PHLPP
પી. એચ. એલ. પી. પી. આઇસોફોર્મ્સ (પી. એચ. ડોમેન અને લ્યુસીન સમૃદ્ધ પુનરાવર્તિત પ્રોટીન ફોસ્ફેટસ) એ પ્રોટીન ફોસ્ફેટસ, પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 અને પી. એચ. એલ. પી. પી. 2 ની જોડી છે, જે એ. કે. ટી. સેરીન-થ્રેઓનિન કિનેઝ (એ. કે. ટી. 1, એ. કે. ટી. 2, એ. કે. ટી. 3) અને પરંપરાગત/નવીન પ્રોટીન કિનેઝ સી (પી. કે. સી.) આઇસોફોર્મ્સના મહત્વપૂર્ણ નિયમનકારો છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. કેન્સરના કોષોમાં વૃદ્ધિ પરિબળ-પ્રેરિત સંકેતોને અવરોધિત કરવાની ક્ષમતાને કારણે વિવિધ પ્રકારના કેન્સરમાં ગાંઠને દબાવનાર તરીકે કામ કરી શકે છે. એ. કે. ટી. માં પી. એચ. એલ. પી. પી. ડીફોસ્ફોરાયલેટ્સ સેર-473 (હાઇડ્રોફોબિક મોટિફ), આમ આંશિક રીતે કિનેઝને નિષ્ક્રિય કરે છે. વધુમાં, પી. એચ. એલ. પી. પી. પ્રોટીન કિનેઝ સી પરિવારના પરંપરાગત અને નવીન સભ્યોને તેમના હાઇડ્રોફોબિક પ્રણાલીઓ પર ડીફોસ્ફોરિલેટ કરે છે, જે પી. કે. સી. બી. આઈ. આઈ. માં સેર-660 ને અનુરૂપ છે. ડોમેન માળખું પીએચએલપીપી એ ફોસ્ફેટેસના પીપીએમ પરિવારનો સભ્ય છે, જેને તેમની પ્રવૃત્તિ માટે મેગ્નેશિયમ અથવા મેંગેનીઝની જરૂર પડે છે અને તે [ઓકાડેઇક એસિડ] સહિત મોટાભાગના સામાન્ય ફોસ્ફેટેઝ અવરોધકો પ્રત્યે અસંવેદનશીલ હોય છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 અને પી. એચ. એલ. પી. પી. 2 સમાન ડોમેન માળખું ધરાવે છે, જેમાં અનુમાનિત રાસ સંગઠન ડોમેન, પ્લેકસ્ટ્રિન હોમોલોજી ડોમેન, લ્યુસીન-સમૃદ્ધ પુનરાવર્તનોની શ્રેણી, પી. પી. 2. સી. ફોસ્ફેટેઝ ડોમેન અને સી-ટર્મિનલ પી. ડી. ઝેડ. લિગાન્ડનો સમાવેશ થાય છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 બે સ્પ્લાઇસ પ્રકારો ધરાવે છે, પી. એચ. એલ. પી. પી. 1α અને પી. એચ. એલ. પી. પી. 1β, જેમાંથી પી. એચ. એલ. પી. પી. 1β આશરે 1.5 કિલોબેઝ જોડી દ્વારા મોટું છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. 1α, જે લાક્ષણિકતા ધરાવતું પ્રથમ પી. એચ. એલ. પી. પી. આઇસોફોર્મ હતું, તેમાં રાસ એસોસિએશન ડોમેન સહિત પ્રોટીનના એન-ટર્મિનલ ભાગનો અભાવ છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. નું ડોમેન માળખું તેના સબસ્ટ્રેટ્સને ડીફોસ્ફોરાયલેટ કરવાની ક્ષમતાને પ્રભાવિત કરે છે. પી. એચ. ડોમેનનો અભાવ ધરાવતી પી. એચ. એલ. પી. પી. રચના પી. કે. સી. ફોસ્ફોરાયલેશનને ઘટાડવામાં અસમર્થ છે, જ્યારે પી. ડી. ઝેડ. લિગાન્ડનો અભાવ ધરાવતી પી. એચ. એલ. પી. પી. એ. કે. ટી. ફોસ્ફોરાયલેશનને ઘટાડવામાં અસમર્થ છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. કુટુંબમાં ફોસ્ફેટેસ, પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 અને પી. એચ. એલ. પી. પી. 2 સીધા ડીફોસ્ફોરાયલેટ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, અને તેથી સક્રિયકરણ માટે જરૂરી બે નિર્ણાયક ફોસ્ફોરાયલેશન સ્થળોમાંથી એક પર, અલગ એ. કે. ટી. આઇસોફોર્મ્સને નિષ્ક્રિય કરે છેઃ સેરીન 473. PHLPP2 એ AKT1 અને AKT3 ને ડીફોસ્ફોરાયલેટ કરે છે, જ્યારે PHLPP1 એ AKT2 અને AKT3 માટે વિશિષ્ટ છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. નો અભાવ વૃદ્ધિ પરિબળ-પ્રેરિત એ. કે. ટી. ફોસ્ફોરાયલેશન પર અસર કરે છે. જ્યારે પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 અને પી. એચ. એલ. પી. પી. 2 બંનેને એસ. આઈ. આર. એન. એ. નો ઉપયોગ કરીને નીચે ફેંકી દેવામાં આવે છે અને કોષોને બાહ્ય વૃદ્ધિ પરિબળનો ઉપયોગ કરીને ઉત્તેજિત કરવામાં આવે છે, ત્યારે સેરીન 473 અને થ્રેઓનિન 308 (સંપૂર્ણ એ. કે. ટી. સક્રિયકરણ માટે જરૂરી અન્ય સ્થળ) બંને પર પીક એ. કે. ટી. ફોસ્ફોરાયલેશન નાટ્યાત્મક રીતે વધે છે. માનવીઓમાં, એ. કે. ટી. પરિવારમાં ત્રણ જનીનો છેઃ એ. કે. ટી. 1, એ. કે. ટી. 2 અને એ. કે. ટી. 3. આ ઉત્સેચકો સેરીન/થ્રેઓનિન-વિશિષ્ટ પ્રોટીન કિનેઝ પરિવારના સભ્યો છે. એ. કે. ટી. 1 સેલ્યુલર સર્વાઇવલ પાથવેઝ અને એપોપ્ટોટિક પ્રક્રિયાઓના અવરોધમાં સામેલ છે. એ. કે. ટી. 1 પ્રોટીન સંશ્લેષણ માર્ગોને પ્રેરિત કરવામાં પણ સક્ષમ છે, અને તેથી તે સેલ્યુલર માર્ગોમાં મુખ્ય સંકેત પ્રોટીન છે જે હાડપિંજરના સ્નાયુ હાયપરટ્રોફી અને સામાન્ય પેશી વૃદ્ધિ તરફ દોરી જાય છે. કારણ કે તે એપોપ્ટોસિસને અવરોધિત કરી શકે છે, અને તેથી કોષના અસ્તિત્વને પ્રોત્સાહન આપે છે, એ. કે. ટી. 1 ને ઘણા પ્રકારનાં કેન્સરમાં મુખ્ય પરિબળ તરીકે સામેલ કરવામાં આવ્યું છે. એ. કે. ટી. (હવે એ. કે. ટી. 1 તરીકે પણ ઓળખાય છે) ને મૂળ રૂપે રૂપાંતરિત રેટ્રોવાયરસ, એ. કે. ટી. 8 માં ઓન્કોજીન તરીકે ઓળખવામાં આવ્યું હતું. ઇન્સ્યુલિન સંકેત માર્ગમાં એ. કે. ટી. 2 મહત્વપૂર્ણ છે. તે ગ્લુકોઝના પરિવહનને પ્રેરિત કરવા માટે જરૂરી છે. એ. કે. ટી. 1 અને એ. કે. ટી. 2 માટેની આ અલગ ભૂમિકાઓ ઉંદરોનો અભ્યાસ કરીને દર્શાવવામાં આવી હતી જેમાં એ. કે. ટી. 1 અથવા એ. કે. ટી. 2 જનીનને કાઢી નાખવામાં આવ્યું હતું, અથવા "નોક આઉટ" કરવામાં આવ્યું હતું. ઉંદરમાં જે Akt1 માટે શૂન્ય છે પરંતુ Akt2 માટે સામાન્ય છે, ગ્લુકોઝ હોમિયોસ્ટેસિસ અનિયંત્રિત છે, પરંતુ પ્રાણીઓ નાના છે, વૃદ્ધિમાં Akt1 માટે ભૂમિકા સાથે સુસંગત છે. તેનાથી વિપરીત, જે ઉંદરમાં એ. કે. ટી. 2 નથી પરંતુ સામાન્ય એ. કે. ટી. 1 છે તેમાં વૃદ્ધિની હળવી ઉણપ હોય છે અને તે ડાયાબિટીક ફીનોટાઇપ (ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર) દર્શાવે છે, જે ફરીથી એ વિચાર સાથે સુસંગત છે કે એ. કે. ટી. 2 ઇન્સ્યુલિન રીસેપ્ટર સિગ્નલિંગ પાથવે માટે વધુ ચોક્કસ છે. એ. કે. ટી. 3 ની ભૂમિકા ઓછી સ્પષ્ટ છે, જોકે તે મુખ્યત્વે મગજમાં વ્યક્ત થતી હોવાનું જણાય છે. એવું નોંધવામાં આવ્યું છે કે Akt3નો અભાવ ધરાવતા ઉંદરોનું મગજ નાનું હોય છે. પી. ડી. કે. 1 અને પી. ડી. કે. 2 દ્વારા એ. કે. ટી. નું ફોસ્ફોરાયલેશન એકવાર પી. આઈ. પી. 3 ના બંધન દ્વારા પટલમાં યોગ્ય રીતે સ્થિત થઈ જાય, પછી એ. કે. ટી. ને તેના સક્રિય કાઇનેઝ, ફોસ્ફોઇનોસાઇટાઇડ-આધારિત કાઇનેઝ 1 (પી. ડી. કે. 1) અને પી. ડી. કે. 2 દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેટ કરી શકાય છે. સેરીન 473, હાઇડ્રોફોબિક મોટિફ, એમ. ટી. ઓ. આર. સી. 2-આધારિત રીતે ફોસ્ફોરિલેટેડ છે, જે કેટલાક તપાસકર્તાઓને એમ ધારણા કરવા તરફ દોરી જાય છે કે એમ. ટી. ઓ. આર. સી. 2 એ લાંબા સમયથી માંગતો પી. ડી. કે. 2 પરમાણુ છે. થ્રીઓનિન308, સક્રિયકરણ લૂપ, PDK1 દ્વારા ફોસ્ફોરિલેટેડ છે, જે સંપૂર્ણ Akt સક્રિયકરણને મંજૂરી આપે છે. સક્રિય Akt પછી તેની કાઇનેઝ પ્રવૃત્તિ દ્વારા તેના અસંખ્ય સબસ્ટ્રેટ્સને સક્રિય અથવા નિષ્ક્રિય કરી શકે છે. PHLPPs તેથી PDK1 અને PDK2 નો વિરોધ કરે છે, કારણ કે તેઓ PDK2 ફોસ્ફોરાયલેટ કરે છે તે સ્થળને ડીફોસ્ફોરાયલેટ કરે છે. પ્રોટીન કિનેઝ સી. પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 અને 2 નું ડીફોસ્ફોરાયલેશન પણ પ્રોટીન કિનેઝ સી (પી. કે. સી.) પરિવારના બે વર્ગોના હાઇડ્રોફોબિક મોટિફ્સને ડીફોસ્ફોરાયલેટ કરે છેઃ પરંપરાગત પી. કે. સી. અને નવલકથા પી. કે. સી. (પી. કે. સી. નો ત્રીજો વર્ગ, જે બિનપરંપરાગત તરીકે ઓળખાય છે, તેમાં હાઇડ્રોફોબિક મોટિફ પર ફોસ્ફો-મિમેટિક હોય છે, જે તેમને પી. એચ. એલ. પી. પી. પ્રત્યે અસંવેદનશીલ બનાવે છે.) કિનેઝના પી. કે. સી. પરિવારમાં 10 આઇસોફોર્મ્સનો સમાવેશ થાય છે, જેમની વિવિધ બીજા સંદેશવાહકો પ્રત્યેની સંવેદનશીલતા તેમના ક્ષેત્ર માળખા દ્વારા નક્કી થાય છે. પરંપરાગત પી. કે. સી. ને કેલ્શિયમ અને ડાયસિલગ્લિસરોલ દ્વારા સક્રિય કરી શકાય છે, જે જી પ્રોટીન-કપલ્ડ રીસેપ્ટર સિગ્નલિંગના બે મહત્વપૂર્ણ મધ્યસ્થીઓ છે. નવલકથા પી. કે. સી. ડાયસિલગ્લિસરોલ દ્વારા સક્રિય થાય છે પરંતુ કેલ્શિયમ દ્વારા નહીં, જ્યારે બિનપરંપરાગત પી. કે. સી. બંને દ્વારા સક્રિય થાય છે. પી. કે. સી. પરિવાર, એ. કે. ટી. ની જેમ, કોષના અસ્તિત્વ અને ગતિશીલતામાં ભૂમિકા ભજવે છે. મોટાભાગના પી. કે. સી. આઇસોફોર્મ્સ એપોપ્ટોટિક વિરોધી છે, જો કે પી. કે. સી. ડી. (એક નવલકથા પી. કે. સી. આઇસોફોર્મ) કેટલીક પ્રણાલીઓમાં પ્રો-એપોપ્ટોટિક છે. જોકે પી. કે. સી. પાસે એ. કે. ટી. જેવી જ ફોસ્ફોરાયલેશન સાઇટ્સ છે, તેમ છતાં તેનું નિયમન તદ્દન અલગ છે. પી. કે. સી. બંધારણીય રીતે ફોસ્ફોરિલેટેડ હોય છે, અને તેની તીવ્ર પ્રવૃત્તિ પટલ સાથે એન્ઝાઇમના બંધન દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. દ્વારા હાઇડ્રોફોબિક મોટિફ પર પી. કે. સી. નું ડીફોસ્ફોરાયલેશન પી. કે. સી. ને અન્ય બે સ્થળો (સક્રિયકરણ લૂપ અને ટર્ન મોટિફ) પર ડીફોસ્ફોરાયલેટ કરવાની મંજૂરી આપે છે. આ બદલામાં પી. કે. સી. ને અધોગતિ પ્રત્યે સંવેદનશીલ બનાવે છે. આમ, પી. એચ. એલ. પી. પી. અભિવ્યક્તિ અથવા પ્રવૃત્તિમાં લાંબા સમય સુધી વધારો પી. કે. સી. ફોસ્ફોરાયલેશન અને સ્થિરતાને અટકાવે છે, જે સમય જતાં પી. કે. સી. ના કુલ સ્તરોમાં ઘટાડો કરે છે. કેન્સર તપાસકર્તાઓએ ધારણા કરી છે કે ઘણા કારણોસર PHLPP આઇસોફોર્મ્સ કેન્સરમાં ભૂમિકા ભજવી શકે છે. પ્રથમ, પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 અને 2 માટે આનુવંશિક લોકી કોડિંગ સામાન્ય રીતે કેન્સરમાં ખોવાઈ જાય છે. પી. એચ. એલ. પી. પી. 1, <આઇ. ડી. 1> સહિતના પ્રદેશમાં સામાન્ય રીતે આંતરડાના કેન્સરમાં હેટેરોઝાયગોસિટી (એલ. ઓ. એચ.) ની ખોટ થાય છે, જ્યારે <આઇ. ડી. 2>, જેમાં પી. એચ. એલ. પી. પી. 2 જનીનનો સમાવેશ થાય છે, તે સ્તન અને અંડાશયના કેન્સર, વિલ્મ્સ ગાંઠો, પ્રોસ્ટેટ કેન્સર અને હેપેટોસેલ્યુલર કાર્સિનોમામાં એલ. ઓ. એચ. થી પસાર થાય છે. બીજું, કેન્સર કોષ રેખાઓમાં પી. એચ. એલ. પી. પી. ની પ્રાયોગિક અતિશય અભિવ્યક્તિ એપોપ્ટોસિસને ઘટાડે છે અને પ્રસારમાં વધારો કરે છે, અને સ્થિર આંતરડા અને ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા કોષ રેખાઓ પી. એચ. એલ. પી. પી. 1 ને વધુ પડતી અભિવ્યક્ત કરે છે જે ઝેનોગ્રાફ્ટ મોડેલોમાં ગાંઠની રચનામાં ઘટાડો દર્શાવે છે. તાજેતરના અભ્યાસોએ એવું પણ દર્શાવ્યું છે કે ક્રોનિક માઇલોજેનસ લ્યુકેમિયા (CML) માટે જવાબદાર ફ્યુઝન પ્રોટીન Bcr-Abl, PHLPP1 અને PHLPP2 ના સ્તરને ઘટાડે છે, અને PHLPP ના સ્તરમાં ઘટાડો CML સેલ લાઇનમાં ગ્લીવેક સહિત Bcr-Abl અવરોધકોની અસરકારકતામાં દખલ કરે છે. છેવટે, એ. કે. ટી. અને પી. કે. સી. બંને ટ્યુમર પ્રમોટર તરીકે જાણીતા છે, જે સૂચવે છે કે તેમનું નકારાત્મક નિયમનકાર પી. એચ. એલ. પી. પી. ટ્યુમર સપ્રેસર તરીકે કામ કરી શકે છે. સંદર્ભો ઇ. સી. 3.1. સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન