ROCK1
આર. ઓ. સી. કે. 1 એ પ્રોટીન સેરીન/થ્રેઓનિન કિનેઝ છે જેને રો-સંકળાયેલ, કોઇલ-કોઇલ-ધરાવતી પ્રોટીન કિનેઝ 1 તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે. અન્ય સામાન્ય નામો ROKβ અને P160ROCK છે. આર. ઓ. સી. કે. 1 એ નાના જી. ટી. પી. એસ. આર. એચ. ઓ. એ. નું મુખ્ય ડાઉનસ્ટ્રીમ પ્રભાવક છે અને તે એક્ટોમાયોસિન સાયટોસ્કેલેટનનું નિયમનકાર છે જે સંકોચન બળ નિર્માણને પ્રોત્સાહન આપે છે. આર. ઓ. સી. કે. 1 કેન્સર અને ખાસ કરીને કોષની ગતિશીલતા, મેટાસ્ટેસિસ અને એન્જીયોજેનેસિસમાં ભૂમિકા ભજવે છે. જનીન અને અભિવ્યક્તિ ROCK1 એ જનીનનું નામ પણ છે જે પ્રોટીન ROCK1, એક સેરીન/થ્રેઓનિન કિનેઝને એન્કોડ કરે છે. જ્યારે RhoA ના GTP-બાઉન્ડ સ્વરૂપ સાથે બંધાયેલ હોય ત્યારે ROCK1 સક્રિય થાય છે. માનવ ROCK1 જનીન 18q11.1 ના ચોક્કસ સ્થાન સાથે માનવ રંગસૂત્ર 18 પર સ્થિત છે. આધાર જોડીનું સ્થાન 18,529,703 થી શરૂ થાય છે અને 18,691,812 bp પર સમાપ્ત થાય છે અને 1354 એમિનો એસિડમાં અનુવાદિત થાય છે. આર. ઓ. સી. કે. 1 સર્વવ્યાપક પેશી વિતરણ ધરાવે છે, પરંતુ ઉપકોષીય રીતે તે સેન્ટ્રોસોમ્સ સાથે કોલોકલાઇઝ થાય છે તેવું માનવામાં આવે છે. આ કોષ ગતિશીલતા, ગાંઠ કોષ આક્રમણ અને એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટન સંસ્થાના મુખ્ય મોડ્યુલેટર તરીકે તેના કાર્ય સાથે સુસંગત છે. ઉંદરોમાં, આર. ઓ. સી. કે. 1 ફેફસાં, યકૃત, બરોળ, કિડની અને વૃષણમાં વ્યક્ત થાય છે. માળખું અને નિયમન આર. ઓ. સી. કે. 1 માળખું એ 158 કે. ડી. એ. ના પરમાણુ વજન સાથે સેરીન/થ્રેઓનાઇન કિનેઝ છે. તે પ્રોટીનના એમિનો અથવા એન-ટર્મિનસ પર સ્થિત ઉત્પ્રેરક કિનેઝ ડોમેન (અવશેષો 76-338), રો-બંધનકર્તા ડોમેન ધરાવતો કોઇલ-કોઇલ પ્રદેશ (અવશેષો 425-1100) અને સિસ્ટીન-સમૃદ્ધ ડોમેન સાથે પ્લેકસ્ટ્રિન-હોમોલોજી ડોમેન (અવશેષો 1118-1317) થી બનેલો હોમોડિમર છે. જ્યારે સબસ્ટ્રેટ ગેરહાજર હોય, ત્યારે ROCK1 એ સ્વયંપ્રેરિત અવરોધિત લૂપ માળખું છે. જ્યારે સી-ટર્મિનસમાં પ્લેકસ્ટ્રિન-હોમોલોજી અને રો-બાઇન્ડિંગ ડોમેન્સ સ્વતંત્ર રીતે એન-ટર્મિનસ કિનેઝ ડોમેન સાથે જોડાય છે ત્યારે આરઓસીકે 1 ની ઉત્સેચક પ્રવૃત્તિ અવરોધિત થાય છે. જ્યારે GTP-બાઉન્ડ RhoA જેવા સબસ્ટ્રેટ કોઇલ્ડ-કોઇલ ડોમેનના Rho-બાઇન્ડિંગ પ્રદેશ સાથે જોડાય છે, ત્યારે N-ટર્મિનસ અને C-ટર્મિનસ વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ વિક્ષેપિત થાય છે, આમ પ્રોટીનને સક્રિય કરે છે. એપોપ્ટોસિસ દરમિયાન કેસ્પેઝ-3 દ્વારા સી-ટર્મિનલ અવરોધક ડોમેનનું વિભાજન પણ કિનેઝને સક્રિય કરી શકે છે. આર. એચ. ઓ. એ. બંધન દ્વારા બહાર પાડવામાં આવેલા સ્વયંપ્રતિરોધના આ દૃષ્ટિકોણને નીચા રીઝોલ્યુશન ઇલેક્ટ્રોન માઇક્રોસ્કોપી ડેટા દ્વારા પડકારવામાં આવ્યો છે જે આર. ઓ. સી. કે. ને 120 એનએમ લંબાઈના રચનાત્મક રેખીય ડાયમર તરીકે દર્શાવે છે. આ નવી માહિતી અનુસાર આર. ઓ. સી. કે. ને આર. એચ. ઓ. એ. અથવા ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા સક્રિય કરવાની જરૂર નથી કારણ કે તે હંમેશા સક્રિય રહે છે, અને શું આર. ઓ. સી. કે. તેના સબસ્ટ્રેટ્સને ફોસ્ફોરાયલેટ કરશે (દા. ત. માયોસિન નિયમનકારી પ્રકાશ સાંકળ) માત્ર તેમના ઉપકોષીય સ્થાનિકીકરણ પર આધાર રાખે છે. રોકનું બીજું એક આઇસોફોર્મ છે જે રોક 2 તરીકે ઓળખાય છે. ROCK2 2p24 પર સ્થિત છે અને 65 ટકાની એકંદર એમિનો એસિડ અનુક્રમ ઓળખ સાથે ROCK1 સાથે અત્યંત સમાનધર્મી છે. રો-બંધનકર્તા ક્ષેત્રમાં ઓળખ 58 ટકા અને કિનેઝ ક્ષેત્રમાં લગભગ 92 ટકા છે. આર. ઓ. સી. કે. આઇસોફોર્મ્સ બે અલગ અલગ ઓળખાયેલ જનીનો દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે અને સર્વવ્યાપક રીતે વ્યક્ત થાય છે. GTPase-RhoA બંધનકર્તા ROCK1 ની પ્રવૃત્તિને 1.5-2-fold દ્વારા વધારી શકે છે. આર. એચ. ઓ. એ. બંધન વિના, એરાકિડોનિક એસિડ અથવા સ્ફિંગોસિન ફોસ્ફોરિલકોલાઇન જેવા લિપિડ્સ આરઓસીકે 1 પ્રવૃત્તિને 5 થી 6 ગણી વધારી શકે છે. આ બે લિપિડ્સ પ્લેકસ્ટ્રિન-હોમોલોજી ડોમેન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, આમ આરઓસીકે 1 ને રોકવાની તેની ક્ષમતામાં વિક્ષેપ પાડે છે. G-પ્રોટીન RhoE એ ROCK1 ના N-ટર્મિનસ સાથે જોડાય છે અને RhoA બંધનને અટકાવીને તેની પ્રવૃત્તિને અટકાવે છે. નાના જી-પ્રોટીન, જેમ અને રેડ, આર. ઓ. સી. કે. 1 કાર્યને બાંધતા અને અટકાવતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, પરંતુ તેમની ક્રિયાની પદ્ધતિ અસ્પષ્ટ છે. સબસ્ટ્રેટ્સ અને ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ROCK1 ફોસ્ફોરાયલેશન સાઇટ્સ RXXS/T અથવા RXS/T પર છે. 15 થી વધુ આરઓસીકે1 સબસ્ટ્રેટ્સની ઓળખ કરવામાં આવી છે અને આ સબસ્ટ્રેટ્સમાંથી સક્રિયકરણ મોટે ભાગે એક્ટિન ફિલામેન્ટની રચના અને સાયટોસ્કેલેટન પુનઃગોઠવણી તરફ દોરી જાય છે. એમવાયપીટી-1 સ્નાયુઓના સરળ સંકોચનના માર્ગમાં સામેલ છે. જ્યારે ROCK1 ને GTPase RhoA ના બંધન દ્વારા સક્રિય કરવામાં આવે છે ત્યારે તે બહુવિધ સિગ્નલિંગ કાસ્કેડ ઉત્પન્ન કરે છે. ઉદાહરણ તરીકે, આર. એચ. ઓ. એ. એ વેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયલ ગ્રોથ ફેક્ટર (વી. ઇ. જી. એફ.) દ્વારા સક્રિય ડાઉનસ્ટ્રીમ સિગ્નલિંગ કાસ્કેડ્સમાંથી એક છે. આરઓસીકે1 વીઇજીએફ એન્ડોથેલિયલ સેલ સક્રિયકરણ અને એન્જીયોજેનેસિસના નકારાત્મક નિયમનકાર તરીકે કામ કરે છે. આર. એચ. ઓ. એ. દ્વારા આર. ઓ. સી. કે. 1 સક્રિયકરણ એફ-એક્ટિનના સ્થિરીકરણ, નિયમનકારી માયોસિન લાઇટ ચેઇન (એમ. એલ. સી.) ના ફોસ્ફોરાયલેશન અને સંકોચનમાં વધારાને પણ પ્રોત્સાહન આપે છે, જે ગાંઠના કોષના સ્થળાંતર અને મેટાસ્ટેસિસમાં નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે. આ સક્રિય આરઓસીકે1 એલઆઈએમ કિનેઝને પણ સક્રિય કરે છે, જે, ફોસ્ફોરિલેટ્સ કોફિલિન, તેની એક્ટિન-ડિપોલિમરાઇઝિંગ પ્રવૃત્તિને અટકાવે છે. આ ડિપોલિમરાઇઝેશન એક્ટિન તંતુઓના સ્થિરીકરણમાં પરિણમે છે અને શાખાઓમાં ઘટાડો કરે છે જે સંકોચનને પ્રોત્સાહન આપે છે. કાર્ડિયાક ટ્રોપોનિન એ અન્ય આરઓસીકે1 સબસ્ટ્રેટ છે જે ફોસ્ફોરાયલેશન પર કાર્ડિયાક માયોસાઇટ્સમાં તણાવમાં ઘટાડો કરે છે. આર. ઓ. સી. કે. 1 પી. ટી. ઈ. એન. ફોસ્ફોરાયલેશન અને સ્થિરતાને નિયંત્રિત કરીને બળતરા કોષના સ્થળાંતરને દબાવનાર તરીકે પણ કામ કરે છે. કાર્ય ROCK1 શરીરમાં કાર્યોની વિવિધ શ્રેણી ધરાવે છે. તે એક્ટિન-માયોસિન સંકોચન, સ્થિરતા અને કોષ ધ્રુવીયતાનું મુખ્ય નિયમનકાર છે. આ મોર્ફોલોજીનું નિયમન, જનીન અનુલેખન, પ્રસાર, તફાવત, એપોપ્ટોસિસ અને ઓન્કોજેનિક પરિવર્તન જેવી ઘણી પ્રગતિમાં ફાળો આપે છે. અન્ય કાર્યોમાં સરળ સ્નાયુ સંકોચન, એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટન સંગઠન, સ્ટ્રેસ ફાઇબર અને ફોકલ સંલગ્નતા રચના, ન્યુરાઇટ રીટ્રેક્શન, કોષ સંલગ્નતા અને ગતિશીલતાનો સમાવેશ થાય છે. આ કાર્યો ડી. એ. પી. કે. 3, જી. એફ. એ. પી., એલ. આઈ. એમ. કે. 1, એલ. આઈ. એમ. કે. 2, એમ. વાય. એલ. 9/એમ. એલ. સી. 2, પી. એફ. એન. 1 અને પી. પી. પી. 1 આર. 12એ ના ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા સક્રિય થાય છે. વધુમાં, ROCK1 ફોસ્ફોરાયલેટ્સ FHOD1 અને SRC-આધારિત બિન-એપોપ્ટોટિક પ્લાઝ્મા પટલ બ્લીબિંગને પ્રોત્સાહન આપવા માટે તેની સાથે સહક્રિયાત્મક રીતે કાર્ય કરે છે. તે સેન્ટ્રોસોમ પોઝિશનિંગ અને મિટોસિસમાંથી સેન્ટ્રોસોમ-આધારિત બહાર નીકળવા માટે પણ જરૂરી છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ROCK1 એ LIMK1, MLC, MYPT1, PFN2, અને RHOA સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. મનુષ્યોમાં ક્લિનિકલ મહત્વ, આરઓસીકે 1 નું મુખ્ય કાર્ય એક્ટોમાયોસિન સંકોચન છે. અગાઉ ઉલ્લેખ કર્યો છે તેમ, આ મોર્ફોલોજી, ગતિશીલતા અને કોષ-કોષ અને કોષ-મેટ્રિક્સ સંલગ્નતાના નિયમન જેવી ઘણી નિકટવર્તી પ્રગતિમાં ફાળો આપે છે. વધુમાં, આરઓસીકે કાઇનેઝ જનીન અનુલેખન, પ્રસાર, તફાવત, એપોપ્ટોસિસ અને ઓન્કોજેનિક પરિવર્તન સહિત વધુ દૂરના સેલ્યુલર પ્રક્રિયાઓને પ્રભાવિત કરે છે. કાર્યોની આ વૈવિધ્યસભર શ્રેણીને જોતાં, તે આશ્ચર્યજનક નથી કે ROCK1 કેન્સરના અસંખ્ય પાસાઓમાં સંકળાયેલું છે. કેન્સરમાં ભૂમિકા તાજેતરના અભ્યાસોએ કોષની ગતિશીલતા, મેટાસ્ટેસિસ અને એન્જીયોજેનેસિસ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરીને કેન્સરમાં આરઓસીકે1ની ભૂમિકાની શોધ કરી છે. આર. એચ. ઓ. એ. જેવા આર. એચ. ઓ. જી. ટી. પી. કોષોમાં મોર્ફોલોજિક ફેરફારોમાં ખૂબ જ સામેલ છે. જ્યારે ગાંઠ આક્રમકથી મેટાસ્ટેટિક સ્વરૂપમાં પ્રગતિ કરે છે ત્યારે તે જરૂરી છે કે તેઓ આ નાટકીય મોર્ફોલોજિક ફેરફારોમાંથી પસાર થાય. તેથી, માનવ કેન્સરમાં ઘણીવાર આર. એચ. ઓ. એ. અને તેના ડાઉનસ્ટ્રીમ પ્રભાવક આર. ઓ. સી. કે. 1 ની વધેલી અભિવ્યક્તિ જોવા મળે છે. આ કેન્સર સામાન્ય રીતે વધુ આક્રમક અને મેટાસ્ટેટિક ફીનોટાઇપ હોય છે. એન્જીયોજેનેસિસ એન્ડોથેલિયલ સેલ સ્થળાંતર માર્ગોમાં RhoA અને ROCK1 ની વધેલી અભિવ્યક્તિ ગાંઠના કોષોમાં એન્જીયોજેનેસિસ અને મેટાસ્ટેટિક વર્તણૂકમાં વધારો કરી શકે છે. એવું સૂચવવામાં આવ્યું છે કે ROCK1 કાં તો એન્જીયોજેનિક પરિબળોની અભિવ્યક્તિને નિયંત્રિત કરે છે અથવા ROCK1 સક્રિયકરણ ગાંઠની પ્લાસ્ટિસિટી વધારીને એન્જીયોજેનેસિસની સુવિધા આપે છે. કોષ-કોષની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાની શક્તિને ઘટાડીને અને ગાંઠના કોષોની હિલચાલમાં મદદ કરીને, આરઓસીકે1 એન્ડોથેલિયલ કોષોને ગાંઠના જથ્થામાં વધુ સરળતાથી પ્રવેશવામાં સક્ષમ બનાવી શકે છે. સ્તન કેન્સરમાં આરઓસીકે1 અને આર. એચ. ઓ. એ. ની અતિશય અભિવ્યક્તિ ઘણીવાર જોવા મળે છે. સક્રિય ROCK1 ફોસ્ફોરાયલેટ્સ એમએલસી એક્ટિન-માયોસિન સંકોચનમાં સામેલ છે. આર. એચ. ઓ. એ. ફોકલ સંલગ્નતા કિનેઝ પ્રવૃત્તિને પણ સક્રિય કરે છે. એકસાથે, આ બંને માર્ગો કેન્સરના કોષોના ગતિશીલ અને આક્રમક ફીનોટાઇપ બનાવે છે. સ્તન કેન્સરમાં ઘણીવાર ઓ2માં ઘટાડો થતો હોય છે જે હાયપોક્સિયા-ઇન્ડ્યુસિબલ પરિબળો (એચ. આઈ. એફ.) ની પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે. એચ. આઈ. એફ. એસ. આર. એચ. ઓ. એ. અને આર. ઓ. સી. કે. 1 ના ટ્રાન્સક્રિપ્શનને સક્રિય કરે છે જે સાયટોસ્કેલેટલ ફેરફારો તરફ દોરી જાય છે જે આક્રમક કેન્સર સેલ ફીનોટાઇપને આધાર આપે છે. કેન્સર ઉપચારમાં ROCK1 અવરોધકોનો ઉપયોગ કેન્સર ઉપચારમાં આના માટે થઈ શકે છેઃ ગાંઠના કોષોને બદલે સ્ટ્રોમલને લક્ષ્ય બનાવવું ROCKનું સહવર્તી અવરોધન અને K-રાસ સંચાલિત ફેફસાના કેન્સરમાં પ્રોટીઝોમ પ્રવૃત્તિ જે ક્રોનિક માઇલોજેનસ લ્યુકેમિયા (CML) જેવા હેમેટોલોજીકલ દુર્ભાવનાઓની સારવાર કરે છે. Y27632 અને Fasudil એ ROCK1 અવરોધકોના ઉદાહરણો છે. બંને કાઇનેઝ સક્રિયકરણ સ્થળ માટે ATP સાથે સ્પર્ધા કરીને ROCK1 ને અટકાવે છે. Y27632 સાથેના પ્રયોગો દર્શાવે છે કે તે રોગનિવારક એન્ટીહાઇપરટેન્સિવ એજન્ટ તરીકે આશાસ્પદ ઉમેદવાર છે. ફાસુદિલનો ઉપયોગ ક્લિનિકલ અભ્યાસોમાં વેસ્ક્યુલર કાર્યમાં આરઓસીકે 1 ની ભૂમિકાને દર્શાવવા માટે કરવામાં આવે છે અને સબરાક્નોઇડ હેમરેજને પગલે સેરેબ્રલ વેસોસ્પાજમની સારવાર માટે જાપાનમાં ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી છે. અન્ય રોગો આર. ઓ. સી. કે. 1 સિગ્નલિંગ ડાયાબિટીસ, પાર્કિન્સન રોગ અને એમીયોટ્રોફિક લેટરલ સ્ક્લેરોસિસ (એ. એલ. એસ.) જેવા ન્યુરોડિજનરેટિવ રોગો અને પલ્મોનરી હાયપરટેન્શન સહિત ઘણા રોગોમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. આરઓ કિનેઝ સંદર્ભો પણ જુઓ વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ આરઓસીકે1 માહિતી સેલ સ્થળાંતર ગેટવે ઇસી 2.7.11 માં કડીઓ સાથે