Cysteine dioxygenase
સિસ્ટીન ડાયઓક્સિજનેઝ (સીડીઓ) એ નોન-હીમ આયર્ન એન્ઝાઇમ છે જે એલ-સિસ્ટીનને સિસ્ટીન સલ્ફિનિક એસિડ (સિસ્ટીન સલ્ફિનેટ) માં રૂપાંતરિત કરે છે. સીડીઓ સિસ્ટીન કેટાબોલિઝમમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે, સિસ્ટીનના ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર સ્તરને નિયંત્રિત કરે છે અને સિસ્ટીનની ઉપલબ્ધતામાં ફેરફારોને પ્રતિસાદ આપે છે. જેમ કે, સીડીઓ ખૂબ જ નિયંત્રિત છે અને એકાગ્રતા અને કાર્યક્ષમતામાં મોટા ફેરફારોમાંથી પસાર થાય છે. તે ડાયોક્ઝીનને સક્રિય કરીને અનુરૂપ સલ્ફિનિક એસિડમાં સિસ્ટીનનું ઓક્સિડાઇઝેશન કરે છે, જો કે પ્રતિક્રિયાની ચોક્કસ પદ્ધતિ હજુ પણ અસ્પષ્ટ છે. સસ્તન પ્રાણીઓમાં જોવા મળે છે તે ઉપરાંત, સીડીઓ કેટલાક યીસ્ટ અને બેક્ટેરિયામાં પણ અસ્તિત્વ ધરાવે છે, જો કે ચોક્કસ કાર્ય હજુ પણ અજ્ઞાત છે. સી. ડી. ઓ. ને વિવિધ ન્યુરોડિજનરેટિવ રોગો અને કેન્સરમાં ફસાવવામાં આવ્યા છે, જે સંભવતઃ સિસ્ટીન ઝેરી સાથે સંબંધિત છે. કાર્ય સી. ડી. ઓ. સિસ્ટીનના ચયાપચયના પ્રથમ મુખ્ય પગલા માટે જવાબદાર છે. સીડીઓ સિસ્ટીન સલ્ફિનિક એસિડમાં ઓક્સિડાઇઝ થાય છે (જે મુખ્યત્વે વિવોમાં એનાયોનિક સલ્ફિનેટ સ્વરૂપમાં અસ્તિત્વ ધરાવે છે). એકંદરે, સી. ડી. ઓ. થિયોલમાં ડાયઓક્સિઝન (O2) ના ઉમેરાને ઉત્પ્રેરિત કરે છે, જે સલ્ફિનિક એસિડનું ઉત્પાદન કરે છે. વધુ સ્પષ્ટ રીતે કહીએ તો, સીડીઓ એ નોન-હીમ આયર્ન ઓક્સિજનેઝના જૂથનો એક ભાગ છે જે ઇલેક્ટ્રોન સ્વીકારનાર તરીકે ઓક્સિજનનો ઉપયોગ કરે છે. સિસ્ટીન સલ્ફિનિક એસિડ પછી બે અલગ અલગ માર્ગો દ્વારા વધુ ચયાપચય થાય છેઃ સલ્ફિનોએલનિન ડીકાર્બોક્સિલેઝ દ્વારા ડીકાર્બોક્સિલેટેડથી હાયપોટોરિનમાં અને હાયપોટોરિન ડિહાઇડ્રોજનેઝ દ્વારા ટૌરિનમાં ઓક્સિડાઇઝ થાય છે; અથવા અનુમાનિત 3-સલ્ફિનિલપાયરુવેટ મધ્યવર્તીમાં ટ્રાન્સએમિનેટેડ થાય છે, જે સ્વયંભૂ પાયરુવેટ અને સલ્ફાઇટમાં વિઘટિત થાય છે. પછી સલ્ફાઇટને સલ્ફાઇટ ઓક્સિડેઝ દ્વારા સલ્ફેટમાં ઓક્સિડાઇઝ કરી શકાય છે. આમ સીડીઓ હાયપોટોરિન/ટૌરિન અને સલ્ફાઇટ/સલ્ફેટના ઉત્પાદન માટે જરૂરી છે. સી. ડી. ઓ. ની ભૂમિકા કોષના પ્રકારો વચ્ચે બદલાઈ શકે છે કારણ કે તેનો ઉપયોગ મુખ્યત્વે ટૌરિન અથવા સલ્ફેટના ઉત્પાદન માટે અથવા સિસ્ટીનના અધઃપતન માટે થઈ શકે છે. સ્ટ્રક્ચર સીડીઓ એ 22.5 કેડીએ પ્રોટીન છે જે 200 એમિનો એસિડ અવશેષો ધરાવે છે અને 5.5 નો આઇસોઇલેક્ટ્રિક પોઇન્ટ (પીઆઇ) ધરાવે છે. પ્રાથમિક માળખું સસ્તન પ્રાણીઓની પ્રજાતિઓ વચ્ચે ખૂબ જ સંરક્ષિત છે, જેમાં મ્યુરિન અને માનવ સીડીઓ માત્ર 16 અવશેષોમાં અલગ પડે છે. સીડીઓ એ ક્યુપિન સુપરફેમિલીનો એક ભાગ છે, જેના સભ્યો "જેલી-રોલ" ટોપોલોજીમાં 6-સ્ટ્રેન્ડેડ બીટા-બેરલ ધરાવે છે. પ્રોટીનની સ્ફટિક રચનાઓ 1.5 Å રીઝોલ્યુશન (માઉસ) પર મેળવવામાં આવી છે. સક્રિય સ્થળ એક અનન્ય ભૂમિતિ દર્શાવે છે જ્યાં આયર્ન (II) પ્રજાતિઓ સાથે સંકલન કરતી બે હિસ્ટિડીન અને એક કાર્બોક્સિલેટ બાજુ-સાંકળની લાક્ષણિક ચહેરાની ત્રિપુટીને બદલે, ત્રણ હિસ્ટિડીન લિગાન્ડ્સ આયર્ન સાથે બંધાયેલા હોય છે. વધુમાં, સ્ફટિકની રચનાઓ પાણીના એક અણુ ઉપરાંત આયર્ન સાથે સંકલિત સિસ્ટીનનું એમિનો નાઇટ્રોજન અને થિયોલેટ સલ્ફર દર્શાવે છે (આકૃતિ જુઓ). સી. ડી. ઓ. માં એક અનોખું આંતરિક કોફેક્ટર છે જે સી. આઈ. એસ. 93 અને ટી. આઈ. આર. 157 વચ્ચે ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર થિયોથર રચના દ્વારા બનાવવામાં આવ્યું છે, જે ઉત્પ્રેરણમાં ભાગ લેવા માટે માનવામાં આવે છે. જ્યારે પ્રોટીનને પ્રથમ વખત અલગ કરવામાં આવ્યું હતું, ત્યારે એગરોઝ જેલ પર બે બેન્ડ જોવા મળ્યા હતા, જે અનુક્રમે કોફેક્ટર ધરાવતા પ્રોટીન અને લિંક ન કરેલા "અપરિપક્વ" પ્રોટીનને અનુરૂપ હતા. ક્રોસ-લિંકિંગ સીડીઓની કાર્યક્ષમતામાં દસ ગણો વધારો કરે છે અને સિસ્ટીનના સ્તરો દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, જે સબસ્ટ્રેટ (ફીડફોરવર્ડ સક્રિયકરણ) દ્વારા મધ્યસ્થી પ્રોટીન કોફેક્ટર રચનાનું અસામાન્ય ઉદાહરણ છે. પ્રતિક્રિયાની વિગતોને સ્પષ્ટ કરવા માટે સક્રિય સંશોધન હોવા છતાં, સીડીઓ મિકેનિઝમ હજુ પણ સારી રીતે સમજી શકાયું નથી. એકંદરે, પ્રતિક્રિયામાં સિસ્ટીનમાં O2 ઉમેરવાનો સમાવેશ થાય છે, જે ઉત્સેચક ઉત્પ્રેરણ વિના સ્વયંભૂ થાય છે. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે સિસ્ટીનિલ્ટાયરોસિન બ્રિજ ટાયરોસિન (સામાન્ય રીતે એક ઇલેક્ટ્રોન દાતા, ફોટોસિસ્ટમ II ની જેમ) ની ઓક્સિડેશન ક્ષમતાને ફીનોલની તુલનામાં ~ 0.5 વી ઘટાડે છે અને તેની એસિડિટીમાં વધારો કરે છે. થિયોઇથર ભાગ સંભવતઃ માળખાકીય, રેડોક્સ અથવા એસિડ/બેઝ ભૂમિકા ભજવે છે. અન્ય અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે ટાયેર 157 એન્ઝાઇમ કાર્ય માટે જરૂરી છે (સંભવતઃ ટાયરોસિનિલ રેડિકલ તરીકે) અને તે સી. ડી. ઓ. પ્રકારોમાં ખૂબ જ સંરક્ષિત છે. વધુમાં, સંશોધનોએ દર્શાવ્યું છે કે સિસ્ટેમાઈન, માળખાકીય રીતે સિસ્ટીન જેવું જ પરમાણુ, સિસ્ટીન ઓક્સિડેશનને વધારે છે પરંતુ તે સબસ્ટ્રેટ નથી. કોમ્પ્યુટેશનલ અને સ્પેક્ટ્રોસ્કોપિક અભ્યાસો દ્વારા સમર્થિત એક પ્રસ્તાવિત પદ્ધતિમાં પ્રતિક્રિયાશીલ આયર્ન (III)-સુપરઓક્સો પ્રજાતિઓ (A) બનાવવા માટે થિયોલેટ સાથે O2 બંધનકર્તા સિસનો સમાવેશ થાય છે, જે પછી સિસ્ટીનના બંધાયેલા સલ્ફર પર હુમલો કરીને ચાર સભ્યોની રિંગ સ્ટ્રક્ચર (B) બનાવે છે. હેટરોલાઈટિક O-O બોન્ડ ક્લેવેજ પછી ઉચ્ચ-વેલેન્ટ આયર્ન (IV) ઓક્સો મધ્યવર્તી (C) પ્રદાન કરે છે, જે બીજા ઓક્સિજનને સલ્ફરમાં સ્થાનાંતરિત કરે છે. સિસ્ટીન હોમિયોસ્ટેસિસ જાળવવા માટે કોષમાં નિયમન સીડીઓ કડક રીતે નિયંત્રિત થાય છે. ખાસ કરીને, સી. ડી. ઓ. આહારમાં સિસ્ટીનની ઉપલબ્ધતા અને પ્રોટીનના સેવનમાં ફેરફારોને પ્રતિભાવ આપે છે, સિસ્ટીનના નીચા સ્તર સાથે પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો જાળવી રાખે છે અને સાયટોટોક્સિસિટી અટકાવવા માટે ઉચ્ચ સ્તરે પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે સી. ડી. ઓ. કલાકોની અંદર યકૃતની પ્રવૃત્તિમાં નાટકીય વધારો દર્શાવી શકે છે. ઘણા ઉત્સેચકોથી વિપરીત, તે મુખ્યત્વે ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ (mRNA સ્તરો) ને બદલે પ્રોટીન ટર્નઓવરના સ્તરે નિયંત્રિત થાય છે. સિસ્ટીનનું ઊંચું સ્તર યુબીક્વિટિનીલેશનને અટકાવે છે, જે પ્રોટીસોમલ ડિગ્રેડેશનના દરને ઘટાડે છે. સીડીઓ ચરબીયુક્ત પેશીઓમાં પણ નિયંત્રિત થાય છે, જ્યાં ઉચ્ચ સિસ્ટીનનું સ્તર હાયપોટોરિન/ટૌરિનના ઉત્પાદનમાં વધારો કરે છે. સીડીઓના નિયમનમાં પ્રોટીનના ક્રોસ-લિન્ક્ડ અને અપરિપક્વ સ્વરૂપો બંનેનો સમાવેશ થતો હોવાનું પણ માનવામાં આવે છે. રોગની સુસંગતતા સિસ્ટીન ચયાપચય સાથે તેની સુસંગતતાને કારણે, સી. ડી. ઓ. પ્રવૃત્તિમાં ફેરફારો મનુષ્યમાં રોગનું કારણ બની શકે છે. સંશોધનમાં જાણવા મળ્યું છે કે એલિવેટેડ સિસ્ટીન સાયટોટોક્સિક, ન્યુરોટોક્સિક અને એક્સાઇટોટોક્સિક દ્વારા થઈ શકે છે. અસામાન્ય અથવા ખામીયુક્ત સીડીઓ પ્રવૃત્તિને અલ્ઝાઇમર રોગ, પાર્કિન્સન રોગ, રુમેટોઇડ સંધિવા અને મોટર ચેતાકોષ રોગો સાથે જોડવામાં આવી છે. આ રોગોમાં, દર્દીઓ ડિપ્રેસ્ડ સલ્ફેટનું સ્તર, એલિવેટેડ ફાસ્ટિંગ સિસ્ટીન પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા અને ક્ષતિગ્રસ્ત સિસ્ટીન ઓક્સિડેશન સાથે સુસંગત અન્ય લક્ષણો દર્શાવે છે. સીડીઓની ઉણપ અને ગ્લોબસ પેલ્લિડસમાં અનુગામી સિસ્ટીન સંચયને પેન્ટોથેનેટ કિનેઝ-સંકળાયેલ ન્યુરોડિજનરેશન સાથે જોડવામાં આવ્યો છે. સીડીઓની અભિવ્યક્તિ કેન્સરના કોષોમાં બદલાય છે અને સીડીઓ1 (હ્યુમન સિસ્ટીન ડાયઓક્સિજનેઝ ટાઇપ I) પ્રમોટર જનીનનું મિથાઇલેશન કોલોન, સ્તન, અન્નનળી, ફેફસાં, મૂત્રાશય અને પેટના કેન્સરમાં જોવા મળ્યું હતું. સી. ડી. ઓ. 1 ને શાંત કરવું એ સ્તન કેન્સરમાં એક મહત્વપૂર્ણ એપિજેનેટિક ઘટના છે, જે સી. ડી. ઓ. 1 પ્રવૃત્તિના નિયમન તરફ દોરી જાય છે. ખાસ કરીને, સીડીઓ1 પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો થવાથી હાઇડ્રોજન સલ્ફાઇડ (એચ2એસ) માં વધારો થાય છે, જે વિવિધ રોગો સાથે સંકળાયેલું છે. આ પરિણામો સૂચવે છે કે સી. ડી. ઓ. 1 (હ્યુમન સિસ્ટીન ડાયઓક્સિજનેઝ ટાઇપ I) ટ્યુમર સપ્રેસર જનીન તરીકે કામ કરે છે અને સંભવિત રીતે કેન્સર માટે બાયોમાર્કર તરીકે કામ કરી શકે છે. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ ઇસી 1.13.11