Inhibitor of apoptosis
એપોપ્ટોસિસના અવરોધક એ પ્રોટીનનું એક જૂથ છે જે મુખ્યત્વે આંતરિક માર્ગ પર કાર્ય કરે છે જે પ્રોગ્રામ કરેલ કોષના મૃત્યુને અવરોધે છે, જે વારંવાર કેન્સર અથવા કોષ માટે અન્ય અસરો તરફ દોરી શકે છે જો પરિવર્તન અથવા અયોગ્ય રીતે નિયમન કરવામાં આવે. આમાંના ઘણા અવરોધકો એપોપ્ટોસિસમાં અભિન્ન ભૂમિકા ભજવતા સિસ્ટીન પ્રોટીએઝના પરિવાર કેસ્પેઝને અવરોધિત કરવા માટે કાર્ય કરે છે. આમાંના કેટલાક અવરોધકોમાં બી. સી. એલ.-2 પરિવાર, વાયરલ અવરોધક સી. આર. એમ. એ. અને આઈ. એ. પી. નો સમાવેશ થાય છે. એપોપ્ટોસિસ, અથવા ક્રમાદેશિત કોષ મૃત્યુ, એ ઘણા બહુકોશિક સજીવો દ્વારા ઉપયોગમાં લેવાતી અત્યંત નિયંત્રિત પ્રક્રિયા છે. કોઈપણ નિયંત્રિત પ્રક્રિયાની જેમ, એપોપ્ટોસિસ વિવિધ રાસાયણિક પરિબળો દ્વારા સક્રિયકરણ અથવા અવરોધને આધિન છે. એપોપ્ટોસિસ બે મુખ્ય માર્ગો દ્વારા શરૂ થઈ શકે છે; બાહ્ય અને આંતરિક માર્ગો. બાહ્ય માર્ગમાં મોટે ભાગે બાહ્યકોષીય સંકેતોનો સમાવેશ થાય છે જે કોષ પટલમાં રીસેપ્ટર્સને બાંધીને અને કોષની બહારથી સંકેતો મોકલીને અંતઃકોશિકીય એપોપ્ટોસિસ પદ્ધતિઓને ટ્રિગર કરે છે. આંતરિક માર્ગોમાં મુખ્યત્વે મિટોકોન્ડ્રિયા દ્વારા આંતરિક કોષ સંકેત સામેલ છે. બી. સી. એલ.-2 પરિવાર પ્રોટીનનું બી. સી. એલ.-2 કુટુંબ એપોપ્ટોસિસને અટકાવી શકે છે અથવા પ્રોત્સાહન આપી શકે છે અને સભ્યો બી. સી. એલ.-2 હોમોલોગસ ડોમેન્સ બી. એચ. 1, બી. એચ. 2, બી. એચ. 3 અને બી. એચ. 4 દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે. પ્રોટીનમાં ડોમેનનું સંયોજન એપોપ્ટોસિસ પ્રક્રિયામાં તેની ભૂમિકા નક્કી કરે છે. એપોપ્ટોસિસને અટકાવતા પરિવારના સભ્યોમાં બી. સી. એલ.-2 પોતે, બી. સી. એલ.-એક્સ. એલ. અને બી. સી. એલ.-ડબલ્યુ. નો સમાવેશ થાય છે, જે તમામ ચાર ડોમેન્સ ધરાવે છે. બી. સી. એલ.-2 એ એપોપ્ટોટિક વિરોધી સભ્યોમાં સૌથી વધુ જાણીતું છે, અને તેને ઓન્કોજીન તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે બી. સી. એલ.-2 ઓન્કોજીન એપોપ્ટોસિસને બે રીતે અટકાવી શકે છે; ક્યાં તો કેસ્પેઝના સક્રિયકરણને સીધા નિયંત્રિત કરીને, અથવા ચેનલોને વિક્ષેપિત કરીને કે જે પ્રોપોપ્ટોટિક પરિબળોને મિટોકોન્ડ્રિયા છોડવાની મંજૂરી આપે છે. કોષમાં પ્રવૃત્તિ કેસ્પેઝના સક્રિયકરણ અંગે, સી. એલિગન્સમાં સીડ-9 નામનું જનીન અસ્તિત્વમાં છે જે કોષના મૃત્યુ સામે રક્ષણ આપે છે જે બી. સી. એલ.-2 પરિવારનો એક ભાગ છે. સી. ઈ. ડી.-9 એક પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે જે માળખાકીય રીતે બી. સી. એલ.-2 જેવું જ હોય છે જે અન્ય પ્રોટીન સી. ઈ. ડી.-4 સાથે જોડાય છે, જે મનુષ્યમાં એ. પી. એ. એફ.-1નું હોમોલોગ છે, અને તેને કેસ્પેઝ સી. ઈ. ડી.-3ને સક્રિય કરવાથી અટકાવે છે, જે કોષને મારવા માટે જરૂરી છે. મનુષ્યોમાં એ. પી. એ. એફ.-1 વાસ્તવમાં બી. સી. એલ.-2 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતું નથી; તેના બદલે તે સાયટોક્રોમ સી દ્વારા સક્રિય થાય છે, જેનું મિટોકોન્ડ્રિયામાંથી પ્રકાશન બી. સી. એલ.-2 દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. બી. એ. એક્સ. અને બી. એ. કે. એ બી. સી. એલ.-2 પરિવારના મલ્ટિડોમેન પ્રોપોપ્ટોઇક સભ્યો છે જે અનુક્રમે સાયટોસોલ અને મિટોકોન્ડ્રિયામાં આવેલા છે. કોષના મૃત્યુ તરફ દોરી જતી કેટલીક ઉત્તેજનાઓ સક્રિય થયા પછી, બી. એ. એક્સ. પણ મિટોકોન્ડ્રિયામાં જાય છે જ્યાં તે ત્યાં તેના કાર્યો કરે છે. બી. સી. એલ.-2 અને બી. સી. એલ.-એક્સ. એલ. મિટોકોન્ડ્રિયામાં બી. એચ. 3 ડોમેન પરમાણુઓને અલગ કરવા માટે મળી આવ્યા છે, જે બી. એ. એક્સ. અને બી. એ. કે. ના સક્રિયકરણને અટકાવે છે. સી. આર. એમ. એ. સી. આર. એમ. એ., અથવા સાયટોકીન રિસ્પોન્સ મોડિફાયર એ, એક કાઉપોક્સ સર્પિન છે જે કેસ્પેઝ 1,6 અને 8 ને અટકાવે છે, આ કેસ્પેઝ સાથે સંકુલ બનાવે છે જે તેમને તેમના એપોપ્ટોટિક કાર્યો કરવામાં અસમર્થ બનાવે છે. કાઉપોક્સ એક ઓર્થોપોક્સ વાયરસ છે જે ચોક્કસ કેસ્પેઝના અવરોધ દ્વારા અને બળતરા પ્રતિક્રિયાઓ અને એપોપ્ટોસિસને અટકાવીને તેમના અસ્તિત્વ અને ચેપની શક્યતા વધારે છે. કેસ્પેઝ 1 ને અટકાવીને, જેને ઇન્ટરલ્યુકિન 1β કન્વર્ટિંગ એન્ઝાઇમ (ICE) તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે સી. આર. એમ. એ. સાયટોકીન્સ ઇન્ટરલ્યુકિન 1β ની રચનાને અટકાવે છે, જે બળતરા પ્રતિક્રિયાને અટકાવે છે. મુક્ત ફ્લોટિંગ સી. આર. એમ. એ. પ્રમાણમાં અસ્થિર હોવા છતાં, તે કેસ્પેઝ 1 સાથે બંધાયા પછી અવિશ્વસનીય રીતે સ્થિર બને છે, જે ઉલટાવી ન શકાય તેવું સ્થિર સંકુલ બનાવે છે. કેસ્પેઝ 8 3,6 અને 7 નંબરવાળા "એક્ઝિક્યુટર" કેસ્પેઝને સક્રિય કરીને એપોપ્ટોસિસની શરૂઆત કરે છે. કેસ્પેઝ 8 ને અટકાવીને, સી. આર. એમ. એ. અન્ય કેસ્પેઝને ક્યારેય સક્રિય થવાથી અટકાવે છે. કેસ્પેઝ 8 નો અવરોધ મૃત્યુ રીસેપ્ટર્સ તરીકે ઓળખાતા ટી. એન. એફ. સુપર ફેમિલી મેમ્બરના બંધન દ્વારા કોષના મૃત્યુના સંકેતોને પણ અટકાવે છે, જે કેસ્પેઝ 8 દ્વારા એપોપ્ટોસિસ માટેનો સંકેત આપે છે. સર્પિન્સ સામાન્ય રીતે આત્મઘાતી સબસ્ટ્રેટ અવરોધ પદ્ધતિ દ્વારા સેરીન પ્રોટીએઝને અટકાવે છે, જેમાં સર્પિન એસાઇલ એન્ઝાઇમ મધ્યવર્તી બનાવવા માટે માળખામાં ભારે ફેરફારમાંથી પસાર થાય છે. પ્રોટીઝનું પ્રતિક્રિયાશીલ કેન્દ્ર લૂપ સર્પિનના કેન્દ્રીય બીટા લૂપ સાથે બંધાયેલું હોય છે, જે પ્રોટીઝને એવી સ્થિતિમાં ફસાવતા હોય છે જ્યાં તે હવે તેના ઉત્પ્રેરક કાર્યો કરવા માટે સક્ષમ નથી. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે સી. આર. એમ. એ. સિસ્ટીન પ્રોટીઝ કેસ્પેઝને રોકવા માટે સેરીન પ્રોટીઝના સર્પિન અવરોધ જેવી પદ્ધતિનો ઉપયોગ કરે છે. એપોપ્ટોસિસ પ્રોટીનના અવરોધક (આઇએપી) એ કાર્યાત્મક અને માળખાકીય રીતે સંબંધિત પ્રોટીનનું એક કુટુંબ છે જે પ્રોગ્રામ કરેલ કોષ મૃત્યુ (એપોપ્ટોસિસ) ના અંતજનન અવરોધક તરીકે કામ કરે છે. તમામ આઈ. એ. પી. નું એક સામાન્ય લક્ષણ એ છે કે એકથી ત્રણ નકલોમાં બી. આઈ. આર. (બેક્યુલોવાયરસ આઈ. એ. પી. રિપીટ, ~ 70 એમિનો એસિડ ડોમેન) ની હાજરી છે. માનવ આઇએપી પરિવારમાં 8 સભ્યોનો સમાવેશ થાય છે, અને અસંખ્ય સજીવોમાં આઇએપી હોમોલોગ્સની ઓળખ કરવામાં આવી છે. આઈ. એ. પી. ના પ્રથમ સભ્યો બેક્યુલોવાયરસ આઈ. એ. પી., સી. પી.-આઈ. એ. પી. અને ઓ. પી.-આઈ. એ. પી. ના હતા, જે યજમાનમાં તેના કાર્યક્ષમ ચેપ અને પ્રતિકૃતિ ચક્રમાં ફાળો આપતી પદ્ધતિ તરીકે કેસ્પેઝ સાથે જોડાય છે અને અટકાવે છે. બાદમાં, વધુ પાંચ માનવ આઇએપીની શોધ કરવામાં આવી હતી જેમાં XIAP, cIAP1, C-IAP2, NAIP, લિવિન અને સર્વાઈવિનનો સમાવેશ થાય છે. શ્રેષ્ઠ લાક્ષણિકતા IAP એ XIAP છે, જે કેસ્પેઝ-9, કેસ્પેઝ-3 અને કેસ્પેઝ-7 ને જોડે છે, જેનાથી તેમના સક્રિયકરણને અટકાવે છે અને એપોપ્ટોસિસને અટકાવે છે. સી. આઈ. એ. પી. 1 અને સી. આઈ. એ. પી. 2 પણ કેસ્પેસને બાંધતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જો કે આઈ. એ. પી. એ એપોપ્ટોસિસને મોલેક્યુલર સ્તરે યાંત્રિક રીતે કેવી રીતે અટકાવે છે તે સંપૂર્ણપણે સમજી શકાયું નથી. પ્રોપોપ્ટોટિક ઉત્તેજના પછી મિટોકોન્ડ્રિયામાંથી મુક્ત થતા ડી. આઈ. એ. બી. એલ. ઓ. (એસ. એમ. એ. સી.) અને એચ. ટી. આર. એ. 2 (ઓ. એમ. આઈ.) પ્રોટીન સાથે જોડાણ કરીને એક્સ. આઈ. એ. પી. ની પ્રવૃત્તિ અવરોધિત થાય છે. 2000ના દાયકાના મધ્યભાગથી, એન્ડોજેનસ આઇએપી લિગાન્ડ સ્મેકના નાના અણુઓની નકલના વિકાસમાં નોંધપાત્ર પ્રગતિ થઈ છે. 2013 માં પ્રકાશિત થયેલ એક તાજેતરનું ઉદાહરણ પેપ્ટિડોમિમેટિક્સના સંશ્લેષણ અને પરીક્ષણનું વર્ણન કરે છે, જેની રચના પરિપક્વ સ્મેકના એન-ટર્મિનસમાં હાજર એવીપીઆઈ ટેટ્રાપેપ્ટાઇડ આઇએપી બંધનકર્તા રચના પર આધારિત છે. આ પેપ્ટિડોમિમેટિક સંયોજનો ખાસ કરીને લિવિન સાથે તેમના અપવાદરૂપે ઉચ્ચ સ્તરના બંધન માટે જાણીતા હતા, જે મહત્વપૂર્ણ આઇએપી પરિવારના સભ્યોમાંથી એક છે જેને હજુ સુધી દવા શોધના દ્રષ્ટિકોણથી વધુ ધ્યાન મળવાનું બાકી છે. એલ. સી. એલ. 161 એ એક એવી દવા છે જે આઈ. એ. પી. નો વિરોધ કરીને કેન્સરના કોષના મૃત્યુને પ્રોત્સાહન આપે છે. ક્લિનિકલ ટ્રાયલ ચાલી રહી છે, પરંતુ તેને મિશ્ર પ્રતિસાદ મળ્યો છે. એક તબક્કો I ક્લિનિકલ ટ્રાયલ નક્કી કરે છે કે એલ. સી. એલ. 161 અદ્યતન ઘન ગાંઠો ધરાવતા દર્દીઓની સારવારમાં સારી રીતે સહન કરવામાં આવે છે, જો કે તેમને ઉલટી, ઉબકા, થાક અને ભૂખ ઓછી લાગવી. અન્ય એક અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે એલ. સી. એલ. 161 એ એમ. વાય. સી. સંચાલિત લિમ્ફોમામાં ઉપયોગમાં લેવાતી વખતે જીવન ટકાવી રાખવાનું ઘટાડ્યું હતું અને એન્ડોટોક્સિક આંચકાને પ્રોત્સાહન આપ્યું હતું. દવાની અસરકારકતા નક્કી કરવા માટે અન્ય ક્લિનિકલ પરીક્ષણો હજુ પણ નોંધવામાં આવી રહ્યા છે. બી. સી. એલ.-2 કેસ્પેઝ સી. આઈ. એ. પી. 1 સી. આઈ. એ. પી. 2 ઇનહિબિટર ઓફ એપોપ્ટોસિસ ડોમેન સર્વાઈવરિન XIAP સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ પેપ્ટિડેઝ અને તેમના અવરોધકો માટે MEROPS ઓનલાઇન ડેટાબેઝઃ I32.002 સેલ બાયોલોજી