Glucose-6-phosphate dehydrogenase
ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ (G6PD અથવા G6PDH) એક સાયટોસોલિક એન્ઝાઇમ છે જે રાસાયણિક પ્રતિક્રિયા D-ગ્લુકોઝ 6-ફોસ્ફેટ + NADP + + 6-ફોસ્ફો-D-ગ્લુકોનો-1,5-લેક્ટોન + NADPH + H + ને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. એન. એ. ડી. પી. એચ. બદલામાં આ કોષોમાં ગ્લુટાથિઓનનું સ્તર જાળવી રાખે છે જે લાલ રક્તકણોને હાઇડ્રોજન પેરોક્સાઇડ જેવા સંયોજનોથી ઓક્સિડેટીવ નુકસાન સામે રક્ષણ કરવામાં મદદ કરે છે. યકૃત, સ્તન ગ્રંથીઓ, ચરબીયુક્ત પેશીઓ અને મૂત્રપિંડની ગ્રંથીઓ જેવા ફેટી એસિડ્સ અથવા આઇસોપ્રેનોઇડ્સના જૈવસંશ્લેષણમાં સામેલ પેશીઓ માટે એનએડીપીએચનું ઉત્પાદન વધુ માત્રાત્મક મહત્વ ધરાવે છે. G6PD ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટને ઓક્સિડાઇઝ કરતી વખતે NADP + ને NADPH માં ઘટાડે છે. ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ એ એન્ટનર-ડૌડોરોફ માર્ગમાં એક એન્ઝાઇમ પણ છે, જે ગ્લાયકોલિસિસનો એક પ્રકાર છે. તબીબી રીતે, જી6પીડીની એક્સ-લિન્ક્ડ આનુવંશિક ઉણપ માનવને બિન-રોગપ્રતિકારક હેમોલિટીક એનિમિયા માટે સંવેદનશીલ બનાવે છે. પ્રજાતિ વિતરણ G6PD બેક્ટેરિયાથી લઈને મનુષ્યો સુધીની ઘણી પ્રજાતિઓમાં વ્યાપકપણે વહેંચાયેલું છે. વિવિધ સજીવોમાંથી 100થી વધુ જાણીતા જી6પીડીની બહુવિધ અનુક્રમ ગોઠવણી 30 ટકાથી 94 ટકા સુધીની અનુક્રમ ઓળખ દર્શાવે છે. માનવ જી6પીડી અન્ય પ્રજાતિઓના જી6પીડી અનુક્રમમાં એમિનો એસિડ અનુક્રમમાં 30 ટકાથી વધુ ઓળખ ધરાવે છે. મનુષ્યો પાસે G6PD માટે એક જ જનીન કોડિંગના બે આઇસોફોર્મ્સ પણ છે. વધુમાં, આ જનીનમાં ઓછામાં ઓછા 168 રોગ પેદા કરનારા પરિવર્તનની શોધ કરવામાં આવી છે. આ પરિવર્તન મુખ્યત્વે મિસસેન્સ પરિવર્તન છે જે એમિનો એસિડ અવેજીમાં પરિણમે છે, અને જ્યારે તેમાંના કેટલાક G6PD ની ઉણપમાં પરિણમે છે, અન્ય કોઈ નોંધપાત્ર કાર્યાત્મક તફાવતોમાં પરિણમતું નથી. કેટલાક વૈજ્ઞાનિકોએ સૂચવ્યું છે કે માનવ જી6પીડીમાં કેટલીક આનુવંશિક વિવિધતા પેઢીઓથી મેલેરિયાના ચેપના અનુકૂલનને કારણે પરિણમી છે. અન્ય પ્રજાતિઓ પણ જી6પીડીમાં વિવિધતા અનુભવે છે. ઉચ્ચ છોડમાં, G6PDH ના કેટલાક આઇસોફોર્મ્સ નોંધાયા છે, જે સાયટોસોલ, પ્લાસ્ટિડિક સ્ટ્રોમા અને પેરોક્સિસોમ્સમાં સ્થાનિક છે. માયકોબેક્ટેરિયમ ટ્યુબરક્યુલોસિસમાં સુધારેલ F420-આધારિત (NADP +-આધારિતથી વિપરીત) G6PD જોવા મળે છે, અને તે ટ્યુબરક્યુલોસિસની સારવારમાં રસ ધરાવે છે. લ્યુકોનોસ્ટોક મેસેન્ટેરોઇડ્સમાં જોવા મળતા જી6પીડી જી6પી ઉપરાંત 4-હાઇડ્રોક્સિનોનલ તરફ પ્રતિક્રિયાશીલ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. ઉત્સેચક માળખું G6PD સામાન્ય રીતે બે સમાન મોનોમર્સના ડાયમર તરીકે જોવા મળે છે (મુખ્ય થંબનેલ જુઓ). pH જેવી પરિસ્થિતિઓ પર આધાર રાખીને, આ ડાઇમર્સ ટેટ્રામર્સ બનાવવા માટે પોતાને ડાયમેરાઇઝ કરી શકે છે. સંકુલમાં દરેક મોનોમરમાં સબસ્ટ્રેટ બંધનકર્તા સાઇટ હોય છે જે G6P સાથે જોડાય છે, અને ઉત્પ્રેરક સહઉત્સેચક બંધનકર્તા સાઇટ હોય છે જે રોસમેન ફોલ્ડનો ઉપયોગ કરીને NADP +/NADPH સાથે જોડાય છે. મનુષ્યો જેવા કેટલાક ઉચ્ચ સજીવો માટે, G6PDમાં વધારાની NADP + બંધનકર્તા સાઇટ હોય છે, જેને NADP + માળખાકીય સાઇટ કહેવાય છે, જે G6PD દ્વારા ઉત્પ્રેરિત પ્રતિક્રિયામાં સીધી રીતે ભાગ લેતી હોય તેવું લાગતું નથી. એન. એ. ડી. પી. + માળખાકીય સ્થળનો ઉત્ક્રાંતિ હેતુ અજ્ઞાત છે. કદની વાત કરીએ તો દરેક મોનોમર આશરે 500 એમિનો એસિડ લાંબા (મનુષ્યો માટે 514 એમિનો એસિડ) હોય છે. માનવ G6PD અને લ્યુકોનોસ્ટોક મેસેન્ટેરોઇડ્સ G6PD વચ્ચેનું કાર્યાત્મક અને માળખાકીય સંરક્ષણ ઉત્સેચક પર 3 વ્યાપક રીતે સંરક્ષિત પ્રદેશોને નિર્દેશ કરે છેઃ સબસ્ટ્રેટ બંધન સ્થળમાં 9 અવશેષો પેપ્ટાઇડ, RIDHYLGKE (માનવ G6PD પર અવશેષો 198-206), ન્યુક્લિયોટાઇડ-બંધનકર્તા ફિંગરપ્રિન્ટ, GxGDLA (માનવ G6PD પર અવશેષો 38-44), અને સબસ્ટ્રેટ બંધન સ્થળની નજીક આંશિક રીતે સંરક્ષિત અનુક્રમ EKPxG (માનવ G6PD પર અવશેષો 170-174), જ્યાં આપણે ચલ એમિનો એસિડને દર્શાવવા માટે "x" નો ઉપયોગ કરીએ છીએ. G6PDનું સ્ફટિક માળખું વિદ્યુતસ્થૈતિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ અને હાઇડ્રોજન બંધનનું વ્યાપક નેટવર્ક દર્શાવે છે જેમાં G6P, 3 પાણીના અણુઓ, 3 લાઇસિન, 1 આર્જિનિન, 2 હિસ્ટિડીન, 2 ગ્લુટામિક એસિડ અને અન્ય ધ્રુવીય એમિનો એસિડ સામેલ છે. 172 સ્થાન પરની પ્રોલાઇન સબસ્ટ્રેટ, G6P ના સંદર્ભમાં Lys171 ને યોગ્ય રીતે ગોઠવવામાં નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે તેવું માનવામાં આવે છે. સામાન્ય માનવ જી6પીની બે સ્ફટિક રચનાઓમાં, પ્રો172 સંપૂર્ણપણે સિસ રચનામાં જોવા મળે છે, જ્યારે એક રોગ પેદા કરનાર ઉત્પરિવર્તી (કેન્ટન આર459એલ પ્રકાર) ના સ્ફટિક રચનામાં, પ્રો172 લગભગ સંપૂર્ણપણે ટ્રાન્સ રચનામાં જોવા મળે છે. સ્ફટિક માળખાઓની પહોંચ સાથે, કેટલાક વૈજ્ઞાનિકોએ અન્ય મ્યુટન્ટ્સની રચનાઓનું મોડેલ બનાવવાનો પ્રયાસ કર્યો છે. ઉદાહરણ તરીકે, જર્મન વંશમાં, જ્યાં G6PD ની ઉણપને કારણે એન્ઝાઇમોપથી દુર્લભ છે, G6PD પરની પરિવર્તન સાઇટ્સ NADP + બંધનકર્તા સાઇટ, G6P બંધનકર્તા સાઇટ અને બે મોનોમર્સ વચ્ચેના ઇન્ટરફેસની નજીક હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. આમ, G6PD ના કાર્યને સંપૂર્ણપણે વિક્ષેપિત કર્યા વિના આ નિર્ણાયક ક્ષેત્રોમાં પરિવર્તન શક્ય છે. હકીકતમાં, એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે G6PDના મોટાભાગના રોગ પેદા કરનારા પરિવર્તનો NADP + માળખાકીય સ્થળની નજીક થાય છે. એન. એ. ડી. પી. + માળખાકીય સાઇટ એન. એ. ડી. પી. + માળખાકીય સાઇટ સબસ્ટ્રેટ બંધનકર્તા સાઇટ અને ઉત્પ્રેરક સહઉત્સેચક એન. એ. ડી. પી. + બંધનકર્તા સાઇટથી 20 થી વધુ દૂર સ્થિત છે. ઉત્સેચક ઉત્પ્રેરિત પ્રતિક્રિયામાં તેનો હેતુ ઘણા વર્ષોથી અસ્પષ્ટ છે. કેટલાક સમય માટે, એવું માનવામાં આવતું હતું કે એન્ઝાઇમ મોનોમર્સના ડાયમેરાઇઝેશન માટે માળખાકીય સ્થળ સાથે એનએડીપી + બંધન જરૂરી હતું. જોકે, આ વાત ખોટી હોવાનું બહાર આવ્યું હતું. બીજી બાજુ, એવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે માળખાકીય સ્થળ પર એન. એ. ડી. પી. + ની હાજરી એન્ઝાઇમ ટેટ્રામર્સ બનાવવા માટે ડાયમર્સના ડાયમેરાઇઝેશનને પ્રોત્સાહન આપે છે. એવું પણ માનવામાં આવતું હતું કે ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિ માટે ટેટ્રામર સ્થિતિ જરૂરી હતી; જો કે, આ પણ ખોટી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. એન. એ. ડી. પી. + માળખાકીય સાઇટ એન. એ. ડી. પી. + ઉત્પ્રેરક સહઉત્સેચક બંધનકર્તા સાઇટથી તદ્દન અલગ છે, અને તેમાં ન્યુક્લિયોટાઇડ-બંધનકર્તા ફિંગરપ્રિન્ટ છે. એનએડીપી + સાથે બંધાયેલ માળખાકીય સ્થળ અનુકૂળ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ધરાવે છે જે તેને ચુસ્ત રીતે બંધાયેલ રાખે છે. ખાસ કરીને, પાણીના 4 અણુઓ સાથે હાઇડ્રોજન બંધન દ્વારા બહુવિધ અણુઓમાં વિદ્યુતસ્થૈતિક ચાર્જ ફેલાતા હાઇડ્રોજન બંધનનું મજબૂત નેટવર્ક છે (આકૃતિ જુઓ). વધુમાં, હાઇડ્રોફોબિક સ્ટેકિંગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનો એક અત્યંત મજબૂત સમૂહ છે જે ઓવરલેપિંગ π પ્રણાલીઓમાં પરિણમે છે. ઉત્સેચકની લાંબા ગાળાની સ્થિરતા જાળવવા માટે માળખાકીય સ્થળ મહત્વપૂર્ણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. 40 થી વધુ ગંભીર વર્ગ I પરિવર્તનમાં માળખાકીય સ્થળની નજીક પરિવર્તન સામેલ છે, આમ શરીરમાં આ ઉત્સેચકોની લાંબા ગાળાની સ્થિરતાને અસર કરે છે, જે આખરે G6PD ની ઉણપમાં પરિણમે છે. ઉદાહરણ તરીકે, બે ગંભીર વર્ગ I પરિવર્તન, G488S અને G488V, NADP + અને માળખાકીય સ્થળ વચ્ચેના વિયોજન સ્થિરાંકમાં 7 થી 13 ના પરિબળ દ્વારા ભારે વધારો કરે છે. અવશેષ 488 અને આર્ગ 487 ની નિકટતા સાથે, એવું માનવામાં આવે છે કે 488 સ્થાન પર પરિવર્તન એનએડીપી + ની સરખામણીમાં આર્ગ 487 ની સ્થિતિને અસર કરી શકે છે, અને આમ બંધનને વિક્ષેપિત કરી શકે છે. નિયમન G6PD G6P ને 6-ફોસ્ફોગ્લુકોનો-δ-લેક્ટોનમાં રૂપાંતરિત કરે છે અને તે પેન્ટોઝ ફોસ્ફેટ માર્ગનું દર-મર્યાદિત એન્ઝાઇમ છે. આમ, જી6પીડીનું નિયમન બાકીના પેન્ટોઝ ફોસ્ફેટ માર્ગની પ્રવૃત્તિ માટે ડાઉનસ્ટ્રીમ પરિણામો ધરાવે છે. ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ તેના સબસ્ટ્રેટ G6P દ્વારા ઉત્તેજિત થાય છે. બાયોસિંથેસિસમાં રોકાયેલા પેશીઓના સાયટોસોલમાં એન. એ. ડી. પી. એચ./એન. એ. ડી. પી. + નો સામાન્ય ગુણોત્તર લગભગ <આઇ. ડી. 1> છે. ફેટી એસિડ બાયોસિંથેસિસ માટે એન. એ. ડી. પી. એચ. નો વધતો ઉપયોગ નાટ્યાત્મક રીતે એન. એ. ડી. પી. + ના સ્તરમાં વધારો કરશે, આમ જી6પીડીને વધુ એન. એ. ડી. પી. એચ. નું ઉત્પાદન કરવા માટે ઉત્તેજીત કરશે. બે જૂના પ્રકાશનો અનુસાર યીસ્ટ G6PD લાંબા સાંકળવાળા ફેટી એસિડ્સ દ્વારા અવરોધિત થાય છે અને ફેટી એસિડ સંશ્લેષણમાં ઉત્પાદન અવરોધ હોઈ શકે છે જેને NADPH ની જરૂર હોય છે. જી6પીડીનું નકારાત્મક નિયમન લાઇસિન 403 (લાઇ 403) પર એસિટિલેશન દ્વારા થાય છે, જે ઉત્ક્રાંતિથી સંરક્ષિત અવશેષ છે. K403 એસિટિલેટેડ G6PD સક્રિય ડાયમર રચવામાં અસમર્થ છે અને પ્રવૃત્તિની સંપૂર્ણ ખોટ દર્શાવે છે. યાંત્રિક રીતે, એસિટિલેટિંગ લાઇસ403 એ એન. એ. ડી. પી. + ને એન. એ. ડી. પી. + માળખાકીય સાઇટમાં પ્રવેશતા અટકાવે છે, જે એન્ઝાઇમની સ્થિરતાને ઘટાડે છે. કોષો જી6પીડી એસિટિલેશનને એસ. આઈ. આર. ટી. 2-આધારિત રીતે ઘટાડવા માટે બાહ્યકોષીય ઓક્સિડેટીવ ઉત્તેજનાને અનુભવે છે. એસ. આઈ. આર. ટી. 2-મધ્યસ્થ ડિસેટીલેશન અને જી6પીડીનું સક્રિયકરણ ઓક્સિડેટીવ નુકસાનનો સામનો કરવા અને માઉસ એરિથ્રોસાઇટ્સનું રક્ષણ કરવા માટે સાયટોસોલિક એન. એ. ડી. પી. એચ. ને પુરવઠો પૂરો પાડવા માટે પેન્ટોઝ ફોસ્ફેટ માર્ગને ઉત્તેજિત કરે છે. નિયમન આનુવંશિક માર્ગો દ્વારા પણ થઈ શકે છે. આઇસોફોર્મ, G6PDH, અનુલેખન અને અનુલેખન પછીના પરિબળો દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. વધુમાં, G6PD એ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ હાયપોક્સિયા-ઇન્ડ્યુસિબલ પરિબળ 1 (HIF1) દ્વારા સક્રિય સંખ્યાબંધ ગ્લાયકોલિટિક ઉત્સેચકોમાંનું એક છે. ક્લિનિકલ મહત્વ G6PD તેની આનુવંશિક વિવિધતા માટે નોંધપાત્ર છે. G6PD ના ઘણા પ્રકારો, જે મોટે ભાગે મિસસેન્સ પરિવર્તનમાંથી ઉત્પન્ન થાય છે, તેને એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિના વ્યાપક સ્તરો અને સંકળાયેલ તબીબી લક્ષણો સાથે વર્ણવવામાં આવ્યા છે. આ જનીન માટે વિવિધ આઇસોફોર્મ્સને એન્કોડિંગ કરતા બે ટ્રાન્સક્રિપ્ટ પ્રકારો મળી આવ્યા છે. ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝની ઉણપ વિશ્વભરમાં ખૂબ જ સામાન્ય છે, અને સરળ ચેપ, ફેવા બીનનું સેવન, અથવા ચોક્કસ દવાઓ, એન્ટિબાયોટિક્સ, એન્ટિપાયરેટિક્સ અને એન્ટિમેલેરિયલ સાથે પ્રતિક્રિયાની હાજરીમાં તીવ્ર હેમોલિટીક એનિમિયાનું કારણ બને છે. જી6પીડી દ્વારા કોષની વૃદ્ધિ અને પ્રસારને અસર થાય છે. ફાર્માકોલોજીકલી એબ્લેટિંગ G6PD એ એન્થ્રાસાયક્લિન્સ માટે સ્તન કેન્સરના કોષોની ક્રોસ-ટોલરન્સને દૂર કરવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું છે. G6PD અવરોધકો કેન્સર અને અન્ય પરિસ્થિતિઓની સારવાર માટે તપાસ હેઠળ છે. ઈન વિટ્રો સેલ પ્રસાર પરીક્ષણ સૂચવે છે કે G6PD અવરોધકો, DHEA (ડિહાઇડ્રોએપિએન્ડ્રોસ્ટેરોન) અને ANAD (6-એમિનોનિકોટિનમાઇડ), AML કોષ રેખાઓની વૃદ્ધિને અસરકારક રીતે ઘટાડે છે. તીવ્ર માયલોઇડ લ્યુકેમિયામાં G6PDને K403 પર હાયપોમેથાઇલેટેડ કરવામાં આવે છે, SIRT2 NADPH ઉત્પાદન વધારવા અને લ્યુકેમિયા કોષના પ્રસારને પ્રોત્સાહન આપવા માટે G6PDને સક્રિય કરે છે. ગ્લુકોઝ-6-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝની ઉણપ મેલેરિયા સામે આનુવંશિક પ્રતિકાર પણ જુઓ સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ-G6PD ની ઉણપ વેબસાઇટ ATSDR-G6PD ની ઉણપ ઇસી 1.1.1 એનએડીપીએચ-આધારિત ઉત્સેચકો જાણીતા માળખાના ઉત્સેચકો