Balanol
બાલાનોલ એ ફંગલ મેટાબોલાઇટ છે જે ફૂગ વર્ટિસિલિયમ બેલાનોઇડ્સ દ્વારા ઉત્પન્ન થાય છે. તે સેરીન/થ્રેઓનિન કિનેઝ પ્રોટીન કિનેઝ એ (પી. કે. એ.) અને પ્રોટીન કિનેઝ સી (પી. કે. સી.) નું એક શક્તિશાળી અવરોધક છે, જે એ. ટી. પી. સાથે સમાન રીતે જોડાય છે. બાલાનોલની શોધ 1993માં પી. કે. સી. ના નવીન અવરોધકોની શોધમાં થઈ હતી, જે સેરીન/થ્રેઓનિન કિનેઝના પરિવારના સભ્ય છે, જેમની વધુ પડતી સક્રિયતા કેન્સર સહિત સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શનના અસંખ્ય માનવ રોગો સાથે સંકળાયેલી છે. જો કે, બાલાનોલ પરનું મોટાભાગનું સંશોધન પરમાણુ માળખાના રાસાયણિક ફેરફારો પી. કે. એ. સાથે બંધનને કેવી રીતે અસર કરે છે તેના પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે. ખરેખર, બાલાનોલ, તેના રાસાયણિક રીતે બદલાયેલા એનાલોગ અને ખાસ કરીને પી. કે. એ. સાથેની તેમની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનો ઉપયોગ કાઇનેઝના અવરોધમાં પસંદગી અને પ્રોટીનની લવચીકતાની ભૂમિકાઓને પ્રકાશિત કરવા માટે થાય છે. દાખલા તરીકે, પી. કે. એ. સાથેના સંકુલમાં બાલાનોલના એક્સ-રે સ્ફટિક માળખાનો ઉપયોગ પસંદગી પ્રદાન કરવા અને એચ. સેપિયન્સ એક્ટ (પી. કે. બી.) ના અવરોધકોની ઔષધીય અસરકારકતામાં સુધારો કરવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો, જે અન્ય સેરીન/થ્રેઓનિન પ્રોટીન કિનેઝ છે જે ઘણી સેલ્યુલર પ્રક્રિયાઓની યોગ્ય કામગીરીમાં સામેલ છે. માળખું રાસાયણિક માળખું શરૂઆતમાં આઈ. આર. સ્પેક્ટ્રોસ્કોપી, હાઇડ્રોજન-1 એન. એમ. આર., કાર્બન-13 એન. એમ. આર. અને 2ડી એન. એમ. આર. સ્પેક્ટ્રા ડેટાના સંયોજન દ્વારા દર્શાવવામાં આવ્યું હતું અને પી. કે. એ. સાથે સંકુલમાં બાલાનોલનું સ્ફટિક માળખું 1999માં ઉકેલવામાં આવ્યું હતું. બાલાનોલ અણુમાં ત્રણ પ્રદેશોનો સમાવેશ થાય છેઃ બેન્ઝોફેનોન, હેક્સાહાઇડ્રોએઝેપેન અને 4-હાઇડ્રોક્સી બેન્ઝોલ ભાગ. બેન્ઝોફેનોન અને હેક્સાહાઇડ્રોએઝેપેન મોઇટીઝ એસ્ટર જોડાણ દ્વારા જોડાયેલા છે, અને એઝેપેન અને બેન્ઝોયલ મોઇટીઝ એમાઇડ જોડાણ દ્વારા જોડાયેલા છે. વધુમાં, બાલાનોલને કેટલીકવાર ઓફિઓકોર્ડિન તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, જે કોર્ડિસેપ્સ ઓફિઓગ્લોસોઈડ્સ ફૂગ દ્વારા ઉત્પાદિત એક ફૂગપ્રતિરોધી એજન્ટ છે, જેની રચના બાલાનોલની રચના સાથે રિજિયોઆઇસોમેટ્રિક છે; એટલે કે, ઓફિઓકોર્ડિનમાં, બેન્ઝોફેનોનને એમાઇડ દ્વારા બદલે હેક્સાહાઇડ્રોએઝેપેન સાથે જોડવામાં આવે છે; 4-હાઇડ્રોક્સી બેન્ઝોઇલ જૂથ અને હેક્સાહાઇડ્રોએઝેપેન એસ્ટર જોડાણ સાથે જોડાયેલા છે. બાલાનોલ એ એ. ટી. પી. નું સંયોજક છે, તેની પરમાણુ રચનાના અલગ પ્રદેશો સાથે એ. ટી. પી. પરમાણુના એડેનિન રિંગ, રાઇબોઝ અને ફોસ્ફેટ જૂથો જેવા બંધ રચવામાં સક્ષમ છે. ખાસ કરીને, એમાઇડ લિંકર સહિત બેલાનોલનો 4-હાઇડ્રોક્સિબેન્ઝામાઇડ ભાગ ATPના એડેનિનને અનુરૂપ છે, હેક્સાહાઇડ્રોએઝેપેન ભાગ રાઇબોઝ પ્રદેશને અનુરૂપ છે, અને બેન્ઝોફેનોન રિંગ્સ ATPના ટ્રાઇફોસ્ફેટને અનુરૂપ છે. કાઈનેઝ બંધન અને વિશિષ્ટતા પર રાસાયણિક ફેરફારોની અસરનો અભ્યાસ કરવા માટે અસંખ્ય બાલાનોલ કોન્જેનર્સનું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું છે. ઉદાહરણ તરીકે, બેન્ઝોફેનોન રિંગ્સના ફેરફારો, એટીપીના ફોસ્ફેટ જૂથોના એનાલોગ, અસામાન્ય રીતે શક્તિશાળી અને ચોક્કસ પ્રોટીન કિનેઝ અવરોધકો ઉત્પન્ન કરે છે. વધુમાં, આમાંના ઘણા બાલાનોલ કોન્જેનર્સ પી. કે. સી. પર પી. કે. એ. તરફ નોંધપાત્ર વિશિષ્ટતા દર્શાવે છે. ઉદાહરણ તરીકે, બેન્ઝોફેનોન રિંગમાંથી હાઇડ્રોક્સિલ જૂથને નાબૂદ કરવું (10 "-ડીઓક્સીબાલાનોલ ઉત્પન્ન કરે છે), પી. કે. સી. કરતાં પી. કે. એ. માટે વધુ તીવ્રતાના બે ક્રમની પસંદગી દર્શાવે છે. શક્તિશાળી અવરોધક પ્રવૃત્તિ બેન્ઝોફેનોન રિંગના કાર્બોક્સિલિક એસિડ અને પાંચ કે સાત સભ્યોની એઝેપેન રિંગની હાજરી પર આધારિત હોવાનું પણ દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. બાલાનોલનું લવચીક માળખું પણ તેની પસંદગીમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. ખાસ કરીને, બાલાનોલની ડિસ્ટલ બેન્ઝોફેનોન રિંગ ફેરવવા માટે સક્ષમ છે. હકીકતમાં, પી. કે. એ. સાથેના સંકુલમાં, બાલાનોલની દૂરની બેન્ઝોફેનોન વીંટી પડોશી વીંટી સાથે લગભગ ઓર્થોગોનલ હોવાનું જોવા મળ્યું હતું. આ લવચીકતા બાલાનોલને વિવિધ પ્રોટીન કિનેઝ પર તેના અવરોધક ગુણધર્મોનો ઉપયોગ કરવા માટે અસંખ્ય પ્રોટીન માઇક્રોએન્વાયરમેન્ટ્સ સાથે અનુકૂલન કરવાની મંજૂરી આપી શકે છે. કેટલાક કાઇનેઝ માટે બાલાનોલની પસંદગી અને અન્ય નહીં, બદલામાં, આ કાઇનેઝની ઉત્પ્રેરક એટીપી-બંધનકર્તા સાઇટ્સ દ્વારા મંજૂરી આપવામાં આવતી લવચીકતાની વિવિધ ડિગ્રીનું પ્રતિનિધિત્વ કરી શકે છે. જૈવિક પ્રવૃત્તિઓ બાલાનોલ એ પ્રોટીન કિનેઝ પી. કે. સી. અને પી. કે. એ. ના સૌથી શક્તિશાળી, કુદરતી રીતે બનતા અવરોધકોમાંનું એક છે. બાલાનોલ મૂળરૂપે પી. કે. સી. અને મનુષ્યોમાં તેના ઘણા આઇસોફોર્મ્સ (α, β-I, β-I, γ, δ, ε, η) ને રોકવા માટે શોધવામાં આવ્યું હતું, જેમાં સ્ટોરોસ્પોરિનની સમાન અવરોધ પ્રોફાઇલ છે. બાલાનોલ એ. ટી. પી. કરતા વધુ તીવ્રતાના ત્રણ ક્રમ સાથે પી. કે. સી. અને પી. કે. એ. ના ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્ર સાથે સ્પર્ધાત્મક રીતે જોડાણ કરીને કામગીરીને અટકાવે છે. એટીપી બંધાયેલા વિના, આ કાઇનેઝ એટીપીમાંથી કાઇનેઝના લક્ષ્ય સબસ્ટ્રેટમાં γ-ફોસ્ફેટના સ્થાનાંતરણને ઉત્પ્રેરિત કરવામાં અસમર્થ હોય છે, અને આમ કાર્યમાં અવરોધ આવે છે. બંધનકર્તા બાઉન્ડ બેલાનોલ તેના 4-હાઇડ્રોક્સિબેન્ઝામાઇડના હાઇડ્રોક્સિલ ઓક્સિજન અણુથી તેના બેન્ઝોફેનોન ભાગોના સૌથી દૂરના કાર્બોક્સિલ ઓક્સિજન અણુ સુધી વિસ્તરે છે, જે પી. કે. એ. ના મોટા અને નાના ઉત્પ્રેરક લોબ્સ વચ્ચે બંધબેસે છે અને એન્ઝાઇમના સક્રિય-સ્થળ એટીપી-બંધનકર્તા ફાટના બાહ્ય મુખ સુધી વિસ્તરે છે. ક્લેફ્ટનું ગ્લાયસીન-સમૃદ્ધ લૂપ અને નાના લોબ ચુસ્ત, પ્રેરિત-ફિટ બંધન માટે પરવાનગી આપે છે. પી. કે. એ. માં એ. ટી. પી.-બંધનકર્તા પોકેટના દરેક ઉપસ્થાન પર પી. કે. એ. ના પુનઃસંયોજિત માઉસ ઉત્પ્રેરક ઉપઘટકના અભ્યાસમાં જોવા મળેલા બેલાનોલ અણુના અવેજી દ્વારા કબજો કરવામાં આવે છે. પી. કે. એ. ના એડેનિન સબસાઈટમાં હાઇડ્રોફોબિક ઘટકો હોય છે અને તેમાં એક કે બે સમતલીય ચક્રીય વીંટીઓ સાથે હાઇડ્રોજન બંધ બનાવવા માટે ઇલેક્ટ્રોનનું દાન કરવાની અને સ્વીકારવાની ક્ષમતા હોય છે. ખાસ કરીને, Val123નું બેકબોન નાઇટ્રોજન અને Glu121નો કાર્બોનિલ ઓક્સિજન અણુ 4-હાઇડ્રોક્સિલ બેન્ઝોલ ભાગનાં બેલાનોલના એક જ હાઇડ્રોક્સિલ જૂથ સાથે હાઇડ્રોજન બંધ બનાવી શકે છે. ATP અણુમાં, VAL123 એમાઇડ હાઇડ્રોજન અણુ ATPના પ્યુરિન રિંગ N1 અણુમાંથી ઇલેક્ટ્રોન સ્વીકારે છે જ્યારે Glu121 બેકબોન કાર્બોનીલ ઓક્સિજન અણુ ATP પ્યુરિન રિંગ N6 અણુમાં ઇલેક્ટ્રોનનું દાન કરે છે. બાલાનોલ જેવા એ. ટી. પી. ની પ્રતિકૃતિઓને હાઇડ્રોફોબિક એડેનિન-બંધનકર્તા ખિસ્સામાં લંગર કરી શકાય છે કારણ કે તેમના સમતલીય અવેજીઓ અનુકૂળ બિનધ્રુવીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ કરી શકે છે. રાઇબોઝ સબસાઇટ બાલાનોલની એક્સપેન રિંગ દ્વારા કબજો કરવામાં આવે છે. ખાસ કરીને, ઉત્પ્રેરક લૂપના Glu170 ના બેકબોન કાર્બોનિલ ઓક્સિજન અણુ સાથે એઝેપેન રિંગ હાઇડ્રોજન બંધનો N1 અણુ. એઝેપેન રિંગની અંદરના અણુઓ પણ અવશેષો Gly50, ફ્લુ127 અને Glu170 સાથે અનુકૂળ બિનધ્રુવીય સંપર્કો બનાવી શકે છે. જ્યારે અન્ય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ પણ થાય છે, ત્યારે મોટાભાગની ધ્રુવીય અને બિનધ્રુવીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓમાં બેલાનોલના બેન્ઝોફેનોન અવેજીનો સમાવેશ થાય છે, જે ફોસ્ફેટ-બંધનકર્તા ઉપસ્થાન ધરાવતા અવશેષો સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. દાખલા તરીકે, બાલાનોલની બેન્ઝોફેનોન વીંટી પી. કે. એ. માં વિવિધ બિનસંરક્ષિત અવશેષો જેમ કે લ્યુ74 અને જી. એલ. એન84 ઉપરાંત ગ્લાય52, ફે54, એસ. પી. 184 જેવા સંખ્યાબંધ અત્યંત સંરક્ષિત અવશેષો સાથે સંપર્ક કરે છે. પી. કે. એ. માં મોટાભાગના સંરક્ષિત અવશેષો એ. ટી. પી. સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જ્યારે બિન-સંરક્ષિત અવશેષો સાથે એ. ટી. પી. ની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા થતી નથી. પી. કે. એ. સાથે બેલાનોલના બંધનમાં છ ક્રમબદ્ધ પાણીના અણુઓ પણ નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે. કેટલાક પી. કે. એ. અવશેષો જેમ કે લ્યુ 49 અને ટાયર 330 હાઇડ્રોજન બંધ સંરક્ષિત પાણીના અણુઓ સાથે. આ પાણીના અણુઓ બાલાનોલ અને પી. કે. એ. ના ઉત્પ્રેરક ફાટના અવશેષો વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં પણ મધ્યસ્થી કરે છે; ઉદાહરણ તરીકે, પાણીના બે અણુઓ બાલાનોલના એન1 'અણુને ટાયર330ના હાઇડ્રોક્સિલ જૂથ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવાની મંજૂરી આપવા માટે એક પુલ બનાવે છે. જો કે, એટીપી-બંધનકર્તા સ્થળ સાથે બાલાનોલની ચુસ્ત ક્રિયાપ્રતિક્રિયા જે અવરોધક તરીકે બાલાનોલની શક્તિ તરફ દોરી જાય છે તે હાઇડ્રોજન બંધનને કારણે નથી, પરંતુ અણુ દ્વારા કરવામાં આવતી મુખ્ય બિનધ્રુવીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને કારણે છે. દાખલા તરીકે, બેલાનોલની બેન્ઝોફેનોન રિંગ્સ ગ્લાયસીન-સમૃદ્ધ લૂપની બાજુમાં અને વધુ ધ્રુવીય ઉત્પ્રેરક લૂપથી આગળ સ્થિત છે. એટીપીના ટ્રાઇફોસ્ફેટ્સની તુલનામાં, બેલાનોલની બેન્ઝોફેનોન રિંગ્સને સમાવવાથી ઉત્પ્રેરક બાજુ-સાંકળો ફે 54 અને સેર 53 ની પુનઃગોઠવણી થાય છે, જે અનુકૂળ ધ્રુવીય અને બિનધ્રુવીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને સક્ષમ કરે છે અને સંભવતઃ આ કાઇનેસીસ પર બેલાનોલની શક્તિશાળી અવરોધક અસરમાં ફાળો આપે છે. જેમ કે બાલાનોલ ખાસ કરીને પી. કે. એ. અને પી. કે. સી. ના ઉત્પ્રેરક કોરમાં એ. ટી. પી.-બંધનકર્તા સ્થળ પર કાર્ય કરે છે, શરૂઆતમાં એવી ધારણા કરવામાં આવી હતી કે બાલાનોલ સંરક્ષિત એ. ટી. પી.-બંધનકર્તા સ્થળને વહેંચતા તમામ સેરીન/થ્રેઓનિન કિનસને અટકાવી શકે છે. જો કે, બાલાનોલ તમામ સેરીન/થ્રેઓનિન કિનેઝને એકસરખી રીતે અટકાવતું નથી. બેલાનોલ સાથેનો સંબંધ ઘણો બદલાય છે (કી = <આઇ. ડી. 1> એન. એમ.), સેરીન/થ્રેઓનાઇન પ્રોટીન કિનેઝ પરિવારના ઘણા સભ્યોને બિલકુલ અસર થતી નથી, તેમ છતાં આ કિનેઝનું એ. ટી. પી. સાથેનો સંબંધ થોડો બદલાય છે (<આઇ. ડી. 2> એમ.). બાલાનોલ આઇસોફોર્મ્સ સહિત સી. જી. એમ. પી.-આધારિત પ્રોટીન કિનેઝ (પી. કે. જી.), પી. કે. એ. અને પી. કે. સી. પર સૌથી શક્તિશાળી અવરોધક અસર (કી = <આઇ. ડી. 1> એન. એમ.) દર્શાવે છે. તે Ca2 +-કેલ્મોડ્યુલિન-નિયંત્રિત કિનેઝ, મિટોજેન-સક્રિય પ્રોટીન કિનેઝ (MAPK/Erk1), અને ચોક્કસ સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ પર, જો કોઈ હોય તો, ઘણી ઓછી અસર (કી = 30-742 એનએમ) કરે છે. વધુમાં, બાલાનોલ બે ટાયરોસિન પ્રોટીન કિનેઝ, એસસી કિનેઝ કે એપિડર્મલ ગ્રોથ ફેક્ટર રીસેપ્ટર કિનેઝને અટકાવતું નથી. સંદર્ભો પ્રોટીન કિનેઝ અવરોધકો બેન્ઝામાઇડ્સ ફેનોલ્સ એઝેપેન્સ