Callystatin A
કેલિસ્ટેટિન એ એ ગૌણ મેટાબોલાઇટ્સના લેપ્ટોમાયસીન પરિવારમાંથી પોલિકેટાઇડ કુદરતી ઉત્પાદન છે. તે સૌપ્રથમ 1997 માં દરિયાઇ સ્પોન્જ કેલિસ્પોંગિયા ટ્રુનકાટાથી અલગ કરવામાં આવ્યું હતું, જે કોબાયાશી જૂથ દ્વારા જાપાનના નાગાસાકી પ્રીફેકચરમાં ગોટો ટાપુઓમાંથી એકત્રિત કરવામાં આવ્યું હતું. ત્યારથી તેની સંપૂર્ણ રચના સ્પષ્ટ કરવામાં આવી છે અને કેલિસ્ટેટિન Aમાં માનવ બાહ્ય ત્વચા કાર્સિનોમા KB કોષો (Ig50 = 10 pg/ml) અને માઉસ લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા Ll210 કોષો (Ig50 = 20 pg/ml) સામે ભારે શક્તિ સાથે ફૂગ-વિરોધી અને ગાંઠ-વિરોધી પ્રવૃત્તિઓ હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. ઝાંખી કોબયાશી એટ અલ. 1997માં એસિટોન નિષ્કર્ષણનો ઉપયોગ કરીને દરિયાઇ સ્પોન્જ કેલિસ્પોંગિયા ટ્રુનકાટાથી અલગ કેલિસ્ટેટિન એ. આ દરિયાઈ સ્પોન્જ જાપાનમાં નાગાસાકી પ્રીફેકચરના ગોટો ટાપુઓ નજીક મળી આવ્યો હતો. કોબાયાશીએ અન્ય દરિયાઈ સ્પોન્જ સ્ટેલેટા એસપીથી કેલિસ્ટેટિન એ અલગ થયાની પણ જાણ કરી હતી. અને એક અજાણી દરિયાઇ ટ્યુનિકેટ, જે બંને કેલિસ્પોંગિયા ટ્રુનકાટા જેવી જ જગ્યાએ એકત્રિત કરવામાં આવી હતી. શક્ય છે કે આ સુક્ષ્મસજીવો વચ્ચે સહજીવી સંબંધ હોય જે તેમના કેલિસ્ટેટિન A ના જૈવસંશ્લેષણને સમજાવી શકે. કેલિસ્ટેટિન જે અણુઓના લેપ્ટોમાઈસિન પરિવાર સાથે સંબંધિત છે તેમાં સાયટોટોક્સિક ગુણધર્મો ધરાવતા કેટલાક જાણીતા અણુઓનો સમાવેશ થાય છે. જેમ કે લેપ્ટોમાઇસીન એ અને બી, એન્ગિનોમાઇસીન એ અને બી, કાઝુસામાઇસીન અને લેપ્ટોફ્યુરાનિન એ-ડી. આ બધા અણુઓ સ્ટ્રેપ્ટોમાઇસીસ એસપીના વિવિધ પ્રકારોમાંથી અલગ કરવામાં આવ્યા હતા. અને લાંબા અસંતૃપ્ત ફેટી એસિડ સાંકળ સાથે જોડાયેલા ટર્મિનલ α, β-અસંતૃપ્ત લેક્ટોન જૂથનો સમાવેશ કરતી સામાન્ય માળખાકીય રચના શેર કરે છે જેમાં બે sp3-હાઇબ્રિડાઇઝ્ડ કાર્બન દ્વારા અલગ કરાયેલ બે ડાઇન સિસ્ટમનો સમાવેશ થાય છે. એવું માનવામાં આવે છે કે આ અત્યંત સંરક્ષિત માળખાકીય રચના અણુના ફાર્માકોફોર તરીકે સેવા આપતા α, β-અસંતૃપ્ત લેક્ટોન ભાગ સાથે જૈવિક લક્ષ્યની ઓળખ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. લેપ્ટોમાઈસિન બી જેવી જ સંપૂર્ણ સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી વહેંચવા ઉપરાંત, કેલિસ્ટેટિન એ પણ લેપ્ટોમાઈસિન બી સાથે સમાન જૈવિક પ્રવૃત્તિ ધરાવે છે. લેપ્ટોમાઈસિન બી અને કેલિસ્ટેટિન એની ગાંઠ-વિરોધી પ્રવૃત્તિ ઊભી થાય છે કારણ કે આ એન્ટિબાયોટિક્સ દ્વારા અવરોધિત ઘણા એનઇએસ-કાર્ગો અણુઓ તે છે જે પ્રસાર, તફાવત અને વિકાસ, શિક્ષણ અને યાદશક્તિ અને હોર્મોન ક્રિયાની સેલ્યુલર પ્રક્રિયાઓમાં સામેલ છે. આ અણુઓમાં રેવ, એમ. એ. પી. કે./એમ. ઈ. કે. 1, સી-એ. બી. એલ., સાયક્લિન બી1, એમ. ડી. એમ. 2/પી53, આઈ. કે. બી., એમ. પી. એફ. અને પી. કે. એ. જેવા નિયમનકારી પ્રોટીનનો સમાવેશ થાય છે. લેપ્ટોમાઈસિન બીની સૌથી મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા એનઇએસ-આધારિત પરમાણુ નિકાસ પદ્ધતિ પર તેની અવરોધક અસર છે, જે યુકેરીયોટિક કોષોમાં જી1 અને જી2 તબક્કાઓ દરમિયાન કોષ ચક્રની ધરપકડ તરફ દોરી જાય છે. જંગલી પ્રકારના કોષોમાં, લ્યુસીન-સમૃદ્ધ પરમાણુ નિકાસ સંકેત (એન. ઇ. એસ.) સાથે ન્યુક્લિયસમાં મેક્રોમોલેક્યુલ્સને ક્રોમોઝોમ ક્ષેત્ર જાળવણી 1 (સી. આર. એમ. 1)/નિકાસ 1 તરીકે ઓળખાતા કેરીઓફેરિન પ્રોટીન સાથે બાંધીને કોષરસમાં પરિવહન કરી શકાય છે. આ સી. આર. એમ. 1/એક્સપોર્ટ-ઇન-1/એન. ઇ. એસ.-કાર્ગો ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને રેન-જી. ટી. પી. બંધન દ્વારા સ્થિર કરવામાં આવે છે જે એક સંકુલ બનાવે છે જે કાર્ગોને કોષરસમાં પરિવહન કરી શકે છે. ત્યાં, જ્યારે રન-જી. ટી. પી. પ્રોટીનને સાયટોપ્લાઝ્મિક રન-જી. ટી. પી. બેઝ એન્ઝાઇમ દ્વારા હાઇડ્રોલાઇઝ કરીને રન-જી. ડી. પી. બનાવવામાં આવે ત્યારે માલ છોડવામાં આવશે. આ પગલું પરિવહન પ્રક્રિયાને પૂર્ણ કરે છે અને સી. આર. એમ. 1/એક્સપોર્ટઇન 1 વધુ કાર્ગો બંધન માટે ન્યુક્લિયસમાં ફરીથી પ્રવેશ કરે છે. લેપ્ટોમાઈસિન બી અને કેલિસ્ટેટિન એ સહસંયોજક બંધ રચવા માટે સી. આર. એમ. 1/એક્સપોર્ટિન 1 ના સિસ્ટીન અવશેષોમાંથી થિયોલ જૂથના સંભવિત માઈકલ-પ્રકારનો ઉમેરો કરીને સી. આર. એમ. 1/એક્સપોર્ટિન 1 ની ક્રિયાને અટકાવે છે. આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સી. આર. એમ. 1/એક્સપોર્ટઇન 1 ને કાર્ગો અણુઓના એન. ઇ. એસ. ને ઓળખવા અને બાંધવાથી અટકાવે છે કારણ કે તે એક જ બંધનકર્તા સ્થળની અંદર થાય છે. આમ, ન્યુક્લિયસમાંથી બહાર લઈ જવા માટેના મેક્રોમોલેક્યુલ્સ તેના બદલે ત્યાં એકઠા થશે. કેલિસ્ટેટિન A ના બાયોસિન્થેટિક માર્ગનું સ્પષ્ટ વર્ણન કરવામાં આવ્યું નથી, તેમ છતાં તેનું પોલિકેટાઇડ માળખું સૂચવે છે કે માર્ગમાં પોલિકેટાઇડ સિન્થેઝ (પી. કે. એસ.) એન્ઝાઇમ સંકુલનો સમાવેશ થવો આવશ્યક છે. સામાન્ય રીતે, મોડ્યુલર ફેશનમાં, લોડિંગ મોડ્યુલમાં એસિટેટ સ્ટાર્ટિંગ યુનિટને કેટોસિન્થેઝ (કેએસ) ડોમેન દ્વારા દર વખતે બે કાર્બન દ્વારા વિસ્તૃત કરવામાં આવે છે. એસાઇલ જૂથો એસાઇલ વાહક પ્રોટીન (એ. સી. પી.) પર એસાઇલટ્રાન્સફેરેઝ (એ. ટી.) ડોમેનની મદદથી લોડ થાય છે. દરેક મોડ્યુલમાં કીટોરેડક્ટેઝ (કેઆર), ડિહાઇડ્રેટેઝ (ડીએચ) અને એનોઇલ રિડક્ટેઝ (ઇઆર) ડોમેન્સના વિવિધ સંયોજનો હોય છે જે પરિણામી ફેટી એસિડ સાંકળ બનાવવા માટે બે-કાર્બન પેટા એકમોને સંશોધિત અને તૈયાર કરી શકે છે. અંતિમ મોડ્યુલમાં થિયોએસ્ટેરેઝ (ટીઇ) ડોમેન હોય છે જે ફેટી એસિડ સાંકળ અને સહઉત્સેચક એ ને મુક્ત કરવા માટે થિયોએસ્ટર બોન્ડને હાઇડ્રોલાઇઝ કરે છે. એ જ રીતે, કેલિસ્ટેટિન એ બાયોસિન્થેસિસ એસિટેટ એકમથી શરૂ થાય છે અને ચોક્કસ મોડ્યુલના આધારે મેલોનેટ અથવા મિથાઈલ મેલોનેટ એક્સટેન્ડર એકમો દ્વારા લંબાય છે. આનો એક અપવાદ મોડ્યુલ 7 માં છે જ્યાં ઇથાઇલ મેલોનેટ પરમાણુ અન્ય બે વિકલ્પોને વિસ્તરણ એકમ તરીકે બદલે છે. એવું માનવામાં આવે છે કે સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી ડોમેન્સની પ્રવૃત્તિમાંથી પરિણમે છે અને સંપૂર્ણ રૂપરેખાંકન એકંદર પી. કે. એસ. સંકુલ દ્વારા નિર્દિષ્ટ કરવામાં આવે છે. થાઇઓએસ્ટેરેઝ ડોમેનમાંથી લાંબી ફેટી એસિડ સાંકળ તરીકે મુક્ત થયા પછી, લાક્ષણિકતા α, β-અસંતૃપ્ત લેક્ટોન ભાગ લેક્ટોનાઇઝેશન પગલા દ્વારા રચાય છે જે અંતિમ માળખામાં પરિણમે છે. કુલ સંશ્લેષણ કેલિસ્ટેટિન A નું કુલ સંશ્લેષણ 1997 માં તેની શોધ થઈ ત્યારથી વિવિધ જૂથો દ્વારા નોંધવામાં આવ્યું છે. આ કુલ સંશ્લેષણ તેમના અભિગમો અને વ્યૂહરચનાઓમાં અલગ અલગ હોય છે. આ પણ જુઓ લેપ્ટોમાઈસિન પોલિકેટાઇડ સિન્થેઝ પરમાણુ નિકાસ સંકેત સેલેનક્સોર-કૃત્રિમ પરમાણુ નિકાસ અવરોધક સંદર્ભો પોલિકેટાઇડ એન્ટિબાયોટિક્સ કુલ સંશ્લેષણ