STAT5
સિગ્નલ ટ્રાન્સડ્યુસર અને ટ્રાન્સક્રિપ્શન 5 (STAT5) ના એક્ટિવેટર બે અત્યંત સંબંધિત પ્રોટીન, STAT5A અને STAT5B નો ઉલ્લેખ કરે છે, જે પ્રોટીનના સાત સભ્યોવાળા STAT પરિવારનો ભાગ છે. જોકે STAT5A અને STAT5B અલગ જનીનો દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે, એમિનો એસિડ સ્તરે પ્રોટીન 90 ટકા સમાન હોય છે. STAT5 પ્રોટીન સાયટોસોલિક સિગ્નલિંગમાં અને ચોક્કસ જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં મધ્યસ્થી કરવામાં સામેલ છે. એબરન્ટ સ્ટેટ5 પ્રવૃત્તિ માનવ કેન્સરની વિશાળ શ્રેણી સાથે નજીકથી જોડાયેલી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, અને આ અસામાન્ય પ્રવૃત્તિને શાંત કરવી એ ઔષધીય રસાયણશાસ્ત્રમાં સક્રિય સંશોધનનું ક્ષેત્ર છે. સક્રિયકરણ અને કાર્ય કાર્યાત્મક બનવા માટે, STAT5 પ્રોટીનને પહેલા સક્રિય કરવું આવશ્યક છે. આ સક્રિયકરણ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન રીસેપ્ટર્સ સાથે સંકળાયેલા કાઇનેઝ દ્વારા કરવામાં આવે છેઃ કોષની બહારના આ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન રીસેપ્ટર્સ સાથે બંધનકર્તા લિગાન્ડ્સ કાઇનેઝને સક્રિય કરે છે; ઉત્તેજિત કાઇનેઝ રીસેપ્ટર પર ચોક્કસ ટાયરોસિન અવશેષમાં ફોસ્ફેટ જૂથ ઉમેરે છે; STAT5 પછી તેમના SH2 ડોમેન (નીચે દર્શાવેલ STAT ડોમેન્સ) નો ઉપયોગ કરીને આ ફોસ્ફોરિલેટેડ-ટાયરોસિન સાથે જોડાય છે; બંધાયેલ STAT5 પછી કાઇનેઝ દ્વારા ફોસ્ફોરિલેટેડ થાય છે, પ્રોટીનના C-ટર્મિનસ પર ચોક્કસ ટાયરોસિન અવશેષો પર ફોસ્ફોરાયલેશન થાય છે; ફોસ્ફોરાયલેશન STAT5 ને રીસેપ્ટરથી અલગ થવાનું કારણ બને છે; ફોસ્ફોરાઇલેટેડ STAT5 આખરે રચાય છે. આ ડાયમેરાઇઝેશન માટે STAT5 પ્રોટીનના SH2 ડોમેન્સનો ફરી એકવાર ઉપયોગ કરવામાં આવે છે. STAT5 હોમો-ટેટ્રામર્સ પણ બનાવી શકે છે, સામાન્ય રીતે હિસ્ટોન મિથાઈલટ્રાન્સફેરેઝ EZH2 સાથે કોન્સર્ટમાં, અને ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ રિપ્રેસર તરીકે કાર્ય કરે છે. ડાબી બાજુએ સચિત્ર સક્રિયકરણ માર્ગમાં, સામેલ લિગાન્ડ એ સાયટોકીન છે અને સક્રિયકરણમાં ભાગ લેનાર ચોક્કસ કિનેઝ જેએકે છે. ડાયમેરાઇઝ્ડ STAT5 પ્રોટીનના સક્રિય સ્વરૂપને રજૂ કરે છે, જે ન્યુક્લિયસમાં ટ્રાન્સલોકેશન માટે તૈયાર છે. એકવાર ન્યુક્લિયસમાં, ડાયમર્સ STAT5 પ્રતિભાવ તત્વો સાથે જોડાય છે, જે જનીનોના ચોક્કસ સમૂહોના અનુલેખનને પ્રેરિત કરે છે. નિયંત્રિત કોષ વૃદ્ધિ અને વિભાજન, અથવા કોષ પ્રસાર પ્રોગ્રામ કરેલ કોષ મૃત્યુ, અથવા એપોપ્ટોસિસ કોષ વિશેષતા, અથવા તફાવત અને બળતરા સાથે કામ કરતા જનીનો માટે STAT5 ડાયમર્સ દ્વારા જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન જોવા મળ્યું છે. સક્રિય STAT5 ડાયમર્સ, જોકે, અલ્પજીવી હોય છે અને ડાયમર્સને ઝડપી નિષ્ક્રિયતાથી પસાર થવા માટે બનાવવામાં આવે છે. નિષ્ક્રિયતા સીધા માર્ગ દ્વારા હાથ ધરવામાં આવી શકે છે, ઉદાહરણ તરીકે પી. આઈ. એ. એસ. અથવા એસ. એચ. પી.-2 જેવા ફોસ્ફેટનો ઉપયોગ કરીને ફોસ્ફેટ જૂથોને દૂર કરી શકાય છે, અથવા પરોક્ષ માર્ગ દ્વારા, જેમાં સાયટોકીન સિગ્નલિંગ ઘટાડવાનો સમાવેશ થાય છે. STAT5 અને કેન્સર STAT5 કેન્સરના કોષોમાં રચનાત્મક રીતે ફોસ્ફોરિલેટેડ હોવાનું જાણવા મળ્યું છે, જે સૂચવે છે કે પ્રોટીન હંમેશા તેના સક્રિય સ્વરૂપમાં હાજર રહે છે. આ સતત સક્રિયકરણ પરિવર્તન દ્વારા અથવા કોષ સંકેતોના અવ્યવસ્થિત અભિવ્યક્તિઓ દ્વારા લાવવામાં આવે છે, જેના પરિણામે STAT5 દ્વારા પ્રભાવિત જનીનો માટે ટ્રાન્સક્રિપ્શનના સક્રિયકરણનું નબળું નિયમન અથવા નિયંત્રણનો સંપૂર્ણ અભાવ થાય છે. આ જનીનોની સતત અને વધેલી અભિવ્યક્તિ તરફ દોરી જાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, પરિવર્તન એ એપોપ્ટોટિક વિરોધી જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં વધારો કરી શકે છે, જેના ઉત્પાદનો કોષના મૃત્યુને સક્રિય રીતે અટકાવે છે. આ ઉત્પાદનોની સતત હાજરી કોષને કેન્સરગ્રસ્ત હોવા છતાં જાળવી રાખે છે, જેના કારણે કોષ આખરે જીવલેણ બની જાય છે. સારવારના અભિગમો રચનાત્મક રીતે ફોસ્ફોરિલેટેડ STAT5 સાથે કેન્સરના કોષોની સારવારના પ્રયાસોમાં STAT5 પ્રવૃત્તિના પરોક્ષ અને સીધા અવરોધ બંનેનો સમાવેશ થાય છે. જ્યારે પરોક્ષ અવરોધમાં વધુ ઔષધીય કાર્ય કરવામાં આવ્યું છે, ત્યારે આ અભિગમ કોષોમાં ઝેરીપણામાં વધારો કરી શકે છે અને બિન-વિશિષ્ટ અસરોમાં પણ પરિણમી શકે છે, જે બંને સીધા અવરોધ દ્વારા વધુ સારી રીતે નિયંત્રિત થાય છે. પરોક્ષ અવરોધ STAT5 સાથે સંકળાયેલા કાઇનેઝને લક્ષ્ય બનાવે છે, અથવા પ્રોટીનનું અંતિમ કાપણી કરતા પ્રોટીએઝને લક્ષ્ય બનાવે છે. વિવિધ અવરોધકો વિવિધ કાઇનેસને લક્ષ્ય બનાવવા માટે તૈયાર કરવામાં આવ્યા છેઃ બી. સી. આર./એ. બી. એલ. નું અવરોધ એ દવાઓની કામગીરીનો આધાર છે જેમ કે એફ. એલ. ટી. 3 નું ઈમેટિનિબ અવરોધ જે. એ. કે. 2 નું લેસ્ટાર્ટિનિબ અવરોધ જેવી દવાઓ દ્વારા હાથ ધરવામાં આવે છે જે દવા સી. વાય. ટી. 387 દ્વારા હાથ ધરવામાં આવે છે, જે પ્રીક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં સફળ રહી હતી અને હાલમાં ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાંથી પસાર થઈ રહી છે. STAT5 પ્રવૃત્તિનો સીધો અવરોધ નાના પરમાણુ અવરોધકોનો ઉપયોગ કરે છે જે STAT5 ને DNA સાથે યોગ્ય રીતે જોડાતા અટકાવે છે અથવા યોગ્ય ડાયમેરાઇઝેશનને અટકાવે છે. ડીએનએ બંધનના અવરોધમાં આરએનએ હસ્તક્ષેપ, એન્ટિસેન્સ ઓલિગોડિઓક્સિન્યુક્લિયોટાઇડ અને ટૂંકા હેરપિન આરએનએનો ઉપયોગ થાય છે. બીજી બાજુ, યોગ્ય ડાયમેરાઇઝેશનનો અવરોધ, SH2 ડોમેનને લક્ષ્ય બનાવતા નાના અણુઓના ઉપયોગ દ્વારા લાવવામાં આવે છે. પછીના ક્ષેત્રમાં દવાના વિકાસ પર તાજેતરનું કાર્ય ખાસ કરીને અસરકારક સાબિત થયું છે. સંદર્ભો જનીન અભિવ્યક્તિ રોગપ્રતિકારક તંત્ર પ્રોટીન અનુલેખન પરિબળો સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન