Aminopterin
એમિનોપ્ટેરિન (અથવા 4-એમિનોપ્ટેરોઇક એસિડ), ફોલિક એસિડનું 4-એમિનો વ્યુત્પન્ન, ઇમ્યુનોસપ્રેસિવ ગુણધર્મો ધરાવતી એક એન્ટીનોપ્લાસ્ટિક દવા છે જેનો ઉપયોગ ઘણીવાર કિમોચિકિત્સામાં થાય છે. અમીનોપ્ટેરિન એ પેટરિનનું કૃત્રિમ વ્યુત્પન્ન છે. અમીનોપ્ટેરિન એન્ઝાઇમ ડાયહાઇડ્રોફોલેટ રિડક્ટેઝના ફોલેટ બંધનકર્તા સ્થળ માટે સ્પર્ધા કરીને એન્ઝાઇમ અવરોધક તરીકે કામ કરે છે. ડાયહાઇડ્રોફોલેટ રિડક્ટેઝ માટે તેની બંધનકર્તા આત્મીયતા અસરકારક રીતે ટેટ્રાહાઇડ્રોફોલેટ સંશ્લેષણને અવરોધે છે. આના પરિણામે ન્યુક્લિયોટાઇડ પ્રીકર્સરમાં ઘટાડો થાય છે અને ડીએનએ, આરએનએ અને પ્રોટીન સંશ્લેષણમાં અવરોધ આવે છે. તેને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં અત્યંત જોખમી પદાર્થ તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવ્યો છે, જે યુ. એસ. ની કલમ 302માં વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યો છે. કટોકટી આયોજન અને સામુદાયિક જાણવાનો અધિકાર કાયદો (42 યુ. એસ. સી. 11002), અને તે સુવિધાઓ દ્વારા સખત રિપોર્ટિંગ જરૂરિયાતોને આધિન છે જે તેને નોંધપાત્ર માત્રામાં ઉત્પાદન, સંગ્રહ અથવા ઉપયોગ કરે છે. યેલાપ્રાગાડા સુબ્બારો દ્વારા શોધાયેલ આ દવાનો ઉપયોગ સૌપ્રથમ 1947માં સિડની ફાર્બર દ્વારા લ્યુકેમિયા ધરાવતા બાળકોમાં રોગમુક્તિની પ્રેરણા આપવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો. બાળરોગના લ્યુકેમિયાના સંકેત માટે 1953 થી 1964 સુધી યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં લેડરલે લેબોરેટરીઝ (પર્લ રિવર, ન્યૂ યોર્ક) દ્વારા એમિનોપ્ટેરિનનું વેચાણ કરવામાં આવ્યું હતું. આ જ સમયગાળા દરમિયાન કંપની દ્વારા નજીકથી સંબંધિત એન્ટીફોલેટ મેથોટ્રેક્સેટનું એક સાથે વેચાણ કરવામાં આવ્યું હતું. એમિનોપ્ટેરિનને મેથોટ્રેક્સેટની તરફેણમાં લેડરલે લેબોરેટરીઝ દ્વારા બંધ કરવામાં આવ્યું હતું, કારણ કે મેથોટ્રેક્સેટની ઉત્પાદનની મુશ્કેલીઓ હતી. એમિનોપ્ટેરિનનું માર્કેટિંગ કરવામાં આવ્યું તે સમયગાળા દરમિયાન, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં સૉરાયિસસ ધરાવતા 4,000 થી વધુ દર્દીઓની સુરક્ષિત રીતે સારવાર કરવા માટે એજન્ટનો ઓફ-લેબલ ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો, જેનાથી જખમોની નાટકીય સફાઇ થઈ હતી. કેન્સરની સારવારમાં એમિનોપ્ટેરિનનો ઉપયોગ 1950ના દાયકામાં મેથોટ્રેક્સેટ દ્વારા ઉંદરના ગાંઠના નમૂનામાં વધુ સારા ઉપચારાત્મક સૂચકાંકને કારણે બદલવામાં આવ્યો હતો. હવે વધુ શુદ્ધ તૈયારીમાં અને વિટ્રોમાં બહેતર ગાંઠ કોષના ગ્રહણના પ્રયોગશાળાના પુરાવા દ્વારા સમર્થિત, એમિનોપ્ટેરિનની લ્યુકેમિયામાં ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં મેથોટ્રેક્સેટ માટે સંભવિત બહેતર એન્ટિફોલેટ તરીકે તપાસ કરવામાં આવી રહી છે. આ સંયોજનનું 1960ના દાયકામાં અને તેની શરૂઆતમાં ગર્ભપાત કરનાર તરીકે સંશોધન કરવામાં આવ્યું હતું, પરંતુ તે જન્મજાત વિકૃતિઓ સાથે સંકળાયેલું હતું. સમાન જન્મજાત અસાધારણતાઓનું મેથોટ્રેક્સેટ સાથે દસ્તાવેજીકરણ કરવામાં આવ્યું છે, અને સામૂહિક રીતે તેમની ટેરાટોજેનિક અસરો ગર્ભ એમિનોપ્ટેરિન સિન્ડ્રોમ તરીકે જાણીતી બની છે. જ્યારે એન્ટીફોલેટ્સના સંપર્કમાં આવવાની ગેરહાજરીમાં વિસંગતતાઓનો સમાન સમૂહ દેખાય છે ત્યારે તેને એમિનોપ્ટેરિન વિના એમિનોપ્ટેરિન જેવા સિન્ડ્રોમ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. ઉંદરનાશક તરીકે એમિનોપ્ટેરિનના ઉપયોગનો સંદર્ભ (એટલે કે. ઉંદરનું ઝેર) અમેરિકન સાયનામિડ કંપનીને 1951માં જારી કરાયેલી પેટન્ટની તારીખ છે, જે સામાન્ય રીતે મર્ક મેન્યુઅલ સહિત વિવિધ સંદર્ભ પાઠ્યપુસ્તકો દ્વારા ટાંકવામાં આવે છે, જોકે ઉંદરનાશક તરીકે એમિનોપ્ટેરિનનો ઉપયોગ પાછળથી વિવાદિત બન્યો હતો. અણુની તૈયારી જટિલ અને ખર્ચાળ છે. તે પ્રકાશ અને ગરમી દ્વારા અધોગતિને કારણે પર્યાવરણમાં પણ અસ્થિર છે. ઉંદરનાશક તરીકે તેના ઉપયોગ સાથે એમિનોપ્ટેરિનનું દેખીતી રીતે ભૂલભરેલું જોડાણ અમેરિકન સાયનામિડ કંપની (તે સમયે લેડરલે લેબોરેટરીઝની હોલ્ડિંગ કંપની) ને 1951માં જારી કરાયેલ પેટન્ટ સાથે સંબંધિત છે, જે સામાન્ય રીતે વિવિધ સંદર્ભ પાઠ્યપુસ્તકો દ્વારા ટાંકવામાં આવે છે. જ્યારે ઉંદરને મૌખિક રીતે આપવામાં આવે છે ત્યારે એમિનોપ્ટેરિનમાં 2.5 મિલીગ્રામ/કિલોની એક માત્રા ધરાવતી એલ. ડી. એલ. હોય છે. સેલ કલ્ચર માટે પસંદગી માધ્યમોમાં (જેમ કે એચ. એ. ટી. માધ્યમ) એમિનોપ્ટેરિનનો વ્યાપક ઉપયોગ થાય છે, ખાસ કરીને હાઇબ્રિડમોના વિકાસમાં, જે મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝનું સ્ત્રાવ કરે છે. 23 માર્ચ, 2007ના રોજ, એ. બી. સી. ન્યુઝે અહેવાલ આપ્યો હતો કે એમિનોપ્ટેરિન એ 2007 મેનુ ફૂડ્સ પાલતુ ખોરાકના દૂષણની ઘટના સાથે સંકળાયેલું રાસાયણિક હતું. આ ઘટનાના પરિણામે અસરગ્રસ્ત ખોરાકને મોટા પાયે પરત બોલાવવામાં આવ્યો હતો. ન્યૂ યોર્ક રાજ્યના કૃષિ કમિશનર પેટ્રિક હૂકર અને કોર્નેલ યુનિવર્સિટીની કોલેજ ઓફ વેટરનરી મેડિસિનના ડીન ડૉ. ડોનાલ્ડ સ્મિથે તે જ દિવસે બહાર પાડવામાં આવેલા એક નિવેદનમાં એમિનોપ્ટેરિનની લિંકની પુષ્ટિ કરી હતી. 27 માર્ચના રોજ, એ. એસ. પી. સી. એ. એનિમલ પોઈઝન કંટ્રોલ સેન્ટરે ચિંતા વ્યક્ત કરી હતી કે સમસ્યાને હજુ સુધી સંપૂર્ણ રીતે સમજી શકાઇ નથી અને અન્ય અશુદ્ધિઓ સામેલ હોઈ શકે છે, અને નોંધ્યું હતું કે "દૂષિત ખોરાકથી અસરગ્રસ્ત બિલાડીઓમાં નોંધાયેલા તબીબી સંકેતો એમિનોપ્ટેરિન ધરાવતા ઉંદરના ઝેરના સેવન સાથે સંપૂર્ણપણે સુસંગત નથી". 30 માર્ચના રોજ વ્યાપકપણે અહેવાલ આપવામાં આવ્યો હતો કે યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સ ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશનને ઘઉંના ધાન્યના લોટમાં રહેલું નત્રિલ દ્રવ્યમાં મેલામાઇન મળ્યું હતું જેનો ઉપયોગ પાલતુ ખોરાકમાં કરવામાં આવ્યો હતો. આ જ અહેવાલો જણાવે છે કે એફડીએ ઘઉંના ધાન્યના લોટમાં રહેલું નત્રિલ દ્રવ્યમાં એમિનોપ્ટેરિનના પુરાવા શોધવામાં નિષ્ફળ ગયું હતું. ઓન્ટારિયો, કેનેડામાં યુનિવર્સિટી ઓફ ગેલ્ફ ખાતેના પરીક્ષણોમાં કેટલાક પાલતુ ખોરાકના નમૂનાઓમાં એમિનોપ્ટેરિન જોવા મળ્યું હતું, પરંતુ માત્ર પ્રતિ અબજ અથવા પ્રતિ ટ્રિલિયન ભાગોની સાંદ્રતામાં, લક્ષણો જોવા માટે ખૂબ ઓછી માત્રા છે. એક્સપોઝર અને સારવાર મનુષ્યમાં એક્સપોઝરના લક્ષણોમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ ઉબકા ઉલટી એનોરેક્સિયા વજનમાં ઘટાડો ઠંડી તાવ સ્ટેમાઇટિસ-મૌખિક મ્યુકોસા ફેરીન્જીટીસની બળતરા-ફેરીન્ક્સ એરિથેમેટસ ફોલ્લીઓનું બળતરા-ત્વચા પર લાલ ફોલ્લીઓ હાયપરપિગ્મેન્ટેશન-સાફ થયેલા સોરિયાટિક જખમ સાથે સંકળાયેલ પિગમેન્ટેશનમાં વધારો જઠરાંત્રિય રક્તસ્રાવ મૂત્રપિંડની નિષ્ફળતા-ઉચ્ચ માત્રામાં સગર્ભા સ્ત્રીઓમાં સહવર્તી લ્યુકોવોરિન બચાવ ગર્ભપાતનો સમાવેશ કરવો જરૂરી છે એમિનોપ્ટેરિનના સુપરલેથલ ડોઝને એન્ટિડોટ લ્યુકોવોરિન (જેને ફોલિનિક એસિડ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે) સાથે બચાવી શકાય છે, જે ફોલિક એસિડનું ઓછું સ્વરૂપ છે જે ડાયહાઇડ્રોને બાયપાસ કરે છે. એમિનોપ્ટેરિનની ઝેરી અસરને બચાવવા માટે ઉંદરો, કૂતરાઓ અને મનુષ્યોમાં લ્યુકોવોરિનનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો છે. લ્યુકોવોરિન બચાવ એ એક રોગનિવારક યુક્તિ છે જે ટ્યુમોરિસાઈડલ દવાઓની સાંદ્રતા હાંસલ કરવા માટે એન્ટિફોલેટ્સ સાથે ઇરાદાપૂર્વક કાર્યરત છે જે અન્યથા દર્દી માટે ઘાતક બની શકે છે. મનુષ્યોમાં, સરેરાશ 70 કિલો પુખ્ત વયના લોકોમાં 10 મિલિગ્રામ એમિનોપ્ટેરિન કરતાં ઓછી માત્રામાં લ્યુકોવોરિન બચાવમાં ઓછામાં ઓછી 20 મિલિગ્રામ (10 મિલીગ્રામ/એમ 2) ની પ્રારંભિક લ્યુકોવોરિન માત્રા હોવી જોઈએ, જે નસમાં (પ્રાધાન્યમાં) અથવા મૌખિક રીતે આપવામાં આવે છે. 20 મિલિગ્રામની અનુગામી માત્રા (જે મૌખિક રીતે લઈ શકાય છે) 6 કલાકના અંતરાલે આપવી જોઈએ જ્યાં સુધી હેમેટોલોજીકલ અસાધારણતામાં સુધારો ન થાય. મનુષ્યોમાં વિશાળ એમિનોપ્ટેરિન ઓવરડોઝ (એટલે કે. સરેરાશ 70 કિલોગ્રામ પુખ્ત વયના લોકોમાં 40 મિલિગ્રામ એએમટી), 100 મિલિગ્રામ (50 મિલિગ્રામ/એમ 2) ની પ્રારંભિક લ્યુકોવોરિન માત્રા સાથે સંપર્ક કરવો જોઈએ, નસમાં આપવામાં આવે છે અને જ્યાં સુધી હેમેટોલોજીકલ અસાધારણતામાં સુધારો ન થાય ત્યાં સુધી 6 કલાકના અંતરાલે ચાલુ રહે છે (સંભવતઃ 8-12 અભ્યાસક્રમો અથવા વધુ). વધુમાં, સીરમ ક્રિએટિનિનમાં વધારો થાય છે અને જે દવાના નાબૂદીમાં વધુ વિલંબ કરે છે તે રિવર્સિબલ એમિનોપ્ટેરિન-મધ્યસ્થી નેફ્રોટોક્સિસિટીને રોકવા માટે, મોટા પાયે એમિનોપ્ટેરિન ઓવરડોઝના કિસ્સાઓમાં, ખાસ કરીને સરેરાશ 70 કિલો પુખ્ત મનુષ્યમાં 100 મિલિગ્રામ એએમટીથી વધુની સંડોવણી ધરાવતા કિસ્સાઓમાં પેશાબના આલ્કલિનાઇઝેશન અને વોલ્યુમ વિસ્તરણને ધ્યાનમાં લેવું જોઈએ. સંબંધિત એન્ટીફોલેટ મેથોટ્રેક્સેટ, મૌખિક સક્રિય ચારકોલ અને ખારા કેથાર્ટિક અથવા સોર્બિટોલના જાણીતા એન્ટેરોહેપેટિક સાયકલિંગ સાથે સુસંગત જો એમિનોપ્ટેરિનના વધુ પડતા માત્રાની શંકા હોય તો તે ઉત્સર્જનને પ્રોત્સાહન આપી શકે છે. જો કે, લ્યુકોવોરિન સાથે બચાવ એ સારવારની કરોડરજ્જુ હોવી જોઈએ. વિટામિન ફોલિક એસિડ એ ઘટાડેલા ફોલેટ્સ માટે ઓક્સિડાઇઝ્ડ પુરોગામી છે જે ડાયહાઇડ્રોફોલેટ રિડક્ટેઝ પર નાકાબંધીના ઉપરના ભાગમાં હોય છે, અને લ્યુકોવોરિનની સરખામણીમાં એન્ટિફોલેટ્સની ઝેરી અસરો માટે ખૂબ જ નબળા મારણ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે જે તીવ્ર નશાના કિસ્સાઓમાં ઉપયોગ માટે અયોગ્ય છે. મિનિચ એટ અલ. ફોલિક એસિડ પ્રાણીઓને એમિનોપ્ટેરિનની ઘાતકતા અને ઝેરી અસરથી બચાવી શકે છે કે કેમ તે ચકાસવા માટે મોંગ્રેલ શ્વાનોને એક સાથે એમિનોપ્ટેરિન અને ફોલિક એસિડ સાથે ચામડીની નીચે ડોઝ આપવામાં આવે છે. કૂતરાઓને દરરોજ 7 થી 12 દિવસ માટે 0.020,0.046,0.044 વધારીને 0.088 અને 0.097 mg/કિલોગ્રામ એમિનોપ્ટેરિન આપવામાં આવે છે. ફોલિક એસિડને 200:1 થી 800:1 ના વજન ગુણોત્તરમાં એમિનોપ્ટેરિન આપવામાં આવ્યું હતું. તમામ જાનવરો બચી ગયા હતા. તેનાથી વિપરીત, ફોલિક એસિડ વિના 0.041 મિલીગ્રામ/કિગ્રા/દિવસ x 6 દિવસની માત્રામાં એમિનોપ્ટેરિન આપવામાં આવેલા પ્રાણીઓ મૃત્યુ પામ્યા. આમ, જ્યારે ફોલિક એસિડ અને એમિનોપ્ટેરિનનો ગુણોત્તર 200:1 અને તેનાથી વધારે હતો, ત્યારે તમામ વિષયો રેજિમેન્સ પર ટકી રહ્યા હતા જે અન્યથા તમામ વિષયો માટે સમાન રીતે જીવલેણ હોત. ઉંદર પ્રજાતિઓમાં પણ સમાન અસરો નોંધવામાં આવી છે, જ્યાં ફોલિક એસિડ દ્વારા બચાવ માટેની શ્રેણી એકદમ સાંકડી હતી અને એમિનોપ્ટેરિનના સંબંધમાં વહીવટના સમય (એમિનોપ્ટેરિનના 1 કલાક પહેલાંની શ્રેષ્ઠ) પર ખૂબ નિર્ભર હતી. ફોલિક એસિડ વહીવટ અને બચાવ વચ્ચેના અસ્થાયી સંબંધને વિટામિનને વિવોમાં ઘટાડેલા સ્વરૂપોમાં રૂપાંતરિત કરવા માટે જરૂરી સમયના જરૂરી સમયગાળા તરીકે અર્થઘટન કરવામાં આવ્યું છે. સંદર્ભો બેન્ઝામાઇડ્સ એન્ટિફોલેટ્સ સસ્તન ડાયહાઇડ્રોફોલેટ રિડક્ટેઝ ઇન્હિબિટર્સ વેટરનરી ટોક્સિકોલોજી ફોલેટ્સ