Genome instability
જીનોમ અસ્થિરતા (આનુવંશિક અસ્થિરતા અથવા જીનોમિક અસ્થિરતા પણ) એ સેલ્યુલર વંશના જીનોમમાં પરિવર્તનની ઉચ્ચ આવર્તનનો ઉલ્લેખ કરે છે. આ પરિવર્તનોમાં ન્યુક્લિક એસિડ ક્રમમાં ફેરફારો, રંગસૂત્રોની પુનઃગોઠવણી અથવા એન્યુપ્લોઇડીનો સમાવેશ થઈ શકે છે. જીનોમની અસ્થિરતા બેક્ટેરિયામાં થાય છે. બહુકોશિક સજીવોમાં જીનોમની અસ્થિરતા કાર્સિનોજેનેસિસનું કેન્દ્ર છે, અને મનુષ્યોમાં તે એમીયોટ્રોફિક લેટરલ સ્ક્લેરોસિસ અથવા ન્યુરોમસ્ક્યુલર રોગ માયોટોનિક ડિસ્ટ્રોફી જેવા કેટલાક ન્યુરોડિજનરેટિવ રોગોમાં પણ એક પરિબળ છે. જીનોમ અસ્થિરતાના સ્ત્રોતો તાજેતરમાં જ સ્પષ્ટ થવા લાગ્યા છે. બાહ્ય રીતે થતા ડીએનએ નુકસાનની ઊંચી આવર્તન જીનોમ અસ્થિરતાનો એક સ્રોત હોઈ શકે છે કારણ કે ડીએનએ નુકસાન નુકસાન અથવા સમારકામમાં ભૂલોથી અચોક્કસ ટ્રાન્સલેશન ડીએનએ સંશ્લેષણનું કારણ બની શકે છે, જે પરિવર્તન તરફ દોરી જાય છે. જીનોમ અસ્થિરતાનો બીજો સ્રોત ડીએનએ રિપેર જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં એપિજેનેટિક અથવા મ્યુટેશનલ ઘટાડો હોઈ શકે છે. કારણ કે અંતર્જનિત (ચયાપચયના કારણે) ડીએનએ નુકસાન ખૂબ જ વારંવાર થાય છે, જે માનવ કોષોના જીનોમમાં દિવસમાં સરેરાશ 60,000 થી વધુ વખત થાય છે, કોઈપણ ઘટાડો ડીએનએ રિપેર સંભવતઃ જીનોમ અસ્થિરતાનો એક મહત્વપૂર્ણ સ્રોત છે. સામાન્ય જિનોમની સ્થિતિ સામાન્ય રીતે, આપેલ પ્રજાતિ (છોડ અથવા પ્રાણી) માં વ્યક્તિના તમામ કોષો રંગસૂત્રોની સતત સંખ્યા દર્શાવે છે, જે આ પ્રજાતિને વ્યાખ્યાયિત કરતી કેરીયોટાઇપ તરીકે ઓળખાય છે (વિવિધ સજીવોના રંગસૂત્રોની સંખ્યાની સૂચિ પણ જુઓ), જો કે કેટલીક પ્રજાતિઓ ખૂબ ઊંચી કેરીયોટાઇપિક પરિવર્તનશીલતા રજૂ કરે છે. મનુષ્યોમાં, જિનોમના પ્રોટીન કોડિંગ ક્ષેત્રની અંદર એમિનો એસિડને બદલી નાંખનારા પરિવર્તનો પેઢી દીઠ સરેરાશ 0.35 (પેઢી દીઠ એક કરતા ઓછા રૂપાંતરિત પ્રોટીન) થાય છે. કેટલીકવાર, સ્થિર કેરીયોટાઇપ ધરાવતી પ્રજાતિમાં, રંગસૂત્રોની સામાન્ય સંખ્યામાં ફેરફાર કરતી અવ્યવસ્થિત વિવિધતાઓ જોઇ શકાય છે. અન્ય કિસ્સાઓમાં, માળખાકીય ફેરફારો (દા. ત., રંગસૂત્ર સ્થાનાંતરણ, કાઢી નાખવા) હોય છે જે પ્રમાણભૂત રંગસૂત્ર પૂરકમાં ફેરફાર કરે છે. આ કિસ્સાઓમાં, એવું સૂચવવામાં આવે છે કે અસરગ્રસ્ત જીવતંત્ર જીનોમ અસ્થિરતા (આનુવંશિક અસ્થિરતા અથવા તો રંગસૂત્ર અસ્થિરતા પણ) રજૂ કરે છે. જિનોમ અસ્થિરતાની પ્રક્રિયા ઘણીવાર એન્યુપ્લોઇડીની સ્થિતિ તરફ દોરી જાય છે, જેમાં કોષો રંગસૂત્રની સંખ્યા રજૂ કરે છે જે પ્રજાતિઓ માટે સામાન્ય પૂરક કરતાં વધારે અથવા ઓછી હોય છે. જીનોમ અસ્થિરતાના કારણો ડીએનએ પ્રતિકૃતિ ખામી કોષ ચક્રમાં, ડીએનએ સામાન્ય રીતે પ્રતિકૃતિ દરમિયાન સૌથી વધુ સંવેદનશીલ હોય છે. પ્રતિકૃતિ બંધાયેલા પ્રોટીન સાથે ક્રોમેટિનને ચુસ્ત રીતે ઘા કરવા, સિંગલ અને ડબલ સ્ટ્રેન્ડેડ બ્રેક જેવા અવરોધોને પાર કરવામાં સક્ષમ હોવી જોઈએ જે પ્રતિકૃતિ કાંટોને રોકવા તરફ દોરી શકે છે. ડીએનએની સંપૂર્ણ નકલ મેળવવા માટે પ્રતિકૃતિમાંના દરેક પ્રોટીન અથવા ઉત્સેચકે તેનું કાર્ય સારી રીતે કરવું આવશ્યક છે. ડીએનએ પોલિમરેઝ અથવા ડીએનએ લિગેઝ જેવા પ્રોટીનના પરિવર્તન પ્રતિકૃતિમાં ક્ષતિ તરફ દોરી શકે છે અને સ્વયંસ્ફુરિત રંગસૂત્ર વિનિમય તરફ દોરી શકે છે. ટેલ 1 અને મેક 1 (મનુષ્યમાં એટીઆર, એટીએમ) જેવા પ્રોટીન સિંગલ અને ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ વિરામને શોધી શકે છે અને તેના પતનને રોકવા માટે પ્રતિકૃતિ કાંટોને સ્થિર કરવા માટે આરએમઆર 3 હેલિકેઝ જેવા પરિબળોની ભરતી કરી શકે છે. ટેલ1, મેક1 અને આર. એમ. આર. 3 હેલિકેઝમાં પરિવર્તનના પરિણામે રંગસૂત્રોના પુનઃસંયોજનમાં નોંધપાત્ર વધારો થાય છે. એટીઆર ખાસ કરીને યુવી નુકસાનના પરિણામે અટકેલા પ્રતિકૃતિ કાંટો અને સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડેડ વિરામનો પ્રતિસાદ આપે છે જ્યારે એટીએમ ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ વિરામનો સીધો પ્રતિસાદ આપે છે. આ પ્રોટીન CHK1 અને CHK2 ફોસ્ફોરાયલેટિંગ દ્વારા ડીએનએના ભંગાણને નિશ્ચિત કરવામાં ન આવે ત્યાં સુધી અંતમાં પ્રતિકૃતિના મૂળના ગોળીબારને અટકાવીને માઇટોસિસમાં પ્રગતિને અટકાવે છે, જે S-તબક્કામાં કોષને અટકાવતા સિગ્નલિંગ કાસ્કેડમાં પરિણમે છે. સિંગલ સ્ટ્રેન્ડેડ વિરામ માટે, પ્રતિકૃતિ વિરામના સ્થાન સુધી થાય છે, પછી બીજા સ્ટ્રાન્ડને ડબલ સ્ટ્રેન્ડેડ વિરામ બનાવવા માટે નિક કરવામાં આવે છે, જે પછી ભૂલ-મુક્ત નમૂના તરીકે બહેન ક્રોમેટિડનો ઉપયોગ કરીને બ્રેક ઇન્ડ્યુસ્ડ પ્રતિકૃતિ અથવા હોમોલોગસ પુનઃસંયોજન દ્વારા સમારકામ કરી શકાય છે. એસ-ફેઝ ચેકપોઇન્ટ્સ ઉપરાંત, જી1 અને જી2 ચેકપોઇન્ટ્સ ક્ષણિક ડીએનએ નુકસાનની તપાસ કરવા માટે અસ્તિત્વ ધરાવે છે જે યુવી નુકસાન જેવા મ્યુટાજેન્સને કારણે થઈ શકે છે. એક ઉદાહરણ છે Saccharomyces pombe જીન રેડ 9 જે કિરણોત્સર્ગને કારણે થતા ડીએનએ નુકસાનની હાજરીમાં S/G2 તબક્કાના અંતમાં કોષોને અટકાવે છે. ખામીયુક્ત રેડ 9 સાથેના યીસ્ટના કોષો ઇરેડિયેશન પછી ધરપકડ કરવામાં નિષ્ફળ ગયા, કોષ વિભાજન ચાલુ રાખ્યું અને ઝડપથી મૃત્યુ પામ્યા; જંગલી પ્રકારના રેડ 9 સાથેના કોષો એસ/જી 2 તબક્કાના અંતમાં સફળતાપૂર્વક પકડાયા અને વ્યવહારુ રહ્યા. ધરપકડ કરાયેલા કોષો એસ/જી 2 તબક્કામાં વધેલા સમયને કારણે ટકી શક્યા હતા, જે ડીએનએ રિપેર ઉત્સેચકોને સંપૂર્ણ રીતે કાર્ય કરવાની મંજૂરી આપે છે. નાજુક સ્થળો જિનોમમાં એવા હોટસ્પોટ્સ છે જ્યાં ઉપરોક્ત ચેકપોઇન્ટ ધરપકડ જેવી ડીએનએ સંશ્લેષણના અવરોધ પછી ડીએનએ સિક્વન્સમાં અંતરાય અને ભંગાણની સંભાવના હોય છે. આ સાઇટ્સને નાજુક સાઇટ્સ કહેવામાં આવે છે, અને સામાન્ય રીતે મોટાભાગના સસ્તન પ્રાણીઓના જીનોમમાં કુદરતી રીતે હાજર હોય છે અથવા ડીએનએ-પુનરાવર્તન વિસ્તરણ જેવા પરિવર્તનના પરિણામે ભાગ્યે જ થાય છે. દુર્લભ નાજુક સ્થળો નાજુક એક્સ મેન્ટલ રિટાર્ડેશન સિન્ડ્રોમ, માયોટોનિક ડિસ્ટ્રોફી, ફ્રેડરિક એટેક્સિયા અને હંટીંગ્ટન રોગ જેવા આનુવંશિક રોગ તરફ દોરી શકે છે, જેમાંથી મોટાભાગના ડીએનએ, આરએનએ અથવા પ્રોટીન સ્તરે પુનરાવર્તનના વિસ્તરણને કારણે થાય છે. દેખીતી રીતે હાનિકારક હોવા છતાં, આ સામાન્ય નાજુક સ્થળો ખમીર અને બેક્ટેરિયા સુધી સંરક્ષિત છે. આ સર્વવ્યાપક સ્થળો ટ્રિન્યુક્લિયોટાઇડ પુનરાવર્તનો દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે, જે સામાન્ય રીતે CGG, CAG, GAA અને GCN છે. આ ટ્રિન્યુક્લિયોટાઇડ પુનરાવર્તનો હેરપિનમાં રચના કરી શકે છે, જે પ્રતિકૃતિમાં મુશ્કેલી તરફ દોરી જાય છે. પ્રતિકૃતિ તણાવ હેઠળ, જેમ કે ખામીયુક્ત મશીનરી અથવા વધુ ડીએનએ નુકસાન, આ નાજુક સ્થળો પર ડીએનએના ભંગાણ અને અંતરાય બની શકે છે. રિપેર તરીકે સિસ્ટર ક્રોમેટિડનો ઉપયોગ કરવો એ ફૂલ-પ્રૂફ બેકઅપ નથી કારણ કે એન અને એન + 1 પુનરાવર્તનની આસપાસના ડીએનએ માહિતી વર્ચ્યુઅલ રીતે સમાન છે, જે કોપી નંબર ભિન્નતા તરફ દોરી જાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, સી. જી. જી. ની 16મી નકલને સિસ્ટર ક્રોમેટિડમાં સી. જી. જી. ની 13મી નકલ સાથે મેપ કરી શકાય છે કારણ કે આસપાસના ડી. એન. એ. બંને સી. જી. જી. સી. જી. જી. છે, જે અંતિમ ડી. એન. એ. ક્રમમાં સી. જી. જી. ની 3 વધારાની નકલો તરફ દોરી જાય છે. ટ્રાન્સક્રિપ્શન-સંકળાયેલ અસ્થિરતા ઇ. કોલી અને સેક્રોમાઇસીસ પોમ્બે બંનેમાં, ટ્રાન્સક્રિપ્શન સાઇટ્સમાં પુનઃસંયોજન અને પરિવર્તન દર ઊંચો હોય છે. કોડિંગ અથવા બિન-અનુલેખન સ્ટ્રાન્ડ ટેમ્પલેટ સ્ટ્રાન્ડ કરતાં વધુ પરિવર્તન એકઠા કરે છે. આ એ હકીકતને કારણે છે કે ટ્રાન્સક્રિપ્શન દરમિયાન કોડિંગ સ્ટ્રાન્ડ સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડેડ હોય છે, જે ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ ડીએનએ કરતાં રાસાયણિક રીતે વધુ અસ્થિર હોય છે. ટ્રાન્સક્રિપ્શનના વિસ્તરણ દરમિયાન, સુપરકોઈલિંગ વિસ્તરતા આર. એન. એ. પોલિમરેઝની પાછળ થઈ શકે છે, જે સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડેડ બ્રેક તરફ દોરી જાય છે. જ્યારે કોડિંગ સ્ટ્રાન્ડ સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડેડ હોય છે, ત્યારે તે પોતાની સાથે સંકરણ પણ કરી શકે છે, ડીએનએ ગૌણ રચનાઓ બનાવી શકે છે જે પ્રતિકૃતિ સાથે સમાધાન કરી શકે છે. ઇ. કોલીમાં, ફ્રેડરિકના અટાક્સિયામાં જોવા મળતા જેવા જીએએ ત્રિપદી લખવાનો પ્રયાસ કરતી વખતે, પરિણામી આરએનએ અને ટેમ્પલેટ સ્ટ્રાન્ડ વિવિધ પુનરાવર્તનો વચ્ચે મેળ ખાતી લૂપ્સ બનાવી શકે છે, જે કોડિંગ સ્ટ્રાન્ડમાં પૂરક સેગમેન્ટને તેના પોતાના લૂપ્સ બનાવવા માટે ઉપલબ્ધ કરે છે જે પ્રતિકૃતિને અવરોધે છે. વધુમાં, ડીએનએની પ્રતિકૃતિ અને ડીએનએનું અનુલેખન અસ્થાયી રીતે સ્વતંત્ર નથી; તેઓ એક જ સમયે થઈ શકે છે અને પ્રતિકૃતિ કાંટો અને આરએનએ પોલિમરેઝ સંકુલ વચ્ચે અથડામણ તરફ દોરી જાય છે. એસ. સેરેવિસિયામાં, આરઆરએમ3 હેલિકેઝ યીસ્ટના જિનોમમાં ઉચ્ચ ટ્રાન્સક્રાઇબ્ડ જનીનો પર જોવા મળે છે, જે ઉપર વર્ણવ્યા મુજબ સ્થિર પ્રતિકૃતિ કાંટોને સ્થિર કરવા માટે ભરતી કરવામાં આવે છે. આ સૂચવે છે કે ટ્રાન્સક્રિપ્શન એ પ્રતિકૃતિમાં અવરોધ છે, જે વણાયેલા પ્રતિકૃતિ કાંટો અને ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રારંભ સ્થળ વચ્ચેના ટૂંકા અંતરમાં ફેલાયેલા ક્રોમેટિનમાં તણાવમાં વધારો કરી શકે છે, જે સંભવિત રીતે સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડેડ ડીએનએ વિરામનું કારણ બની શકે છે. યીસ્ટમાં, પ્રોટીન ડીએનએ પ્રતિકૃતિ કાંટાની વધુ મુસાફરીને રોકવા માટે ટ્રાન્સક્રિપ્શન એકમના 3 'પર અવરોધો તરીકે કાર્ય કરે છે. આનુવંશિક પરિવર્તનશીલતામાં વધારો જીનોમના કેટલાક ભાગોમાં, અસ્તિત્વ ટકાવી રાખવા માટે પરિવર્તનશીલતા આવશ્યક છે. આવા એક સ્થાન એ આઇજી જનીન છે. પૂર્વ-બી કોષમાં, આ પ્રદેશમાં તમામ વી, ડી અને જે વિભાગોનો સમાવેશ થાય છે. બી કોષના વિકાસ દરમિયાન, ચોક્કસ વી, ડી અને જે વિભાગને અંતિમ જનીન બનાવવા માટે એકસાથે જોડવા માટે પસંદ કરવામાં આવે છે, જે આરએજી 1 અને આરએજી 2 પુનઃસંયોજન દ્વારા ઉત્પ્રેરિત થાય છે. સક્રિયકરણ-પ્રેરિત સાયટીડાઇન ડીમિનેઝ (AID) પછી સાયટીડાઇનને યુરેસિલમાં રૂપાંતરિત કરે છે. યુરેસિલ સામાન્ય રીતે ડીએનએમાં અસ્તિત્વમાં નથી, અને આમ આધારને દૂર કરવામાં આવે છે અને નિકને ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ બ્રેકમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે જે નોન-હોમોલોગસ એન્ડ જોઇનિંગ (એનએચઇજે) દ્વારા સુધારવામાં આવે છે. આ પ્રક્રિયા ખૂબ જ ભૂલ-સંભવિત છે અને સોમેટિક હાયપરમ્યુટેશન તરફ દોરી જાય છે. આ જીનોમિક અસ્થિરતા ચેપ સામે સસ્તન પ્રાણીઓના અસ્તિત્વને સુનિશ્ચિત કરવામાં નિર્ણાયક છે. વી, ડી, જે પુનઃસંયોજન લાખો અનન્ય બી-સેલ રીસેપ્ટર્સને સુનિશ્ચિત કરી શકે છે; જો કે, એન. એચ. ઇ. જે. દ્વારા રેન્ડમ રિપેર વિવિધતાનો પરિચય આપે છે જે રીસેપ્ટર બનાવી શકે છે જે એન્ટિજેન્સ સાથે ઉચ્ચ આકર્ષણ સાથે જોડાઈ શકે છે. ન્યુરોનલ અને ન્યુરોમસ્ક્યુલર રોગમાં લગભગ 200 ન્યુરોલોજીકલ અને ન્યુરોમસ્ક્યુલર વિકૃતિઓમાંથી, 15 ડીએનએ રિપેર પાથવે અથવા અતિશય જીનોટોક્સિક ઓક્સિડેટીવ સ્ટ્રેસમાંથી એકમાં વારસાગત અથવા હસ્તગત ખામી સાથે સ્પષ્ટ જોડાણ ધરાવે છે. તેમાંથી પાંચ (ઝેરોડર્મા પિગમેન્ટોસમ, કોકેન સિન્ડ્રોમ, ટ્રાઇકોથિઓડિસ્ટ્રોફી, ડાઉન સિન્ડ્રોમ અને ટ્રિપલ-એ સિન્ડ્રોમ) માં ડીએનએ ન્યુક્લિયોટાઇડ એક્ઝિશન રિપેર પાથવેમાં ખામી છે. સિક્સ (એક્સોનલ ન્યુરોપથી-1 સાથે સ્પિનોસેરેબેલર એટેક્સિયા, હન્ટિંગ્ટન રોગ, અલ્ઝાઇમર રોગ, પાર્કિન્સન રોગ, ડાઉન સિન્ડ્રોમ અને એમીયોટ્રોફિક લેટરલ સ્ક્લેરોસિસ) વધેલા ઓક્સિડેટીવ તણાવ અને ડીએનએને થતા નુકસાનને નિયંત્રિત કરવા માટે બેઝ એક્સસિશન રિપેર પાથવેની અસમર્થતાને પરિણામે હોવાનું જણાય છે. તેમાંથી ચાર (હન્ટિંગ્ટનનો રોગ, વિવિધ સ્પિનોસેરેબેલર એટેક્સિયા, ફ્રીડ્રેઇકનો એટેક્સિયા અને માયોટોનિક ડિસ્ટ્રોફી પ્રકાર 1 અને 2) ઘણીવાર ડીએનએમાં પુનરાવર્તિત ક્રમમાં અસામાન્ય વિસ્તરણ ધરાવે છે, જે સંભવતઃ જીનોમ અસ્થિરતાને આભારી છે. ચાર (એટેક્સિયા-ટેલેન્જીક્ટેસિયા, એટેક્સિયા-ટેલેન્જીક્ટેસિયા જેવા ડિસઓર્ડર, નિજમેગેન બ્રેકેજ સિન્ડ્રોમ અને અલ્ઝાઇમર રોગ) ડીએનએ ડબલ-સ્ટ્રાન્ડ બ્રેકની મરામતમાં સામેલ જનીનોમાં ખામીયુક્ત છે. એકંદરે, એવું લાગે છે કે ઓક્સિડેટીવ તણાવ એ મગજમાં જીનોમિક અસ્થિરતાનું મુખ્ય કારણ છે. એક ચોક્કસ ન્યુરોલોજીકલ રોગ ત્યારે ઉદભવે છે જ્યારે સામાન્ય રીતે ઓક્સિડેટીવ તણાવને અટકાવતો માર્ગ નબળો હોય અથવા ડીએનએ રિપેર માર્ગ કે જે સામાન્ય રીતે ઓક્સિડેટીવ તણાવને કારણે થતા નુકસાનને સુધારે છે તેની ઉણપ હોય. કેન્સરમાં, જીનોમ અસ્થિરતા પરિવર્તન પહેલાં અથવા તેના પરિણામે થઈ શકે છે. જીનોમ અસ્થિરતા એ ડીએનએ અથવા રંગસૂત્રોની વધારાની નકલોના સંચય, રંગસૂત્ર સ્થાનાંતરણ, રંગસૂત્ર વ્યુત્ક્રમ, રંગસૂત્ર કાઢી નાખવા, ડીએનએમાં સિંગલ-સ્ટ્રાન્ડ વિરામ, ડીએનએમાં ડબલ-સ્ટ્રાન્ડ વિરામ, ડીએનએ ડબલ હેલિક્સમાં વિદેશી પદાર્થોનું આંતરક્રિયા, અથવા ડીએનએ તૃતીય માળખામાં કોઈપણ અસામાન્ય ફેરફારો કે જે ડીએનએના નુકસાનનું કારણ બની શકે છે, અથવા જનીનોના મિસએક્સપ્રેશનનો ઉલ્લેખ કરી શકે છે. જિનોમ અસ્થિરતા (તેમજ એન્યુપ્લોઇડી) ની પરિસ્થિતિઓ કેન્સરના કોષોમાં સામાન્ય છે, અને તેમને આ કોષો માટે "હોલમાર્ક" ગણવામાં આવે છે. આ ઘટનાઓની અણધારી પ્રકૃતિ પણ ગાંઠના કોષોમાં જોવા મળતી વિજાતીયતામાં મુખ્ય યોગદાન આપે છે. હાલમાં તે સ્વીકારવામાં આવે છે કે છૂટાછવાયા ગાંઠો (બિન-પારિવારિક ગાંઠો) ઘણી આનુવંશિક ભૂલોના સંચયને કારણે ઉત્પન્ન થાય છે. સ્તન અથવા આંતરડાના સરેરાશ કેન્સરમાં લગભગ 60 થી 70 પ્રોટીન પરિવર્તનશીલ પરિવર્તન હોઈ શકે છે, જેમાંથી લગભગ 3 અથવા 4 "ચાલક" પરિવર્તન હોઈ શકે છે, અને બાકીના "પેસેન્જર" પરિવર્તન હોઈ શકે છે. ટ્યુમરોજેનેસિસની પ્રક્રિયા દરમિયાન, તે જાણીતું છે કે ડિપ્લોઇડ કોષો જિનોમની અખંડિતતા (સંભાળ રાખનાર જનીનો) જાળવવા માટે જવાબદાર જનીનોમાં તેમજ કોષીય પ્રસાર (દ્વારપાલ જનીનો) ને સીધા નિયંત્રિત કરતા જનીનોમાં પરિવર્તન પ્રાપ્ત કરે છે. આનુવંશિક અસ્થિરતા ડીએનએ રિપેરમાં ખામીઓને કારણે અથવા રંગસૂત્રોની ખોટ અથવા લાભને કારણે અથવા મોટા પાયે રંગસૂત્રોના પુનર્ગઠનને કારણે પેદા થઈ શકે છે. આનુવંશિક સ્થિરતા ગુમાવવાથી ગાંઠના વિકાસની તરફેણ થશે, કારણ કે તે પર્યાવરણ દ્વારા પસંદ કરી શકાય તેવા મ્યુટન્ટ્સની પેઢીની તરફેણ કરે છે. ગાંઠ માઇક્રોએન્વાયરમેન્ટ ડીએનએ રિપેર માર્ગો પર અવરોધક અસર ધરાવે છે જે જીનોમિક અસ્થિરતામાં ફાળો આપે છે, જે ગાંઠના અસ્તિત્વ, પ્રસાર અને જીવલેણ પરિવર્તનને પ્રોત્સાહન આપે છે. કેન્સર વિના પરિવર્તનની ઓછી આવર્તન માનવ જીનોમના પ્રોટીન કોડિંગ પ્રદેશો, જેને સામૂહિક રીતે એક્સોમ કહેવામાં આવે છે, તે કુલ જીનોમના માત્ર 1.5 ટકા છે. ઉપર દર્શાવ્યા મુજબ, સામાન્ય રીતે મનુષ્યોમાં પેઢી દીઠ (માતાપિતાથી બાળક) એક્સોમમાં માત્ર સરેરાશ 0.35 પરિવર્તન હોય છે. સમગ્ર જિનોમમાં (બિન-પ્રોટીન કોડિંગ પ્રદેશો સહિત) મનુષ્યોમાં પેઢી દીઠ માત્ર 70 નવા પરિવર્તનો છે. કેન્સરમાં પરિવર્તનનું કારણ કેન્સરમાં પરિવર્તનનું સંભવિત મુખ્ય કારણ ડીએનએ નુકસાન છે. ઉદાહરણ તરીકે, ફેફસાના કેન્સરના કિસ્સામાં, ડીએનએ નુકસાન બાહ્ય જીનોટોક્સિક તમાકુના ધુમાડામાં એજન્ટો દ્વારા થાય છે (દા. ત. એક્રોલિન, ફોર્મેલ્ડિહાઇડ, એક્રિલોનાઇટ્રાઇલ, 1,3-બ્યુટાડાઈન, એસિટાલ્ડિહાઇડ, ઇથિલિન ઓક્સાઇડ અને આઇસોપ્રિન). અંતર્જનિત (ચયાપચયના કારણે થતું) ડીએનએ નુકસાન પણ ખૂબ જ વારંવાર થાય છે, જે માનવ કોષોના જીનોમમાં દિવસમાં સરેરાશ 60,000થી વધુ વખત થાય છે (ડીએનએ નુકસાન (કુદરતી રીતે થતું) જુઓ). અચોક્કસ ટ્રાન્સલેશન સંશ્લેષણ અથવા અચોક્કસ ડીએનએ રિપેર (દા. ત.) દ્વારા બાહ્ય અને અંતર્જનિત નુકસાનને પરિવર્તનમાં રૂપાંતરિત કરી શકાય છે. બિન-સમરૂપ અંત જોડાણ દ્વારા). વધુમાં, ડીએનએ નુકસાન ડીએનએ રિપેર દરમિયાન એપિજેનેટિક ફેરફારોને પણ જન્મ આપી શકે છે. પરિવર્તન અને એપિજેનેટિક ફેરફારો (એપીમ્યુટેશન્સ) બંને કેન્સરની પ્રગતિમાં ફાળો આપી શકે છે. ઉપર નોંધ્યા મુજબ, કેન્સરના એક્સોમ (પ્રોટીન કોડિંગ ક્ષેત્ર) માં લગભગ 3 અથવા 4 ડ્રાઇવર મ્યુટેશન્સ અને 60 પેસેન્જર મ્યુટેશન્સ થાય છે. જો કે, ડીએનએના બિન-પ્રોટીન-કોડિંગ વિસ્તારોમાં ઘણી મોટી સંખ્યામાં પરિવર્તન થાય છે. સ્તન કેન્સર પેશીઓના નમૂનાના સમગ્ર જિનોમમાં ડીએનએ અનુક્રમ પરિવર્તનની સરેરાશ સંખ્યા લગભગ 20,000 છે. સરેરાશ મેલાનોમા પેશીના નમૂનામાં (જ્યાં મેલાનોમામાં ઉચ્ચ એક્સોમ પરિવર્તન આવર્તન હોય છે) ડીએનએ અનુક્રમ પરિવર્તનની કુલ સંખ્યા લગભગ 80,000 છે. કેન્સરમાં પરિવર્તનની ઉચ્ચ આવર્તનનું કારણ કેન્સરની અંદર કુલ જિનોમમાં પરિવર્તનની ઉચ્ચ આવૃત્તિ સૂચવે છે કે, ઘણીવાર, પ્રારંભિક કાર્સિનોજેનિક ફેરફાર ડીએનએ રિપેરમાં ઉણપ હોઈ શકે છે. ડીએનએ મેળ ખાતી સમારકામમાં અથવા સમાનધર્મી પુનઃસંયોજિત ડીએનએ સમારકામમાં ખામીયુક્ત કોષોમાં પરિવર્તન દર નોંધપાત્ર રીતે વધે છે (કેટલીકવાર 100 ગણો). ઉપરાંત, ડીએનએ રિપેર જનીન બી. એલ. એમ. માં ખામીયુક્ત મનુષ્યમાં રંગસૂત્રોની પુનઃગોઠવણી અને એન્યુપ્લોઇડીમાં વધારો થાય છે. ડીએનએ રિપેરમાં ખામી ડીએનએ નુકસાનને એકઠા કરવાની મંજૂરી આપી શકે છે, અને તેમાંથી કેટલાક નુકસાનની પાછળ ભૂલ-સંભવિત ટ્રાન્સલેશન સંશ્લેષણ પરિવર્તનને જન્મ આપી શકે છે. વધુમાં, આ સંચિત ડીએનએ નુકસાનની ખામીયુક્ત મરામત એપિજેનેટિક ફેરફારો અથવા એપીમ્યુટેશન્સને જન્મ આપી શકે છે. જ્યારે ડીએનએ રિપેર જનીનમાં પરિવર્તન અથવા એપીમ્યુટેશન પોતે પસંદગીયુક્ત લાભ પ્રદાન કરશે નહીં, જ્યારે કોષ વધારાના પરિવર્તન/એપીમ્યુટેશન પ્રાપ્ત કરે છે જે પ્રસારાત્મક લાભ પ્રદાન કરે છે ત્યારે કોષમાં પેસેન્જર તરીકે આવી રિપેર ખામી સાથે લઈ જઈ શકાય છે. આવા કોષો, પ્રજનનક્ષમ લાભો અને એક અથવા વધુ ડીએનએ રિપેર ખામીઓ (ખૂબ ઊંચા પરિવર્તન દરનું કારણ બને છે) બંને સાથે, કેન્સરમાં વારંવાર જોવા મળતા 20,000 થી 80,000 કુલ જીનોમ પરિવર્તનને જન્મ આપે છે. કેન્સરમાં ડીએનએ રિપેરની ઉણપ શારીરિક કોષોમાં, ડીએનએ રિપેર જનીનોમાં પરિવર્તન દ્વારા કેટલીકવાર ડીએનએ રિપેર જનીનોમાં ખામીઓ ઊભી થાય છે, પરંતુ ઘણી વાર ડીએનએ રિપેર જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં એપિજેનેટિક ઘટાડાને કારણે થાય છે. આમ, 113 કોલોરેક્ટલ કેન્સરના ક્રમમાં, માત્ર ચારમાં ડીએનએ રિપેર જનીન એમ. જી. એમ. ટી. માં સોમેટિક મિસસેન્સ પરિવર્તન થયું હતું, જ્યારે આમાંના મોટાભાગના કેન્સરમાં એમ. જી. એમ. ટી. પ્રમોટર ક્ષેત્રના મિથાઇલેશનને કારણે એમ. જી. એમ. ટી. અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો થયો હતો. એપિજેનેટિક્સ લેખમાં સૂચિબદ્ધ પાંચ અહેવાલો ("કેન્સરમાં ડીએનએ રિપેર એપિજેનેટિક્સ" વિભાગ જુઓ) એ પુરાવા રજૂ કર્યા છે કે 40 થી 90 ટકા કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં એમ. જી. એમ. ટી. પ્રમોટર ક્ષેત્રના મિથાઇલેશનને કારણે એમ. જી. એમ. ટી. અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો થયો છે. તેવી જ રીતે, વિસંગત સમારકામની ઉણપ અને ડીએનએ રિપેર જનીન પીએમએસ 2 અભિવ્યક્તિના અભાવ તરીકે વર્ગીકૃત કોલોરેક્ટલ કેન્સરના 119 કેસોમાં, પીએમએસ 2 જનીનમાં પરિવર્તનને કારણે 6માં પીએમએસ 2 ની ઉણપ હતી, જ્યારે 103 કિસ્સાઓમાં પીએમએસ 2 અભિવ્યક્તિની ઉણપ હતી કારણ કે તેના જોડી ભાગીદાર એમએલએચ 1 પ્રમોટર મિથાઇલેશનને કારણે દબાવી દેવામાં આવ્યું હતું (પીએમએસ 2 પ્રોટીન એમએલએચ 1 ની ગેરહાજરીમાં અસ્થિર છે). પી. એમ. એસ. 2 અભિવ્યક્તિના નુકસાનના અન્ય 10 કિસ્સાઓ સંભવતઃ માઇક્રો આર. એન. એ., એમ. આઈ. આર.-155, જે એમ. એલ. એચ. 1 ને ડાઉન-રેગ્યુલેટ કરે છે, તેના એપિજેનેટિક ઓવરએક્સપ્રેશનને કારણે હતા. કેન્સર એપિજેનેટિક્સમાં (વિભાગ જુઓ ડીએનએ રિપેર જનીનોમાં એપિમેટેશન્સની આવર્તન), છૂટાછવાયા કેન્સરમાં ડીએનએ રિપેર જનીનોમાં જોવા મળતી એપિજેનેટિક ખામીઓની આંશિક સૂચિ છે. આમાં સ્તન, અંડાશય, કોલોરેક્ટલ અને માથા અને ગરદન સહિતના કેન્સરમાં સ્થિત જનીનો બી. આર. સી. એ. 1, ડબલ્યુ. આર. એન., એફ. એ. એન. સી. બી., એફ. એ. એન. સી. એફ., એમ. જી. એમ. ટી., એમ. એલ. એચ. 1, એમ. એસ. એચ. 2, એમ. એસ. એચ. 4, ઇ. આર. સી. સી. 1, એક્સ. પી. એફ., એન. ઈ. આઈ. એલ. 1 અને એ. ટી. એમ. માં એપિજેનેટિક ખામીઓની <આઇ. ડી. 1> વચ્ચેની આવૃત્તિઓનો સમાવેશ થાય છે. ઇ. આર. સી. સી. 1, એક્સ. પી. એફ. અને/અથવા પી. એમ. એસ. 2 ની અભિવ્યક્તિમાં બે કે ત્રણ એપિજેનેટિક ખામીઓ મૂલ્યાંકન કરાયેલા 49 કોલોન કેન્સરમાંથી મોટા ભાગના કેન્સરમાં એક સાથે જોવા મળી હતી. આમાંની કેટલીક ડીએનએ રિપેર ખામીઓ માઇક્રોઆરએનએમાં એપીમ્યુટેશન્સને કારણે થઈ શકે છે, જેનો સારાંશ માઇક્રોઆરએનએ લેખ વિભાગમાં આપવામાં આવ્યો છે, જેનું શીર્ષક miRNA, DNA રિપેર અને કેન્સર છે. જિનોમ અસ્થિરતાના પરિણામે લિમ્ફોમા કેન્સર સામાન્ય રીતે ગાંઠ રિપ્રેસરના વિક્ષેપ અથવા ઓન્કોજીનની અનિયમિતતાના પરિણામે થાય છે. બી-કોષો વિકાસ દરમિયાન ડીએનએના ભંગાણનો અનુભવ કરે છે તે જાણીને લિમ્ફોમાના જીનોમની સમજ મળી શકે છે. ઘણા પ્રકારનાં લિમ્ફોમા રંગસૂત્રોના સ્થાનાંતરણને કારણે થાય છે, જે ડીએનએમાં ભંગાણને કારણે ઊભી થઈ શકે છે, જે ખોટી રીતે જોડાવા તરફ દોરી જાય છે. બુર્કિટના લિમ્ફોમામાં, સી-માઇક, ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળને એન્કોડિંગ કરતી ઓન્કોજીન, ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન જનીનના પ્રમોટર પછીની સ્થિતિમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે, જે સી-માઇક ટ્રાન્સક્રિપ્શનના અનિયંત્રણ તરફ દોરી જાય છે. ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન લિમ્ફોસાઇટ માટે આવશ્યક હોવાથી અને એન્ટિજેન્સની શોધ વધારવા માટે ખૂબ જ વ્યક્ત થાય છે, સી-માઇક પછી પણ ખૂબ જ વ્યક્ત થાય છે, જે તેના લક્ષ્યાંકોનું ટ્રાન્સક્રિપ્શન તરફ દોરી જાય છે, જે કોષ પ્રસારમાં સામેલ હોય છે. મેન્ટલ સેલ લિમ્ફોમાને ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન લોકસમાં સાયક્લિન ડી 1 ના ફ્યુઝન દ્વારા વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. સાયક્લિન ડી 1 આર. બી. ને અટકાવે છે, જે ગાંઠને દબાવનાર છે, જે ટ્યુમરિજેનેસિસ તરફ દોરી જાય છે. ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન પ્રમોટરના બી. સી. એલ.-2 જનીનમાં સ્થાનાંતરણથી ફોલિક્યુલર લિમ્ફોમા પરિણમે છે, જે બી. સી. એલ.-2 પ્રોટીનના ઉચ્ચ સ્તરને જન્મ આપે છે, જે એપોપ્ટોસિસને અટકાવે છે. ડીએનએ-ક્ષતિગ્રસ્ત બી-કોષો હવે એપોપ્ટોસિસમાંથી પસાર થતા નથી, જે વધુ પરિવર્તન તરફ દોરી જાય છે જે ચાલક જનીનોને અસર કરી શકે છે, જે ટ્યુમરિજેનેસિસ તરફ દોરી જાય છે. ઓન્કોજીનમાં સ્થાનાંતરણનું સ્થાન એ. આઈ. ડી. ના લક્ષિત પ્રદેશોના માળખાકીય ગુણધર્મોને વહેંચે છે, જે સૂચવે છે કે ઓન્કોજીન એ. આઈ. ડી. નું સંભવિત લક્ષ્ય હતું, જે ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ બ્રેક તરફ દોરી જાય છે જે એન. એચ. ઈ. જે. રિપેર દ્વારા ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન જનીન લોકસમાં સ્થાનાંતરિત કરવામાં આવ્યું હતું. વૃદ્ધત્વ સંદર્ભોમાં રંગસૂત્રોમાં કેન્સરનું પરિવર્તન