Torcetrapib
ટોર્સેટ્રાપિબ (CP-529,414, ફાઇઝર) એ હાયપરકોલેસ્ટેરોલેમિયા (એલિવેટેડ કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર) ની સારવાર અને રક્તવાહિની રોગને રોકવા માટે વિકસાવવામાં આવેલી દવા હતી. તેનો વિકાસ 2006માં અટકી ગયો હતો જ્યારે ત્રીજા તબક્કાના અભ્યાસોમાં એટોર્વાસ્ટેટિન (લિપિટર) અને ટોર્સેટ્રાપિબનું સંયોજન મેળવનારા સારવાર જૂથમાં તમામ કારણોસર અતિશય મૃત્યુદર દર્શાવવામાં આવ્યો હતો. તબીબી ઉપયોગો ટોરસેટ્રેપિબ પહેલેથી જ સ્ટેટીન દવા લેતા લોકોમાં રક્તવાહિની રોગ અથવા મૃત્યુનું જોખમ ઘટાડવા માટે જોવા મળ્યું નથી. મિકેનિઝમ ટોર્સેટ્રાપિબ કોલેસ્ટેરિલેસ્ટર ટ્રાન્સફર પ્રોટીન (સીઇટીપી) ને અટકાવીને (સીઇટીપી અવરોધક તરીકે) કાર્ય કરે છે, જે સામાન્ય રીતે કોલેસ્ટ્રોલને એચડીએલ કોલેસ્ટ્રોલમાંથી ખૂબ ઓછી ઘનતા અથવા ઓછી ઘનતા ધરાવતા લિપોપ્રોટીન (વીએલડીએલ અથવા એલડીએલ) માં સ્થાનાંતરિત કરે છે. આ પ્રક્રિયાને અટકાવવાથી એચ. ડી. એલ. કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર વધે છે અને એલ. ડી. એલ. કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર ઘટે છે. હાર્વર્ડ હાર્ટ લેટર અનુસારઃ "આપણે એક વખત માનતા હતા તેના કરતાં એચ. ડી. એલ. કોલેસ્ટ્રોલ વધુ જટિલ પદાર્થ બની રહ્યું છે. એક પ્રકારના કણોને બદલે, એચ. ડી. એલ. કોલેસ્ટ્રોલ એ વિવિધ કણો ધરાવતો પરિવાર છે. જો કે તે બધામાં લિપિડ (ચરબી), કોલેસ્ટ્રોલ અને એપોલીપોપ્રોટીન તરીકે ઓળખાતા પ્રોટીન હોય છે, કેટલાક પ્રકારો ગોળાકાર હોય છે જ્યારે અન્ય ડોનટ આકારના હોય છે. કેટલાક પ્રકારનાં એચ. ડી. એલ. એલ. એલ. ડી. એલ. અને ધમનીની દિવાલોમાંથી કોલેસ્ટ્રોલને તોડવા માટે શ્રેષ્ઠ છે, જ્યારે અન્ય પ્રકારો કોલેસ્ટ્રોલ પ્રત્યે ઉદાસીન છે, અને કેટલાક તો કોલેસ્ટ્રોલને ખોટી રીતે-એલ. ડી. એલ. અને કોષોમાં સ્થાનાંતરિત કરે છે. આ દવાનો વિકાસ 1990ની આસપાસ શરૂ થયો હતો; તે સૌપ્રથમ 1999માં મનુષ્યોમાં આપવામાં આવ્યો હતો, અને 2005માં આયર્લેન્ડમાં ઉત્પાદન સ્કેલ પર ઉત્પાદન શરૂ થયું હતું. ફાઈઝરે અગાઉ જાહેરાત કરી હતી કે ટોર્સેટ્રાપિબને ફાઈઝરના સ્ટેટીન, એટોરવાસ્ટેટિન (લિપિટર) સાથે સંયોજનમાં વેચવામાં આવશે; જો કે, મીડિયા અને ચિકિત્સકની ટીકાને પગલે, ફાઈઝરે ત્યારબાદ ટોર્સેટ્રાપિબને લિપિટરથી સ્વતંત્ર રીતે વેચવાની યોજના બનાવી હતી. ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સ 2004 ની અજમાયશ (19 વિષયો, બિન-અવ્યવસ્થિત) દર્શાવે છે કે ટોર્સેટ્રાપિબ એચ. ડી. એલ. ને વધારી શકે છે અને વધારાના સ્ટેટીન સાથે અને વગર એલ. ડી. એલ. ને ઘટાડી શકે છે. ત્રીજા તબક્કાના નવ અભ્યાસો પૂર્ણ થયા હતા. અભ્યાસની વહેલી સમાપ્તિ 2 ડિસેમ્બર, 2006ના રોજ ફાઇઝરે તેના ઉપયોગ સાથે સંકળાયેલ "મૃત્યુદર અને રક્તવાહિનીની ઘટનાઓના અસંતુલન" ને કારણે ટોર્સેટ્રાપિબની ત્રીજા તબક્કાની અજમાયશ બંધ કરી દીધી હતી. આ એક અચાનક અને અણધારી ઘટના હતી અને 30 નવેમ્બર, 2006 ના અંતમાં ફાઇઝરના ચીફ એક્ઝિક્યુટિવ જેફ કિન્ડલરને ટાંકવામાં આવ્યું હતું કે, "આ આપણી પેઢીના સૌથી મહત્વપૂર્ણ સંયોજનોમાંથી એક હશે". સમાપ્ત થયેલી અજમાયશમાં, ટોર્સેટ્રાપિબ અને એટોર્વાસ્ટેટિન વિરુદ્ધ એકલા એટોર્વાસ્ટેટિન લેતા દર્દીઓમાં મૃત્યુમાં 60 ટકાનો વધારો જોવા મળ્યો હતો. ફાઈઝરે તમામ દર્દીઓને તાત્કાલિક દવા લેવાનું બંધ કરવાની ભલામણ કરી હતી. છ અભ્યાસો વહેલા સમાપ્ત કરવામાં આવ્યા હતા. પૂર્ણ થયેલા એક અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું કે તે સિસ્ટોલિક બ્લડ પ્રેશરમાં વધારો કરે છે અને નિષ્કર્ષ કાઢે છે કે "ટોર્સેટ્રાપીબે આ અથવા અન્ય અભ્યાસોમાં કોઈ ક્લિનિકલ લાભ દર્શાવ્યો નથી, અને આગળ વિકસિત કરવામાં આવશે નહીં". ત્રીજા તબક્કાના વિકાસમાં લાવવા માટે દવાની કિંમત 800 મિલિયન ડોલરથી વધુ હતી. સંશ્લેષણ આહાર કોલેસ્ટ્રોલને આંતરડામાંથી શોષી લેવા માટે એસ્ટરાઇફાઇડ કરવાની જરૂર છે. એન્ઝાઇમ, કોલેસ્ટેરિલેસ્ટર ટ્રાન્સફર પ્રોટીન (CETP), પછી કોલેસ્ટ્રોલનું શોષણ પૂર્ણ કરે છે. આ પેપ્ટાઇડ્સની ક્રિયામાં દખલ કરતી દવાઓ કોલેસ્ટ્રોલના અંતજનિત ઉત્પાદનને અટકાવતા સ્ટેટિન્સની ક્રિયાને પૂરક બનાવીને કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર ઘટાડવામાં મદદ કરશે. સી. ઈ. ટી. પી. અવરોધક ટોર્સેટ્રેપિબ (8) મનુષ્યોમાં કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર ઘટાડવામાં ખૂબ જ અસરકારક સાબિત થયું; આ દવા માત્ર લો-ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન (એલ. ડી. એલ. અને વી. એલ. ડી. એલ.) ને જ ઘટાડતી નથી પણ હાઈ ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન (એચ. ડી. એલ.) નું સ્તર પણ વધારે છે. આ એજન્ટ, જે પ્રતિકૂળ સલામતી અહેવાલોને કારણે બજારમાં થોડો જ સમય હતો, તે ટેટ્રાહાઇડ્રોક્વિનોલાઇન્સ તૈયાર કરવાની અસામાન્ય પદ્ધતિને સમજાવવા માટે અહીં સમાવવામાં આવ્યો છે. બેન્ઝોટ્રિયાઝોલ (2) ની હાજરીમાં પ્રોપેનલ સાથે ટ્રાઇફ્લોરોમેથિલાનિલિન (1) ની પ્રતિક્રિયા એમીનલ (3) આપે છે. વિનાઇલ કાર્બામેટ (4) સાથે (3) નું ઘનીકરણ બેન્ઝોટ્રિયાઝોલ ટુકડાને બહાર કાઢવા સાથે ટેટ્રાહાઇડ્રોક્વિનોલિન રિંગ (5) પેદા કરે છે. રિંગ નાઇટ્રોજન પછી ઇથાઇલ ક્લોરોફોર્મેટ (6) સાથે એસિલેશન દ્વારા તેના ઇથાઇલ કાર્બામેટ તરીકે સુરક્ષિત છે. 4 સ્થિતિ પર નાઇટ્રોજન પર બેન્ઝાઈલ કાર્બામેટ કાર્યને પછી પ્રાથમિક એમાઇન પરવડી શકે તે માટે પેલેડિયમ પર એમોનિયમ ફોર્મેટ સાથે ઘટાડો કરીને દૂર કરવામાં આવે છે; આ સંયોજન પછી 2R, 4S આઇસોમર (7) પરવડી શકે તે માટે તેના ડાયબેન્ઝાઈલ ટાર્ટ્રેટ મીઠું તરીકે ઉકેલવામાં આવે છે. સોડિયમ ટ્રાઇએસિટોક્સીબોરોહાઇડ્રાઇડની હાજરીમાં બિસ-ટ્રાઇફ્યુરોમેથિલ બેન્ઝાલ્ડેહાઇડ સાથે રિડક્ટિવ એમિનેશન અને ત્યારબાદ મિથાઈલ ક્લોરોફોર્મેટ સાથે એસિલેશન ટોર્સેટ્રેપીબ (8) નું સંશ્લેષણ પૂર્ણ કરે છે. CETP અવરોધક એનાસિટ્રાપિબ પણ જુઓ, CETP અવરોધક મર્ક ડાલ્સેટ્રાપિબ દ્વારા વિકસાવવામાં આવી રહ્યું છે, CETP અવરોધક જે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં પણ નિષ્ફળ ગયું સંદર્ભો નોંધો બાહ્ય લિંક્સ મેડસ્કેપ/હાર્ટવાયરઃ ટોર્સેટ્રાપિબ ટોર્પિડોડઃ મૃત્યુનું જોખમ વધ્યું, કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર ઇવેન્ટ્સ વિકાસને સમાપ્ત કરે છે. CETP અવરોધકો વિશે તાજેતરના સમાચાર કાર્બામેટ્સ પ્રાયોગિક દવાઓ હાયપોલિપિડેમિક એજન્ટો ટ્રાઇફ્લોરોમેથિલ સંયોજનો ફાઇઝર બ્રાન્ડ્સ ક્વિનોલાઇન્સ ત્યજી દેવાયેલી દવાઓ