Histone deacetylase
હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેસીસ (HDAC) એ ઉત્સેચકોનો એક વર્ગ છે જે હિસ્ટોન અને નોન-હિસ્ટોન પ્રોટીન બંને પર ε-N-એસિટિલ લાઇસિન એમિનો એસિડમાંથી એસિટિલ જૂથો (O = C-CH3) ને દૂર કરે છે. એચડીએસી હિસ્ટોન્સને ડીએનએને વધુ ચુસ્ત રીતે લપેટી લેવાની મંજૂરી આપે છે. આ મહત્વપૂર્ણ છે કારણ કે ડીએનએ હિસ્ટોન્સની આસપાસ આવરિત છે, અને ડીએનએ અભિવ્યક્તિ એસિટિલેશન અને ડી-એસિટિલેશન દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. એચડીએસીની ક્રિયા હિસ્ટોન એસિટિલટ્રાન્સફેરેઝની વિરુદ્ધ છે. એચ. ડી. એ. સી. પ્રોટીનને હવે તેમના લક્ષ્યને બદલે તેમના કાર્યનું વર્ણન કરવા માટે લાઇસિન ડેસેટિલેસ (કે. ડી. એ. સી.) પણ કહેવામાં આવે છે, જેમાં નોન-હિસ્ટોન પ્રોટીનનો પણ સમાવેશ થાય છે. સામાન્ય રીતે, તેઓ જનીન અભિવ્યક્તિનું દમન કરે છે. એચ. ડી. એ. સી. સુપર ફેમિલી એસિટિલપોલીયામિન એમિડોહાઇડ્રોલેઝ અને એસિટોઇન ઉપયોગ પ્રોટીન સાથે મળીને, હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ એક પ્રાચીન પ્રોટીન સુપરફેમિલી બનાવે છે જે હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ સુપરફેમિલી તરીકે ઓળખાય છે. ઉચ્ચ યુકેરીયોટ્સ એચડીએસીમાં એચડીએસીના વર્ગો, યીસ્ટના મૂળ ઉત્સેચકો અને ડોમેન સંસ્થાના અનુક્રમ સમરૂપતાના આધારે ચાર વર્ગોમાં વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છેઃ એચડીએસી (વર્ગ III સિવાય) ઝિંક ધરાવે છે અને તેને ઝેડએન2 +-આધારિત હિસ્ટોન ડેસિટિલેસ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. તેઓ શાસ્ત્રીય આર્જિનેઝ ફોલ્ડ ધરાવે છે અને માળખાકીય અને યાંત્રિક રીતે સિર્ટ્યુઇન્સ (વર્ગ III) થી અલગ છે, જે રોસમેન આર્કિટેક્ચરમાં ફોલ્ડ થાય છે અને NAD + આધારિત છે. પેટા પ્રકારો એચડીએસી પ્રોટીનને કાર્ય અને ડીએનએ અનુક્રમ સમાનતાના આધારે ચાર વર્ગો (ઉપર જુઓ) માં જૂથબદ્ધ કરવામાં આવે છે. વર્ગ I, II અને IV ને "શાસ્ત્રીય" એચડીએસી ગણવામાં આવે છે જેમની પ્રવૃત્તિઓ ટ્રાઇકોસ્ટેટિન એ (ટીએસએ) દ્વારા અવરોધિત થાય છે અને ઝિંક આધારિત સક્રિય સ્થળ ધરાવે છે, જ્યારે વર્ગ III ઉત્સેચકો એન. એ. ડી. + આધારિત પ્રોટીનનું એક કુટુંબ છે જે સિર્ટ્યુઇન્સ તરીકે ઓળખાય છે અને ટીએસએ દ્વારા અસરગ્રસ્ત નથી. આ ત્રણ જૂથોના હોમોલોગ્સ યીસ્ટમાં નામો ધરાવતા જોવા મળે છેઃ ઘટાડો પોટેશિયમ નિર્ભરતા 3 (Rpd3), જે વર્ગ I ને અનુરૂપ છે; હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ 1 (hda1), વર્ગ II ને અનુરૂપ; અને શાંત માહિતી નિયમનકાર 2 (Sir2), વર્ગ III ને અનુરૂપ. વર્ગ IV માં માત્ર એક આઇસોફોર્મ (HDAC11) હોય છે, જે Rpd3 અથવા Hda1 યીસ્ટ ઉત્સેચકો સાથે ખૂબ સમાન નથી, અને તેથી HDAC11 તેના પોતાના વર્ગને સોંપવામાં આવે છે. વર્ગ III ઉત્સેચકોને એક અલગ પ્રકારનું ઉત્સેચક માનવામાં આવે છે અને તેની ક્રિયાની એક અલગ પદ્ધતિ હોય છે; આ ઉત્સેચકો NAD +-આધારિત હોય છે, જ્યારે અન્ય વર્ગોમાં HDAC ને સહ-પરિબળ તરીકે Zn2 + ની જરૂર હોય છે. ઉત્ક્રાંતિ એચડીએસી સમગ્ર ઉત્ક્રાંતિમાં સંરક્ષિત છે, જે તમામ યુકેરીયોટ્સમાં અને આર્કિયામાં પણ ઓર્થોલોગ્સ દર્શાવે છે. કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓ, છોડ અને આર્થ્રોપોડ્સ સહિત તમામ ઉપલા યુકેરીયોટ્સ, વર્ગ દીઠ ઓછામાં ઓછા એક એચડીએસી ધરાવે છે, જ્યારે મોટાભાગના કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓ અસ્થિ માછલીને બાદ કરતાં 11 કેનોનિકલ એચડીએસી ધરાવે છે, જેમાં એચડીએસી2નો અભાવ હોય છે પરંતુ એચડીએસી11ની વધારાની નકલ હોય તેવું લાગે છે, જેને એચડીએસી12 તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. પ્રાણીઓની સરખામણીમાં છોડ વધારાના એચડીએસી વહન કરે છે, જે આ નિષ્ક્રિય સજીવો દ્વારા જરૂરી વધુ જટિલ ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ નિયમન હાથ ધરવા માટે માનવામાં આવે છે. એચ. ડી. એ. સી. એ પૂર્વજોના એસિટિલ-બંધનકર્તા ક્ષેત્રમાંથી મેળવેલા હોવાનું જણાય છે, કારણ કે એચ. ડી. એ. સી. હોમોલોગ્સ એસિટોઇન ઉપયોગ પ્રોટીન (એક્યુસી) પ્રોટીનના સ્વરૂપમાં બેક્ટેરિયામાં જોવા મળે છે. સબસેલ્યુલર વિતરણ વર્ગ I એચડીએસીની અંદર, એચડીએસી 1,2 અને 3 મુખ્યત્વે ન્યુક્લિયસમાં જોવા મળે છે, જ્યારે એચડીએસી 8 ન્યુક્લિયસ અને કોષરસ બંનેમાં જોવા મળે છે, અને તે પટલ-સંકળાયેલ પણ છે. વર્ગ II એચડીએસી (એચડીએસી 4,5,6,79 અને 10) વિવિધ સંકેતોના આધારે ન્યુક્લિયસની અંદર અને બહાર જવા માટે સક્ષમ છે. એચ. ડી. એ. સી. 6 એ સાયટોપ્લાઝમિક, માઇક્રોટ્યુબ્યુલ-સંકળાયેલ એન્ઝાઇમ છે. એચ. ડી. એ. સી. 6 ટ્યુબ્યુલિન, એચ. એસ. પી. 90 અને કોર્ટેક્ટિનને નિષ્ક્રિય કરે છે અને અન્ય ભાગીદાર પ્રોટીન સાથે સંકુલ બનાવે છે, અને તેથી તે વિવિધ જૈવિક પ્રક્રિયાઓમાં સામેલ છે. કાર્ય હિસ્ટોન ફેરફાર હિસ્ટોન પૂંછડીઓ સામાન્ય રીતે તેમના લાઇસિન અને આર્જિનિન એમિનો એસિડ પર હાજર એમાઇન જૂથોને કારણે હકારાત્મક રીતે ચાર્જ થાય છે. આ હકારાત્મક ચાર્જ હિસ્ટોન પૂંછડીઓને ડીએનએ બેકબોન પર નકારાત્મક રીતે ચાર્જ કરેલા ફોસ્ફેટ જૂથો સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવામાં અને જોડવામાં મદદ કરે છે. એસિટિલેશન, જે સામાન્ય રીતે કોષમાં થાય છે, એમાઈનને એમાઇડ્સમાં બદલીને હિસ્ટોન પરના હકારાત્મક ચાર્જને તટસ્થ કરે છે અને હિસ્ટોનની ડીએનએ સાથે જોડાવાની ક્ષમતામાં ઘટાડો કરે છે. આ ઘટેલું બંધન ક્રોમેટિનના વિસ્તરણને મંજૂરી આપે છે, આનુવંશિક અનુલેખન થવાની મંજૂરી આપે છે. હિસ્ટોન ડેસિટિલેસ તે એસિટિલ જૂથોને દૂર કરે છે, હિસ્ટોન પૂંછડીના હકારાત્મક ચાર્જમાં વધારો કરે છે અને હિસ્ટોન્સ અને ડીએનએ બેકબોન વચ્ચે ઉચ્ચ આકર્ષણ બંધનને પ્રોત્સાહિત કરે છે. વધેલું ડીએનએ બંધન ડીએનએ માળખાને ઘનીકરણ કરે છે, ટ્રાન્સક્રિપ્શનને અટકાવે છે. હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ જીવંત પ્રણાલીની અંદર શ્રેણીબદ્ધ માર્ગોમાં સામેલ છે. ક્યોટો એન્સાયક્લોપેડિયા ઓફ જીન્સ એન્ડ જિનોમ્સ (KEGG) અનુસાર, આ છેઃ પર્યાવરણીય માહિતી પ્રક્રિયા; સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન; નોચ સિગ્નલિંગ પાથવે PATH: Ko04330 સેલ્યુલર પ્રક્રિયાઓ; કોષ વૃદ્ધિ અને મૃત્યુ; કોષ ચક્ર PATH: Ko04110 માનવ રોગો; કેન્સર; ક્રોનિક માયલોઇડ લ્યુકેમિયા PATH: Ko05220 હિસ્ટોન એસિટિલેશન જનીન અભિવ્યક્તિના નિયમનમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. હાયપરએસિટાઇલેટેડ ક્રોમેટિન ટ્રાન્સક્રિપ્શનલી સક્રિય છે, અને હાયપોએસિટાઇલેટેડ ક્રોમેટિન શાંત છે. ઉંદર પરના એક અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે એચ. ડી. એ. સી. 1ની ગેરહાજરીમાં ઉંદરના જનીનોના ચોક્કસ ઉપગણ (7 ટકા) ને નિયંત્રણમુક્ત કરવામાં આવ્યા હતા. તેમના અભ્યાસમાં એચડીએસી 1 અને એચડીએસી 2 વચ્ચે નિયમનકારી ક્રોસસ્ટૉક પણ જોવા મળ્યું હતું અને ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ કોએક્ટિવેટર તરીકે એચડીએસી 1 માટે એક નવીન કાર્ય સૂચવે છે. સ્કિઝોફ્રેનિઆ વિષયોના પ્રિફ્રન્ટલ આચ્છાદનમાં HDAC1 અભિવ્યક્તિમાં વધારો જોવા મળ્યો હતો, જે GAD67 mRNA ની અભિવ્યક્તિ સાથે નકારાત્મક રીતે સંબંધિત છે. હિસ્ટોન્સ અને ક્રોમેટિન માળખામાં ફેરફાર કરીને જનીન ટ્રાન્સક્રિપ્શનને નિયંત્રિત કરવાના સંદર્ભમાં એચડીએસીને ધ્યાનમાં લેવી એ એક ભૂલ છે, જો કે તે મુખ્ય કાર્ય હોવાનું જણાય છે. પ્રોટીનનું કાર્ય, પ્રવૃત્તિ અને સ્થિરતાને અનુવાદ પછીના ફેરફારો દ્વારા નિયંત્રિત કરી શકાય છે. પ્રોટીન ફોસ્ફોરાયલેશન એ કદાચ સૌથી વધુ વ્યાપક રીતે અભ્યાસ કરાયેલ અને સમજી શકાય તેવો ફેરફાર છે જેમાં ચોક્કસ એમિનો એસિડ અવશેષો પ્રોટીન કાઇનેઝની ક્રિયા દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેટેડ થાય છે અથવા ફોસ્ફેટેઝની ક્રિયા દ્વારા ડીફોસ્ફોરાયલેટેડ થાય છે. લાઇસિન અવશેષોનું એસિટિલેશન એક સમાન પદ્ધતિ તરીકે ઉભરી રહ્યું છે, જેમાં નોન-હિસ્ટોન પ્રોટીન એસિટિલેસ અને ડિસિટિલેસ દ્વારા કાર્ય કરે છે. તે આ સંદર્ભમાં છે કે એચડીએસી વિવિધ બિન-હિસ્ટોન પ્રોટીન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે-તેમાંના કેટલાક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો અને સહ-નિયમનકારો છે, કેટલાક નથી. નીચેના ચાર ઉદાહરણોની નોંધ લોઃ HDAC6 એ એગ્રેસોમ્સ સાથે સંકળાયેલું છે. મિસફોલ્ડેડ પ્રોટીન એગ્રીગેટ્સને સર્વવ્યાપકતા દ્વારા ટેગ કરવામાં આવે છે અને ડાયનેઇન મોટર્સ દ્વારા માઇક્રોટ્યુબ્યુલ નેટવર્ક દ્વારા કોષરસમાંથી એગ્રેસોમ તરીકે ઓળખાતા ઓર્ગેનેલમાં દૂર કરવામાં આવે છે. એચ. ડી. એ. સી. 6 પોલીયુબીક્વિટિનેટેડ મિસફોલ્ડેડ પ્રોટીનને જોડે છે અને ડાયનેઇન મોટર્સ સાથે જોડાય છે, જેનાથી મિસફોલ્ડેડ પ્રોટીન કાર્ગોને અનુગામી વિનાશ માટે ચેપરોન અને પ્રોટીસોમ્સમાં શારીરિક રીતે પરિવહન કરવાની મંજૂરી મળે છે. એચ. ડી. એ. સી. 6 એ એચ. એસ. પી. 90 કાર્યનું મહત્વપૂર્ણ નિયમનકાર છે અને તેનું અવરોધક ચયાપચયની વિકૃતિઓની સારવાર માટે પ્રસ્તાવિત છે. પી. ટી. ઈ. એન. એ એક મહત્વપૂર્ણ ફોસ્ફેટેઝ છે જે ફોસ્ફોઇનોસિટોલ્સ અને એ. કે. ટી./પી. આઈ. 3 કિનેઝ પાથવે દ્વારા સેલ સિગ્નલિંગમાં સામેલ છે. પી. ટી. ઈ. એન. ફોસ્ફોરાયલેશન, સર્વવ્યાપકતા, ઓક્સિડેશન અને એસિટાયલેશન દ્વારા જટિલ નિયમનકારી નિયંત્રણને આધિન છે. હિસ્ટોન એસિટિલટ્રાન્સફેરેઝ પી300/સી. બી. પી.-સંકળાયેલ પરિબળ (પી. સી. એ. એફ.) દ્વારા પી. ટી. ઈ. એન. નું એસિટિલેશન તેની પ્રવૃત્તિને દબાવી શકે છે; તેનાથી વિપરિત, એસ. આઈ. આર. ટી. 1 ડીસેટિલેઝ દ્વારા અને એચ. ડી. એ. સી. 1 દ્વારા પી. ટી. ઈ. એન. નું ડીસેટિલેશન તેની પ્રવૃત્તિને ઉત્તેજીત કરી શકે છે. એ. પી. ઇ. 1/રેફ-1 (એ. પી. ઇ. એક્સ. 1) એ એક બહુક્રિયાશીલ પ્રોટીન છે જે ડીએનએ રિપેર પ્રવૃત્તિ (એબૅસિક અને સિંગલ-સ્ટ્રાન્ડ બ્રેક સાઇટ્સ પર) અને ઓક્સિડેટીવ તણાવ સાથે સંકળાયેલ ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ નિયમનકારી પ્રવૃત્તિ બંને ધરાવે છે. એ. પી. ઇ. 1/રેફ-1 એ પી. સી. એ. એફ. દ્વારા એસિટિલેટેડ છે; તેનાથી વિપરીત, તે વર્ગ I એચ. ડી. એ. સી. દ્વારા સ્થિર રીતે સંકળાયેલું છે અને ડિસેટીલેટેડ છે. એપીઈ1/રેફ-1 ની એસિટિલેશન સ્થિતિ તેની ડીએનએ રિપેર પ્રવૃત્તિને અસર કરતી હોય તેવું લાગતું નથી, પરંતુ તે તેની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિને નિયંત્રિત કરે છે જેમ કે પી. ટી. એચ. પ્રમોટર સાથે જોડાવાની અને પેરાથાઇરોઇડ હોર્મોન જનીનનું ટ્રાન્સક્રિપ્શન શરૂ કરવાની ક્ષમતા. એન. એફ.-કે. બી. એ એક મુખ્ય અનુલેખન પરિબળ અને અસરકારક પરમાણુ છે જે કોષના તણાવના પ્રતિભાવમાં સામેલ છે, જેમાં પી50/પી65 હેટેરોડાઇમરનો સમાવેશ થાય છે. પી. ડી. એ. સી. 3 અને એચ. ડી. એ. સી. 6 દ્વારા એસિટિલેશન અને પી. સી. એ. એફ. દ્વારા એસિટિલેશન દ્વારા પી65 સબયૂનિટ નિયંત્રિત થાય છે. એચડીએસી માટે સતત ઉભરતી બિન-ઐતિહાસિક, બિન-ક્રોમેટિન ભૂમિકાઓના આ માત્ર કેટલાક ઉદાહરણો છે. એચ. ડી. એ. સી. ઇન્હિબિટર્સ હિસ્ટોન ડેસિટીલેઝ ઇન્હિબિટર્સ (એચ. ડી. આઈ.) નો મનોચિકિત્સા અને ન્યુરોલોજીમાં મૂડ સ્ટેબિલાઇઝર્સ અને એન્ટી-એપિલેપ્ટિક્સ તરીકે ઉપયોગનો લાંબો ઇતિહાસ છે, ઉદાહરણ તરીકે, વેલપ્રોઇક એસિડ. તાજેતરના સમયમાં, એચ. ડી. આઈ. નો ન્યુરોડિજનરેટિવ રોગો માટે શમનકર્તા અથવા સારવાર તરીકે અભ્યાસ કરવામાં આવી રહ્યો છે. તાજેતરના વર્ષોમાં પણ, કેન્સર ઉપચાર માટે એચ. ડી. આઈ. વિકસાવવાનો પ્રયાસ કરવામાં આવ્યો છે. વોરીનોસ્ટેટ (SAHA) ને અગાઉની સારવારમાં નિષ્ફળ રહેલા ત્વચીય ટી સેલ લિમ્ફોમા (CTCL) ધરાવતા દર્દીઓમાં ત્વચીય લાક્ષણિકતાઓની સારવાર માટે 2006માં FDA દ્વારા મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. સી. ટી. સી. એલ. ના દર્દીઓ માટે 2009માં બીજા એચ. ડી. આઈ., ઇસ્ટોડેક્સ (રોમિડેપ્સિન) ને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. ચોક્કસ પદ્ધતિઓ કે જેના દ્વારા સંયોજનો કામ કરી શકે છે તે અસ્પષ્ટ છે, પરંતુ એપિજેનેટિક માર્ગો પ્રસ્તાવિત છે. વધુમાં, ક્લિનિકલ ટ્રાયલ ચેપગ્રસ્ત વ્યક્તિઓમાં એચ. આય. વીના સુપ્ત પૂલ પર વેલપ્રોઇક એસિડની અસરોનો અભ્યાસ કરી રહી છે. એચ. ડી. આઈ. ની હાલમાં સાયટોટોક્સિક કેમોથેરાપી અથવા કિરણોત્સર્ગ ઉપચાર માટે કેમોસેન્સિટાઇઝર્સ તરીકે અથવા ઈન વિટ્રો સિનર્જી પર આધારિત ડીએનએ મિથાઇલેશન અવરોધકો સાથે જોડાણમાં તપાસ કરવામાં આવી રહી છે. આઇસોફોર્મ પસંદગીયુક્ત એચ. ડી. આઈ. વિકસાવવામાં આવ્યા છે જે વ્યક્તિગત એચ. ડી. એ. સી. આઇસોફોર્મ્સની ભૂમિકાને સ્પષ્ટ કરવામાં મદદ કરી શકે છે. એચડીએસી અવરોધકો બિન-હિસ્ટોન પ્રોટીન પર અસર કરે છે જે એસિટિલેશન સાથે સંબંધિત છે. એચ. ડી. આઈ. આ અણુઓના એસિટિલેશનની માત્રામાં ફેરફાર કરી શકે છે અને તેથી, તેમની પ્રવૃત્તિમાં વધારો અથવા દમન કરી શકે છે. ઉપર આપેલા ચાર ઉદાહરણો માટે (કાર્ય જુઓ) બિન-હિસ્ટોન પ્રોટીન પર કામ કરતા એચડીએસી પર, તે દરેક કિસ્સાઓમાં એચડીએસી અવરોધક ટ્રાઇકોસ્ટેટિન એ (ટીએસએ) અસરને અવરોધે છે. એચ. ડી. આઈ. એ ACTR, cMyb, E2F1, EKLF, FEN 1, GATA, HNF-4, HSP90, Ku70, NFκB, PCNA, p53, આરબી, રનક્સ, SF1 Sp3, STAT, TFIIE, TCF, YY1 સહિત ઘણા અનુલેખન પરિબળોની પ્રવૃત્તિમાં ફેરફાર દર્શાવ્યો છે. ઉંદરમાં કીટોન બોડી β-હાઇડ્રોક્સિબ્યુટેરેટને હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ અવરોધ દ્વારા FOXO3a ની જનીન અભિવ્યક્તિ વધારવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું છે. હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ ઇન્હિબિટર્સ કેટલાક વાયરસની વિલંબતામાં ફેરફાર કરી શકે છે, પરિણામે ફરીથી સક્રિય થઈ શકે છે. દાખલા તરીકે, સુપ્ત માનવ હર્પીસવાયરસ-6 ચેપ સાથે આવું થતું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. હિસ્ટોન ડેસિટાઇલેઝ અવરોધકોએ ચોક્કસ પ્લાઝમોડિયમ પ્રજાતિઓ અને તબક્કાઓ સામે પ્રવૃત્તિ દર્શાવી છે જે સૂચવે છે કે તેઓ મેલેરિયાની સારવારમાં સંભવિત છે. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે એચ. ડી. આઈ. એસિટિલેટેડ હિસ્ટોન એચ3કે9/એચ3કે14 એકઠા કરે છે, જે વર્ગ I એચડીએસીનું ડાઉનસ્ટ્રીમ લક્ષ્ય છે. હિસ્ટોન એસિટિલટ્રાન્સફેરેઝ (એચ. એ. ટી.) હિસ્ટોન ડેસિટીલેઝ અવરોધક હિસ્ટોન મિથાઈલટ્રાન્સફેરેઝ (એચ. એમ. ટી.) હિસ્ટોન-સંશોધિત ઉત્સેચકો આર. એન. એ. પોલિમરેઝ ક્રોમેટિન માળખા દ્વારા નિયંત્રણ સંદર્ભો મર્ક ખાતે બાહ્ય કડીઓ એનિમેશન ઇસી 3.5.1