CD40 (protein)
વિભેદનું ક્લસ્ટર 40, CD40 એ એક પ્રકાર I ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન પ્રોટીન છે જે એન્ટિજેન-પ્રસ્તુત કોષો પર જોવા મળે છે અને તેમના સક્રિયકરણ માટે જરૂરી છે. ટીએચ કોષો પર સીડી154 (સીડી40એલ) નું સીડી40 સાથે બંધન એન્ટિજેન પ્રસ્તુત કોષોને સક્રિય કરે છે અને વિવિધ ડાઉનસ્ટ્રીમ અસરોને પ્રેરિત કરે છે. વધુમાં તે વિવિધ બિન-હેમેટોપોએટીક કોષો દ્વારા વ્યક્ત થાય છે; સક્રિય CD4 + T કોષો મુખ્યત્વે તેના લિગાન્ડ CD154, ડેન્ડ્રિટિક કોષો (DCs), B કોષો, મેક્રોફેજ, ક્લાસિકલ અને બિન-ક્લાસિકલ મોનોસાઇટ્સ સહિત એન્ટિજેન પ્રસ્તુત કરતા કોષો, પ્લેટલેટ્સ અને એન્ડોથેલિયલ કોષો સહિત વિવિધ બિન-રોગપ્રતિકારક કોષો પર અને વિવિધ પ્રકારના ગાંઠ કોષો પર પ્રદર્શિત કરે છે. આ જનીનને અસર કરતા પરિવર્તનો ઓટોસોમલ અપ્રભાવી હાયપર-આઇજીએમ ઇમ્યુનોડેફિસિયન્સીનું કારણ છે. 1950 ના દાયકાના અંત અને 1980 ના દાયકાના મધ્યભાગની વચ્ચે, કેટલીક રોગપ્રતિકારક પ્રયોગશાળાઓએ મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝ (એમ. એ. બી. એસ.) નક્કી કરવા અને હેમેટોપોએટીક કોષના ભિન્નતાના વિવિધ તબક્કાઓ પર વ્યક્ત રીસેપ્ટર્સને વ્યાખ્યાયિત કરવા માટે નવી હાઇબ્રિડમા તકનીકનો ઉપયોગ કરવાનું શરૂ કર્યું. પ્રયોગનો આધાર વિભેદન એન્ટિજેન્સ સામે માઉસ એમ. એ. બી. નું ઉત્પાદન કરવાનો પ્રયાસ હતો જેનો ઉપયોગ લિમ્ફોસાઇટ વિભેદનના તબક્કાઓ અને વિવિધ કાર્યાત્મક કોષ ઉપગણોનું વર્ણન કરવા માટે થઈ શકે છે. પ્રયોગો કરતી વખતે તેઓ એમ. એ. બી. એસ. બનાવવા માટે ઉપયોગમાં લેવાતી પદ્ધતિને હવે સી. ડી. 40 કહેવામાં આવે છે જે બી કોષોનું સપાટીનું રીસેપ્ટર છે જે બંધનકર્તા લિગાન્ડ દ્વારા પોલીક્લોનલી રીતે સક્રિય થઈ શકે છે. વધુમાં, બી કોષોમાં સીડી40 સંકેત માર્ગની ઘણી લાક્ષણિકતાઓ અને હેતુઓ સીડી40 લિગાન્ડ (સીડી154) ની શોધ માટે નક્કી કરવામાં આવ્યા હતા, જે ટી કોષ સપાટીના અણુ તરીકે નક્કી કરવામાં આવ્યા હતા, જે બી કોષોના સંપર્ક આધારિત તફાવતને પ્રેરિત કરવામાં સક્ષમ છે. કાર્ય આ જનીન દ્વારા એન્કોડેડ પ્રોટીન રીસેપ્ટર ટી. એન. એફ.-રીસેપ્ટર સુપરફેમિલીનો સભ્ય છે. આ રીસેપ્ટર ટી સેલ-આધારિત ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન વર્ગ સ્વિચિંગ, મેમરી બી સેલ વિકાસ અને અંકુરણ કેન્દ્રની રચના સહિત વિવિધ પ્રકારની રોગપ્રતિકારક અને બળતરા પ્રતિક્રિયાઓમાં મધ્યસ્થી કરવા માટે જરૂરી હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. એટી-હુક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ એ. કે. એન. એ. આ રીસેપ્ટર અને તેના લિગાન્ડની અભિવ્યક્તિનું સંકલનપૂર્વક નિયમન કરે છે, જે હોમોટાઇપિક સેલ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ માટે મહત્વપૂર્ણ હોઈ શકે છે. આ રીસેપ્ટર અને તેના લિગાન્ડની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા એમીલોઇડ-બીટા-પ્રેરિત માઇક્રોગ્લિયલ સક્રિયકરણ માટે જરૂરી હોવાનું જણાયું છે, અને આમ અલ્ઝાઇમર રોગના પેથોજેનેસિસમાં પ્રારંભિક ઘટના હોવાનું માનવામાં આવે છે. આ જનીન એન્કોડિંગના બે વૈકલ્પિક સ્પ્લાઇસડ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ પ્રકારો અલગ આઇસોફોર્મ્સ નોંધાયા છે. કોષો પર ચોક્કસ અસરો મેક્રોફેજમાં, સક્રિયકરણ માટેનો પ્રાથમિક સંકેત Th1 પ્રકાર CD4 T કોષોમાંથી IFN-γ છે. ગૌણ સંકેત Th1 કોષ પર CD40L (CD154) છે જે મેક્રોફેજ કોષની સપાટી પર CD40 ને જોડે છે. પરિણામે, મેક્રોફેજ તેની સપાટી પર વધુ સીડી40 અને ટી. એન. એફ. રીસેપ્ટર્સને વ્યક્ત કરે છે જે સક્રિયકરણના સ્તરને વધારવામાં મદદ કરે છે. સક્રિયકરણમાં વધારો મેક્રોફેજમાં શક્તિશાળી માઇક્રોબિસાઈડલ પદાર્થોના પ્રેરણામાં પરિણમે છે, જેમાં પ્રતિક્રિયાશીલ ઓક્સિજન પ્રજાતિઓ અને નાઈટ્રિક ઓક્સાઇડનો સમાવેશ થાય છે, જે પીવામાં આવેલા સુક્ષ્મજીવોના વિનાશ તરફ દોરી જાય છે. બી કોષ સહાયક ટી કોષોને એન્ટિજેન્સ રજૂ કરી શકે છે. જો સક્રિય ટી કોષ બી કોષ દ્વારા પ્રસ્તુત પેપ્ટાઇડને ઓળખે છે, તો ટી કોષ પરનું સીડી40એલ બી કોષના સીડી40 રીસેપ્ટર સાથે જોડાય છે, જેના કારણે બી કોષ સક્રિય થાય છે. ટી કોષ આઈએલ-2 પણ ઉત્પન્ન કરે છે, જે સીધા બી કોષોને પ્રભાવિત કરે છે. આ ચોખ્ખી ઉત્તેજનાના પરિણામે, બી કોષ વિભાજન, એન્ટિબોડી આઇસોટાઇપ સ્વિચિંગ અને પ્લાઝ્મા કોષોમાં તફાવતમાંથી પસાર થઈ શકે છે. અંતિમ પરિણામ એ બી કોષ છે જે એન્ટિજેનિક લક્ષ્ય સામે ચોક્કસ એન્ટિબોડીઝનું મોટા પાયે ઉત્પાદન કરવામાં સક્ષમ છે. આ અસરો માટેના પ્રારંભિક પુરાવા એ હતા કે સીડી40 અથવા સીડી154ની ઉણપ ધરાવતા ઉંદરમાં વર્ગ પરિવર્તન અથવા અંકુર કેન્દ્રની રચના ઓછી હોય છે, અને રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ ગંભીર રીતે અવરોધિત થાય છે. CD40 ની અભિવ્યક્તિ વૈવિધ્યસભર છે. સીડી40 બંધારણીય રીતે ડેંડ્રાઇટિક કોષો, બી કોષો અને મેક્રોફેજ સહિત એન્ટિજેન પ્રસ્તુત કોષો દ્વારા વ્યક્ત થાય છે. તે એન્ડોથેલિયલ કોષો, સરળ સ્નાયુ કોષો, ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ્સ અને ઉપકલા કોષો દ્વારા પણ વ્યક્ત કરી શકાય છે. સામાન્ય કોષો પર તેની વ્યાપક અભિવ્યક્તિ સાથે સુસંગત, સીડી40 ગાંઠના કોષોની વિશાળ શ્રેણી પર પણ વ્યક્ત થાય છે, જેમાં નોન-હોજકિન્સ અને હોજકિન્સ લિમ્ફોમા, માયલોમા અને નાસોફેરિન્ક્સ, મૂત્રાશય, ગરદન, કિડની અને અંડાશય સહિત કેટલાક કાર્સિનોમાનો સમાવેશ થાય છે. સીડી40 અસ્થિ મજ્જામાં બી સેલ અગ્રદૂત પર પણ વ્યક્ત થાય છે, અને કેટલાક પુરાવા છે કે સીડી40-સીડી154 ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ બી સેલ હેમેટોપોઇઝિસના નિયંત્રણમાં ભૂમિકા ભજવી શકે છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ CD40 (પ્રોટીન) TRAF2, TRAF3, TRAF6, TRAF5 અને TTRAP સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. TRAF4 પરિવારના બાકીના સભ્ય, એટલે કે TRAF4, હકારાત્મક રીતે CD40 સિગ્નલિંગનું નિયમન કરે છે, પરંતુ પરોક્ષ રીતે CD40 સાથે સંપર્ક કરે છે. સીડી40 સીડી40એલ સાથે પણ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, રોગપ્રતિકારક ચેતોપાગમને ઉત્તેજીત કરવામાં સીડી40ની ભૂમિકાને કારણે જ્યારે સીડી40એલ સાથે આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા થાય છે ત્યારે એન્ટિજેન ચોક્કસ ટી કોષોને સક્રિય કરવા માટે ડેંડ્રાઇટિક કોષોને સક્રિય કરે છે. આ મુખ્ય હિસ્ટોકોમ્પેટિબિલિટી જટિલ અણુઓના નિયમન દ્વારા થાય છે, જે સહ-ઉત્તેજક અણુઓ CD86/CD80 ની અભિવ્યક્તિમાં વધારો કરે છે, અને ડેંડ્રાઇટિક કોષોની સપાટી પર ટી. એન. એફ. સુપરફેમિલી લિગાન્ડ્સના નિયમન સાથે, ઇન્ટરલ્યુકિન-12 (આઈ. એલ.-12) ના સ્ત્રાવ સાથે, જે CD8 + T કોષ સક્રિયકરણને પ્રોત્સાહન આપે છે. વધુમાં CD40/CD40L ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ગાંઠ કોષ ઇમ્યુનોજેનિક કોષ મૃત્યુ (ICD), APC સક્રિયકરણ, મુખ્ય હિસ્ટોકોમ્પેટિબિલિટી કોમ્પ્લેક્સ (MHC) અણુઓના નિયમન દ્વારા ગાંઠ ઇમ્યુનોજેનિસિટી, પ્રોઇન્ફ્લેમેટરી પરિબળ ઉત્પાદન, CD4 + અને CD8 + T કોષોનું સહ-ઉત્તેજના, અને ટી-સેલ લિસિસ માટે ગાંઠ કોષની સંવેદનશીલતા વધારીને એન્ટિટ્યુમર રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ ઉશ્કેરે છે. વધુમાં સીડી40/સીડી40એલજી અક્ષ રોગપ્રતિકારક કોષના ટર્નઓવર અને સામાન્ય પરિસ્થિતિઓમાં હોમિયોસ્ટેસિસ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. આનું અનુમાન કરવામાં આવે છે કારણ કે કોષ પ્રસારનું સૌથી નજીકનું જોડાણ CD40LG સાથે છે અને પ્રો-એપોપ્ટોટિક માર્કર BAX પણ આ અક્ષ B કોષ સક્રિયકરણ અને પ્રસારને પ્રોત્સાહન આપવામાં નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે, B-T કોષ રોગપ્રતિકારક ક્ષમતા કેન્સરમાં દવા લક્ષ્ય તરીકે એન્ટિજેન પ્રસ્તુતિ CD40 સાથે સમન્વયિત થાય છે. એન્ટી-સીડી40 મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝ અસરકારક કોષો દ્વારા કેન્સરના કોષોની હત્યાને રોકવામાં મદદ કરી શકે છે. તેવી જ રીતે, સીડી40નું બંધન કેટલાક ગાંઠના કોષોમાં કોષના મૃત્યુ તરફ દોરી શકે છે, કારણ કે તે તમામ લિમ્ફોઇડ દુર્ભાવનાઓમાં અને સંખ્યાબંધ કાર્સિનોમામાં વ્યક્ત થાય છે. ડેંડ્રાઇટિક સેલ સક્રિયકરણ દ્વારા એન્ટિ-ટ્યુમર ટી-સેલ પ્રતિસાદ મેળવવા માટે ઍગોનિસ્ટીક એન્ટી-સીડી40 મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝનો ઉપયોગ કરીને સંખ્યાબંધ પૂર્ણ અને ચાલુ ક્લિનિકલ પરીક્ષણો છે. છેલ્લા 20 વર્ષોમાં, કેન્સરના પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં પરિવર્તનશીલતાને પ્રોત્સાહન આપવાને કારણે અસંખ્ય માનવ સીડી40 મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝ વિકસાવવામાં આવી છે અને ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં તેનું મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું છે. એગોનિસ્ટીક એન્ટી સીડી-40-એબ્સ સીડી 40 ને ક્રોસ-લિંકિંગ કરીને સીડી 40 એલની નકલ કરવા માટે રચાયેલ છે અને આ રીતે ડીસીની પરિપક્વતાને પ્રોત્સાહન આપે છે અને તેમની એન્ટિજેન પ્રસ્તુતિ ક્ષમતામાં વધારો કરે છે. આ ગાંઠ એન્ટિજેન-વિશિષ્ટ સાયટોટોક્સિક ટી કોષોમાં વધારો તરફ દોરી જાય છે, જે ગાંઠ નાબૂદીમાં પરિણમી શકે છે. બીજી બાજુ, પ્રીક્લિનિકલ અસરકારકતા હજુ સુધી ક્લિનિકલ સેટિંગમાં પરીક્ષણ કરવામાં આવી નથી, અને આમાંથી કોઈ પણ મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝ પ્રારંભિક પરીક્ષણ તબક્કાઓથી આગળ વધી નથી. ઝેરીકરણને કારણે, સીડી40 મોનોક્લોનલ એન્ટિબોડીઝનો ઉપયોગ સબઓપ્ટિમલ ડોઝ સુધી મર્યાદિત છે, જેના પરિણામે અપૂરતી રોગપ્રતિકારક સક્રિયકરણ અને એન્ટિટ્યુમર પ્રવૃત્તિ થાય છે. તાજેતરમાં, એગોનિસ્ટીક CD40 ઉપચાર પ્રિક્લિનિકલ ગ્લિઓમા મોડેલોમાં ટી સેલ સાયટોટોક્સિસિટીમાં ઘટાડો દર્શાવે છે, અને હકીકતમાં રોગપ્રતિકારક ચેકપોઇન્ટ નાકાબંધીની અસરકારકતાને અસર કરે છે. આ સંભવિતપણે આમાંના મોટાભાગના મોડેલો પ્રદર્શિત કરે છે તે ઉચ્ચ પરિવર્તનશીલ બોજને કારણે છે, જે તેમને માનવ ગ્લિઓમા કરતાં રોગપ્રતિકારક ચેકપોઇન્ટ નાકાબંધીને વધુ સારી રીતે પ્રતિસાદ આપે છે, પરંતુ તેમ છતાં ઇમ્યુનોમોડ્યુલેટરી થેરાપીઓમાં સંશોધન માટે સંબંધિત માહિતી છે. હાયપર Ig-M ઇમ્યુનોડેફિસિયન્સી અને CD40 હાયપર-IgM સિન્ડ્રોમ એ પ્રાથમિક ઇમ્યુનોડેફિસિયન્સી ડિસઓર્ડર છે જે ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન (Ig) M ના સીરમ સ્તરમાં ઘટાડો અને IgG, IgA અને IgE ના ઊંચા સ્તર દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે. સીડી40 હાયપર-આઇજીએમ સિન્ડ્રોમના વિકાસમાં સામેલ છે જેમાં તે બી કોષોના સક્રિયકરણ અને તફાવતમાં સહ-ઉત્તેજક પરમાણુ તરીકે કામ કરે છે, જે ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિનના ઉત્પાદનમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. હાયપર-આઇજીએમ સિન્ડ્રોમમાં, સીડી40 સિગ્નલિંગમાં સામેલ જનીનોમાં પરિવર્તન ક્ષતિગ્રસ્ત બી સેલ સક્રિયકરણ અને તફાવતમાં પરિણમે છે, જે આઇજીએમના ઉત્પાદનમાં ઘટાડો અને અન્ય ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિનના ઉત્પાદનમાં વધારો તરફ દોરી જાય છે. પરિણામે, હાયપર-આઇજીએમ સિન્ડ્રોમ ધરાવતી વ્યક્તિઓ ચેપની વિશાળ શ્રેણી માટે સંવેદનશીલ હોય છે અને સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગો અને કેન્સરનું જોખમ વધે છે. હાલમાં, હાયપર-આઇજીએમ સિન્ડ્રોમની સારવારમાં ગુમ થયેલ ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિનની બદલી, તેમજ રોગપ્રતિકારક શક્તિને વધારવા અને ચેપને રોકવા માટે અન્ય ઉપચારોનો સમાવેશ થાય છે. હાયપર-આઇજીએમ સિન્ડ્રોમમાં સીડી40ની ભૂમિકાને વધુ સારી રીતે સમજવા અને આ વિકાર માટે નવી સારવાર વિકસાવવા માટે સંશોધન ચાલી રહ્યું છે. સીડી40 અને ડ્રગ ડેવલપમેન્ટ સીડી40 એ કેન્સર, ઓટોઇમ્યુન રોગો અને ક્રોનિક ઇન્ફ્લેમેશન સહિત વિવિધ રોગોની સારવાર માટે દવાઓના વિકાસ માટે આશાસ્પદ લક્ષ્ય છે. સીડી40ને લક્ષ્યાંક બનાવીને રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવમાં ફેરફાર કરવો અને રોગો સામે લડવાની શરીરની ક્ષમતામાં વધારો કરવો શક્ય છે. ઉદાહરણ તરીકે, સીડી40 સિગ્નલિંગને અવરોધિત કરતી દવાઓએ વધુ પડતા રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવને દબાવીને રુમેટોઇડ સંધિવા જેવા સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગોની સારવારમાં વચન આપ્યું છે. બીજી બાજુ, સીડી40 સિગ્નલિંગને સક્રિય કરતી દવાઓએ ગાંઠના કોષો સામે રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવને વધારીને કેન્સરની સારવારમાં અસરકારકતા દર્શાવી છે. સીડી40 ક્રોનિક ઇન્ફ્લેમેશનના વિકાસમાં પણ ભૂમિકા ભજવે છે, અને દવાઓ સાથે સીડી40ને લક્ષ્યાંકિત કરવામાં ક્રોહન રોગ અને અલ્સેરેટિવ કોલેટીસ જેવા રોગોની સારવાર કરવાની ક્ષમતા છે. એકંદરે, સીડી40 રોગોની વિશાળ શ્રેણીની સારવાર માટે દવાઓના વિકાસ માટે આશાસ્પદ લક્ષ્ય રજૂ કરે છે. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ PDB-KB માનવ ગાંઠ નેક્રોસિસ પરિબળ રીસેપ્ટર સુપરફેમિલી સભ્ય 5 (CD40) માટે PDBમાં ઉપલબ્ધ તમામ માળખાની માહિતીનું વિહંગાવલોકન પ્રદાન કરે છે.