HER2
રિસેપ્ટર ટાયરોસિન-પ્રોટીન કિનેઝ એઆરબીબી-2 એ એક પ્રોટીન છે જે સામાન્ય રીતે કોષોના પટલમાં રહે છે અને ઇઆરબીબી 2 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. ઇ. આર. બી. બી. એ એરિથ્રોબ્લાસ્ટિક ઓન્કોજીન બી પરથી સંક્ષિપ્ત છે, જે મૂળ એવિયન જીનોમમાંથી અલગ કરાયેલ જનીન છે. માનવ પ્રોટીનને વારંવાર HER2 (માનવ બાહ્ય વૃદ્ધિ પરિબળ રીસેપ્ટર 2) અથવા CD340 (તફાવતનો સમૂહ 340) તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે. HER2 એ હ્યુમન એપિડર્મલ ગ્રોથ ફેક્ટર રીસેપ્ટર (HER/EGFR/ERBB) પરિવારનો સભ્ય છે. પરંતુ ERBB પરિવારના અન્ય સભ્યોથી વિપરીત, HER2 સીધા લિગાન્ડને બાંધતું નથી. HER2 સક્રિયકરણ અન્ય ERBB સભ્ય સાથે હેટેરોડાઇમરાઇઝેશનથી અથવા જ્યારે HER2 સાંદ્રતા વધારે હોય ત્યારે હોમોડિમરાઇઝેશન દ્વારા પરિણમે છે, ઉદાહરણ તરીકે કેન્સરમાં. આ ઓન્કોજીનનું વિસ્તરણ અથવા વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ સ્તન કેન્સરના ચોક્કસ આક્રમક પ્રકારોના વિકાસ અને પ્રગતિમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. તાજેતરના વર્ષોમાં લગભગ 30 ટકા સ્તન કેન્સરના દર્દીઓ માટે પ્રોટીન એક મહત્વપૂર્ણ બાયોમાર્કર અને ઉપચારનું લક્ષ્ય બની ગયું છે. HER2 નામ એટલા માટે રાખવામાં આવ્યું છે કારણ કે તેનું માળખું માનવ બાહ્ય વૃદ્ધિ પરિબળ રીસેપ્ટર અથવા HER1 જેવું જ છે. ન્યુનું નામ એટલા માટે રાખવામાં આવ્યું છે કારણ કે તે ઉંદરની ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા સેલ લાઇનમાંથી લેવામાં આવ્યું હતું, જે એક પ્રકારની ન્યુરલ ટ્યુમર છે. ઇ. આર. બી. બી.-2નું નામ ઇ. આર. બી. બી. (એવિયન એરિથ્રોબ્લાસ્ટોસિસ ઓન્કોજીન બી) સાથે તેની સમાનતા માટે રાખવામાં આવ્યું હતું, જે ઓન્કોજીન પાછળથી ઇ. જી. એફ. આર. માટે કોડ તરીકે મળી આવ્યું હતું. જનીનની મોલેક્યુલર ક્લોનિંગ દર્શાવે છે કે HER2, Neu અને ErbB-2 બધા સમાન ઓર્થોલોગ્સ દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. જનીન ERBB2, એક જાણીતું પ્રોટો-ઓન્કોજીન, માનવ રંગસૂત્ર 17 (17q12) ના લાંબા હાથ પર સ્થિત છે. કાર્ય ઇ. આર. બી. બી. પરિવારમાં ચાર વ્યક્તિગત પ્લાઝ્મા પટલ-બંધાયેલા રીસેપ્ટર ટાયરોસિન કિનેઝનો સમાવેશ થાય છે. જેમાંથી એક એઆરબીબી-2 છે, અને અન્ય સભ્યો એઆરબીબી-1, એઆરબીબી-3 (ન્યુરેગ્યુલિન-બંધનકર્તા; કિનેઝ ડોમેનનો અભાવ), અને એઆરબીબી-4 છે. ચારેયમાં બાહ્યકોષીય લિગાન્ડ બંધન ક્ષેત્ર, એક ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન ક્ષેત્ર અને એક અંતઃકોશિક ક્ષેત્ર હોય છે જે સંકેતન અણુઓની સંખ્યા સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરી શકે છે અને લિગાન્ડ-આધારિત અને લિગાન્ડ-સ્વતંત્ર પ્રવૃત્તિ બંને પ્રદર્શિત કરી શકે છે. નોંધપાત્ર રીતે, HER2 માટે હજી સુધી કોઈ લિગાન્ડ્સની ઓળખ કરવામાં આવી નથી. HER2 અન્ય ત્રણ રીસેપ્ટર્સમાંથી કોઈપણ સાથે હેટેરોડાઇમરાઇઝ કરી શકે છે અને અન્ય ERBB રીસેપ્ટર્સનું પસંદગીનું ડાયમેરાઇઝેશન ભાગીદાર માનવામાં આવે છે. ડાયમેરાઇઝેશન રીસેપ્ટર્સના કોષરસાત્મક ક્ષેત્રની અંદર ટાયરોસિન અવશેષોના ઓટોફોસ્ફોરાયલેશનમાં પરિણમે છે અને વિવિધ સંકેત માર્ગો શરૂ કરે છે. HER2 દ્વારા સક્રિય સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન સિગ્નલિંગ માર્ગોમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ મિટોજેન-એક્ટિવેટેડ પ્રોટીન કિનેઝ (MAPK) ફોસ્ફોઇનોસાઇટાઇડ 3-કિનેઝ (PI3K/Akt) ફોસ્ફોલિપેઝ C γ પ્રોટીન કિનેઝ C (PKC) સિગ્નલ ટ્રાન્સડ્યુસર અને ટ્રાન્સક્રિપ્શનના એક્ટિવેટર (STAT) સારાંશમાં, રીસેપ્ટર્સના ERbB પરિવાર દ્વારા સિગ્નલિંગ કોષના પ્રસારને પ્રોત્સાહન આપે છે અને એપોપ્ટોસિસનો વિરોધ કરે છે, અને તેથી અનિયંત્રિત કોષ વૃદ્ધિને રોકવા માટે કડક રીતે નિયમન કરવું આવશ્યક છે. ક્લિનિકલ મહત્વ કેન્સર એમ્પ્લીફિકેશન, જેને ERBB2 જનીનની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે લગભગ 15-30% સ્તન કેન્સરમાં જોવા મળે છે. HER2-પોઝિટિવ સ્તન કેન્સર સારી રીતે સ્થાપિત છે કારણ કે તે રોગના વધેલા પુનરાવર્તન અને નબળા પૂર્વસૂચન સાથે સંકળાયેલ છે, અન્ય જાણીતા આનુવંશિક રીતે અલગ સ્તન કેન્સરની સરખામણીમાં, અથવા તેનો અભાવ, આનુવંશિક માર્કર્સ કે જે અન્ય સ્તન કેન્સર સાથે સંકળાયેલા હોવાનું માનવામાં આવે છે; જો કે, સ્તન કેન્સરમાં HER2 ને લક્ષ્ય બનાવતા દવા એજન્ટોએ HER2-પોઝિટિવ સ્તન કેન્સર સાથે સંકળાયેલી ઐતિહાસિક રીતે સમસ્યારૂપ મુશ્કેલીઓના અન્યથા નબળા પૂર્વસૂચનમાં નોંધપાત્ર અને હકારાત્મક ફેરફાર કર્યો છે. અંડાશય, પેટ, ફેફસાના એડેનોકાર્સિનોમા અને ગર્ભાશયના કેન્સરના આક્રમક સ્વરૂપો, જેમ કે ગર્ભાશયના સેરસ એન્ડોમેટ્રાયલ કાર્સિનોમામાં પણ વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ થાય છે, દા. ત. HER2 લગભગ 7-34% ગેસ્ટ્રિક કેન્સરના દર્દીઓમાં અને 30 ટકા લાળ નળીના કાર્સિનોમામાં વધુ પડતું વ્યક્ત થાય છે. HER2 કોલોકલાઇઝ્ડ હોય છે અને મોટાભાગે, જનીન GRB7 સાથે સંકલિત હોય છે, જે સ્તન, વૃષણ રોગાણુ કોષ, જઠર અને અન્નનળીની ગાંઠો સાથે સંકળાયેલ એક પ્રોટો-ઓન્કોજીન છે. HER2 પ્રોટીન કોષ પટલમાં ક્લસ્ટરો બનાવે છે જે ટ્યુમરિજેનેસિસમાં ભૂમિકા ભજવી શકે છે. પુરાવાઓએ ઇ. જી. એફ. આર.-લક્ષિત કેન્સર દવા સેટુક્સિમેબના પ્રતિકારમાં એચ. ઈ. આર. 2 સિગ્નલિંગને પણ સામેલ કર્યું છે. HER2 ની ઉચ્ચ અભિવ્યક્તિ અન્નનળીના એડેનોકાર્સિનોમામાં વધુ સારા અસ્તિત્વ સાથે સંકળાયેલી છે. HER2 નકલ નંબરનું ઊંચું વિસ્તરણ સકારાત્મક રીતે ગેસ્ટ્રિક કાર્ડિયા એડેનોકાર્સિનોમાના દર્દીઓના અસ્તિત્વ ટકાવી રાખવામાં ફાળો આપે છે. મ્યુટેશન્સ વધુમાં, વિવિધ માળખાકીય ફેરફારોની ઓળખ કરવામાં આવી છે જે આ રીસેપ્ટરના લિગાન્ડ-સ્વતંત્ર ફાયરિંગનું કારણ બને છે, જે રીસેપ્ટર ઓવર-એક્સપ્રેશનની ગેરહાજરીમાં થાય છે. HER2 વિવિધ ગાંઠોમાં જોવા મળે છે અને આમાંની કેટલીક ગાંઠો HER2 ના ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન ડોમેનને સ્પષ્ટ કરતા અનુક્રમમાં બિંદુ પરિવર્તન કરે છે. ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન ડોમેનમાં ગ્લુટામિક એસિડ અથવા ગ્લુટામાઇન માટે વેલિનની બદલી લિગાન્ડની ગેરહાજરીમાં આ પ્રોટીનના રચનાત્મક ડાયમેરાઇઝેશનમાં પરિણમી શકે છે. નોન-સ્મોલ-સેલ ફેફસાના કેન્સર (એન. એસ. સી. એલ. સી.) માં એચ. ઈ. આર. 2 પરિવર્તન જોવા મળ્યું છે અને તે સારવારનું નિર્દેશન કરી શકે છે. દવાના લક્ષ્ય તરીકે HER2 એ મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડી ટ્રસ્ટુઝુમેબ (હર્સેપ્ટિન તરીકે વેચવામાં આવે છે) નું લક્ષ્ય છે. ટ્રસ્ટુઝુમેબ માત્ર એવા કેન્સરમાં અસરકારક છે જ્યાં HER2 વધુ પડતું વ્યક્ત થાય છે. HER2-પોઝિટિવ સ્તન કેન્સર ધરાવતા તમામ દર્દીઓ કે જેઓ કિમોચિકિત્સા પણ મેળવે છે તેમના માટે એક વર્ષની ટ્રસ્ટુઝુમેબ ઉપચારની ભલામણ કરવામાં આવે છે. બાર મહિનાનો ટ્રસ્ટુઝુમેબ ઉપચાર શ્રેષ્ઠ છે. રેન્ડમાઇઝ્ડ પરીક્ષણોએ 12 મહિના પછી કોઈ વધારાનો લાભ દર્શાવ્યો નથી, જ્યારે 6 મહિના 12 કરતા ઓછો હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. ટ્રસ્ટુઝુમાબને સાપ્તાહિક અથવા દર 3 અઠવાડિયે નસમાં આપવામાં આવે છે. HER2 સાથે ટ્રસ્ટુઝુમેબના બંધનની એક મહત્વપૂર્ણ ડાઉનસ્ટ્રીમ અસર એ p27 માં વધારો છે, જે પ્રોટીન છે જે કોષના પ્રસારને અટકાવે છે. અન્ય મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડી, પેર્ટુઝુમેબ, જે HER2 અને HER3 રીસેપ્ટર્સના ડાયમેરાઇઝેશનને અટકાવે છે, તેને જૂન 2012માં એફડીએ દ્વારા ટ્રસ્ટુઝુમેબ સાથે સંયોજનમાં ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. નવેમ્બર 2015 સુધીમાં, HER2 + મેટાસ્ટેટિક સ્તન કેન્સર માટે નવલકથા લક્ષિત એજન્ટોના સંખ્યાબંધ ચાલુ અને તાજેતરમાં પૂર્ણ થયેલા ક્લિનિકલ પરીક્ષણો છે, દા. ત. માર્જેટુક્સિમેબ. વધુમાં, ન્યુવેક્સ (ગેલેના બાયોફાર્મા) એ પેપ્ટાઇડ-આધારિત ઇમ્યુનોથેરાપી છે જે "કિલર" ટી કોષોને HER2 વ્યક્ત કરતા કેન્સરના કોષોને નિશાન બનાવવા અને નાશ કરવા માટે નિર્દેશિત કરે છે. તે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સના ત્રીજા તબક્કામાં પ્રવેશ્યું છે. એવું જાણવા મળ્યું છે કે ER-/ HER2 + સ્તન કેન્સરની સરખામણીમાં ER + (એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર પોઝિટિવ)/HER2 + ધરાવતા દર્દીઓ વાસ્તવમાં PI3K/AKT મોલેક્યુલર પાથવેને અટકાવતી દવાઓમાંથી વધુ લાભ મેળવી શકે છે. HER2ની અતિશય અભિવ્યક્તિને અન્ય જનીનોના વિસ્તરણ દ્વારા પણ દબાવી શકાય છે. કયા જનીનોની આ ઇચ્છિત અસર હોઈ શકે છે તે શોધવા માટે હાલમાં સંશોધન હાથ ધરવામાં આવી રહ્યું છે. HER2 ની અભિવ્યક્તિ એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર્સ દ્વારા સંકેત દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. સામાન્ય રીતે, એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર દ્વારા કામ કરતા એસ્ટ્રૅડિઓલ અને ટેમોક્સિફેન HER2 ની અભિવ્યક્તિને ડાઉન-રેગ્યુલેટ કરે છે. જો કે, જ્યારે કોએક્ટિવેટર AIB-3 નો ગુણોત્તર કોરપ્રેસર PAX2 કરતા વધી જાય છે, ત્યારે HER2 ની અભિવ્યક્તિ ટેમોક્સિફેનની હાજરીમાં નિયમન કરવામાં આવે છે, જે ટેમોક્સિફેન-પ્રતિરોધક સ્તન કેન્સર તરફ દોરી જાય છે. મંજૂર કરાયેલ એન્ટી-HER2 ઉપચાર પદ્ધતિઓમાં ટાયરોસિન કિનેઝ ઇન્હિબિટર્સ (લેપટિનિબ, નેરાટિનિબ અને ટુકાટિનિબ) અને એન્ટિબોડી-ડ્રગ કોન્જુગેટ્સ (એડો-ટ્રસ્ટુઝુમેબ એમ્ટેન્સિન અને ટ્રસ્ટુઝુમેબ ડેરક્સટેકન) પણ છે. નિદાન HER2 પરીક્ષણ સ્તન કેન્સરના દર્દીઓના સ્તન બાયોપ્સી પર પૂર્વસૂચનનું મૂલ્યાંકન કરવા અને ટ્રસ્ટુઝુમેબ ઉપચાર માટે યોગ્યતા નક્કી કરવા માટે કરવામાં આવે છે. તે મહત્વનું છે કે ટ્રસ્ટુઝુમેબ HER2-પોઝિટિવ વ્યક્તિઓ સુધી મર્યાદિત છે કારણ કે તે ખર્ચાળ છે અને હૃદયની ઝેરી અસર સાથે સંકળાયેલું છે. HER2-પોઝિટિવ ગાંઠો માટે, ટ્રસ્ટુઝુમેબના ફાયદા સ્પષ્ટપણે જોખમો કરતાં વધારે છે. પરીક્ષણો સામાન્ય રીતે ફાઇન-નીડલ એસ્પિરેશન, કોર નીડલ બાયોપ્સી, વેક્યૂમ-આસિસ્ટેડ બ્રેસ્ટ બાયોપ્સી અથવા સર્જિકલ એક્સસિશન દ્વારા મેળવેલા સ્તન બાયોપ્સી નમૂનાઓ પર કરવામાં આવે છે. ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી (આઈ. એચ. સી.) નો ઉપયોગ સામાન્ય રીતે નમૂનામાં હાજર એચ. ઈ. આર. 2 પ્રોટીનની માત્રાને માપવા માટે થાય છે, જેમાં આઈ. એચ. સી. માં અસ્પષ્ટ હોય તેવા નમૂનાઓ પર ફ્લોરોસન્સ ઇન સિટુ હાઇબ્રિડાઇઝેશન (એફ. આઈ. એસ. એચ.) નો ઉપયોગ થાય છે. જો કે, કેટલાક સ્થળોએ, શરૂઆતમાં ફિશનો ઉપયોગ થાય છે, ત્યારબાદ સંદિગ્ધ કિસ્સાઓમાં આઇ. એચ. સી. નો ઉપયોગ થાય છે. ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી દ્વારા, નમૂનાને કોષ પટલ સ્ટેનિંગ પેટર્નના આધારે સ્કોર આપવામાં આવે છે. દરેક ગુણ દર્શાવતા માઇક્રોગ્રાફ્સઃ મૂળ સ્થાને સંકરણમાં ફ્લોરોસન્સ માછલીનો ઉપયોગ જનીનની નકલોની સંખ્યાને માપવા માટે થઈ શકે છે જે હાજર છે અને ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી કરતાં વધુ વિશ્વસનીય માનવામાં આવે છે. તે સામાન્ય રીતે રંગસૂત્રોની માત્રાની ગણતરી કરવા માટે રંગસૂત્ર ગણના તપાસ 17 (CEP17) નો ઉપયોગ કરે છે. તેથી, HER2/CEP17 ગુણોત્તર રંગસૂત્રોની સંખ્યાની સરખામણીમાં HER2 ના કોઈપણ વિસ્તરણને પ્રતિબિંબિત કરે છે. સામાન્ય રીતે 20 કોષોના સંકેતો ગણવામાં આવે છે. જો પ્રાથમિક સ્તન કેન્સરની સોય બાયોપ્સી માટે પ્રારંભિક HER2 પરિણામ નકારાત્મક હોય, તો અનુગામી સ્તન ઉચ્છેદન પર નવું HER2 પરીક્ષણ કરી શકાય છે. સીરમ HER2 નું બાહ્યકોષીય ક્ષેત્ર ગાંઠના કોષોની સપાટી પરથી વહી શકે છે અને પરિભ્રમણમાં પ્રવેશી શકે છે. એન્ઝાઇમ-લિંક્ડ ઇમ્યુનોસોર્બેન્ટ એસે (ELISA) દ્વારા સીરમ HER2 નું માપન બાયોપ્સી કરતાં HER2 સ્થિતિ નક્કી કરવાની ઘણી ઓછી આક્રમક પદ્ધતિ પ્રદાન કરે છે અને પરિણામે તેની વ્યાપક તપાસ કરવામાં આવી છે. અત્યાર સુધીના પરિણામોએ સૂચવ્યું છે કે સીરમ HER2 સાંદ્રતામાં ફેરફારો ટ્રસ્ટુઝુમેબ ઉપચારની પ્રતિક્રિયાની આગાહી કરવામાં ઉપયોગી થઈ શકે છે. જો કે, ટ્રસ્ટુઝુમેબ ઉપચાર માટેની પાત્રતા નક્કી કરવાની તેની ક્ષમતા ઓછી સ્પષ્ટ છે. HER2/ન્યુરો ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દર્શાવવામાં આવી છેઃ CTNNB1, DLG4, એર્બિન, GRB2, HSP90AA1, IL6ST, MUC1, PICK1 અને PIK3R2, PLCG1, અને SHC1. આ પણ જુઓ SkBr3 સેલ લાઇન, HER2 સંદર્ભોને વધુ વ્યક્ત કરે છે વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ AACR કેન્સર વિભાવનાઓ HER2 બ્રેસ્ટ ફ્રેન્ડ્સ ફોર લાઇફ નેટવર્ક પર ફેક્ટશીટ-HER2 પોઝિટિવ મહિલા માટે દક્ષિણ આફ્રિકાનું સ્તન કેન્સર સપોર્ટ ફોરમ હર્સેપ્ટિનR: સ્તન કેન્સરના દર્દીઓમાં પ્રતિકારની પદ્ધતિને સમજવા માટે હર્સેપ્ટિન રેઝિસ્ટન્સ ડેટાબેઝ. વિજ્ઞાન. પ્રતિનિધિ 4:4483 PDBe-KB માનવ રિસેપ્ટર ટાયરોસિન-પ્રોટીન કિનેઝ ઇ. આર. બી. બી.-2 ક્લસ્ટર્સ ઓફ ડિફરન્સીએશન ટાયરોસિન કિનેઝ રિસેપ્ટર્સ કેન્સર સારવાર માટે PDBમાં ઉપલબ્ધ તમામ માળખાની માહિતીનું વિહંગાવલોકન પ્રદાન કરે છે.