Druggability
ડ્રગની શોધમાં વપરાતો શબ્દ એ જૈવિક લક્ષ્ય (જેમ કે પ્રોટીન) નું વર્ણન કરવા માટે વપરાય છે જે દવા સાથે ઉચ્ચ આકર્ષણ સાથે ઓળખાય છે અથવા તેની આગાહી કરવામાં આવે છે. વધુમાં, વ્યાખ્યા મુજબ, દવાના માદક દ્રવ્યોના લક્ષ્ય સાથે બંધનથી દર્દીને ઉપચારાત્મક લાભ સાથે લક્ષ્યના કાર્યમાં ફેરફાર થવો જોઈએ. દવાની ક્ષમતાનો ખ્યાલ મોટેભાગે નાના અણુઓ (ઓછા પરમાણુ વજનના કાર્બનિક પદાર્થો) સુધી મર્યાદિત હોય છે, પરંતુ રોગનિવારક મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝ જેવા જૈવિક તબીબી ઉત્પાદનોનો સમાવેશ કરવા માટે પણ વિસ્તૃત કરવામાં આવ્યો છે. દવાની શોધમાં સંખ્યાબંધ તબક્કાઓનો સમાવેશ થાય છે જે જૈવિક પૂર્વધારણામાંથી માન્ય દવા તરફ દોરી જાય છે. લક્ષ્યની ઓળખ એ સામાન્ય રીતે આધુનિક દવા શોધ પ્રક્રિયાનો પ્રારંભિક બિંદુ છે. ઉમેદવારના લક્ષ્યાંકોની પસંદગી વિવિધ પ્રાયોગિક માપદંડોના આધારે થઈ શકે છે. આ માપદંડોમાં રોગ જોડાણ (પ્રોટીનમાં પરિવર્તન રોગ પેદા કરવા માટે જાણીતું છે), યાંત્રિક તર્ક (ઉદાહરણ તરીકે, પ્રોટીન એ નિયમનકારી માર્ગનો એક ભાગ છે જે રોગ પ્રક્રિયામાં સામેલ છે), અથવા મોડેલ સજીવોમાં આનુવંશિક સ્ક્રીનનો સમાવેશ થઈ શકે છે. જોકે પ્રોટીનને દવાનું લક્ષ્ય બનાવવા માટે એકલા રોગની સુસંગતતા અપૂરતી છે. વધુમાં, લક્ષ્ય દવા લેવા યોગ્ય હોવું જોઈએ. માદક દ્રવ્યની આગાહી જો કોઈ લક્ષ્ય માટે દવાની ઓળખ થઈ ગઈ હોય, તો તે લક્ષ્ય વ્યાખ્યા દ્વારા માદક દ્રવ્ય છે. જો કોઈ જાણીતી દવાઓ લક્ષ્ય સાથે જોડાતી નથી, તો પછી ઉત્ક્રાંતિ સંબંધો, 3D-માળખાકીય ગુણધર્મો અથવા અન્ય વર્ણનકર્તાઓ પર આધાર રાખતી વિવિધ પદ્ધતિઓનો ઉપયોગ કરીને ડ્રગબિલિટી ગર્ભિત અથવા આગાહી કરવામાં આવે છે. પ્રાધાન્યતા-આધારિત એ પ્રોટીન "ડ્રગેબલ" હોવાની આગાહી કરવામાં આવે છે જો તે પ્રોટીન પરિવારનો સભ્ય હોય જેના માટે પરિવારના અન્ય સભ્યો ડ્રગ્સ દ્વારા લક્ષિત હોવાનું જાણીતું હોય (એટલે કે, સંગઠન દ્વારા "અપરાધ"). આ ડ્રગની ક્ષમતાનો ઉપયોગી અંદાજ હોવા છતાં, આ વ્યાખ્યામાં બે મુખ્ય કારણો માટે મર્યાદાઓ છેઃ (1) તે માત્ર ઐતિહાસિક રીતે સફળ પ્રોટીનને પ્રકાશિત કરે છે, જે સંપૂર્ણપણે ડ્રગ કરી શકાય તેવા, પરંતુ હજુ સુધી ડ્રગ વગરના પ્રોટીન પરિવારની શક્યતાને અવગણે છે; અને (2) ધારે છે કે પ્રોટીન પરિવારના તમામ સભ્યો સમાન રીતે ડ્રગ કરી શકાય તેવા છે. માળખું આધારિત આ પ્રાયોગિક રીતે નિર્ધારિત 3D માળખાઓ અથવા ઉચ્ચ ગુણવત્તાવાળા સમરૂપતા નમૂનાઓની ઉપલબ્ધતા પર આધાર રાખે છે. ડ્રુગેબિલિટીના આ મૂલ્યાંકન માટે સંખ્યાબંધ પદ્ધતિઓ અસ્તિત્વમાં છે પરંતુ તે બધામાં ત્રણ મુખ્ય ઘટકોનો સમાવેશ થાય છેઃ માળખા પર પોલાણ અથવા ખિસ્સા ઓળખવા ખિસ્સાના ભૌતિક રાસાયણિક અને ભૌમિતિક ગુણધર્મોની ગણતરી આ ગુણધર્મો જાણીતા ડ્રુગેબલ લક્ષ્યોના તાલીમ સમૂહમાં કેવી રીતે બંધબેસે છે તેનું મૂલ્યાંકન કરવું, સામાન્ય રીતે મશીન લર્નિંગ અલ્ગોરિધમ્સનો ઉપયોગ કરીને માળખા આધારિત ડ્રુગેબિલિટીના કેટલાક પરિમાણો રજૂ કરવા પર પ્રારંભિક કામ અબાગ્યાન અને સહકાર્યકરો અને પછી ફેસિક અને સહકાર્યકરો તરફથી આવ્યું હતું, બાદમાં એન. એમ. આર. આધારિત ફ્રેગમેન્ટ સ્ક્રીનના હિટ સાથે ચોક્કસ ભૌતિક રાસાયણિક પરિમાણોના સહસંબંધનું મૂલ્યાંકન કરીને. ત્યારથી સંબંધિત પદ્ધતિઓનો અહેવાલ આપતા સંખ્યાબંધ પ્રકાશનો થયા છે. માળખા આધારિત ડ્રગબિલિટી આકારણી માટે ઘણા વ્યાપારી સાધનો અને ડેટાબેઝ છે. પ્રોટીન ડેટા બેંક (PDB) ની અંદર તમામ માળખાકીય ક્ષેત્રો માટે પૂર્વ-ગણતરી કરેલ ડ્રગબિલિટી આકારણીઓનો સાર્વજનિક રીતે ઉપલબ્ધ ડેટાબેઝ CHEMBL ના ડ્રગઇબીલિટી પોર્ટલ દ્વારા પ્રદાન કરવામાં આવે છે. માળખું-આધારિત ડ્રગબિલિટીનો ઉપયોગ સામાન્ય રીતે નાના પરમાણુ માટે યોગ્ય બંધનકર્તા પોકેટને ઓળખવા માટે થાય છે; જો કે, કેટલાક અભ્યાસોએ હેલિકલ મિમેટિક્સને બાંધવા માટે યોગ્ય પોલાણની ઉપલબ્ધતા માટે 3D માળખાઓનું મૂલ્યાંકન કર્યું છે. પ્રોટીન-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓની ડ્રગબિલિટીને સંબોધવામાં આ વધુને વધુ લોકપ્રિય અભિગમ છે. અન્ય ગુણધર્મો પર આધારિત આગાહીઓ તેમજ 3ડી માળખું અને પારિવારિક અગ્રતાનો ઉપયોગ કરીને, પ્રોટીનના અન્ય ગુણધર્મો જેમ કે એમિનો એસિડ ક્રમ (લક્ષણ-આધારિત ડ્રગબિલિટી) માંથી મેળવેલા લક્ષણોનો ઉપયોગ કરીને ડ્રગબિલિટીનો અંદાજ લગાવવો શક્ય છે, જે નાના-અણુ આધારિત ડ્રગબિલિટી અથવા બાયોથેરાપ્યુટિક-આધારિત ડ્રગબિલિટી અથવા પ્રોટીનને બાંધવા માટે જાણીતા લિગાન્ડ્સ અથવા સંયોજનોના ગુણધર્મો (લિગેંડ-આધારિત ડ્રગબિલિટી) નું મૂલ્યાંકન કરવા માટે લાગુ પડે છે. તાલીમ સમૂહોનું મહત્વ માદક દ્રવ્યોની ક્ષમતાનું મૂલ્યાંકન કરવાની તમામ પદ્ધતિઓ તેમને વિકસાવવા માટે ઉપયોગમાં લેવાતા તાલીમ સમૂહ પર ખૂબ નિર્ભર છે. આ ઉપર ચર્ચા કરવામાં આવેલી તમામ પદ્ધતિઓમાં એક મહત્વપૂર્ણ ચેતવણીને પ્રકાશિત કરે છેઃ જે છે કે તેઓ અત્યાર સુધીની સફળતાઓમાંથી શીખ્યા છે. તાલીમ સેટ સામાન્ય રીતે ક્યુરેટેડ ડ્રગ લક્ષ્યોના ડેટાબેઝ હોય છે; સ્ક્રીનીંગ ટાર્ગેટ ડેટાબેઝ (સીએચઈએમબીએલ, બાઈન્ડીંગડીબી, પબકેમ વગેરે). ); અથવા વિકાસકર્તાઓ દ્વારા ડ્રુગેબલ હોવાનું જાણીતાં 3D માળખાના જાતે સંકલિત સમૂહો પર. જેમ જેમ તાલીમ સેટમાં સુધારો થાય છે અને વિસ્તરણ થાય છે, તેમ તેમ માદક દ્રવ્યોની સીમાઓ પણ વિસ્તૃત થઈ શકે છે. સંઘર્ષ ન કરી શકાય તેવા લક્ષ્યાંકો માત્ર 2 ટકા માનવ પ્રોટીન હાલમાં મંજૂર થયેલી દવાઓ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. વધુમાં, એવો અંદાજ છે કે માત્ર 10-15% માનવ પ્રોટીન રોગમાં ફેરફાર કરે છે જ્યારે માત્ર 10-15% ડ્રગ કરી શકાય છે (બંને વચ્ચે કોઈ સંબંધ નથી), એટલે કે માત્ર 1-2.25% રોગમાં ફેરફાર કરતા પ્રોટીન વચ્ચે ડ્રગ કરી શકાય તેવી શક્યતા છે. તેથી એવું લાગે છે કે નવી શોધાયેલ દવા લક્ષ્યોની સંખ્યા ખૂબ જ મર્યાદિત છે. જો પ્રોટીન-પ્રોટીનની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ નાના અણુઓ દ્વારા વિક્ષેપિત થઈ શકે તો પ્રોટીનની સંભવિત રીતે ઘણી મોટી ટકાવારીને માદક બનાવી શકાય છે. જો કે આમાંની મોટાભાગની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતા પ્રોટીન ભાગીદારોની પ્રમાણમાં સપાટ સપાટીઓ વચ્ચે થાય છે અને નાના અણુઓ માટે આ સપાટીઓ સાથે ઉચ્ચ આકર્ષણ સાથે જોડાવું ખૂબ જ મુશ્કેલ છે. તેથી પ્રોટીન પર આ પ્રકારની બંધનકર્તા સાઇટ્સને સામાન્ય રીતે અવ્યવસ્થિત માનવામાં આવે છે પરંતુ આ સાઇટ્સને લક્ષ્યાંકિત કરવામાં (2009 સુધીમાં) થોડી પ્રગતિ થઈ છે. કેમોપ્રોટોમિક્સ તકનીકોએ તાજેતરમાં પ્રોટીઓમમાં સહસંયોજક રીતે સુધારી શકાય તેવી સાઇટ્સની ઓળખ દ્વારા ડ્રુગેબલ લક્ષ્ય માનવામાં આવે છે તેના અવકાશને વિસ્તૃત કર્યો છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ ડ્રગની શોધ