Selumetinib
સેલુમેટિનિબ (), જે કોસેલુગો બ્રાન્ડ નામ હેઠળ વેચાય છે, તે બે વર્ષ અને તેથી વધુ ઉંમરના બાળકોની સારવાર માટેની દવા છે, જેમાં ન્યુરોફિબ્રોમેટોસિસ પ્રકાર I (એન. એફ.-1) છે, જે ચેતાતંત્રની આનુવંશિક વિકૃતિ છે જેના કારણે ચેતા પર ગાંઠો વધે છે. તે મોં દ્વારા લેવામાં આવે છે. સામાન્ય આડઅસરોમાં માથાનો દુખાવો, પેટમાં દુખાવો અને જઠરાંત્રિય માર્ગની અન્ય સમસ્યાઓ, થાક, સ્નાયુઓમાં દુખાવો, તેમજ શુષ્ક ત્વચા અને ત્વચાની અન્ય સમસ્યાઓનો સમાવેશ થાય છે. સેલુમેટિનિબને એપ્રિલ 2020માં યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં અને જૂન 2021માં યુરોપિયન યુનિયનમાં તબીબી ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. યુ. એસ. ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (એફડીએ) તેને પ્રથમ શ્રેણીની દવા માને છે. તબીબી ઉપયોગો સેલુમેટિનિબનો ઉપયોગ ન્યુરોફિબ્રોમેટોસિસ પ્રકાર I (એન. એફ.-1) ધરાવતા લોકોમાં ન્યુરોફિબ્રોમાની સારવાર માટે થાય છે. આ એક દુર્લભ, પ્રગતિશીલ સ્થિતિ છે જે પ્રોટીન ન્યુરોફિબ્રોમિન 1 માટે જનીન કોડિંગમાં પરિવર્તન અથવા ખામીને કારણે થાય છે. એન. એફ.-1નું નિદાન સામાન્ય રીતે પ્રારંભિક બાળપણમાં થાય છે અને દર 3,000 શિશુઓમાંથી અંદાજે એકમાં જોવા મળે છે. તે ત્વચાના રંગમાં ફેરફારો (પિગમેન્ટેશન), ન્યુરોલોજીકલ અને હાડપિંજરની ક્ષતિઓ અને સમગ્ર જીવન દરમિયાન સૌમ્ય અને જીવલેણ ગાંઠોના વિકાસ માટેના જોખમ દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે. તે ખાસ કરીને એવા બાળકો માટે મંજૂર કરવામાં આવે છે જેમની પાસે લક્ષણાત્મક, નિષ્ક્રિય પ્લેક્સિફોર્મ ન્યુરોફિબ્રોમા (પી. એન.) હોય છે, જે ચેતા આવરણ (ચેતા તંતુઓની આસપાસ કોટિંગ) સાથે સંકળાયેલી ગાંઠો હોય છે અને ચહેરા, હાથપગ, કરોડરજ્જુની આસપાસના વિસ્તારો અને શરીરના ઊંડાણ સહિત શરીરમાં ગમે ત્યાં વધી શકે છે જ્યાં તેઓ અંગોને અસર કરી શકે છે. એન. એફ.-1 સાથે જન્મેલા 30 ટકાથી 50 ટકા બાળકોમાં એક અથવા વધુ પી. એન. વિકસે છે. ગર્ભાવસ્થા પ્રાણી અભ્યાસોના તારણોના આધારે, જ્યારે સગર્ભા સ્ત્રીને આપવામાં આવે ત્યારે સેલુમેટિનિબ નવજાત બાળકને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. એફડીએ આરોગ્ય સંભાળ વ્યાવસાયિકોને સલાહ આપે છે કે તેઓ પ્રજનનક્ષમ વયની મહિલાઓને અને પ્રજનનક્ષમ સ્ત્રી ભાગીદારો ધરાવતા પુરુષોને સેલુમેટિનિબ સાથેની સારવાર દરમિયાન અને છેલ્લા ડોઝ પછી એક અઠવાડિયા સુધી અસરકારક ગર્ભનિરોધકનો ઉપયોગ કરવા માટે કહે. પ્રતિકૂળ અસરો સામાન્ય આડઅસરોમાં માથાનો દુખાવો, ઉબકા, ઉલટી, પેટમાં દુખાવો, ઝાડા, થાક, મસ્ક્યુલોસ્કેલેટલ પીડા (હાડકાં, સ્નાયુઓ, અસ્થિબંધન, રજ્જૂ અને ચેતાને અસર કરતા શરીરમાં દુખાવો), તાવ, શુષ્ક ત્વચા, એક્નીફોર્મ ફોલ્લીઓ (ખીલ) અને અન્ય ફોલ્લીઓ, સ્ટોમેટીટીસ (મોં અને હોઠની બળતરા), પેરોનીચિયા (પગના નખ અથવા આંગળીના નખની આસપાસની ત્વચામાં ચેપ) અને પ્રુરિટસ (ખંજવાળ) નો સમાવેશ થાય છે. સેલ્યુમેટિનિબ હૃદયની નિષ્ફળતા (ઇજેક્શન અપૂર્ણાંકમાં ઘટાડો તરીકે પ્રગટ થાય છે, અથવા જ્યારે હૃદયના ડાબા ક્ષેપકના સ્નાયુઓ પંમ્પિંગ તેમજ સામાન્ય ન હોય ત્યારે) અને આંખની ઝેરી અસર (આંખને તીવ્ર અને ક્રોનિક નુકસાન) સહિત ગંભીર આડઅસરોનું કારણ બની શકે છે, જેમાં રેટિનલ નસ અવરોધ, રેટિનલ રંગદ્રવ્ય ઉપકલા ટુકડી અને ક્ષતિગ્રસ્ત દ્રષ્ટિ સામેલ છે. સેલુમેટિનિબ ક્રિએટિનિન ફોસ્ફોકિનેઝ (CPK) માં વધારો પણ કરી શકે છે. સીપીકે એ હૃદય, મગજ અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં જોવા મળતું એન્ઝાઇમ છે. જ્યારે સ્નાયુ પેશીઓને નુકસાન થાય છે, ત્યારે CPK વ્યક્તિના લોહીમાં લીક થાય છે, જે રેબોડોયોલિસિસ (સીધા અથવા પરોક્ષ સ્નાયુ ઈજાને કારણે હાડપિંજરના સ્નાયુનું ભંગાણ) ની નિશાની હોઈ શકે છે. વધુમાં, સેલ્યુમેટિનિબ કેપ્સ્યુલ્સમાં વિટામિન ઇ હોય છે, અને જો વપરાશકર્તાઓનું વિટામિન E નું દૈનિક સેવન ભલામણ કરેલ અથવા સલામત મર્યાદા કરતાં વધી જાય તો રક્તસ્રાવનું જોખમ વધી જાય છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ કારણ કે સેલ્યુમેટિનિબને યકૃત ઉત્સેચકો CYP3A4 અને CYP2C19 દ્વારા ચયાપચય કરવામાં આવે છે, મધ્યમથી મજબૂત CYP3A4 અવરોધકો (જેમ કે ગ્રેપફ્રૂટનો રસ) અને CYP2C19 અવરોધક ફ્લુકોનાઝોલનો ઉપયોગ સેલ્યુમેટિનિબ લેતા લોકો માટે નિરુત્સાહિત કરવામાં આવે છે. ફાર્માકોલોજી મિકેનિઝમ ઓફ એક્શન સેલુમેટિનિબ એ કિનેઝ અવરોધક છે, વધુ ખાસ રીતે એન્ઝાઇમ મિટોજેન-એક્ટિવેટેડ પ્રોટીન કિનેઝ કિનેઝ (એમએપીકે કિનેઝ અથવા એમઇકે) પેટા પ્રકારો 1 અને 2 નું પસંદગીયુક્ત અવરોધક છે. આ ઉત્સેચકો એમએપીકે/ઇઆરકે માર્ગનો એક ભાગ છે, જે કોષ પ્રસાર (એટલે કે વૃદ્ધિ અને વિભાજન) ને નિયંત્રિત કરે છે અને ઘણા પ્રકારના કેન્સરમાં વધુ પડતા સક્રિય હોય છે. ઇતિહાસ સેલુમેટિનિબની શોધ એરે બાયોફાર્મા દ્વારા કરવામાં આવી હતી અને તેને એસ્ટ્રાઝેનેકાને લાઇસન્સ આપવામાં આવ્યું હતું. નોન-સ્મોલ સેલ લંગ કેન્સર (એન. એસ. સી. એલ. સી.) અને થાઇરોઇડ કેન્સર જેવા વિવિધ પ્રકારના કેન્સરની સારવાર માટે તેની તપાસ કરવામાં આવી છે. યુ. એસ. ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (એફડીએ) એ સેલુમેટિનિબ અગ્રતા સમીક્ષા, બ્રેકથ્રુ થેરાપી અને અનાથ દવા હોદ્દા માટે અરજી મંજૂર કરી. તેને દુર્લભ બાળરોગ રોગ અગ્રતા સમીક્ષા વાઉચર સાથે બાળરોગ એન. એફ.-1 ની સારવાર માટે દુર્લભ બાળરોગ રોગનો હોદ્દો આપવામાં આવ્યો હતો. એપ્રિલ 2020માં, એન. એફ.-1 ધરાવતા બાળકોની સારવાર માટે એફ. ડી. એ. દ્વારા સેલુમેટિનિબને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. આ દુર્લભ રોગની સારવાર માટે યુ. એસ. માં મંજૂર કરાયેલી આ પ્રથમ દવા છે. આ મંજૂરી રાષ્ટ્રીય કેન્સર સંસ્થા દ્વારા હાથ ધરવામાં આવેલા એન. એફ.-1 અને નિષ્ક્રિય પ્લેક્સિફોર્મ ન્યુરોફિબ્રોમા (પી. એન. તરીકે વ્યાખ્યાયિત જે બાળકને નોંધપાત્ર રોગચાળાના જોખમ વિના સંપૂર્ણપણે દૂર કરી શકાતી નથી) ધરાવતા બાળકોની ક્લિનિકલ ટ્રાયલ પર આધારિત હતી. અસરકારકતા પરિણામો 50 બાળકોમાંથી હતા જેમણે ભલામણ કરેલ માત્રા પ્રાપ્ત કરી હતી અને અજમાયશ દરમિયાન ગાંઠના કદમાં ફેરફારો અને ગાંઠ સંબંધિત રોગોનું નિયમિત મૂલ્યાંકન કર્યું હતું. બાળકોને રોગની પ્રગતિ થાય ત્યાં સુધી અથવા અસ્વીકાર્ય પ્રતિકૂળ પ્રતિક્રિયાઓનો અનુભવ ન થાય ત્યાં સુધી દિવસમાં બે વાર સેલ્યુમેટિનિબ 25 મિલિગ્રામ/એમ 2 મૌખિક રીતે આપવામાં આવતું હતું. ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાં એકંદર પ્રતિસાદ દર (ઓ. આર. આર.) માપવામાં આવ્યો હતો, જેને સંપૂર્ણ પ્રતિસાદ ધરાવતા વિષયોની ટકાવારી તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યો હતો અને જેમણે એમ. આર. આઈ. પર પી. એન. વોલ્યુમમાં 20 ટકાથી વધુ ઘટાડો અનુભવ્યો હતો જેની પુષ્ટિ 3 થી 6 મહિનાની અંદર અનુગામી એમ. આર. આઈ. પર કરવામાં આવી હતી. ઓ. આર. આર. 66 ટકા હતો અને તમામ વિષયોને આંશિક પ્રતિસાદ મળ્યો હતો, એટલે કે કોઈ પણ વિષયમાં ગાંઠ સંપૂર્ણ રીતે ગાયબ થઈ ન હતી. આ વિષયોમાંથી 82 ટકા વિષયોએ 12 મહિના કે તેથી વધુ સમય સુધી પ્રતિભાવ આપ્યો હતો. આ ટ્રાયલ યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ચાર સ્થળોએ હાથ ધરવામાં આવી હતી. સેલ્યુમેટિનિબ સારવાર દરમિયાન વિષયો માટેના અન્ય તબીબી પરિણામોમાં પી. એન.-સંબંધિત વિકૃતિ, લક્ષણો અને કાર્યાત્મક ક્ષતિઓમાં ફેરફારનો સમાવેશ થાય છે. દરેક પી. એન.-સંબંધિત બીમારી (જેમ કે વિકૃતિ, પીડા, શક્તિ અને ગતિશીલતાની સમસ્યાઓ, વાયુમાર્ગ સંકોચન, દૃષ્ટિની ક્ષતિ અને મૂત્રાશય અથવા આંતરડાની તકલીફ) માટે મૂલ્યાંકન કરાયેલા વિષયોના નમૂનાનું કદ નાનું હોવા છતાં, પી. એન.-સંબંધિત લક્ષણોમાં સુધારાનું વલણ અથવા સારવાર દરમિયાન કાર્યાત્મક ખામી હોવાનું જણાયું હતું. સંશોધન સેલુમેટિનિબ પણ જી. એન. એ. ક્યુ. ઉત્પરિવર્તિત યુવેલ મેલાનોમા કોષ રેખાઓની વૃદ્ધિને અવરોધે છે. વધુમાં, પ્રારંભિક પરિણામો સૂચવે છે કે યુવેલ મેલાનોમાના દર્દીઓની સેલ્યુમેટિનિબ સારવાર ERK ફોસ્ફોરાયલેશનના સતત અવરોધના પરિણામે ગાંઠ સંકોચનમાં પરિણમી શકે છે. એન. એસ. સી. એલ. સી. માં સેલ્યુમેટિનિબ વિશેનો તબક્કો II ક્લિનિકલ ટ્રાયલ સપ્ટેમ્બર 2011 માં પૂર્ણ થયો હતો; બી. આર. એ. એફ. પરિવર્તનવાળા કેન્સર વિશેનો એક તબક્કો ચાલુ છે. જુલાઈ 2015માં, આંખમાં ઉદ્ભવતા મેલાનોમા પરના અભ્યાસમાં સેલુમેટિનિબ ત્રીજા તબક્કાની અજમાયશ પરીક્ષણમાં નિષ્ફળ ગયું કે શું દવા દર્દીઓના અસ્તિત્વને નોંધપાત્ર રીતે લંબાવે છે કે કેમ. 152-દર્દીની અજમાયશમાં, સેલુમેટિનિબ અને ડેકાર્બેઝિનનું સંયોજન માત્ર જૂની દવાની સરખામણીમાં પ્રગતિ-મુક્ત અસ્તિત્વમાં સુધારો કરવામાં નિષ્ફળ ગયું. થાઇરોઇડ કેન્સર અને કેઆરએએસ પોઝિટિવ એનએસસીએલસી માટે અન્ય તબક્કા III પરીક્ષણો નોંધવામાં આવ્યા હતા. કેમોથેરાપીમાં સેલ્યુમેટિનિબના સંયોજનથી માત્ર એક મહિના માટે અદ્યતન કે. આર. એ. એસ.-મ્યુટન્ટ એન. એસ. સી. એલ. સી. ધરાવતા 510 દર્દીઓની અજમાયશમાં સરેરાશ પ્રગતિ-મુક્ત અસ્તિત્વમાં સુધારો થયો, જે આંકડાકીય રીતે નોંધપાત્ર ન હતો. નવેમ્બર 2018માં, ઈન વિટ્રોમાં અનુનાસિક પોલીપ પેશીઓ સાથે કામ કરતા તપાસકર્તાઓએ પી-એમ. ઈ. કે. 1 અને પી-ઈ. આર. કે. 1ની ડાઉન રેગ્યુલેટિંગ એક્સપ્રેશનની સહક્રિયાત્મક અસર દર્શાવી હતી જ્યારે તેને એરિથ્રોમાઇસીન આપવામાં આવ્યું હતું. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ એન્ટિનોપ્લાસ્ટિક દવાઓ એસ્ટ્રાઝેનેકા બ્રાન્ડ્સ બ્રેકથ્રુ થેરાપી બ્રોમોએરેન્સ કાર્બોક્સિલેટ એસ્ટર ક્લોરોબેન્ઝીન ફ્લોરોએરેન્સ એમઇકે અવરોધકો અનાથ દવાઓ પ્રાથમિક આલ્કોહોલ