સ્થૂળતાની સારવારમાં સંભવિત ઉપયોગો હોઈ શકે છે. નવેમ્બર 2012 માં, એફડીએએ મધ્યમથી ગંભીર રીતે સક્રિય રુમેટોઇડ સંધિવા ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે ટોફેસિટિનિબને મંજૂરી આપી હતી, જેમને મેથોટ્રેક્સેટ માટે અપૂરતો પ્રતિસાદ મળ્યો છે, અથવા જેઓ અસહિષ્ણુ છે. એફડીએએ માત્ર પાંચ-એમજી, દિવસમાં બે વારની માત્રાને આ આધાર પર મંજૂરી આપી હતી કે વધુ માત્રામાં જોખમ-થી-લાભ ગુણોત્તર પૂરતો હોવાનું માનવામાં આવતું ન હતું. સપ્ટેમ્બર 2020 માં, એફડીએએ સક્રિય પોલિઆર્ટિક્યુલર કોર્સ કિશોર ઇડિઓપેથિક સંધિવા સાથે બે વર્ષ અને તેથી વધુ ઉંમરના બાળકો અને કિશોરોની સારવાર માટે ટોફેસિટિનિબને મંજૂરી આપી. ડિસેમ્બર 2021માં, એફડીએએ સક્રિય એન્કીલોઝિંગ સ્પોન્ડિલાઇટિસ ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે ટોફેસિટિનિબને મંજૂરી આપી હતી. જૂન 2021 સુધીમાં, ટોફાસિટિનિબ યુ. એસ. માં સામાન્ય દવા તરીકે ઉપલબ્ધ છે. સમાજ અને સંસ્કૃતિ નામો ટોફાસિટિનિબને રશિયા સિવાય ઝેલ્જાન્ઝ તરીકે વેચવામાં આવે છે, જ્યાં તેને જેક્વિનસ તરીકે વેચવામાં આવે છે. સંશોધન તેણે ત્રીજા તબક્કાના અભ્યાસોમાં સૉરાયિસસની સારવારમાં અસરકારકતા દર્શાવી છે. નવેમ્બર 2013 સુધીમાં તેનો અભ્યાસ રોગપ્રતિકારક રોગોમાં તેમજ અંગ પ્રત્યારોપણની અસ્વીકૃતિને રોકવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો. સૉરાયિસસ ટોફેસિટિનિબ એ સૉરાયિસસમાં તપાસની દવા છે. ઓક્ટોબર 2015 સુધીમાં, તેણે ત્રીજા તબક્કામાં પ્લેગ સૉરાયિસસ માટે તેની અસરકારકતા દર્શાવી હતી, પ્લેસબો અને ઇટાનેરસેપ્ટની તુલનામાં રેન્ડમાઇઝ્ડ, નિયંત્રિત પરીક્ષણો. ખાસ કરીને, ટોફેસિટિનિબની દસ-મિલીગ્રામ, દિવસમાં બે વારની માત્રા, અઠવાડિયામાં બે વાર, ચામડીની નીચે, 50 મિલીગ્રામથી ઓછી ન હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. ઓક્ટોબર 2015માં, એફડીએએ સલામતીની ચિંતાઓને કારણે સૉરાયિસસની સારવાર માટે ટોફેસિટિનિબની મંજૂરીને નકારી કાઢી હતી. એલોપેસીયા એરિયાટા રોગના માઉસ મોડેલમાં પ્રીક્લિનિકલ અભ્યાસોના આધારે, એલોપેસીયા એરિયટાની સારવાર માટે ટોફેસિટિનિબની તપાસ કરવામાં આવી છે. પ્રારંભિક કેસ અહેવાલોએ સંભવિત અસરકારકતા સૂચવી હતી, જેમ કે બીજા તબક્કાની ઓપન-લેબલ ક્લિનિકલ ટ્રાયલ, જે બીજા તબક્કાની ક્લિનિકલ ટ્રાયલ સાથે પ્રકાશિત થઈ હતી, જે રક્સોલિટિનીબ માટે સમાન દર્શાવે છે. જૂન 2015ના કેસના અહેવાલમાં, પાંચ મહિના સુધી ટોફાસિટિનિબ લીધા પછી, 53 વર્ષીય વિટિલિગો ધરાવતી સ્ત્રીએ નોંધપાત્ર સુધારો દર્શાવ્યો હતો. એટોપિક ત્વચાકોપ પુનરાવર્તિત એટોપિક ત્વચાકોપ ધરાવતા છ દર્દીઓમાં ટોફેસિટિનિબના ઉપયોગના પરિણામો સપ્ટેમ્બર 2015માં પ્રકાશિત કરવામાં આવ્યા હતા. બધાએ કોઈપણ પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ વિના તેમના એટોપિક ત્વચાકોપમાં સુધારો જોયો. એન્કીલોઝિંગ સ્પોન્ડિલાઇટિસ 2021 અને 2022 માં, ત્રીજા તબક્કાના રેન્ડમાઇઝ્ડ, ડબલ-બ્લાઇન્ડ, પ્લાસિબો-નિયંત્રિત પરીક્ષણના પરિણામો નોંધાયા હતા, જેમાં પ્લાસિબોની તુલનામાં સક્રિય એન્કીલોઝિંગ સ્પોન્ડિલાઇટિસ ધરાવતા દર્દીઓમાં નોંધપાત્ર સુધારો જોવા મળ્યો હતો. અલ્સરેટિવ કોલેટીસ નવેમ્બર 2013 સુધીમાં તેનો અભ્યાસ બળતરા આંતરડાની સારવાર માટે કરવામાં આવ્યો હતો disease.The અલ્સરેટિવ કોલેટીસની સારવાર માટે મે 2018 માં એફડીએ દ્વારા ટોફેસિટિનિબને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ નોન-રિસેપ્ટર ટાયરોસિન કિનેઝ ઇન્હિબિટર્સ ઇમ્યુનોસપ્રેસેન્ટ્સ પાયરોલોપાયરિમિડીન્સ ડિસીઝ-મોડિફાઇંગ એન્ટીરુમેટિક ડ્રગ્સ ફાઇઝર બ્રાન્ડ્સ