STAT1
સિગ્નલ ટ્રાન્સડ્યુસર અને ટ્રાન્સક્રિપ્શન 1 (STAT1) નું એક્ટિવેટર એ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે જે મનુષ્યમાં STAT1 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. તે સ્ટેટ પ્રોટીન પરિવારનો સભ્ય છે. કાર્ય તમામ STAT અણુઓ રીસેપ્ટર સંકળાયેલ કિનસેસ દ્વારા ફોસ્ફોરિલેટેડ હોય છે, જે હોમો-અથવા હેટેરોડાઇમર બનાવીને સક્રિયકરણ, ડાયમેરાઇઝેશનનું કારણ બને છે અને છેવટે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો તરીકે કામ કરવા માટે ન્યુક્લિયસમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે. ખાસ કરીને STAT1 ને ઇન્ટરફેરોન આલ્ફા (IFNα), ઇન્ટરફેરોન ગામા (IFNγ), એપિડર્મલ ગ્રોથ ફેક્ટર (EGF), પ્લેટલેટ ડેરિવેટેડ ગ્રોથ ફેક્ટર (PDGF), ઇન્ટરલ્યુકિન 6 (IL-6), અથવા IL-27 જેવા કેટલાક લિગાન્ડ્સ દ્વારા સક્રિય કરી શકાય છે. પ્રકાર I ઇન્ટરફેરોન (IFN-α, IFN-β) રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાય છે, કાઈનેઝ, ફોસ્ફોરાયલેટ દ્વારા સંકેત આપે છે અને જેક કાઈનેઝ TYK2 અને JAK1 અને STAT1 અને STAT2 ને પણ સક્રિય કરે છે. સ્ટેટ પરમાણુઓ ડાયમર બનાવે છે અને ISGF3G/IRF-9 સાથે જોડાય છે, જે ઇન્ટરફેરોન સ્ટિમ્યુલેટેડ જનીન પરિબળ 3 કોમ્પ્લેક્સ છે અને ઇન્ટરફેરોન રેગ્યુલેટરી પરિબળ 9 છે. આ STAT1 ને ન્યુક્લિયસમાં પ્રવેશવાની મંજૂરી આપે છે. ઘણા જનીન અભિવ્યક્તિઓમાં STAT1 ની મુખ્ય ભૂમિકા છે જે કોષના અસ્તિત્વ, સદ્ધરતા અથવા રોગકારક પ્રતિક્રિયાનું કારણ બને છે. બે સંભવિત લખાણ (વૈકલ્પિક વિભાજનને કારણે) છે જે STAT1ના 2 સમરૂપ સ્વરૂપોને સંકેતલિપી કરે છે. STAT1α, પ્રોટીનનું સંપૂર્ણ લંબાઈનું સંસ્કરણ, મુખ્ય સક્રિય આઇસોફોર્મ છે, જે STAT1 ના મોટાભાગના જાણીતા કાર્યો માટે જવાબદાર છે. STAT1b, જેમાં પ્રોટીનના સી-ટર્મિનસના ભાગનો અભાવ છે, તેનો ઓછો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે, પરંતુ તે STAT1 ના સક્રિયકરણને નકારાત્મક રીતે નિયંત્રિત કરે છે અથવા IFN-γ-આધારિત ગાંઠ વિરોધી અને ચેપ વિરોધી પ્રવૃત્તિઓમાં મધ્યસ્થી કરે છે. STAT1 પ્રકાર I, પ્રકાર II, અથવા પ્રકાર III ઇન્ટરફેરોન દ્વારા સંકેતને કારણે જનીનોના નિયમનમાં સામેલ છે. IFN-γ ઉત્તેજનાના જવાબમાં, STAT1 એ STAT3 સાથે હોમોડિમર અથવા હેટેરોડાઇમર બનાવે છે જે GAS (ઇન્ટરફેરોન-ગામા-સક્રિય અનુક્રમ) પ્રમોટર તત્વ સાથે જોડાય છે; ક્યાં તો IFN-α અથવા IFN-β ઉત્તેજનાના જવાબમાં, STAT1 એ STAT2 સાથે હેટેરોડાઇમર બનાવે છે જે ISRE (ઇન્ટરફેરોન-ઉત્તેજિત પ્રતિસાદ તત્વ) પ્રમોટર તત્વને બાંધી શકે છે. બંને કિસ્સાઓમાં, પ્રમોટર તત્વનું બંધન ISG (ઇન્ટરફેરોન-સ્ટિમ્યુલેટેડ જીન્સ) ની અભિવ્યક્તિમાં વધારો કરે છે. STAT1 ની અભિવ્યક્તિને ડાયલીલ ડાયસલ્ફાઇડ સાથે પ્રેરિત કરી શકાય છે, જે લસણમાં એક સંયોજન છે. STAT1 અણુમાં STAT1 પરિવર્તનોનું પરિવર્તન કાર્યનો લાભ (જીઓએફ) અથવા કાર્યની ખોટ (એલઓએફ) હોઈ શકે છે. તે બંને વિવિધ ફીનોટાઇપ અને લક્ષણોનું કારણ બની શકે છે. પુનરાવર્તિત સામાન્ય ચેપ જીઓએફ અને એલઓએફ પરિવર્તન બંનેમાં વારંવાર જોવા મળે છે. મનુષ્યોમાં STAT1 ખાસ કરીને મજબૂત શુદ્ધિકરણ પસંદગી હેઠળ છે જ્યારે વસ્તી શિકાર અને ભેગી કરવાથી ખેતી તરફ સ્થળાંતર કરે છે, કારણ કે આ રોગકારક વર્ણપટમાં ફેરફાર સાથે થયું હતું. કાર્યની ખોટ STAT1 કાર્યની ખોટ, તેથી STAT1 ની ઉણપના ઘણા પ્રકારો હોઈ શકે છે. બે મુખ્ય આનુવંશિક ક્ષતિઓ છે જે ઇન્ટરફેરોન પ્રકાર I અને III ને પ્રતિભાવ આપી શકે છે. પ્રથમ STAT1 ની ઓટોસોમલ અપ્રભાવી આંશિક અથવા તો સંપૂર્ણ ઉણપ પણ હોઈ શકે છે. તે અંતઃકોશિક બેક્ટેરિયલ રોગો અથવા વાયરલ ચેપનું કારણ બને છે અને ક્ષતિગ્રસ્ત આઇએફએન એ, બી, જી અને આઇએલ 27 પ્રતિક્રિયાઓનું નિદાન થાય છે. આંશિક સ્વરૂપમાં રક્ત સીરમમાં આઇ. એફ. એન. જી. નું ઉચ્ચ સ્તર પણ મળી શકે છે. જ્યારે આખા લોહીમાંથી પરીક્ષણ કરવામાં આવે છે, ત્યારે મોનોસાઇટ્સ આઇએલ-12 ઉત્પાદન સાથે બી. સી. જી. અને આઇ. એફ. એન. જી. ડોઝનો પ્રતિસાદ આપતા નથી. સંપૂર્ણ અપ્રભાવી સ્વરૂપમાં એન્ટિ-વાયરલ અને એન્ટિમાઇકોટિકલ દવાઓનો ખૂબ જ ઓછો પ્રતિસાદ મળે છે. બીજું, આંશિક STAT1 ની ઉણપ પણ ઓટોસોમલ પ્રબળ પરિવર્તન હોઈ શકે છે; ફેનોટાઇપિક રીતે ક્ષતિગ્રસ્ત IFNG પ્રતિક્રિયાઓનું કારણ બને છે અને દર્દીઓને પસંદગીયુક્ત ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર બેક્ટેરિયલ રોગો (MSMD) થી પીડાય છે. 90 ના દાયકામાં તૈયાર કરવામાં આવેલા નોક-આઉટ ઉંદરમાં, ઓછી માત્રામાં CD4 + અને CD25 + નિયમનકારી ટી-કોષો અને લગભગ કોઈ IFNa, b અને g પ્રતિસાદ મળી આવ્યો ન હતો, જે પરોપજીવી, વાયરલ અને બેક્ટેરિયાના ચેપ તરફ દોરી જાય છે. મનુષ્યમાં STAT1 ની ઉણપનો પ્રથમ નોંધાયેલો કેસ ઓટોસોમલ પ્રબળ પરિવર્તન હતો અને દર્દીઓ માયકોબેક્ટેરિયલ ચેપનું વલણ દર્શાવી રહ્યા હતા. નોંધાયેલો બીજો કેસ ઓટોસોમલ અપ્રભાવી સ્વરૂપનો હતો. 2 સંબંધિત દર્દીઓમાં હોમોઝાયગસ મિસસેન્સ STAT1 મ્યુટેશન હતું જે ક્ષતિગ્રસ્ત સ્પ્લિસિંગનું કારણ બન્યું હતું, તેથી પુખ્ત પ્રોટીનમાં ખામી હતી. દર્દીઓએ આઇ. એફ. એન. એ. અને આઇ. એફ. એન. જી. બંનેના પ્રતિભાવને આંશિક નુકસાન પહોંચાડ્યું હતું. વૈજ્ઞાનિકો હવે દાવો કરે છે કે અપ્રભાવી STAT1 ઉણપ એ પ્રાથમિક રોગપ્રતિકારક શક્તિની ઉણપનું એક નવું સ્વરૂપ છે અને જ્યારે પણ કોઈ દર્દી અચાનક, ગંભીર અને અનપેક્ષિત બેક્ટેરિયલ અને વાયરલ ચેપનો ભોગ બને છે, ત્યારે તેને સંભવિત STAT1 ની ઉણપ તરીકે ગણવું જોઈએ. ઇન્ટરફેરોન બે ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ એક્ટિવેટર્સની રચનાને પ્રેરિત કરે છેઃ ગામા-એક્ટિવેટિંગ ફેક્ટર (જીએએફ) અને ઇન્ટરફેરોન-સ્ટિમ્યુલેટેડ ગામા ફેક્ટર 3 (આઇએસજીએફ 3). એક કુદરતી હેટરોઝાઇગસ જર્મલાઇન STAT1 પરિવર્તન જે માયકોબેક્ટેરિયલની સંવેદનશીલતા સાથે સંકળાયેલું છે પરંતુ વાયરલ રોગ નથી, તે ન સમજાય તેવા માયકોબેક્ટેરિયલ રોગ ધરાવતા બે અસંબંધિત દર્દીઓમાં જોવા મળ્યું હતું. આ પરિવર્તનને કારણે જી. એ. એફ. અને આઈ. એસ. જી. એફ. 3 સક્રિયકરણમાં ઘટાડો થયો હતો પરંતુ તે એક સેલ્યુલર ફીનોટાઇપ માટે પ્રબળ હતું અને બીજા માટે અપ્રભાવી હતું. તે ઇન્ટરફેરોન દ્વારા ઉત્તેજિત કોષોમાં જી. એ. એફ. ના પરમાણુ સંચયને નબળી પાડે છે પરંતુ આઈ. એસ. જી. એફ. 3 ને નહીં, જે સૂચવે છે કે એન્ટિમાઇકોબેક્ટેરિયલ પરંતુ માનવ ઇન્ટરફેરોનની એન્ટિવાયરલ અસરો જી. એ. એફ. દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે. તાજેતરમાં, બે દર્દીઓને હોમોઝાઇગસ STAT-1 પરિવર્તન સાથે ઓળખવામાં આવ્યા છે, જેમણે BCG રસીકરણ પછી ફેલાતા રોગ અને ઘાતક વાયરલ ચેપ બંને વિકસાવ્યા હતા. આ દર્દીઓમાં પરિવર્તનને કારણે સ્ટેટ-1નો સંપૂર્ણ અભાવ થયો હતો અને પરિણામે જી. એ. એફ. અને આઈ. એસ. જી. એફ. 3 બંનેની રચનાનો અભાવ હતો. ક્રોનિક મ્યુકોક્યુટેનીયસ કેન્ડિડાયાસીસ (સીએમસી) ધરાવતા દર્દીઓમાં કાર્ય પરિવર્તનનો લાભ સૌપ્રથમ જોવા મળ્યો હતો. આ રોગ તેના લક્ષણો સાથે લાક્ષણિકતા ધરાવે છે જેમ કે ત્વચાના સતત ચેપ, મ્યુકોસે-મૌખિક અથવા જનનાંગ અને નખના ચેપ જે કેન્ડિડા, મોટે ભાગે કેન્ડિડા આલ્બિકન્સ દ્વારા થાય છે. સી. એમ. સી. ઘણી વાર પ્રાથમિક રોગપ્રતિકારક શક્તિની ઉણપથી પરિણમી શકે છે. સી. એમ. સી. ધરાવતા દર્દીઓ ઘણીવાર બેક્ટેરિયાના ચેપ (મોટે ભાગે સ્ટેફાયલોકૉકસ ઓરેયસ) થી પણ પીડાય છે, શ્વસનતંત્ર અને ત્વચાના ચેપથી પણ પીડાય છે. આ દર્દીઓમાં આપણે મોટે ભાગે હર્પીસવીરીડે દ્વારા થતા વાયરલ ચેપ પણ શોધી શકીએ છીએ, જે ત્વચાને પણ અસર કરે છે. માયકોબેક્ટેરિયલ ચેપ ઘણીવાર માયકોબેક્ટેરિયમ ટ્યુબરક્યુલોસિસ અથવા પર્યાવરણીય બેક્ટેરિયાને કારણે થાય છે. પ્રકાર 1 ડાયાબિટીસ, સાયટોપેનિયા, થાઇમસનું રીગ્રેસન અથવા પ્રણાલીગત લ્યુપસ એરિથેમેટોસસ જેવા સ્વયંપ્રતિરક્ષા લક્ષણો પણ ખૂબ જ સામાન્ય છે. જ્યારે ટી-સેલની ઉણપ હોય છે, ત્યારે આ ઓટોઇમ્યુન ડિસીઝ ખૂબ જ સામાન્ય હોય છે. સીએમસીને હાયપર ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન ઇ સિન્ડ્રોમ (હાયપર-આઇજીઇ) અને ઓટોઇમ્યુન પોલિએન્ડોક્રાઇન સિન્ડ્રોમ પ્રકાર I ધરાવતા દર્દીઓમાં સામાન્ય લક્ષણ તરીકે પણ નોંધવામાં આવ્યું હતું. સીએમસીના દર્દીઓમાં ટી-કોષો ઉત્પન્ન કરતા આઈએલ-17એના નીચા સ્તરને કારણે ઇન્ટરલ્યુકિન 17એ ભૂમિકા હોવાનું નોંધાયું હતું. વિવિધ જીનોમિક અને આનુવંશિક પદ્ધતિઓ શોધવામાં આવી હતી, કે STAT1 ના કાર્ય પરિવર્તનનો હેટેરોઝાયગસ લાભ એ અડધાથી વધુ CMC કેસોનું કારણ છે. આ પરિવર્તન કોઇલ-કોઇલ ડોમેનમાં ખામીને કારણે થાય છે, જે ડોમેન ડીએનએ, એન-ટર્મિનલ ડોમેન અથવા એસએચ2 ડોમેનને જોડે છે. આને કારણે ન્યુક્લિયસમાં અશક્ય ડીફોસ્ફોરાયલેશનને કારણે ફોસ્ફોરાયલેશનમાં વધારો થયો છે. આ પ્રક્રિયાઓ ઇન્ટરફેરોન આલ્ફા અથવા બીટા, ઇન્ટરફેરોન ગામા અથવા ઇન્ટરલ્યુકિન 27 જેવા સાયટોકીન્સ પર આધારિત છે. ઉપર સૂચવ્યા મુજબ, ઇન્ટરલ્યુકિન 17એનું નીચું સ્તર જોવા મળ્યું હતું, તેથી રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાના Th17 ધ્રુવીકરણને નબળું પાડ્યું હતું. STAT1 ગેઇન ઓફ ફંક્શન મ્યુટેશન અને CMC ધરાવતા દર્દીઓ ફ્લુકોનાઝોલ, ઇટ્રાકોનાઝોલ અથવા પોસાકોનાઝોલ જેવી એઝોલ દવાઓ સાથેની સારવારને નબળો પ્રતિસાદ આપે છે અથવા બિલકુલ નહીં. સામાન્ય વાયરલ અને બેક્ટેરિયલ ચેપ ઉપરાંત, આ દર્દીઓ સ્વયંપ્રતિરક્ષા અથવા તો કાર્સિનોમા પણ વિકસાવે છે. વિવિધ લક્ષણો અને પ્રતિકારને કારણે સારવાર શોધવી ખૂબ જ જટિલ છે, જે. એ. કે./એસ. ટી. એ. ટી. માર્ગના અવરોધક જેમ કે રુક્સોલિટિનીબનું પરીક્ષણ કરવામાં આવી રહ્યું છે અને આ દર્દીઓ માટે સારવારની સંભવિત પસંદગી છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ STAT1 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દર્શાવવામાં આવી છેઃ BRCA1, C-jun, CD117, CREB-બંધનકર્તા પ્રોટીન, કેલ્સીટ્રિયોલ રીસેપ્ટર, એપિડર્મલ ગ્રોથ ફેક્ટર રીસેપ્ટર, ફેનકોની એનિમિયા, કોમ્પ્લિમેન્ટેશન ગ્રુપ C, GNB2L1, IFNAR2, IRF1, ISGF3G ઇન્ટરલ્યુકિન 27 રીસેપ્ટર, આલ્ફા સબ્યુનિટ, MCM5, રેપામાઇસિનનું સસ્તન લક્ષ્ય, PIAS1, PRKCD, PTK2, પ્રોટીન કિનેઝ R, STAT2, STAT3, Src અને TRADD. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ જનીન અભિવ્યક્તિ રોગપ્રતિકારક તંત્ર પ્રોટીન અનુલેખન પરિબળો સંકેત વહન