Phenyltropane
ફેનાઇલટ્રોપેન (પી. ટી.) મૂળરૂપે કોકેઈનની લત અને નિર્ભરતાને ઘટાડવા માટે વિકસાવવામાં આવ્યા હતા. સામાન્ય રીતે આ સંયોજનો પ્લાઝમેલેમલ મોનોએમાઇન રીપટેક ટ્રાન્સપોર્ટરના અવરોધક તરીકે કામ કરે છે. આ સંશોધન છેલ્લા બે દાયકાઓથી આગળ ફેલાયેલું છે, અને તાજેતરના સમયમાં તેની ગતિમાં વધારો થયો છે, કોકેઈન એનાલોગમાં સંશોધન વ્યસનની સારવારમાં રસ મેળવે છે. ઉપયોગ વ્યસન ફેનાઇલટ્રોપેન સંયોજનોની શોધ શરૂઆતમાં આર. ક્લાર્ક એટ અલ દ્વારા કરવામાં આવી હતી. સંશોધન દરમિયાન કોકેનના ઉત્તેજક ગુણધર્મોને તેના દુરુપયોગ અને અવલંબનની જવાબદારીથી અલગ કરવાનો પ્રયાસ કરવો. પ્રથમ સરળ ફેનાઇલટ્રોપેન (WIN 35065-2 અને WIN 34,428) માત્ર β-આઇસોમર્સ માટે વર્તણૂકીય પરીક્ષણોમાં સક્રિય હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. અનુરૂપ αβ-આઇસોમર્સની પ્રવૃત્તિ નિરાશાજનક હતી. પાછળથી એવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે ડબલ્યુ. આઇ. એન. <આઇ. ડી. 1> અને ડબલ્યુ. આઇ. એન. 34,428 મોટે ભાગે ડોપામાઇન સિલેક્ટિવ રીઅપટેક ઇન્હિબિટર્સ છે, જે નોરેપિનેફ્રાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર (એન. ઇ. ટી.) અને સેરોટોનિન ટ્રાન્સપોર્ટર (એસ. ઇ. આર. ટી.) ખાતે કેટલીક શેષ ક્રિયાઓ ધરાવે છે. ન્યુરોટ્રાન્સમીટર ડોપામાઇન એ ક્રિયાઓને મજબૂત કરતી દવાઓની સમજૂતી માટે મુખ્ય ઉમેદવાર છે. કોકેન (એક એસ. એન. ડી. આર. આઈ.) ની મજબૂત ક્રિયાઓમાં નેટ કેટલી હદે સામેલ છે તે અસ્પષ્ટ છે. પશુ અભ્યાસો પુરાવા દર્શાવે છે કે SERT ને અટકાવવાથી કોકેઈનનું સેવન ઘટી શકે છે. વાંદરાઓ અને ઉંદરો પરના પ્રાણી અભ્યાસોએ કોકેનની સાથે ફિનાઇલટ્રોપેન એનાલોગના સ્વ-વહીવટ વલણનું મૂલ્યાંકન કરવાનો પ્રયાસ કર્યો છે. વારંવાર એનાલોગ સત્રની શરૂઆત પહેલાં સંચાલિત કરવામાં આવે છે તે જોવા માટે કે શું તેઓ કોકેન લીવર પ્રતિસાદને દબાવી શકે છે. મોટાભાગના એનાલોગ એવી રીતે વર્તે છે જે ડી. આર. આઈ. માટે લાક્ષણિક માનવામાં આવે છે. ખાસ કરીને, તેઓ લોકોમોટર પ્રવૃત્તિને ઉત્તેજીત કરે છે, અને ખોરાકની સરખામણીમાં કોકેનના સેવનમાં બિન-પસંદગીયુક્ત ઘટાડાનું કારણ બને છે. માત્રા કે જે કોકેનનું સેવન ઘટાડી શકે છે, મોટાભાગના એનાલોગને ઉચ્ચ DAT ઓક્યુપન્સીની જરૂર પડે છે. આનો અર્થ એ થશે કે ઍગોનિસ્ટ્સને માત્રા પર વર્તણૂકીય રીતે સક્રિય રહેવાની જરૂર પડશે જે કોકેઈનની તૃષ્ણામાં ઘટાડો લાવી શકે છે. મોટાભાગના એનાલોગ સહેલાઈથી કોકેનની જગ્યા લેશે, જો કે મોટાભાગના ફાર્માકોકાઇનેટિક પરિબળોને કારણે સત્ર દીઠ ઘણા લીવર પ્રતિસાદો પ્રાપ્ત કરતા નથી. આ ઍગોનિસ્ટ્સ રિઇન્ફોર્સર્સ તરીકે કામ કરતા હોવાથી, તેમની દુરુપયોગની જવાબદારીને લગતી એક સ્પષ્ટ ચિંતા છે. તેમ છતાં, ધીમી શરૂઆત, લાંબા ગાળાના ઍગોનિસ્ટ વાજબી અભિગમ જેવા લાગે છે. માદક દ્રવ્યોના વ્યસનના પ્રાણી અભ્યાસોમાં ફેનિલટ્રોપેનનો વ્યાપકપણે ઉપયોગ થાય છે કારણ કે તેઓ ઉત્તેજક ગુણધર્મો અને કોકેનની મજબૂત અસરો ધરાવે છે, પરંતુ ઉચ્ચ શક્તિ સાથે, ઓછી બિન-વિશિષ્ટ બંધન જે કોકેન સાથે સંકળાયેલ કાર્ડિયોટોક્સિસિટીને ટાળે છે. આર. ટી. આઈ.-336 એ ફેનાઇલટ્રોપેનનું એક રસપ્રદ ઉદાહરણ છે જે કોકેઈન વ્યસનની સારવારના સંદર્ભમાં શોધવામાં આવી રહ્યું છે. આર. ટી. આઈ.-336 એ ડી. આર. આઈ. છે અને આમ ખાસ કરીને ડી. એ. ટી. ને નિશાન બનાવે છે જે કોકેનના વ્યસનકારી ગુણધર્મો માટે જવાબદાર છે. જો કે નેટ અવરોધ અને એસિટિલકોલિનર્જિક ક્રિયાઓ માટે ભૂમિકા હોઈ શકે છે, સ્પષ્ટપણે તે ડી. એ. છે જે નિર્ણાયક ચેતાપ્રેષકોચક છે. ડોપામાઇન એ નોરાડ્રેનાલિનનું જૈવિક પુરોગામી છે. ડીએ ટાયરોસિનમાંથી બનાવવામાં આવે છે, જે એક બિન-આવશ્યક એમિનો એસિડ છે કારણ કે તે ફેનાઇલાલાનિનમાંથી બનાવી શકાય છે. મેથામ્ફેટામાઇન બનાવવાની વધુ પ્રમાણિત આદત ઓછી મજબૂત એમ્ફેટામાઇન કરતાં વધુ સેરોટોનર્જિક છે. મોટાભાગના આધુનિક સંશોધનો સૂચવે છે કે 5-HT એ મનો ઉત્તેજકની વ્યસન બનાવવાની ક્ષમતા સાથે નકારાત્મક રીતે સંકળાયેલું છે, આ એમ નથી કહેતું કે SRI ગુણધર્મોને ફાયદાકારક ગણી શકાય નહીં. હકીકતમાં, સંબંધિત અણુઓના PAL-287 કાર્યક્રમ હેઠળ એજન્ટોને મુક્ત કરવા માટે રોથમેન દ્વારા ઉપરોક્ત સાબિત કરવામાં આવ્યું હતું. કંઈક અંશે રસપ્રદ બાબત એ હતી કે આર. ટી. આઈ.-112ના મજબૂતીકરણના અભાવનું કારણ હવે સારી રીતે સ્થાપિત થઈ ગયું હોવા છતાં, નજીકથી સંબંધિત આર. ટી. આઈ.-111 કોકેન જેવા બિન-પસંદગીયુક્ત એસ. એન. ડી. આર. આઈ. માટે લાક્ષણિક હોઈ શકે તેવી રીતે વર્તવામાં સક્ષમ હતું. નેટની ભૂમિકા સંપૂર્ણપણે હાનિકારક નથી. ટ્રાન્સપોર્ટર સબસ્ટ્રેટ્સ પર રોથમેનના તાજેતરના પેપરમાં, તેઓ સ્થાપિત કરે છે કે એમ્ફેટેમાઈન જેવા રીલીઝર્સ માટે, ભેદભાવ ઉત્તેજના ડીએ પ્રકાશન કરતાં એનઇ પ્રકાશન દ્વારા વધુ સચોટ રીતે નક્કી કરવામાં આવે છે. આ દલીલ ડી. એ. ના મહત્વ સામેના કેસને ઘટાડતી નથી, પરંતુ સૂચવે છે કે સામાન્ય રીતે કેટેકોલામાઇન મહત્વપૂર્ણ છે. મિથાઈલફેનિડેટના કિસ્સામાં ચોક્કસ ગુણોત્તર 50:50 છે. ડેસીપ્રામાઇન અને એટોમોક્સેટાઇન વિશ્વસનીય રીતે સ્વ-સંચાલિત નથી, જ્યારે મોટાભાગના પસંદગીયુક્ત ડીઆરઆઈ છે. એસ. એસ. આર. આઈ. સ્વ-સંચાલિત પણ નથી. તેથી, તે ધ્યાનમાં રાખવું જોઈએ કે આ ચેતાપ્રેષકો કોકેન અને સંબંધિત ઉત્તેજક પદાર્થોના વ્યસન બનાવતા ગુણધર્મોમાં સામેલ થવાની શક્યતા નથી. તેમ છતાં, તેઓ હજુ પણ વર્તણૂકીય રીતે સક્રિય છે અને તેમના વપરાશકર્તાઓમાં આવી દવાઓની અસરોમાં ફાળો આપશે. પરિવહનકારો વચ્ચેની અસંવેદનશીલતા ધ્યાનમાં રાખવા યોગ્ય છે. મોનોએમાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર તેમના "મૂળ" ચેતાપ્રેષકો સિવાયના ચેતાપ્રેષકોનું પરિવહન કરી શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, પ્રિફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સમાં જ્યાં ડી. એ. ટી. ની સંખ્યા ઓછી હોય છે, ત્યાં ડી. એ. નું પરિવહન મોટે ભાગે એન. ઇ. ટી. દ્વારા કરવામાં આવે છે. આથી, એટોમોક્સેટિન જેવા પસંદગીના એનઆરઆઈ નેટ નાકાબંધી દ્વારા મગજના આ વિસ્તારમાં સુપરસેલ્યુલર (સિનેપ્ટિક) ડીએની સાંદ્રતામાં વધારો કરી શકે છે. SERT અને NET સંબંધને નાબૂદ કરવો એ સંદર્ભમાં ઇચ્છનીય છે કે આ પરમાણુ લક્ષ્યાંકો સારવાર કાર્યક્રમના લક્ષ્યો સાથે ઓછા સુસંગત છે, જે કોકેઈનનું સેવન ઘટાડવાનું છે. તે સ્પષ્ટપણે જોઈ શકાય છે કે આર. ટી. આઈ.-336માં કોકેન કરતાં ચયાપચયની રીતે ઓછી અસ્થિર સાઇટ્સ છે, અને તેથી તેનો સમયગાળો લાંબો છે. બંધનકર્તા લિગાન્ડ આ સંયોજનોનો ઉપયોગ મુખ્યત્વે વૈજ્ઞાનિક સંશોધનમાં મોનોએમાઇન પરિવહનકારો માટે તેમના ઉચ્ચ બંધનકર્તા આકર્ષણ તરીકે થાય છે, અને વિવિધ બંધનકર્તા વિશિષ્ટતાઓ સાથે ઉપલબ્ધ રેડિયોલેબલ્ડ ફેનાઇલટ્રોપેન સંયોજનોની વિશાળ શ્રેણી તેમને મગજમાં વિવિધ મોનોએમાઇન પરિવહનકારોના વિતરણનું મેપિંગ કરવા માટે ખૂબ જ ઉપયોગી બનાવે છે. અન્ય ઉપયોગો પાર્કિન્સન રોગ અને અલ્ઝાઇમર રોગ, હતાશા જેવી પરિસ્થિતિઓની સારવારમાં તબીબી ઉપયોગ માટે કેટલાક ફેનાઇલટ્રોપેન ડેરિવેટિવ્ઝ પર પણ સંશોધન કરવામાં આવ્યું છે અને તેમની મજબૂત ભૂખ દમનકારી અસરો તેમને સ્થૂળતાની સારવારમાં વજન ઘટાડવાની સુવિધા માટે આશાસ્પદ ઉમેદવાર બનાવે છે. માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધો પરિવહનકારની પસંદગીના સંયોજનો દરેક MAT-ડોપામાઇન, નોરાડ્રેનાલિન અને સેરોટોનિન પરિવહનકાર માટે સ્પષ્ટ પસંદગી સાથે જાણીતા છે. ફેનિલટ્રોપેન આધારિત "એસ. એન. ડી. આર. આઈ". બીજી શક્યતા છે. આઇસોમર્સ અભ્યાસ કરે છે નીચે દર્શાવેલ તમામ કોષ્ટકો અને આલેખ એફ. આઈ. સી. વગેરે દ્વારા પ્રકાશિત લેખમાંથી છે. 2004 માં. સારાંશમાં નીચેના અવલોકનો કરી શકાય છેઃ ટ્રોપરિલ, વિન 35428 અને આરટીઆઇ-32 અપૂરતા પ્રમાણમાં શક્તિશાળી છે. આ નિરીક્ષણ મુખ્યત્વે એ હકીકત પર આધારિત છે કે 100 મિલિગ્રામ/કિગ્રા પર ટ્રોપરિલ અને WIN35428 બંને આંચકી પેદા કરે છે. ટ્વિસ્ટ-બોટ આઇસોમર્સ તમામ કિસ્સાઓમાં અપૂરતા પ્રમાણમાં શક્તિશાળી હોય છે. ટ્રાન્સ આઇસોમર્સ (આલ્ફા, બીટા) ખૂબ નબળા હોય છે અને વાસ્તવમાં જોખમી હોઈ શકે છે અને મૃત્યુનું કારણ બની શકે છે. આરટીઆઇ-55, અત્યંત શક્તિશાળી હોવા છતાં, હજુ પણ 100 મિલિગ્રામ/કિલોના ડોઝ પર મૃત્યુનું કારણ બને છે. આરટીઆઇ-229 પર વિચાર કરવાની સલાહ આપવામાં આવે છે. આર. ટી. આઈ.-31 એ ડી. એ. ટી. માટે સૌથી શક્તિશાળી આઇસોમર્સ છે અને 100 મિલીગ્રામ/કિલોના ઓવરડોઝની સ્થિતિમાં પણ (સંબંધિત સ્કેલ પર) "સલામત" હતું. આર. ટી. આઈ.-51 પણ "સારા" સંયોજન જેવું લાગે છે, જો કે તેનું સંશ્લેષણ આર. ટી. આઈ.-31 કરતાં થોડું વધારે મુશ્કેલ છે. આર. ટી. આઈ.-51 એ આર. ટી. આઈ.-31 કરતાં ડી. એ. ટી. માટે ઓછી પસંદગીયુક્ત છે અને એસ. ઈ. આર. ટી. સાથે પણ પ્રશંસનીય સંબંધ ધરાવે છે. MAT બંધનકર્તા સંબંધો LMA, D. D. અને જી. બી. આ પણ જુઓઃ સંબંધિત સંયોજનો નજીકથી સંબંધિત સંયોજનોમાં નેફ્થાઈલ જેવા વિવિધ એરિલ ટુકડા હોય છે, અથવા વિનિમયિત હેટેરોઆટમ, ટ્રોપ-2-ઇનેસ, ક્વિન્યુક્લિડિન્સ, પિપેરિડિન્સ જેવા વિવિધ ટ્રોપેન ટુકડા હોય છે. સંદર્ભો ટ્રોપેન્સ સેરોટોનિન-નોરેપિનેફ્રાઇન-ડોપામાઇન રીપ્ટેક ઇન્હિબિટર્સ ઉત્તેજક પદાર્થ નિર્ભરતા