Temozolomide
ટેમોઝોલોમાઇડ, જે અન્ય લોકોમાં ટેમોડર બ્રાન્ડ નામ હેઠળ વેચાય છે, તે એક કેન્સર વિરોધી દવા છે જેનો ઉપયોગ ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા અને એનાપ્લાસ્ટિક એસ્ટ્રોસાઇટોમા જેવી મગજની ગાંઠોની સારવાર માટે થાય છે. તે મોં દ્વારા અથવા નસમાં પ્રેરણા દ્વારા લેવામાં આવે છે. ટેમોઝોલોમાઇડની સૌથી સામાન્ય આડઅસરોમાં ઉબકા, ઉલટી, કબજિયાત, ભૂખ ઓછી લાગવી, ઉંદરી (વાળ ખરવા), માથાનો દુખાવો, થાક, ખેંચાણ (હુમલા), ફોલ્લીઓ, ન્યુટ્રોપેનિયા અથવા લિમ્ફોપેનિયા (શ્વેત રક્તકણોની ઓછી સંખ્યા) અને થ્રોમ્બોસાયટોપેનિયા (લોહીમાં પ્લેટલેટની ઓછી સંખ્યા) નો સમાવેશ થાય છે. પ્રેરણા માટે દ્રાવણ મેળવનારા લોકોમાં ઈન્જેક્શન-સાઇટ પ્રતિક્રિયાઓ પણ હોઈ શકે છે, જેમ કે પીડા, બળતરા, ખંજવાળ, ગરમી, સોજો અને લાલાશ, તેમજ ઉઝરડા. ટેમોઝોલોમાઇડ એક એલ્કિલેટિંગ એજન્ટ છે જેનો ઉપયોગ મગજના ગંભીર કેન્સરની સારવાર માટે થાય છે; સામાન્ય રીતે એસ્ટ્રોસાયટોમા માટે બીજી હરોળની સારવાર તરીકે અને ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા માટે પ્રથમ હરોળની સારવાર તરીકે. ટેમોઝોલોમાઇડ સાથે સંયોજનમાં ઓલાપરિબે પુનરાવર્તિત નાના કોષ ફેફસાના કેન્સરમાં નોંધપાત્ર તબીબી પ્રવૃત્તિ દર્શાવી હતી. તે સામાન્ય દવા તરીકે ઉપલબ્ધ છે. તબીબી ઉપયોગો યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં, ટેમોઝોલોમાઇડને નવા નિદાન થયેલા ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે કિરણોત્સર્ગ ઉપચાર સાથે અને ત્યારબાદ મોનોથેરાપી સારવાર તરીકે સૂચવવામાં આવે છે; અથવા નવા નિદાન અથવા પ્રત્યાવર્તનશીલ એનાપ્લાસ્ટિક એસ્ટ્રોસાઇટોમા ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકો. યુરોપિયન યુનિયનમાં, ટેમોઝોલોમાઇડ એ પુખ્ત વયના લોકો માટે સૂચવવામાં આવે છે જેમને નવા નિદાન થયેલ ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા મલ્ટીફોર્મ રેડિયોથેરાપી સાથે અને ત્યારબાદ મોનોથેરાપી સારવાર તરીકે; અથવા ત્રણ વર્ષની ઉંમરના બાળકો, કિશોરો અને પુખ્ત વયના લોકો જેમ કે ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા મલ્ટીફોર્મ અથવા એનાપ્લાસ્ટિક એસ્ટ્રોસાઇટોમા, જે પ્રમાણભૂત ઉપચાર પછી પુનરાવર્તન અથવા પ્રગતિ દર્શાવે છે. ટેમોઝોલોમાઇડનો ઉપયોગ આક્રમક કફોત્પાદક ગાંઠો અને કફોત્પાદક કેન્સરની સારવાર માટે પણ થાય છે. બિનસલાહભર્યું ટેમોઝોલોમાઇડ તેને અતિસંવેદનશીલતા ધરાવતા લોકોમાં અથવા સમાન દવા ડેકાર્બેઝિનમાં બિનસલાહભર્યું છે. પ્રતિકૂળ અસરો સાથે સૌથી સામાન્ય આડઅસરોમાં ઉબકા (બીમાર લાગવું), ઉલટી, કબજિયાત, ભૂખ ઓછી લાગવી, ઉંદરી (વાળ ખરવા), માથાનો દુખાવો, થાક (થાક), ખેંચાણ (ફીટ), ફોલ્લીઓ, ન્યુટ્રોપેનિયા અથવા લિમ્ફોપેનિયા (સફેદ રક્તકણોની ઓછી સંખ્યા) અને થ્રોમ્બોસાયટોપેનિયા (લોહીમાં પ્લેટલેટની ઓછી સંખ્યા) નો સમાવેશ થાય છે. પ્રેરણા માટે દ્રાવણ મેળવનારા લોકોમાં ઈન્જેક્શન-સાઇટ પ્રતિક્રિયાઓ પણ હોઈ શકે છે, જેમ કે પીડા, બળતરા, ખંજવાળ, ગરમી, સોજો અને લાલાશ, તેમજ ઉઝરડા. અન્ય માયલોસપ્રેસેન્ટ્સ સાથે ટેમોઝોલોમાઇડનું મિશ્રણ કરવાથી માયલોસપ્રેશનનું જોખમ વધી શકે છે. ફાર્માકોલોજી મિકેનિઝમ ઓફ એક્શન ટેમોઝોલોમાઇડનો રોગનિવારક લાભ ડીએનએને આલ્કાયલેટ/મિથાઇલેટ કરવાની તેની ક્ષમતા પર આધાર રાખે છે, જે મોટાભાગે ગુઆનાઇન અવશેષોના એન-7 અથવા ઓ-6 સ્થાનો પર થાય છે. આ મિથાઇલેશન ડીએનએને નુકસાન પહોંચાડે છે અને ગાંઠના કોષોના મૃત્યુનું કારણ બને છે. જો કે, કેટલાક ગાંઠના કોષો આ પ્રકારના ડીએનએ નુકસાનને સુધારવામાં સક્ષમ છે, અને તેથી ઓ-6-મિથાઈલગુનાઇન-ડીએનએ મિથાઈલટ્રાન્સફેરેઝ (એમ. જી. એમ. ટી.) જનીન દ્વારા મનુષ્યમાં એન્કોડેડ પ્રોટીન ઓ 6-આલ્કાઈલગુનાઇન ડીએનએ આલ્કાઈલટ્રાન્સફેરેઝ (એ. જી. ટી.) ને વ્યક્ત કરીને, ટેમોઝોલોમાઇડની ઉપચારાત્મક અસરકારકતાને ઘટાડે છે. કેટલીક ગાંઠોમાં, એમ. જી. એમ. ટી. જનીનનું એપિજેનેટિક મૌન આ ઉત્સેચકના સંશ્લેષણને અટકાવે છે, અને પરિણામે આવી ગાંઠો ટેમોઝોલોમાઇડ દ્વારા મારવા માટે વધુ સંવેદનશીલ હોય છે. તેનાથી વિપરીત, મગજની ગાંઠોમાં એ. જી. ટી. પ્રોટીનની હાજરી ટેમોઝોલોમાઇડ પ્રત્યે નબળા પ્રતિભાવની આગાહી કરે છે અને આ દર્દીઓને ટેમોઝોલોમાઇડ સાથે કિમોથેરાપીથી બહુ ઓછો લાભ મળે છે. ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ ટેમોઝોલોમાઇડ આંતરડામાંથી ઝડપથી અને લગભગ સંપૂર્ણપણે શોષાય છે, અને લોહી-મગજના અવરોધમાં સહેલાઈથી પ્રવેશ કરે છે; મગજની કરોડરજ્જુના પ્રવાહીમાં સાંદ્રતા લોહીના પ્લાઝ્માની સાંદ્રતાના 30 ટકા છે. ખોરાક સાથે લેવાથી મહત્તમ પ્લાઝ્મા સાંદ્રતામાં 33 ટકા અને વળાંક હેઠળના વિસ્તારમાં 9 ટકાનો ઘટાડો થાય છે. માત્ર 15 ટકા (10-20%) પદાર્થ લોહીના પ્લાઝ્મા પ્રોટીન સાથે બંધાયેલા છે. ટેમોઝોલોમાઇડ એક પ્રોડ્રગ છે; તે શારીરિક pH પર 3-મિથાઈલ-(ટ્રાઇએઝેન-1-yl) ઇમિડાઝોલ-4-કાર્બોક્સામાઇડ (MTIC) માં સ્વયંભૂ હાઇડ્રોલાઇઝ્ડ થાય છે, જે આગળ મોનોમિથાઇલહાઇડ્રેઝિન, સંભવતઃ સક્રિય મિથાઇલેટિંગ એજન્ટ અને 5-એમિનોઇમિડાઝોલ-4-કાર્બોક્સામાઇડ (AIC) માં વિભાજિત થાય છે. અન્ય ચયાપચયમાં ટેમોઝોલોમાઇડ એસિડ અને અજાણ્યા હાઇડ્રોફિલિક પદાર્થોનો સમાવેશ થાય છે. પ્લાઝમાનું અર્ધ-જીવન 1.8 કલાક છે. આ પદાર્થ અને તેના મેટાબોલાઇટ્સ મુખ્યત્વે પેશાબ દ્વારા વિસર્જન થાય છે. રાસાયણિક ગુણધર્મો ટેમોઝોલોમાઇડ એક ઇમિડાઝોટેટ્રાઝિન વ્યુત્પન્ન છે. તે પાણી અને જલીય એસિડમાં સહેજ દ્રાવ્ય છે, અને તેમાં વિઘટિત થાય છે. તાજેતરમાં જ એવું જાણવા મળ્યું હતું કે ટેમોઝોલોમાઇડ એક વિસ્ફોટક છે, જેને કામચલાઉ રીતે યુએન ક્લાસ 1 તરીકે સોંપવામાં આવ્યું છે. આલ્કાઇલેટિંગ એન્ટીનોપ્લાસ્ટિક એજન્ટ તરીકે તેના ઔષધીય ઉપયોગને પ્રતિબિંબિત કરતા, ટેમોઝોલોમાઇડ કાર્બનિક સંશ્લેષણમાં ડાયઝોમિથેનનો મૂળ સ્ત્રોત તુલનાત્મક રીતે સલામત અને સ્થિર હોવાનું નોંધાયું છે. ખાસ કરીને, મિથાઇલેટિંગ અને સાયક્લોપ્રોપેનેટિંગ રીએજન્ટ તરીકે તેનો ઉપયોગ દર્શાવવામાં આવ્યો હતો. એજન્ટની શોધ ઇંગ્લેન્ડના બર્મિંગહામની એસ્ટન યુનિવર્સિટીમાં થઈ હતી. તેની પ્રીક્લિનિકલ પ્રવૃત્તિ 1987માં નોંધવામાં આવી હતી. તેને જાન્યુઆરી 1999માં યુરોપિયન યુનિયનમાં અને ઓગસ્ટ 1999માં યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં તબીબી ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ઇન્ટ્રાવીનસ ફોર્મ્યુલેશનને ફેબ્રુઆરી 2009માં મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. સંશોધન પ્રયોગશાળાના અભ્યાસો અને ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સે અન્ય ફાર્માકોલોજિક એજન્ટો સાથે સંયોજન કરીને ટેમોઝોલોમાઇડની કેન્સર વિરોધી શક્તિ વધારવાની સંભાવનાની તપાસ શરૂ કરી છે. ઉદાહરણ તરીકે, ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સે સૂચવ્યું છે કે ક્લોરોક્વિનનો ઉમેરો ગ્લાયોમાના દર્દીઓની સારવાર માટે ફાયદાકારક હોઈ શકે છે. પ્રયોગશાળાના અભ્યાસોમાં જાણવા મળ્યું છે કે જ્યારે લીલી ચાના ઘટક એપિગેલોકેટચિન ગેલેટ (EGCG) ઉમેરવામાં આવ્યું ત્યારે ટેમોઝોલોમાઇડ મગજની ગાંઠના કોષોને વધુ અસરકારક રીતે મારી નાખે છે; જો કે, મગજ-ગાંઠના દર્દીઓમાં આ અસરની અસરકારકતાની હજુ સુધી પુષ્ટિ થઈ નથી. જ્યારે ટેમોઝોલોમાઇડ અને કિરણોત્સર્ગ ઉપચાર સાથે જોડવામાં આવે ત્યારે નવીન ઓક્સિજન પ્રસાર-વધારતા સંયોજન ટ્રાન્સ સોડિયમ ક્રોસેટિનેટ (ટી. એસ. સી.) ના ઉપયોગની તપાસ પર 2010 માં પ્રિક્લિનિકલ અભ્યાસો નોંધાયા હતા અને ક્લિનિકલ ટ્રાયલ ચાલી રહી હતી. જ્યારે ઉપરોક્ત અભિગમોએ તપાસ કરી છે કે અન્ય એજન્ટો સાથે ટેમોઝોલોમાઇડનું સંયોજન ઉપચારાત્મક પરિણામમાં સુધારો કરી શકે છે કે કેમ, ત્યારે પ્રયાસો પણ અભ્યાસ કરવાનું શરૂ કરી દીધું છે કે શું ટેમોઝોલોમાઇડ અણુમાં ફેરફાર કરવાથી તેની પ્રવૃત્તિમાં વધારો થઈ શકે છે કે કેમ. આવો જ એક અભિગમ પેરિલીલ આલ્કોહોલને કાયમી ધોરણે ફ્યુઝ કરે છે, જે મગજના કેન્સરના દર્દીઓમાં દર્શાવવામાં આવેલી ઉપચારાત્મક પ્રવૃત્તિ સાથેનું એક કુદરતી સંયોજન છે, જે ટેમોઝોલોમાઇડ પરમાણુ સાથે જોડાયેલું છે. એન. ઇ. ઓ. 212 અથવા ટી. એમ. ઝેડ.-પી. ઓ. એચ. તરીકે ઓળખાતા પરિણામી નવીન સંયોજને કેન્સર વિરોધી પ્રવૃત્તિ જાહેર કરી હતી જે તેના બે મૂળ અણુઓ, ટેમોઝોલોમાઇડ અને પેરિલિલ આલ્કોહોલ કરતાં નોંધપાત્ર રીતે વધારે હતી. જો કે, એન. ઇ. ઓ. 212 નું મનુષ્યોમાં પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું નથી, તેમ છતાં તેણે ગ્લિઓમા, મેલાનોમા અને ટ્રિપલ-નેગેટિવ સ્તન કેન્સરના મગજના મેટાસ્ટેસિસના પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં શ્રેષ્ઠ કેન્સર ઉપચારાત્મક પ્રવૃત્તિ દર્શાવી છે. કારણ કે ગાંઠના કોષો કે જે O-6-મિથાઈલગુઆનાઇન-DNA મિથાઈલટ્રાન્સફેરેઝ (MGMT) જનીનને વ્યક્ત કરે છે તે ટેમોઝોલોમાઇડની અસરો માટે વધુ પ્રતિરોધક છે, સંશોધકોએ તપાસ કરી કે શું O6-બેન્ઝીલગુઆનાઇન (O6-BB), એક AGT અવરોધકનો સમાવેશ, આ પ્રતિકારને દૂર કરી શકે છે અને દવાની ઉપચારાત્મક અસરકારકતામાં સુધારો કરી શકે છે. પ્રયોગશાળામાં, આ સંયોજન ખરેખર વિટ્રોમાં ગાંઠ-કોષ સંવર્ધનમાં અને વિવોમાં પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં ટેમોઝોલોમાઇડ પ્રવૃત્તિમાં વધારો દર્શાવે છે. જો કે, મગજ-ગાંઠના દર્દીઓ સાથે તાજેતરમાં પૂર્ણ થયેલા તબક્કા-2 ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાં મિશ્ર પરિણામો મળ્યા હતા; જ્યારે ટેમોઝોલોમાઇડ-પ્રતિરોધક એનાપ્લાસ્ટિક ગ્લિઓમા ધરાવતા દર્દીઓને O6-BB અને ટેમોઝોલોમાઇડ આપવામાં આવ્યા ત્યારે કેટલીક સુધારેલી ઉપચારાત્મક પ્રવૃત્તિ જોવા મળી હતી, તેમ છતાં ટેમોઝોલોમાઇડ-પ્રતિરોધક ગ્લિયોબ્લાસ્ટોમા મલ્ટિફોર્મ ધરાવતા દર્દીઓમાં ટેમોઝોલોમાઇડ સંવેદનશીલતામાં કોઈ નોંધપાત્ર પુનઃસ્થાપના જોવા મળી ન હતી. કેટલાક પ્રયાસો મગજ-ગાંઠના દર્દીઓમાં પ્રત્યારોપણ કરતા પહેલા એમ. જી. એમ. ટી. જનીનને વ્યક્ત કરતા ઇજનેરી હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ કોશિકાઓ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે. આનાથી દર્દીઓને ટેમોઝોલોમાઇડના મજબૂત ડોઝ પ્રાપ્ત કરવાની મંજૂરી મળશે, કારણ કે દર્દીના હેમેટોપોએટીક કોષો દવા સામે પ્રતિરોધક હશે. ઉચ્ચ કક્ષાના ગ્લિઓમામાં ટેમોઝોલોમાઇડના ઉચ્ચ ડોઝમાં ઓછી ઝેરી અસર હોય છે, પરંતુ પરિણામો પ્રમાણભૂત ડોઝ સાથે તુલનાત્મક હોય છે. ટેમોઝોલોમાઇડ અસરો સામે પ્રતિકારની બે પદ્ધતિઓ હવે વર્ણવવામાં આવી છેઃ 1) એમ. જી. એમ. ટી. ની ઉણપ (એમ. જી. એમ. ટી. ડી.) દ્વારા પ્રદાન કરાયેલ આંતરિક પ્રતિકાર અને 2) એમ. એમ. આર. ની ઉણપ (એમ. એમ. આર. ડી.) દ્વારા આંતરિક અથવા હસ્તગત પ્રતિકાર. એમ. જી. એમ. ટી. ઉત્સેચક એ ટેમોઝોલોમાઇડ દ્વારા બનાવવામાં આવેલા મેળ ન ખાતા પાયાના સમારકામની પ્રથમ શ્રેણી છે. કોષો સામાન્ય રીતે એમ. જી. એમ. ટી. નિપુણ (એમ. જી. એમ. ટી. પી.) હોય છે કારણ કે તેમની પાસે અનમિથાઇલેટેડ એમ. જી. એમ. ટી. પ્રમોટર હોય છે જે જનીનને સામાન્ય રીતે વ્યક્ત કરવાની મંજૂરી આપે છે. આ સ્થિતિમાં, સક્રિય એમ. જી. એમ. ટી. ઉત્સેચક દ્વારા ગાંઠના કોષો (અને સામાન્ય કોષો) માં ટેમોઝોલોમાઇડ પ્રેરિત ડી. એન. એ. નુકસાનને અસરકારક રીતે સુધારવામાં સક્ષમ છે. કોષો વૃદ્ધિ પામી શકે છે અને સામાન્ય રીતે ધરપકડ અથવા મૃત્યુ વિના કોષ ચક્રમાંથી પસાર થઈ શકે છે. જો કે, કેટલાક ગાંઠોના કોષોમાં એમ. જી. એમ. ટી. ની ઉણપ (એમ. જી. એમ. ટી. ડી.) હોય છે. આ સામાન્ય રીતે એમ. જી. એમ. ટી. જનીન પ્રવર્તકના અસામાન્ય મિથાઇલેશન અને જનીન અભિવ્યક્તિના દમનને કારણે થાય છે. એમ. જી. એમ. ટી. ડી. ને પ્રમોટરની પુનઃગોઠવણી દ્વારા પણ બનતું હોવાનું વર્ણવવામાં આવ્યું છે. એમ. જી. એમ. ટી. ડી. ધરાવતા કોષોમાં, ટેમોઝોલોમાઇડ દ્વારા ડી. એન. એ. નું નુકસાન કુશળ મિસમેચ રિપેર એન્ઝાઇમ કોમ્પ્લેક્સ (એમ. એમ. આર. પી.) સાથે કોષોમાં રિપેરના આગલા તબક્કાને સક્રિય કરે છે. એમએમઆરપીમાં એમએમઆર પ્રોટીન સંકુલ નુકસાનને ઓળખે છે અને કોષોને અટકાવે છે અને મૃત્યુનું કારણ બને છે જે ગાંઠની વૃદ્ધિને અટકાવે છે. જો કે, જો કોષોમાં સંયુક્ત એમ. જી. એમ. ટી. ડી. અને એમ. એમ. આર. ની ઉણપ (એમ. જી. એમ. ટી. ડી. + એમ. એમ. આર. ડી.) હોય તો કોષો પ્રેરિત પરિવર્તન જાળવી રાખે છે અને ચક્ર ચાલુ રાખે છે અને ટેમોઝોલોમાઇડની અસરો સામે પ્રતિરોધક હોય છે. ગ્લિઓમા અને અન્ય કેન્સરમાં એમએમઆરડી હવે પ્રાથમિક એમએમઆરડી (આંતરિક અથવા જર્મલાઇન લિન્ચ બીએમએમઆરડી) અથવા ગૌણ એમએમઆરડી (હસ્તગત-મૂળ સારવાર ન કરાયેલી ગાંઠમાં હાજર નથી) તરીકે જોવા મળે છે. બાદમાં ટેમોઝોલોમાઇડ સાથે ગાંઠોની અસરકારક સારવાર અને સાયટોરેડક્શન પછી થાય છે અને પછી મ્યુટન્ટ એમએસએચ 6, એમએસએચ 2, એમએલએચ 1, અથવા પીએમએસ 2 પ્રોટીન અને કોષોની પસંદગી અથવા ઇન્ડક્શન થાય છે જે એમએમઆરડી અને ટેમોઝોલોમાઇડ પ્રતિરોધક હોય છે. બાદમાં ગ્લાયોમા દર્દીઓમાં હોટસ્પોટ પરિવર્તન સાથે હસ્તગત પ્રતિકાર માર્ગ તરીકે વર્ણવવામાં આવે છે (MSH6 p.T1219I). સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ કેન્સરની સારવાર કાર્બોક્સામાઇડ્સ ડીએનએ પ્રતિકૃતિ અવરોધકો ફેટોટોક્સિકન્ટ્સ ઇમિડાઝોટેટ્રાઝિન્સ લેક્ટમ્સ મર્ક એન્ડ કંપની બ્રાન્ડ્સ પ્રોડ્રગ્સ શેરિંગ-પ્લો બ્રાન્ડ્સ ટેરાટોજેન્સ વિસ્ફોટક રસાયણો આલ્કિલેટિંગ એન્ટીનોપ્લાસ્ટિક એજન્ટો મિથાઇલેટિંગ એજન્ટો