(+)-CPCA
(+)-સી. પી. સી. એ. (નોકેઇન, 3α-કાર્બોમેથોક્સી-4β-(4-ક્લોરોફિનાઇલ)-એન-મિથાઈલપાઇપરિડીન ઉર્ફે સી. ટી. ડી. પી. 31,446) એક ઉત્તેજક દવા છે જે માળખામાં પેથિડાઇન (એક ઓપિઓઇડ જે એન. ડી. આર. આઈ. ક્રિયાઓ ધરાવે છે) અને આર. ટી. આઈ.-31 જેવી જ છે, પરંતુ નોકેઇનમાં આર. ટી. આઈ.-31ના ટ્રોપેન હાડપિંજરના બે-કાર્બન પુલનો અભાવ છે. આ સંયોજન સૌપ્રથમ કોકેનના અવેજી એજન્ટ તરીકે વિકસાવવામાં આવ્યું હતું. આ સમયથી ઘણા અવેજી ફિનાઇલપાઇપરિડિન વ્યુત્પન્નની શોધ કરવામાં આવી છે, જે મૂળભૂત નોકેઇન માળખાને મિથાઈલફેનિડેટ, મેપરિડિન અને મોડાફિનિલ જેવા અન્ય સમાન અણુઓ સાથે સંકરણ કરીને પ્રવૃત્તિ રૂપરેખાઓ અને સંભવિત ઉપયોગોની શ્રેણી સાથે વ્યુત્પન્નોનો મોટો પરિવાર બનાવે છે. આ સંશોધનનું નોંધપાત્ર ક્ષેત્ર છે, જેમાં ઘણું કામ ચાલી રહ્યું છે, અને ડઝનેક નવીન સંયોજનો વિકસાવવામાં આવ્યા છે, જોકે હજુ સુધી કોઈ પણ બજારમાં આવ્યું નથી. નોકેઇન પરિવારમાં પિપેરિડીન આધારિત કોકેનની નકલની વિવિધ ભાતનો સમાવેશ થાય છે. મૂળ સંયોજન નોકેઇન વ્યસનની સારવાર માટે કોકેન માટે અવેજી દવા વિકસાવવાના પ્રયાસમાં વિકસાવવામાં આવ્યું હતું, અને પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં કોકેનનો વિકલ્પ હોવાનું જણાયું હતું, જ્યારે દુરુપયોગની સંભાવના નોંધપાત્ર રીતે ઓછી હતી. પૃષ્ઠભૂમિ કોઝિકોવ્સ્કીએ 1998માં ક્લોરિન સાથેના સંયોજનની જાણ કરી હોવા છતાં, પ્લાટી દ્વારા સાદા ફિનાઇલની જાણ અગાઉ કરવામાં આવી હતી. આ સંયોજનનું ઉત્પાદન કરવાની નવીન રીતો અસ્તિત્વમાં હોવા છતાં, પૃષ્ઠભૂમિ એરેકોલાઇન રસાયણશાસ્ત્રમાંથી ઉદ્ભવે છે. ઇ. જી. પેરોક્સેટાઇન (પેક્સિલ) અને ફેમોક્સેટાઇન પણ સી. એન. એસ. રસાયણોના આ ક્ષેત્રમાંથી. આ સેરોટોનિન આધારિત એન્ટીડિપ્રેસન્ટ્સ, પેક્સિલ એન-નોર્મેથિલના કિસ્સામાં પણ ગ્રંથો અનુસાર કેટલાક એસિટિલકોલિનર્જિક છે. કોઝિકોવ્સ્કીના ઉપદેશોમાંથી વ્યસનની સારવાર માટે વધુ નોકેઇન વ્યુત્પન્ન વિકસાવવામાં આવ્યા હતાઃ સ્મિથ ખાસ જણાવે છે કે નોકેઇનનું બ્યુટ્રોફેનોન એનાલોગ એક સક્રિય એજન્ટ છે, તેમજ થેલિમાઇડ પ્રકારનાં એલ્કિલેમિનો એજન્ટને સ્પષ્ટ કરે છે. વધુ ટેકો એક સ્કેલ-અપ પ્રક્રિયા આપે છે જે એરેકોલાઇન પર પણ આધાર રાખે છે, જે ઝેરી અને પહેલેથી જ સક્રિય ફાર્માસ્યુટિકલ મીઠું છેઃ પીટર મેલ્ટઝર દ્વારા તૈયાર કરાયેલ કેટાન્સેરિન એનાલોગ સંશ્લેષણની સંપૂર્ણપણે અલગ પદ્ધતિનો ઉપયોગ કરે છેઃ આ જ પ્રક્રિયા વર્ષો પહેલા જીએસકે 1360707એફ માટે કાર્યરત કરવામાં આવી હતી, અને આર. ટી. આઈ. ડાયરીલોટ્રોપેન્સમાંથી આ પહેલાંથી જાણીતી હતી. આમ, આ પદ્ધતિઓ હવે કલામાં સારી રીતે જાણીતી છે અને પ્રારંભિક સામગ્રી તરીકે એરેકોલાઇનના ઉપયોગ પર આધાર રાખે છે તે જરૂરી નથી. ઉદાહરણ તરીકે વોર્નર-લેમ્બર્ટ બટલર સંશ્લેષણ 4-ફેનિલનિકોટિનિક એસિડ પ્રારંભિક સામગ્રીનો ઉપયોગ કરે છેઃ ટાંકતાઃ 3 ', 4'-ડિક્લોરો એડવોકેસી 3 ', 4'-ડિક્લોરોફિનાઇલ દ્વારા ટાંકવામાં આવેલી કીને સુધારવાની થ્યુ પદ્ધતિ હવે કળામાં જાણીતી છે અને તે ભારે પેટન્ટ છે. કોકેન, (-)-સિસ-સી. પી. સી. એ. અને (+)-સી. પી. સી. એ. જેવા કોકેન, (-)-સિસ-સી. પી. સી. એ. અને (+)-સી. પી. સી. એ. ડોપામાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર સાથે જોડાય છે અને ડોપામાઇનના સેવનને અટકાવે છે, ઉંદરોમાં મોટર પ્રવૃત્તિને ઉત્તેજીત કરે છે અને ભેદભાવ પરીક્ષણોમાં કોકેનને સંપૂર્ણપણે બદલે છે. (-)-સિસ-સી. પી. સી. એ. અથવા (+)-સી. પી. સી. એ. સાથે પ્રીટ્રીટમેન્ટ ઉંદરમાં કોકેઈન ભેદભાવપૂર્ણ ઉત્તેજનાને વધારે છે. જો કે, સંખ્યાબંધ તફાવતો છે; પિપેરિડીન વ્યુત્પન્નની લોકોમોટર ઉત્તેજક અસરો કોકેઈન દ્વારા પ્રેરિત અસરો કરતાં ઘણી ઓછી હોય છે, અને (-)-cis-cpca અથવા (+)-cpca સાથે ઉંદરની પૂર્વ સારવાર કરવાથી કોકેન પ્રેરિત ખેંચાણમાં વધારો થતો નથી, અને વાસ્તવમાં કોકેન પ્રેરિત લોકોમોટર ઉત્તેજનામાં ઘટાડો થાય છે. (-)-સિસ-સી. પી. સી. એ. આઇસોમર કોકેનને મજબૂત કરવા માટે સમાન અસરો ધરાવે છે, જે ઉંદરોમાં નિશ્ચિત-ગુણોત્તર સ્વ-વહીવટ પરીક્ષણો દ્વારા દર્શાવવામાં આવી છે, પરંતુ (+)-સી. પી. સી. એ. માં સપાટ માત્રા-પ્રતિભાવ વળાંક હોય છે, અને તેવી જ રીતે જ્યારે (-)-સિસ-સી. પી. સી. એ. અને કોકેનમાં "સજા જવાબ" (? સ્વ-વહીવટ પરીક્ષણ, (+)-સી. પી. સી. એ. નો બ્રેક પોઇન્ટ અન્ય કોઈપણ દવાઓની તુલનામાં ઓછો હતો. લોકોમોટર અને મેથામ્ફેટામાઇન ભેદભાવ પરીક્ષણોમાં (+)-સી. પી. સી. એ. ની સામાન્ય રીતે ઓછી અસરકારકતા એસ. ઈ. આર. ટી. ની તુલનામાં ડી. એ. ટી. માટે બે આઇસોમર્સની વિભેદક પસંદગીના પરિણામે પરિણમી શકે છે. એટલે કે, જો સેરોટોનિન રીસેપ્ટર સક્રિયકરણ મહત્તમ અસરકારકતા માટે જરૂરી હોય, તો (-)-સિસ-સી. પી. સી. એ. અને (+)-સી. પી. સી. એ. વચ્ચેનો તફાવત અવલોકન કરેલ ફાર્માકોલોજીમાં તફાવતોને ધ્યાનમાં લેવામાં ફાળો આપી શકે છે. ટી. એમ. પી. (મિથાઈલફેનિડેટ) જેવી કેટેકોલામાઇનની પસંદગીની દવાઓ યોગ્ય દુરુપયોગની સંભાવના ધરાવે છે તેમ નોંધવામાં આવ્યું છે, તેથી (+)-સી. પી. સી. એ. મજબૂત સ્વ-વહીવટની વૃત્તિને શા માટે લલચાવતું નથી તે સમજવું સરળ નથી. સંભવિત સમજૂતી એ હોઈ શકે છે કે નોકેઇન પ્રાધાન્યમાં ડી. એ. ટી. સાથે જોડાય છે, આ કિસ્સામાં તે કોકેનથી કંઈક અલગ વર્તન કરે તેવી અપેક્ષા રાખવામાં આવશે. અમુક પ્રકારની કોલિનર્જિક અસર પણ પ્રતિકૂળ હોઈ શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, બેન્ઝટ્રોપીન એનાલોગની મસ્કેરિનિક પ્રવૃત્તિ તેમની મજબૂત કરવાની ક્ષમતાને મર્યાદિત કરવા માટે જાણીતી છે. આયન-ચેનલ પ્રવૃત્તિ એ અન્ય પરિબળ છે જેનો ઉપયોગ ફાર્માકોલોજીમાં ચોક્કસ તફાવતોને સમજાવવા માટે થઈ શકે છે. શક્ય છે કે સિગ્મા રીસેપ્ટર પ્રવૃત્તિ કોકેન અને આ પિપેરિડિનની નકલ (આર. માત્સુમોટો, એટ અલ.) વચ્ચેના કેટલાક તફાવતો માટે પણ જવાબદાર હોઈ શકે છે. 2001, (પિંગ અને તેરૂઓ, 2003 રેવ). સિગ્મા રીસેપ્ટર્સ કોકેન, અન્ય સાયકોસ્ટિમ્યુલન્ટ્સ જેમ કે મિથાઈલફેનિડેટ, મેથામ્ફેટામાઇન (ઇ. ગુયેન, વગેરે) માટે ચોક્કસ નથી. 2005), અને ફેનસાયક્લિડીન પણ આ ચેતા લક્ષ્ય સાથે જોડાયેલા છે. આ રીસેપ્ટરની વધતી સમજણ તાજેતરમાં એક નવીન એડી નોંધવામાં આવી છે જે તેના ફાર્માકોલોજીની આસપાસ આધારિત છે. સારાંશમાં, (+)-ઉંદરમાં લોકોમોટર પ્રવૃત્તિ વધારવામાં કોકેન કરતાં સી. પી. સી. એ. ની શક્તિ અને અસરકારકતા ઓછી છે. (+)-સી. પી. સી. એ. માત્ર આંશિક મેથામ્ફેટામાઇન જેવી ભેદભાવપૂર્ણ ઉત્તેજના અસરો ઉત્પન્ન કરવાની વ્યવસ્થા કરે છે, જો કે તે કોકેન-પ્રશિક્ષિત પ્રાણીઓમાં સંપૂર્ણપણે કોકેન જેવી છે. (+)-સી. પી. સી. એ. માં કોકેન કરતાં ઓછી મજબૂત કરવાની ક્ષમતા છે, જેનું મૂલ્યાંકન નિશ્ચિત અને પ્રગતિશીલ ગુણોત્તર IV દ્વારા કરવામાં આવ્યું છે, જેમાં રીસસ વાંદરાઓ દ્વારા તેની મજબૂત અસરની પુષ્ટિ કરવામાં આવી છે. વધુમાં, (+)-સી. પી. સી. એ. માત્રા કોકેન-પ્રેરિત ગતિશીલતાનો અવલંબનપૂર્વક વિરોધ કરે છે અને કોકેનની ઓછી માત્રાની ભેદભાવપૂર્ણ ઉત્તેજના અસરોને પ્રબળ બનાવે છે. (+)-સી. પી. સી. એ., કોકેનથી વિપરીત, કોકેન-પ્રેરિત ખેંચાણમાં વધારો કરતું નથી. આ પરિણામો સૂચવે છે કે (+)-સી. પી. સી. એ. સંપૂર્ણપણે કોકેઈનની અમુક વર્તણૂકીય ક્રિયાઓની નકલ કરે છે, જ્યારે અન્યમાં નબળા આંશિક ઍગોનિસ્ટની જેમ કામ કરે છે, જેમાં કોકેન-પ્રેરિત હલનચલનમાં વધારો ઘટાડવાની અને ઉંદરોમાં સકારાત્મક મજબૂત એજન્ટ તરીકે કામ કરવાની ક્ષમતા સામેલ છે. આમ, (+)-સી. પી. સી. એ. કોકેઈન વ્યસનની સારવારમાં સંભવિત ઉપયોગિતા ધરાવે છે, અને મૂલ્યવાન ઔષધીય માહિતી પણ પ્રદાન કરે છે, જે કોકેઈનની કાર્યપદ્ધતિ વિશેની આપણી સમજણને આગળ વધારે છે, કારણ કે તે અન્ય સંબંધિત DARI અણુઓથી મૂળભૂત તફાવતો દર્શાવે છે. સંશ્લેષણના રસાયણશાસ્ત્રના માર્ગો એરેકોલાઇન માર્ગ મિથાઈલેક્ગોનિડાઇનથી શરૂ થતા આર. ટી. આઈ.-31 જેવો જ છે. ટ્રુડેલ યોગ્ય પ્રક્રિયા માટે પાયાની કામગીરી કરે છે જે પછી એસ. કે. એફ. દ્વારા ભારે પેટન્ટ કરવામાં આવી હતી. પેટન્ટ પદ્ધતિઓએ વોર્ડ અને ક્રો એસ. કે. એફ. ની સુધારેલી પદ્ધતિનો અહેવાલ આપ્યોઃ પ્લાટી અને ક્લાર્કના કાર્યના અગાઉના ઐતિહાસિક પ્રયાસો કરતાં 3 સૈદ્ધાંતિક સુધારાઓઃ દ્રાવક અપોલર છે જ્યારે ગ્રિગનાર્ડ રીએજન્ટ બનાવવા માટે દ્રાવક ઈથર હોવું જરૂરી છે, જે સંયુગ્મ ઉમેરા પહેલા દૂર કરવામાં આવે છે. ગ્રિગનાર્ડ રીએજન્ટ રચવા માટેનું તાપમાન રિફ્લક્સ હોવું જરૂરી છે જ્યારે સંયુગ્મ ઉમેરા માટે તાપમાનને રેફ્રિજરેટ કરવાની જરૂર છે. ક્યુ. સી. એલ. ની ઉત્પ્રેરક માત્રા હાર્ડ એડિશન પર સોફ્ટને પ્રોત્સાહિત કરી શકે છે. એસ્ટર અને એમાઇન ફેરફારો નવલકથા એન-અને 3α-સંશોધિત નોકેઇન એનાલોગની શ્રેણીનું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું અને ઉંદરમાં તેમની SNDRI પ્રવૃત્તિ અને વર્તણૂકીય ગુણધર્મો માટે પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું. મોનોએમાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર માટે પૂર્વનિર્ધારિત શક્તિ અને પસંદગી સાથે લિગાન્ડ્સની તર્કસંગત રચના આ લક્ષ્યોના 3D માળખા વિશે જ્ઞાનના અભાવને કારણે અવરોધે છે. એવા કિસ્સાઓમાં કે જ્યાં લક્ષ્ય પ્રોટીનમાં બંધનકર્તા સ્થળની 3D રચના સારી રીતે વ્યાખ્યાયિત નથી, જેમ કે મોનોએમાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર પ્રોટીનની બાબતમાં છે, કોઈ વ્યક્તિ ફાર્માકોફોર વિકસાવવા માટે લિગાન્ડ આધારિત ડિઝાઇન કરી શકે છે. એટલે કે, ઔષધીય રીતે સમાન સંયોજનોની શ્રેણીના રચનાત્મક ગુણધર્મોનો અભ્યાસ કરીને, કોઈ વ્યક્તિ ફાર્માકોફોર સંબંધિત પૂર્વધારણાઓ બનાવી શકે છે. મોટાભાગના શક્તિશાળી ટ્રોપેન-આધારિત અવરોધકો, ઇન્ક. કોકા, ટ્રાન્સપોર્ટર બંધનકર્તા સ્થળ સાથે ઓછામાં ઓછી 3 મુખ્ય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ધરાવે છે તેવું માનવામાં આવે છેઃ મૂળભૂત નાઇટ્રોજન પર એક આયનીય અથવા એચ-બંધન ક્રિયાપ્રતિક્રિયા, એસ્ટર જૂથની એક દ્વિધ્રુવ-દ્વિધ્રુવ અથવા એચ-બંધન ક્રિયાપ્રતિક્રિયા, અને લિપોફિલિક બંધનકર્તા પોકેટ સાથે એરિલ જૂથની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા. આ મોડેલનો ઉપયોગ નવીન પિપેરિડીન-આધારિત ડી. એ. ટી. અવરોધકની રચના માટે સફળતાપૂર્વક કરવામાં આવ્યો હતો, જે ઉત્પાદન માટે આર્થિક રીતે સસ્તું છે. જો કે (+)-સી. પી. સી. એ. ના ઇન વિવો ચયાપચયમાં એન-ડિમાઇથાઇલેશનનો સમાવેશ થવાની સંભાવના છે, સંબંધિત મુક્ત એસિડમાં ચયાપચય, તમામ મોનોએમાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર પર નિષ્ક્રિય સંયોજન આપવા માટે, કદાચ વિવોમાં મુખ્ય માર્ગ હશે. એવું તર્ક કરવામાં આવ્યું હતું કે એસ્ટરેઝ ક્રિયા દ્વારા ચયાપચયને એસ્ટર જૂથને બાયોઆઇસોસ્ટેરિક જૂથ સાથે બદલીને ટાળી શકાય છે જે ચયાપચયના અધઃપતન માટે વધુ સ્થિર છે. અગાઉના અભ્યાસોમાં, એવું જાણવા મળ્યું હતું કે ઓક્સાડિયાઝોલ, પ્રવૃત્તિમાં કોકેન જેવું હોવા છતાં, ચયાપચયના ધીમા દરને કારણે નોંધપાત્ર રીતે લાંબા સમય સુધી ક્રિયા દર્શાવે છે. સામાન્ય રીતે, અનુરૂપ એન-મિથાઈલ સંયોજનોની તુલનામાં, નોરપાઇપરિડિન્સે એસ. ઈ. આર. ટી./એન. ઈ. ટી. પર વધેલી પ્રવૃત્તિ દર્શાવી હતી અને ડી. એ. ટી. પર માત્ર સામાન્ય ફેરફારો દર્શાવ્યા હતા. કોકેન, એસ્ટર 1એ, આલ્કોહોલ 2એ અને નોરેસ્ટર 1બી વચ્ચેનો રસપ્રદ તફાવત એ છે કે ઉંદરમાં લોકોમોટર પ્રવૃત્તિ પરીક્ષણોમાં કોકેન કરતાં પછીના બે સંયોજનો નોંધપાત્ર રીતે લાંબા સમય સુધી કામ કરે છે. જો કે આલ્કોહોલ 2a અને ઓક્સાડિયાઝોલ 3a જેવા સંયોજનોમાંથી લાંબા સમય સુધી ક્રિયાની અપેક્ષા રાખવામાં આવે છે, જેમાં 3α એસ્ટર જૂથનો અભાવ હોય છે અને તેથી ચયાપચય કરવું વધુ મુશ્કેલ હોય છે, નોરેસ્ટર 1b માટે આની અપેક્ષા નથી, કારણ કે 3α એસ્ટર જૂથ કોકેન અને 1a ના એસ્ટર જૂથ જેટલું જ સરળતાથી હાઇડ્રોલાઇઝ્ડ હોવું જોઈએ. એન-ડિમાઇથાઇલેશનનું બીજું પરિણામ એ 1બીની પ્રારંભિક ડિપ્રેસન્ટ ક્રિયા છે જે વિલંબિત લોકોમોટર ઉત્તેજના દ્વારા અનુસરવામાં આવે છે, જે GABA રીસેપ્ટર્સ અથવા mGlu5 સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને કારણે હોઈ શકે છે. અગાઉના એક અભ્યાસમાં, એવું જાણવા મળ્યું હતું કે 3α-એમિડો અને વિશાળ 3α-ઓક્સાડિયાઝોલ નોકેઇન લિગાન્ડ્સ, જે એસ્ટર કાર્યાત્મક જૂથની તુલનામાં વધુ સ્થિરતા ધરાવે છે, અને તેથી સંભવિત ઉપચાર પદ્ધતિઓ તરીકે વધુ આકર્ષક છે, તે નિષ્ક્રિય છે. આ પરિણામ એ પૂર્વધારણા તરફ દોરી ગયું કે ડી. એ. ટી. અને એન. ઇ. ટી. નું બંધન સ્થળ પિપેરિડીન રિંગની 3α-સ્થિતિની નજીક છે અને તે 3-અવેજી 1,2,4-ઓક્સાડિયાઝોલીલ જૂથો જેવા વિશાળ, સ્થિર રીતે અવરોધિત અવેજીઓને સમાવી શકતું નથી. એવું માનવામાં આવતું હતું કે મિથાઈલીન સ્પેસરની રજૂઆત પરિણામી અણુઓ પર મોનોએમાઇન ટ્રાન્સપોર્ટર બંધનકર્તા સંબંધમાં સુધારો કરશે. C2-C3 સંયોજનો C1 સંયોજનો કરતાં વધુ સક્રિય હોવાનું એક સંભવિત કારણ એ છે કે C2-C3 લિગાન્ડ્સના વધુ લવચીક 3α-પૂરકમાં હાજર ધ્રુવીય જૂથ બંધનકર્તા સ્થળ સાથે પ્રતિકૂળ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને ટાળવા માટે સક્ષમ છે. આ જ કારણસર C2-C3 શ્રેણીમાં ઉપાંગ વધુ નજીકથી હોઈ શકે છે, પરંતુ ચોક્કસપણે નહીં, વધુ સક્રિય એસએસ આધારિત લિગાન્ડ્સના બંધનકર્તા મોડની નકલ કરે છે, અને સંભવતઃ ટ્રોપેન આધારિત સંયોજનોમાં પણ સ્થાનાંતરિત થાય છે. C1 અને C2-C3 શ્રેણી વચ્ચેના તફાવતને વધુ સારી રીતે સમજવા માટે, સંયોજનો ઊર્જા ઘટાડવામાં આવ્યા હતા અને WIN-35,428 પર લવચીક રીતે સુપરઇમ્પોઝ કરવામાં આવ્યા હતા. પરિણામી આવરણ દર્શાવે છે કે માત્ર C2-C3 લિગાન્ડ્સ એવી રચના અપનાવી શકે છે જેમાં 3α-અવેજીનું ધ્રુવીય જૂથ WIN35428 માં 2β-ધ્રુવીય જૂથની નિકટની સ્થિતિ ધરાવે છે. નોકેઇનઃ સલ્ફર એપેન્ડેજ કમ્પાઉન્ડ 16ઈ ફાર્માકોફોર કોકેન અને ફેનાઇલટ્રોપેન્સ માટે સામાન્ય રીતે માન્યતા પ્રાપ્ત ફાર્માકોફોર મોડેલમાં મૂળભૂત નાઇટ્રોજનની બે ઇલેક્ટ્રોસ્ટેટિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ અને સી-2 અવેજીની એસ્ટર જૂથ અને સી-3 એરિલ જૂથની એક હાઇડ્રોફોબિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાનો સમાવેશ થાય છે. આ મોડેલ એ તારણને કારણે વિવાદિત બન્યું છે કે અમુક સંયોજનોમાં ન તો મૂળભૂત N કે ન તો એસ્ટર જૂથ MAR ના ઉચ્ચ બંધનકર્તા આકર્ષણ અને અવરોધ માટે જરૂરી હતું. તેના બદલે, સી-2 કાર્બનની નજીકમાં હાઇડ્રોફોબિક પોકેટ અસ્તિત્વમાં હોવાની દરખાસ્ત કરવામાં આવી હતી. જોકે, કેરોલ અને અન્ય લોકોએ પછીના અભ્યાસમાં C-2β-સ્થિતિ પર વિદ્યુતસ્થૈતિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા માટે વધુ પુરાવા પૂરા પાડ્યા હતા. ડી. એ. ટી. બંધનકર્તા સ્થળ માટે પ્રસ્તાવિત અન્ય મોડેલોમાં 3β-અવેજી ફેનાઇલટ્રોપેન એનાલોગ માટે રેખીય ફેશન બંધનકર્તા પોકેટ અને 3α-અવેજી પિપેરિડીન રિંગથી દૂર 5.5-10 વિશે પ્રતિબંધિત શંકુ ક્ષેત્રનો સમાવેશ થાય છે. નોંધપાત્ર રીતે, ડાયમેરિક પિપરિડિન-આધારિત એસ્ટર અને એમાઇડ્સના DAT પર ઉચ્ચ શક્તિ સૂચવે છે કે બે પિપરિડિન એકમોનું સંયોજન કરતું લવચીક લિંકર તેની દિશાને સમાયોજિત કરવામાં અને બંધનકર્તા સ્થળ સાથે પ્રતિકૂળ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ટાળવામાં સક્ષમ હતું. પુરાવાઓની આ તમામ રેખાઓ સૂચવે છે કે પ્રસ્તાવિત ફાર્માકોફોર મોડેલો કરતાં ડી. એ. ટી. બંધનકર્તા સ્થળ વધુ જટિલ છે. DAT બંધનકર્તા સ્થળની વિગતોને ઉજાગર કરવાના પ્રયાસમાં, સંખ્યાબંધ 3D-QSAR અભ્યાસો હાથ ધરવામાં આવ્યા હતા. ફેનાઇલટ્રોપેન પર કેન્દ્રિત કેટલાક ક્યુએસએઆર/કોમ્ફા અભ્યાસોએ તારણ કાઢ્યું હતું કે ટ્રોપેન રિંગના 3 બીટા-અવેજીની આસપાસના પ્રદેશોમાં નકારાત્મક ઇલેક્ટ્રોસ્ટેટિક સંભવિતતામાં વધારો અને ફેનાઇલ રિંગની પેરા-સ્થિતિ એમએટીને રોકવામાં ઉચ્ચ શક્તિની તરફેણ કરે છે. રાઈટ એટ અલ. ડી. એ. ટી. ને બાંધવામાં અને ડી. એ. ના પુનઃગ્રહણને અવરોધિત કરવામાં ટ્રોપેન્સના 3β-અવેજીની ભૂમિકાનો અભ્યાસ કર્યો. તેમનું કોમ્ફા મોડેલ સૂચવે છે કે 3β-અવેજી બંધન સ્થળ બેરલ-આકારનું છે અને હાઇડ્રોફોબિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ બંધનમાં પ્રબળ યોગદાન આપે છે, જે ન્યૂમેન એટ અલ દ્વારા નોંધાયેલા 3α-અવેજી ટ્રોપેન એનાલોગના અભ્યાસ સાથે સુસંગત છે. ન્યૂમેન અને સહ-લેખકોએ એન-અવેજી ટ્રોપેન્સનો પણ અભ્યાસ કર્યો હતો અને તારણ કાઢ્યું હતું કે ડી. એ. ટી. સાથે એન-અવેજીની સ્ટેરિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા એ બંધનકર્તા આકર્ષણ માટેનું મુખ્ય પરિબળ છે. કોકેન એનાલોગની યાદી પણ જુઓ 1-મિથાઈલ-3-પ્રોપીલ-4-(પી-ક્લોરોફિનાઇલ) પિપેરિડીન એન, ઓ-ડાઇમિથાઇલ-4-(2-નેફ્થાઈલ) પિપેરિડીન-3-કાર્બોક્સિલેટ જેઝેડ-IV-10 અને અન્ય મોડાફિનિલ સંકર 4-ફ્લોરોપેથિડીન અને અન્ય પેથિડીન (મેપરિડીન) એનાલોગ. નેટ પસંદગીયુક્ત. કોમ્પ્યુટર. સંદર્ભો ઉત્તેજક ક્લોરોએરેન્સ 4-ફિનાઇલપાઇપરિડાઇન્સ કાર્બોક્સિલેટ એસ્ટર મિથાઈલ એસ્ટર