Integrated stress response
સંકલિત તણાવ પ્રતિભાવ એ યુકેરીયોટિક કોષોમાં સંરક્ષિત સેલ્યુલર તણાવ પ્રતિસાદ છે જે પ્રોટીન સંશ્લેષણને ઘટાડે છે અને આંતરિક અથવા પર્યાવરણીય તણાવના જવાબમાં ચોક્કસ જનીનોને નિયમન કરે છે. પૃષ્ઠભૂમિ બાહ્ય અથવા આંતરિક પરિસ્થિતિઓને કારણે કોષની અંદર સંકલિત તણાવ પ્રતિભાવ પેદા થઈ શકે છે. બાહ્ય પરિબળોમાં હાયપોક્સિયા, એમિનો એસિડનો અભાવ, ગ્લુકોઝનો અભાવ, વાયરલ ચેપ અને ઓક્સિડેન્ટ્સની હાજરીનો સમાવેશ થાય છે. મુખ્ય આંતરિક પરિબળ એ અનફોલ્ડેડ પ્રોટીનના સંચયને કારણે એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસ છે. એવું પણ જોવામાં આવ્યું છે કે ઓન્કોજીન સક્રિયકરણને કારણે સંકલિત તણાવ પ્રતિભાવ પેદા થઈ શકે છે. સંકલિત તણાવ પ્રતિભાવ કાં તો જનીનોની અભિવ્યક્તિનું કારણ બનશે જે તણાવપૂર્ણ પરિસ્થિતિઓને કારણે કોષમાં નુકસાનને ઠીક કરે છે, અથવા તે એપોપ્ટોસિસ તરફ દોરી જતી ઘટનાઓનું કારણ બનશે, જે ત્યારે થાય છે જ્યારે કોષને હોમિયોસ્ટેસિસમાં પાછા લાવી શકાતો નથી. ઇઆઇએફ2 પ્રોટીન જટિલ તણાવ સંકેતો ઇઆઇએફ-2 કિનેઝ તરીકે ઓળખાતા પ્રોટીન કિનેઝનું કારણ બની શકે છે, જે ટ્રાન્સલેશન ઇનિશિએશન ફેક્ટર 2 (ઇઆઇએફ2) તરીકે ઓળખાતા પ્રોટીન સંકુલના α સબયૂનિટને ફોસ્ફોરાયલેટ કરે છે, પરિણામે જનીન એટીએફ4 ચાલુ થાય છે, જે જનીન અભિવ્યક્તિને વધુ અસર કરશે. ઇઆઇએફ2માં ત્રણ પેટા એકમોનો સમાવેશ થાય છેઃ ઇઆઇએફ2α, ઇઆઇએફ2β અને ઇઆઇએફ2γ. EIF2α બે બંધનકર્તા સ્થળો ધરાવે છે, એક ફોસ્ફોરાયલેશન માટે અને એક RNA બંધન માટે. કાઇનેઝ α સબ્યુનિટ પર ફોસ્ફોરાયલેટ સેરીન 51 પર કામ કરે છે, જે એક ઉલટાવી શકાય તેવી ક્રિયા છે. સામાન્ય પરિસ્થિતિઓ અનુભવી રહેલા કોષમાં, ઇ. આઇ. એફ. 2 એમ. આર. એન. એ. અનુવાદની શરૂઆત કરવામાં અને એ. યુ. જી. સ્ટાર્ટ કોડનને ઓળખવામાં મદદ કરે છે. જો કે, એકવાર EIF2α ફોસ્ફોરિલેટેડ થઈ જાય, ત્યારે સંકુલની પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો થાય છે, જે એટીએફ 4 જનીનની અભિવ્યક્તિને પ્રોત્સાહન આપતી વખતે અનુવાદની શરૂઆત અને પ્રોટીન સંશ્લેષણમાં ઘટાડો કરે છે. પ્રોટીન કિનેઝ ચાર જાણીતા સસ્તન પ્રોટીન કિનેઝ છે જે ફોસ્ફોરાયલેટ ઇઆઇએફ2α છે, જેમાં પીકેઆર જેવા ઇઆર કિનેઝ (પીઇઆરકે, ઇઆઇએફ2એકે3), હેમ-રેગ્યુલેટેડ ઇઆઇએફ2α કિનેઝ (એચઆરઆઈ, ઇઆઇએફ2એકે1), જનરલ કંટ્રોલ નોન-ડિપ્રેસિબલ 2 (જીસીએન2, ઇઆઇએફ2એકે4) અને ડબલ સ્ટ્રેન્ડેડ આરએનએ આશ્રિત પ્રોટીન કિનેઝ (પીકેઆર, ઇઆઇએફ2એકે2) નો સમાવેશ થાય છે. PERK PERK (જનીન EIF2AK3 દ્વારા મનુષ્યોમાં એન્કોડેડ) મુખ્યત્વે એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસનો પ્રતિસાદ આપે છે અને સક્રિયકરણના બે પ્રકારો ધરાવે છે. આ કિનેઝમાં એક અનોખું લ્યુમિનલ ડોમેન છે જે સક્રિયકરણમાં ભૂમિકા ભજવે છે. સક્રિયકરણનું શાસ્ત્રીય મોડેલ જણાવે છે કે લ્યુમિનલ ડોમેન સામાન્ય રીતે 78-કેડીએ ગ્લુકોઝ-નિયંત્રિત પ્રોટીન (જીઆરપી78) સાથે બંધાયેલું હોય છે. એકવાર અનફોલ્ડેડ પ્રોટીનનું નિર્માણ થઈ જાય પછી, જી. આર. પી. 78 લ્યુમિનલ ડોમેનથી અલગ પડે છે. આ PERK ને ડાયમેરાઇઝ કરવાનું કારણ બને છે, જે ઓટોફોસ્ફોરાયલેશન અને સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે. સક્રિય PERK કિનેઝ પછી ફોસ્ફોરાયલેટ eIF2α કરશે, જે ઘટનાઓના કાસ્કેડનું કારણ બને છે. આમ, આ કિનેઝનું સક્રિયકરણ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં અનફોલ્ડ પ્રોટીનના એકત્રીકરણ પર આધારિત છે. પ્રોટો-ઓન્કોજીન એમવાયસીની પ્રવૃત્તિના જવાબમાં PERK પણ સક્રિય થતું જોવા મળ્યું છે. આ સક્રિયકરણ એટીએફ 4 અભિવ્યક્તિનું કારણ બને છે, જે ટ્યુમરિજેનેસિસ અને સેલ્યુલર પરિવર્તનમાં પરિણમે છે. એચ. આર. આઈ. એચ. આર. આઈ. (જનીન EIF2AK1 દ્વારા મનુષ્યોમાં એન્કોડેડ) પણ ઓટોફોસ્ફોરાયલેટ અને સક્રિય કરવા માટે ડાયમેરાઇઝ થાય છે. આ સક્રિયકરણ હીમની હાજરી પર આધારિત છે. એચ. આર. આઈ. પાસે બે ડોમેન્સ છે જેની સાથે હેમ જોડાઈ શકે છે, જેમાં એન-ટર્મિનસ પરનું એક અને કિનેઝ નિવેશ ડોમેન પરનું એક સામેલ છે. હીમની હાજરી એચ. આર. આઈ. ના મોનોમર્સ વચ્ચે ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ રચવાનું કારણ બને છે, પરિણામે નિષ્ક્રિય ડાયમરની રચના થાય છે. જો કે, જ્યારે હેમ ગેરહાજર હોય છે, ત્યારે એચઆરઆઈ મોનોમર્સ બિન-સહસંયોજક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા સક્રિય ડાયમર બનાવે છે. તેથી, આ કિનેઝનું સક્રિયકરણ હીમની ઉણપ પર આધારિત છે. હીટ શોક, ઓસ્મોટિક સ્ટ્રેસ અને પ્રોટીઝોમ અવરોધ જેવા અન્ય તણાવકારકોને કારણે પણ એચ. આર. આઈ. સક્રિય થઈ શકે છે. આ તણાવના પ્રતિભાવમાં એચ. આર. આઈ. નું સક્રિયકરણ હીમ પર આધારિત નથી, પરંતુ બે હીટ શોક પ્રોટીન (એચ. એસ. પી. 90 અને એચ. એસ. પી. 70) ની મદદ પર આધારિત છે. એચ. આર. આઈ. મુખ્યત્વે લાલ રક્તકણોના અગ્રદૂતમાં જોવા મળે છે, અને એરિથ્રોપોઇઝીસ દરમિયાન તેમાં વધારો જોવા મળ્યો છે. GCN2 GCN2 (જનીન EIF2AK4 દ્વારા મનુષ્યમાં એન્કોડેડ) એમિનો એસિડના અભાવના પરિણામે સક્રિય થાય છે. આ સક્રિયકરણ સંબંધિત પદ્ધતિઓ હજુ પણ સંશોધન કરવામાં આવી રહી છે; જો કે, યીસ્ટમાં એક પદ્ધતિનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે. એવું જોવા મળ્યું હતું કે GCN2 ચાર્જ વગરના/ડીસિલેટેડ tRNA સાથે જોડાય છે જે કન્ફોર્મેશનલ પરિવર્તનનું કારણ બને છે, પરિણામે ડાયમેરાઇઝેશન થાય છે. ડાયમેરાઇઝેશન પછી ઓટોફોસ્ફોરાયલેશન અને સક્રિયકરણનું કારણ બને છે. અન્ય તાણકર્તાઓ પણ GCN2 ને સક્રિય કરે છે તેવું નોંધવામાં આવ્યું છે. ગ્લુકોઝ વંચિત ગાંઠ કોષોમાં GCN2 સક્રિયકરણ જોવા મળ્યું હતું, જોકે એવું સૂચવવામાં આવ્યું હતું કે તે વૈકલ્પિક ઊર્જા સ્ત્રોત તરીકે એમિનો એસિડનો ઉપયોગ કરતા કોષોને કારણે પરોક્ષ અસર હતી. ઉંદરના ગર્ભના ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ કોષો અને માનવ કેરાટિનોસાઇટ્સમાં, યુવી પ્રકાશના સંપર્કને કારણે જીસીએન 2 સક્રિય થયું હતું. આ સક્રિયકરણ માટેના માર્ગો માટે વધુ સંશોધનની જરૂર છે, જો કે જી. સી. એન. 2 અને ટી. આર. એન. એ. વચ્ચે ક્રોસ લિંકિંગ સહિત બહુવિધ મોડેલો પ્રસ્તાવિત કરવામાં આવ્યા છે. પી. કે. આર. પી. કે. આર. (જનીન EIF2AK2 દ્વારા મનુષ્યોમાં એન્કોડેડ) સક્રિયકરણ મુખ્યત્વે વાયરલ ચેપ દરમિયાન ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ આર. એન. એ. ની હાજરી પર આધારિત છે. ડી. એસ. આર. એન. એ. પી. કે. આર. ને ડાયમર બનાવવાનું કારણ બને છે, પરિણામે ઓટોફોસ્ફોરાયલેશન અને સક્રિયકરણ થાય છે. એકવાર સક્રિય થયા પછી, પી. કે. આર. ઇ. આઇ. એફ. 2α ફોસ્ફોરાયલેટ કરશે જે ઘટનાઓના કાસ્કેડનું કારણ બને છે જેના પરિણામે વાયરલ અને યજમાન પ્રોટીન સંશ્લેષણ અવરોધિત થાય છે. પી. કે. આર. ના સક્રિયકરણનું કારણ બને છે તેવા અન્ય તણાવકારકોમાં ઓક્સિડેટીવ તણાવ, એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ તણાવ, વૃદ્ધિ પરિબળનો અભાવ અને બેક્ટેરિયાના ચેપનો સમાવેશ થાય છે. એપોપ્ટોસિસની શરૂઆતમાં પી. કે. આર. ના સક્રિયકરણને વેગ આપવા માટે કેસ્પેઝ પ્રવૃત્તિ પણ જોવા મળી છે. જો કે, આ તણાવકર્તાઓ અલગ પડે છે કારણ કે તેઓ ડી. એસ. આર. એન. એ. નો ઉપયોગ કર્યા વિના પી. કે. આર. ને સક્રિય કરે છે. એટીએફ 4 જ્યારે કોષ તણાવપૂર્ણ પરિસ્થિતિઓને આધિન હોય છે, ત્યારે એટીએફ 4 જનીન વ્યક્ત થાય છે. એટીએફ 4 ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળમાં જનીન અભિવ્યક્તિ અને કોષના ભાગ્યને પ્રભાવિત કરતા ઘણા જુદા જુદા પ્રોટીન સાથે ડાયમર બનાવવાની ક્ષમતા છે. એટીએફ 4 સી/ઇબીપી-એટીએફ રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ (કેર) સિક્વન્સ સાથે જોડાય છે જે તણાવ-પ્રતિભાવશીલ જનીનોના અનુલેખનને વધારવા માટે સાથે મળીને કામ કરે છે. જો કે, જ્યારે એમિનો એસિડ ભૂખમરાથી પસાર થાય છે, ત્યારે સિક્વન્સ તેના બદલે એમિનો એસિડ રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ તરીકે કામ કરશે. એટીએફ 4 અન્ય ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો સાથે મળીને કામ કરશે, જેમ કે CHOP અને ATF3, હોમોડિમર અથવા હેટેરોડિમર બનાવીને, પરિણામે અસંખ્ય અવલોકન અસરો થશે. એટીએફ 4 જે પ્રોટીન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે તે સંકલિત તણાવ પ્રતિભાવ દરમિયાન કોષનું પરિણામ નક્કી કરે છે. ઉદાહરણ તરીકે, એટીએફ 4 અને એટીએફ 3 તણાવપૂર્ણ પરિસ્થિતિઓને પગલે કોષની અંદર હોમિયોસ્ટેસિસ સ્થાપિત કરવા માટે કામ કરે છે. બીજી બાજુ, એટીએફ 4 અને સી. એચ. ઓ. પી. કોષના મૃત્યુને પ્રેરિત કરવા માટે સાથે મળીને કામ કરે છે, તેમજ એમિનો એસિડ બાયોસિન્થેસિસ, પરિવહન અને ચયાપચયની પ્રક્રિયાઓનું નિયમન કરે છે. લ્યુસીન ઝિપર ડોમેન (બીઝેડઆઇપી) ની હાજરી એટીએફ 4 ને અન્ય ઘણા પ્રોટીન સાથે મળીને કામ કરવાની મંજૂરી આપે છે, આમ વિવિધ પ્રકારના તણાવ માટે ચોક્કસ પ્રતિક્રિયાઓ બનાવે છે. જ્યારે કોષ હાયપોક્સિયાના તણાવમાંથી પસાર થાય છે, ત્યારે એટીએફ 4 તેની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિને ઘટાડવા માટે પી. એચ. ડી. 1 અને પી. એચ. ડી. 3 સાથે સંપર્ક કરશે. વધુમાં, જ્યારે કોષ એમિનો એસિડ ભૂખમરો અથવા એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસમાંથી પસાર થાય છે, ત્યારે TRIP3 પ્રવૃત્તિ ઘટાડવા માટે ATF4 સાથે પણ સંપર્ક કરે છે. એટીએફ 4 અને તણાવ-પ્રતિભાવ પ્રોટીન અભિવ્યક્તિનું એક પરિણામ ઓટોફેગીનું ઇન્ડક્શન છે. આ પ્રક્રિયા દરમિયાન, કોષ ઓટોફેગોસોમ્સ અથવા ડબલ મેમ્બ્રેન્ડ વેસિકલ્સ બનાવે છે, જે સમગ્ર કોષમાં સામગ્રીના પરિવહન માટે પરવાનગી આપે છે. આ ઓટોફેગોસોમ્સ બિનજરૂરી ઓર્ગેનેલ્સ અને પ્રોટીન તેમજ ક્ષતિગ્રસ્ત અથવા હાનિકારક ઘટકોને કોષ દ્વારા હોમિયોસ્ટેસિસ જાળવવાના પ્રયાસમાં વહન કરી શકે છે. સંકલિત તણાવ પ્રતિક્રિયાની સમાપ્તિ સંકલિત તણાવ પ્રતિક્રિયાને સમાપ્ત કરવા માટે, EIF2α નું ડીફોસ્ફોરાયલેશન જરૂરી છે. પ્રોટીન ફોસ્ફેટેઝ 1 કોમ્પ્લેક્સ (PP1) EIF2α ના ડીફોસ્ફોરાયલેશનમાં મદદ કરે છે. આ સંકુલમાં પી. પી. 1 ઉત્પ્રેરક પેટા એકમ તેમજ બે નિયમનકારી પેટા એકમો છે. આ સંકુલ બે પ્રોટીન દ્વારા નકારાત્મક રીતે નિયંત્રિત થાય છેઃ વૃદ્ધિ અટકાવ અને ડીએનએ નુકસાન-પ્રેરક પ્રોટીન (GADD34), જેને PPP1R15A તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, અથવા EIF2α ફોસ્ફોરાયલેશન (CReP) નું રચનાત્મક દમનકાર, જેને PPP1R15B તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે. CReP સામાન્ય પરિસ્થિતિઓમાં કોષોમાં EIF2α ફોસ્ફોરાયલેશનનું સ્તર ઓછું રાખવા માટે કાર્ય કરે છે. GADD34 એ ATF4 ના પ્રતિભાવમાં ઉત્પન્ન થાય છે અને eIF2α ના ડીફોસ્ફોરાયલેશનને વધારવા માટે કામ કરે છે. EIF2α નું ડીફોસ્ફોરાયલેશન સામાન્ય પ્રોટીન સંશ્લેષણ અને સેલ્યુલર કાર્યના વળતરમાં પરિણમે છે. જો કે, EIF2α નું ડીફોસ્ફોરાયલેશન એવા કિસ્સાઓમાં મૃત્યુ-પ્રેરિત પ્રોટીનના ઉત્પાદનને પણ સરળ બનાવી શકે છે જ્યાં કોષને એટલું ગંભીર નુકસાન થાય છે કે સામાન્ય કામગીરી પુનઃસ્થાપિત કરી શકાતી નથી. સંકલિત તણાવ પ્રતિક્રિયાને અસર કરતા પરિવર્તનો સંકલિત તણાવ પ્રતિક્રિયાની કામગીરીને અસર કરતા પરિવર્તનો કોષો પર કમજોર અસર કરી શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, એટીએફ 4 જનીનનો અભાવ ધરાવતા કોષો તાણના પ્રતિભાવમાં યોગ્ય જનીન અભિવ્યક્તિ પ્રાપ્ત કરવામાં અસમર્થ હોય છે. આના પરિણામે કોષો એમિનો એસિડ પરિવહન, ગ્લુટાથિઓન જૈવસંશ્લેષણ અને ઓક્સિડેટીવ તણાવ પ્રતિકાર સાથે સમસ્યાઓ દર્શાવે છે. જ્યારે પરિવર્તન PERK ની કામગીરીને અટકાવે છે, ત્યારે જ્યારે કોષ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ તણાવ અનુભવે છે ત્યારે એન્ડોજેનસ પેરોક્સાઇડ એકઠા થાય છે. ઉંદર અને PERKનો અભાવ ધરાવતા મનુષ્યોમાં, ઉચ્ચ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ તણાવમાંથી પસાર થતા સ્ત્રાવી કોષોનો નાશ જોવા મળ્યો છે. આ પણ જુઓ ISRIB, સંકલિત તણાવ પ્રતિભાવ અવરોધક સંદર્ભો સેલ્યુલર પ્રક્રિયાઓ યુકેરીયોટ જીવવિજ્ઞાન જનીન અભિવ્યક્તિ પ્રોટીન