Metabolic regulation of hematopoiesis
હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ કોશિકાઓ (એચ. એસ. સી.) માં ઉચ્ચ પુનઃજનન ક્ષમતા હોય છે અને તે તમામ રક્ત અને રોગપ્રતિકારક તંત્રના કોષોમાં તફાવત કરવામાં સક્ષમ હોય છે. આ પ્રભાવશાળી ક્ષમતા હોવા છતાં, એચ. એસ. સી. માં વધુ બહુવિધ સ્ટેમ સેલનું ઉત્પાદન કરવાની મર્યાદિત ક્ષમતા છે. આ મર્યાદિત સ્વ-નવીનીકરણ ક્ષમતા એચ. એસ. સી. માં શાંત સ્થિતિની જાળવણી દ્વારા સુરક્ષિત છે. આ શાંત સ્થિતિમાં જાળવવામાં આવતા સ્ટેમ કોશિકાઓને લાંબા ગાળાના એચએસસી (એલટી-એચએસસી) તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. શાંતિ દરમિયાન, એચ. એસ. સી. ચયાપચયની પ્રવૃત્તિના નીચા સ્તરને જાળવી રાખે છે અને વિભાજિત થતા નથી. એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. ને ફેલાવા માટે સંકેત આપી શકાય છે, જે ક્યાં તો માયલોઇડ અથવા લિમ્ફોઇડ પૂર્વજોનું ઉત્પાદન કરે છે. આ પૂર્વજોનું ઉત્પાદન ખર્ચ વિના થતું નથીઃ જ્યારે પ્રયોગશાળાની પરિસ્થિતિઓમાં ઉગાડવામાં આવે છે જે પ્રસારને પ્રેરિત કરે છે, ત્યારે એચ. એસ. સી. વિભાજન કરવાની અને નવા પૂર્વજોનું ઉત્પાદન કરવાની તેમની ક્ષમતા ગુમાવે છે. તેથી, એચ. એસ. સી. માં પ્રસાર અથવા શાંત સ્થિતિ જાળવતા માર્ગોને સમજવાથી એચ. એસ. સી. ને સંડોવતા પ્રવર્તમાન ઉપચારશાસ્ત્રમાં સુધારો કરવા માટે નવીન માર્ગો જાહેર થઈ શકે છે. પૃષ્ઠભૂમિ તમામ પુખ્ત સ્ટેમ કોશિકાઓ બે પ્રકારના વિભાજનમાંથી પસાર થઈ શકે છેઃ સમપ્રમાણ અને અસમપ્રમાણ. જ્યારે કોષ સમપ્રમાણ વિભાજનમાંથી પસાર થાય છે, ત્યારે તે બે વિભેદક કોષો અથવા બે નવા સ્ટેમ કોષો ઉત્પન્ન કરી શકે છે. જ્યારે કોષ અસમપ્રમાણ વિભાજનમાંથી પસાર થાય છે, ત્યારે તે એક દાંડી અને એક વિભેદક કોષ ઉત્પન્ન કરે છે. શરીરમાં આ વસ્તીને જાળવી રાખવા માટે નવા સ્ટેમ સેલનું ઉત્પાદન જરૂરી છે. તમામ કોષોની જેમ, હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ કોશિકાઓ સમગ્ર વિકાસ દરમિયાન તેમની બાયોએનર્જેટિક જરૂરિયાતોને પહોંચી વળવા મેટાબોલિક પાળીમાંથી પસાર થાય છે. આ મેટાબોલિક ફેરફારો સંકેત આપવા, બાયોમાસ પેદા કરવા અને કોષને નુકસાનથી બચાવવા માટે મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. મેટાબોલિક ફેરફારો એચ. એસ. સી. માં વિકાસને પણ માર્ગદર્શન આપે છે અને એચ. એસ. સી. શાંત, સમપ્રમાણતાથી વિભાજિત અથવા અસમપ્રમાણ રીતે વિભાજિત રહેશે કે કેમ તે નક્કી કરવામાં એક મુખ્ય પરિબળ છે. ઉપર સૂચવ્યા મુજબ, શાંત કોષો ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશનનું નીચું સ્તર જાળવી રાખે છે અને ઊર્જા ઉત્પન્ન કરવા માટે મુખ્યત્વે ગ્લાયકોલિસિસ પર આધાર રાખે છે. ફેટી એસિડ બીટા-ઓક્સિડેશન એચ. એસ. સી. માં નિયતિના નિર્ણયોને પ્રભાવિત કરતું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. તેનાથી વિપરીત, પ્રસારક એચ. એસ. સી. મુખ્યત્વે ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશન પર આધાર રાખે છે. આ પરિવર્તનની સાથે અંતઃકોશિક પ્રતિક્રિયાશીલ ઓક્સિજન પ્રજાતિઓ (આરઓએસ) ના સ્તરમાં વધારો થાય છે અને કોષોમાં એનાબોલિક પ્રવૃત્તિમાં વધારો થાય છે. ક્વીસન્સ ગ્લાયકોલિસિસ અને એચઆઈએફ સિગ્નલિંગની જાળવણી તે સારી રીતે સમજી શકાય છે કે શાંત એચએસસીમાં ચયાપચયની પ્રવૃત્તિ ખૂબ ઓછી હોય છે. એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. મુખ્યત્વે ઊર્જા ઉત્પન્ન કરવા માટે એનારોબિક ગ્લાયકોલિસિસ પર આધાર રાખે છે. અન્ય પ્રકારના એચ. એસ. સી. થી વિપરીત, મિટોકોન્ડ્રીયલ ઓક્સિડેટીવ શ્વસનમાંથી થોડી ઊર્જા ઉત્પન્ન થાય છે. આનું કારણ સંભવતઃ બે ગણું છેઃ એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. અસ્થિમજ્જાના હાયપોક્સિક જગ્યામાં રહે છે, અને મિટોકોન્ડ્રીયલ શ્વસનનું નીચું સ્તર શાંત કોષોને નુકસાન પ્રેરિત આરઓએસથી રક્ષણ આપે છે. જ્યારે આરઓએસનું અતિશય સ્તર હાજર હોય છે, ત્યારે એલટી-એચએસસી વિભેદન અથવા એપોપ્ટોસિસમાંથી પસાર થાય છે, જે સ્વ-નવીકરણ કરવાની તેમની ક્ષમતા ગુમાવે છે. આ સૂચવે છે કે ગ્લાયકોલિસિસ પર નિર્ભરતા એ માત્ર પર્યાવરણીય અનુકૂલન જ નથી, પરંતુ એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. માટે તેમની જડતા જાળવવાની જરૂરિયાત પણ છે. ગ્લાયકોલિસિસ માટે એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. ની પસંદગી ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ એમ. ઈ. આઈ. એસ. 1 દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે અને, ઓછા પ્રમાણમાં, પ્રોટીન સી. બી. પી./પી. 300-ઇન્ટરેક્ટિંગ ટ્રાન્સએક્ટિવેટર 2 (સી. આઈ. ટી. ઈ. ડી. 2). બંને ઉત્સેચકો હાયપોક્સિયા-ઇન્ડ્યુસિબલ ફેક્ટર 1α (HIF1α) ને નિયંત્રિત કરે છે. હાયપોક્સિક પરિસ્થિતિઓમાં, ગ્લાયકોલિસિસના ઉન્નત દર તરફ દોરી જવા માટે કેટલાક ગ્લાયકોલિટિક ઉત્સેચકોની અભિવ્યક્તિ વધારવા માટે HIF1α, HIF1b સાથે ડાઇમરાઇઝ થાય છે. HIF1α પાયરુવેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ કિનેઝ (PDK) 2 અને 4 ને પણ સક્રિય કરે છે. આ ઉત્સેચકો પાયરુવેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ (PDH) ને અટકાવે છે. પી. ડી. એચ. પાયરુવેટને એસિટિલ-સી. ઓ. એ. માં રૂપાંતરિત કરે છે, જે ટી. સી. એ. ચક્રમાં મેટાબોલાઇટ પ્રવેશ અને ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશન માટેનું નિર્ણાયક પ્રથમ પગલું છે. કારણ કે આ પ્રણાલી મિટોકોન્ડ્રીયલ ચયાપચયને અટકાવે છે અને ગ્લાયકોલિસિસને સક્રિય કરે છે, એવું માનવામાં આવે છે કે HIF1α દ્વારા ચયાપચયની પુનઃપ્રોગ્રામિંગ એ LT-HSC શાંતિનું મુખ્ય ચાલક છે. HIF1α દ્વારા મેટાબોલિક રીપ્રોગ્રામિંગ હંમેશા PDK પર ક્રિયા દ્વારા થતું નથી. HIF1α સાયટોસોલિક પ્રોટીન CRIPTO ની અભિવ્યક્તિને પણ પ્રોત્સાહન આપી શકે છે. સી. આર. આઈ. પી. ટી. ઓ. પછી ગ્લાયકોલિટિક ઉત્સેચકોને સક્રિય કરવા માટે તેના કોષ સપાટીના રીસેપ્ટર જી. આર. પી. 78 સાથે સંપર્ક કરે છે. બાહ્યકોષીય સાયટોકીન્સ અને કેમોકાઈન્સ પણ HIF1α પ્રવૃત્તિમાં ફાળો આપી શકે છે, પરંતુ આ સંકેત પરમાણુઓના ચોક્કસ યોગદાનને સ્પષ્ટ કરવા માટે વધુ કામ કરવાની જરૂર છે. HIF1α ઉપરાંત, MEIS1 HIF2α નું અનુલેખન પ્રેરિત કરે છે. આ ઉત્સેચક માળખાકીય રીતે HIF1α જેવું જ હોવા છતાં, HIF2α અલગ કાર્યો ધરાવે છે. HIF2α એ HSC ને મિટોકોન્ડ્રીયલ ROS ઉત્પાદનથી બચાવવા માટે માનવામાં આવે છે. એચ. એસ. સી. માં આર. ઓ. એસ. નું સંચય એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં તણાવનું કારણ બને છે, જે આખરે પ્રોટીન પ્રતિસાદ અને એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરે છે. HIF2α કેટાલેઝ, ગ્લુટાથિઓન પેરોક્સિડેઝ પ્રકાર I અને સુપરઓક્સાઇડ ડિસમ્યુટેઝ સહિત આરઓએસ શમનમાં સામેલ કેટલાક જનીનોને નિયંત્રિત કરીને કોષને આરઓએસ સંચયથી રક્ષણ આપે છે. તેથી શાંતિ દરમિયાન કોષીય સ્વાસ્થ્ય જાળવવા માટે HIF2α નું સક્રિયકરણ જરૂરી છે. મિટોકોન્ડ્રીયલ મેટાબોલિઝમ મિટોકોન્ડ્રીયલ શ્વસનના નીચા સ્તર હોવા છતાં, ઉભરતા પુરાવા દર્શાવે છે કે સૌથી વધુ પુનઃજનન ક્ષમતા ધરાવતા એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. માં પણ મોટી સંખ્યામાં મિટોકોન્ડ્રિયા હોય છે. આમ છતાં, શાંત એચ. એસ. સી. મિટોકોન્ડ્રિયામાં પટલની ક્ષમતા ઓછી હોય છે અને ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશનનો દર ઓછો હોય છે. આ ઊર્જા ઉત્પન્ન કરવા માટે ગ્લાયકોલિસિસ પર એલ. ટી.-એચ. એસ. સી. ની નિર્ભરતાને ફરીથી પ્રકાશિત કરે છે. તેમની નિષ્ક્રિયતા હોવા છતાં, ઘણા મિટોકોન્ડ્રિયા ધરાવતા સૂચવી શકે છે કે એકવાર યોગ્ય સંકેત પ્રાપ્ત થયા પછી શાંત એચ. એસ. સી. ફેલાવા માટે તૈયાર છે સેલ ફેટ નિર્ણયો તાજેતરમાં, એવું જાણવા મળ્યું છે કે ફેટી એસિડ ઓક્સિડેશન (એફ. એ. ઓ.) એ મુખ્ય નિર્ધારક છે કે શું સ્ટેમ સેલ સમપ્રમાણતામાં અથવા અસમપ્રમાણતામાં વિભાજિત થશે. કોષોને સ્વ-નવીકરણ કરવાની ક્ષમતા જાળવવા માટે મિટોકોન્ડ્રિયામાં ફેટી એસિડ્સનું પરિવહન અને તેમના અનુગામી ચયાપચય કાર્યક્ષમ હોવા જોઈએ. એચ. એસ. સી. માં, પ્રોમિલોસાઇટિક લ્યુકેમિયા પ્રોટીન (પી. એમ. એલ.)/પેરોક્સિસોમ પ્રસાર-સક્રિય રીસેપ્ટર-ગામા કોએક્ટિવેટર 1α (પી. જી. સી.-1α)/પેરોક્સિસોમ પ્રસારક-સક્રિય રીસેપ્ટર પ્રકાર δ (પી. પી. એ. આર. ડી.) દ્વારા ફેટી એસિડ પરિવહન અને β-ઓક્સિડેશનમાં સામેલ પરમાણુ જનીનોનું ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ સક્રિયકરણ આ પ્રક્રિયાઓની કાર્યક્ષમતામાં મધ્યસ્થી કરે છે. આ માર્ગ એચ. એસ. સી. ના સ્વ-નવીનીકરણ માટે પણ જરૂરી છે કારણ કે તે સ્ટેમ સેલની વસ્તીની જાળવણીને પ્રોત્સાહન આપે છે. એફ. એ. ઓ. એક પૂર્વજ અને એક સ્ટેમ સેલનું ઉત્પાદન કરવા માટે અસમપ્રમાણ એચ. એસ. સી. વિભાગને પ્રોત્સાહન આપે છે. એફ. એ. ઓ. ના અવરોધથી પૂર્વજ કોષોની વસ્તીમાં વધારો થતો હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, આમ સ્ટેમ સેલની વસ્તીમાં ઘટાડો થાય છે. એફ. એ. ઓ. અને અસમપ્રમાણતાવાળા એચ. એસ. સી. વિભાગો વચ્ચે સહસંબંધ હોવા છતાં, એફ. એ. ઓ. જે ચોક્કસ પદ્ધતિ દ્વારા સ્ટેમ સેલના ભાવિ નિર્ણયોને નિયંત્રિત કરે છે તે હજુ પણ અસ્પષ્ટ છે. પ્રસાર દરમિયાન ચયાપચય એચ. આઈ. એફ. 1 અને મિટોકોન્ડ્રીયલ મેટાબોલિઝમ તરફ વળવું એચ. એસ. સી. માટે તેમની સ્વ-નવીકરણ ક્ષમતા જાળવવા માટે શાંતિની જાળવણી મહત્વપૂર્ણ છે, તેમ છતાં શરીર માટે રક્ત કોશિકાઓ અને રોગપ્રતિકારક કોષોને પુનર્જીવિત કરવા માટે પ્રસાર જરૂરી છે. વિભાગો દરમિયાન, એચ. એસ. સી. હાયપોક્સિક જગ્યાને છોડી દે છે અને ફરવાનું શરૂ કરે છે. આ નોર્મોક્સિક પરિસ્થિતિઓ હેઠળ, HIF1α પ્રોલાઇલ હાઇડ્રોક્સિલેસ PHD1,2 અને 3 દ્વારા હાઇડ્રોક્સિલેટેડ થાય છે. આ હાઇડ્રોક્સિલેશન કોષને વોન હિપ્પેલ-લિન્ડાઉ (VHL) યુબીક્વિટિન લિગેસ દ્વારા HIF1α નું અધઃપતન કરવા માટે પ્રેરિત કરે છે. HIF1α નું અધઃપતન HIF1b સાથે ડાયમેરાઇઝેશનને અટકાવે છે, જે ગ્લાયકોલિટિક જનીનોના ટ્રાન્સક્રિપ્શનને અવરોધે છે. HIF1α નું અધઃપતન PDK2 અને 4 ના સક્રિયકરણને પણ અટકાવે છે, આમ મિટોકોન્ડ્રિયામાં PDH નું કાર્ય ફરી શરૂ કરે છે. કારણ કે કોષ હવે એસિટિલ-સી. ઓ. એ. ના ઉત્પાદનને ઉત્પ્રેરિત કરવામાં સક્ષમ છે, તેથી મિટોકોન્ડ્રીયલ ચયાપચય ફરી શરૂ કરવામાં સક્ષમ છે. આ મિટોકોન્ડ્રીયલ ચયાપચયની પુનઃસ્થાપના કોષ ચક્રમાં પુનઃપ્રવેશ દ્વારા સંકલિત થાય છે. મિટોકોન્ડ્રીયલ ચયાપચયના પુનઃપ્રારંભ સાથે સુસંગત એ એનાબોલિક પ્રવૃત્તિઓમાં સામેલ કોષ ચક્ર જનીનો અને જનીનોના અનુલેખનમાં એક નિયમન છે. અપેક્ષા મુજબ, ઉચ્ચ મિટોકોન્ડ્રીયલ પટલ ક્ષમતા ધરાવતા એચ. એસ. સી. માં કોષ ચક્ર અને ચયાપચય સંબંધિત જનીનો માટે અભિવ્યક્તિનો દર ઊંચો હોય છે. આ ફેલાતા એચ. એસ. સી. માં આર. ઓ. એસ. ના સ્તરોમાં થતો વધારો અંશતઃ એચ. એસ. સી. ના તફાવતને વેગ આપી શકે છે, પરંતુ આ પ્રક્રિયામાં આર. ઓ. એસ. ની ભૂમિકાને સંપૂર્ણ રીતે સ્પષ્ટ કરવા માટે વધુ કામ કરવાની જરૂર છે. એચ. આઇ. એફ. 1α દ્વારા સંચાલિત પ્રક્રિયાઓની સાથે પ્રોટીન ટાયરોસિન ફોસ્ફેટેઝ મિટોકોન્ડ્રીયલ 1 (પી. ટી. પી. એમ. ટી. 1) એન્ઝાઇમના નિષ્ક્રિયકરણ દ્વારા મિટોકોન્ડ્રીયલ ઓક્સિડેટિવ ફોસ્ફોરાયલેશનનું સક્રિયકરણ છે. પી. ટી. પી. એમ. ટી.-1 એ એચ. એસ. સી. ને પૂર્વજોમાં અલગ પાડવા માટે જરૂરી છે, અને આ ઉત્સેચકની ખોટ ઉંદરમાં રક્તકણો ઉત્પન્ન કરવામાં નિષ્ફળતામાં પરિણમે છે. પી. ટી. પી. એમ. ટી.-1ના લક્ષ્યાંકોમાં ફોસ્ફેટિડિલિનોસિટોલ ફોસ્ફેટ્સ (પી. આઈ. પી.) નો સમાવેશ થાય છે. જ્યારે પી. આઈ. પી. પર પી. ટી. પી. એમ. ટી.-1 દ્વારા કાર્યવાહી કરવામાં આવે છે, ત્યારે મિટોકોન્ડ્રીયલ પટલની ક્ષમતા ઘટે છે. આ ઘટાડો ટીસીએ ચક્રમાં ગ્લુકોઝના પ્રવેશને અટકાવે છે અને ઇલેક્ટ્રોન પરિવહન સાંકળ દ્વારા અનુગામી એટીપી પેઢીને અટકાવે છે. આમ, એચ. એસ. સી. ને અલગ પાડવા માટે પી. ટી. પી. એમ. ટી.-1 પ્રવૃત્તિ નિર્ણાયક છે. એમ. ટી. સી. એચ. 2 સિગ્નલિંગ શાંતિ દરમિયાન મિટોકોન્ડ્રીયલ ચયાપચયનો અન્ય એક મહત્વપૂર્ણ અવરોધક મિટોકોન્ડ્રીયલ વાહક હોમોલોગ 2 (એમ. ટી. સી. એચ. 2) છે. એમ. ટી. સી. એચ. 2નું નુકસાન ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશનમાં વધારો કરે છે અને એચ. એસ. સી. તફાવતને ટ્રિગર કરે છે. અપેક્ષા મુજબ, ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશનમાં આ વધારો આરઓએસ સ્તર, એટીપી સ્તર અને મિટોકોન્ડ્રીયલ કદમાં વધારો કરે છે. આ ફેનોટાઇપ્સ એચ. એસ. સી. ના ભાગ્યને નિર્દેશિત કરવામાં એમ. ટી. સી. એચ. 2 ના મહત્વને પ્રકાશિત કરે છે. પેન્ટોઝ ફોસ્ફેટ પાથવે પ્રોલીફરેટિવ એચએસસીમાં ગ્લાયકોલિસિસનું નિયમન મિટોકોન્ડ્રીયલ સક્રિયકરણ પર રેડોક્સ સંતુલન જાળવવા માટે પેન્ટોઝ ફોસ્ફેટ પાથવે (પીપીપી) ને ચલાવી શકે છે. પીપીપી નિકોટિનમાઇડ એડેનિન ડિન્યુક્લિયોટાઇડ ફોસ્ફેટ (એનએડીપીએચ) ઉત્પન્ન કરે છે, જે એક શક્તિશાળી સેલ્યુલર રિડ્યુસિંગ એજન્ટ છે. એન. એ. ડી. પી. એચ. નું ઉત્પાદન કોષોને આર. ઓ. એસ. ના સંચય સામે રક્ષણ આપી શકે છે કારણ કે તે ગ્લુટાથિઓન-રિડક્ટેઝ પ્રણાલીમાં મુખ્ય ઘટક છે. વધુમાં, ન્યુક્લિક એસિડ અને લિપિડના સંશ્લેષણ માટે એન. એ. ડી. પી. એચ. જરૂરી છે. આમ, ઉચ્ચ અંતઃકોશિકીય એન. એ. ડી. પી. એચ. એચ. એસ. સી. માટે બાયોમાસ પેદા કરવા માટે જરૂરી હોઈ શકે છે કારણ કે તેઓ કોષ ચક્રમાં ફરીથી પ્રવેશ કરે છે. એક્સ-વિવો એચ. એસ. સી. વિસ્તરણ પ્રણાલીઓમાં કામ આ વિચારને ટેકો આપે છે, પરંતુ વિવો અન્ય સંકેત માર્ગોમાં પી. પી. પી. ની ભૂમિકાને લાક્ષણિકતા આપવા માટે વધુ કામ કરવાની જરૂર છે. ઉદાહરણ તરીકે, પ્યુરિન ચયાપચય નિયમન થાય છે અને આમ p38MAPK માર્ગમાં સંકેત દ્વારા કોષ ચક્રમાં પ્રવેશને પ્રોત્સાહન આપે છે. ERK અને mTOR, અન્ય મુખ્ય સંકેત માર્ગો, કોષ ચક્ર પ્રવેશ દરમિયાન પણ સક્રિય થાય છે. અન્ય કાર્યો પૈકી, આ માર્ગો પ્રોટીન, ન્યુક્લિયોટાઇડ અને લિપિડ સંશ્લેષણને પ્રોત્સાહન આપે છે. સક્રિય ઇ. આર. કે. અને એમ. ટી. ઓ. આર. માર્ગો પણ એચ. એસ. સી. માં પોષક તત્ત્વોના વપરાશમાં વધારો કરે છે. આ બાયોસિન્થેટિક ભૂમિકા ઉપરાંત, mTOR કોષોમાં ATP ઉત્પાદનના દરમાં પણ વધારો કરી શકે છે. હેમેટોપોઇએટીક સ્ટેમ સેલ હેમેટોપોઇએટીક સ્ટેમ સેલ ટ્રાન્સપ્લાન્ટ મેટાબોલિઝમ ટી. સી. એ. ચક્ર ગ્લાયકોલિસિસ સંદર્ભો હેમેટોપોઇઝિસ મેટાબોલિઝમ પણ જુઓ.