Prothrombinase
પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલમાં સેરીન પ્રોટીઝ, ફેક્ટર Xa અને પ્રોટીન કોફેક્ટર, ફેક્ટર V નો સમાવેશ થાય છે. કેલ્શિયમ આયનોની હાજરીમાં નકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ ફોસ્ફોલિપિડ પટલ પર સંકુલ ભેગા થાય છે. પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ પ્રોથ્રોમ્બીન (પરિબળ II), એક નિષ્ક્રિય ઝાયમોજન, ના થ્રોમ્બીન (પરિબળ IIa), એક સક્રિય સેરીન પ્રોટીએઝમાં રૂપાંતરને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. થ્રોમ્બિનનું સક્રિયકરણ એ કોગ્યુલેશન કાસ્કેડમાં એક મહત્વપૂર્ણ પ્રતિક્રિયા છે, જે શરીરમાં હેમોસ્ટેસિસને નિયંત્રિત કરવા માટે કાર્ય કરે છે. થ્રોમ્બિનનું ઉત્પાદન કરવા માટે, પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ પ્રોથ્રોમ્બિનમાં બે પેપ્ટાઇડ બંધને વિભાજિત કરે છે, એક આર્ગ 271 પછી અને બીજું આર્ગ 320 પછી. જો કે એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે જ્યારે પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ સાથે અસંબંધિત હોય ત્યારે ફેક્ટર Xa પ્રોથ્રોમ્બિનને સક્રિય કરી શકે છે, આવા સંજોગોમાં થ્રોમ્બિન રચનાનો દર ગંભીર રીતે ઘટે છે. પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ પ્રોથ્રોમ્બીનના સક્રિયકરણને 3 x 105-ગણા દરે ઉત્પ્રેરિત કરી શકે છે, જે એકલા ફેક્ટર Xa કરતા વધુ ઝડપી છે. આમ, સક્રિય થ્રોમ્બિનના કાર્યક્ષમ ઉત્પાદન માટે અને પર્યાપ્ત હિમોસ્ટેસિસ માટે પણ પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ જરૂરી છે. પ્રોટીન અગ્રદૂતોનું સક્રિયકરણ કોગ્યુલેશન કાસ્કેડ દ્વારા સક્રિય થતાં પહેલાં પરિબળ X અને પરિબળ V બંને રક્તમાં નિષ્ક્રિય અગ્રદૂત તરીકે ફેલાય છે. નિષ્ક્રિય ઝાયમોજન પરિબળ X બે સાંકળો ધરાવે છે, એક હળવી સાંકળ (136 અવશેષો) અને એક ભારે સાંકળ (307 અવશેષો). પ્રકાશ શૃંખલામાં એન-ટર્મિનલ γ-કાર્બોક્સીગ્લુટામિક એસિડ ડોમેન (જી. એલ. એ. ડોમેન) અને બે બાહ્ય વૃદ્ધિ પરિબળ જેવા ડોમેન (ઇ. જી. એફ. 1 અને ઇ. જી. એફ. 2) છે. ભારે સાંકળમાં એન-ટર્મિનલ સક્રિયકરણ પેપ્ટાઇડ અને સેરીન-પ્રોટીઝ ડોમેનનો સમાવેશ થાય છે. પરિબળ X ને બાહ્ય કોગ્યુલેશન માર્ગના પરિબળ VIIa-પેશી પરિબળ સંકુલ અને આંતરિક માર્ગના ટેનસ સંકુલ બંને દ્વારા સક્રિય કરી શકાય છે. આંતરિક ટેનસ સંકુલ પરિબળ IXa અને પરિબળ VIIIa બંનેથી બનેલું છે. જ્યારે ફેક્ટર Xને ફેક્ટર Xa સાથે સક્રિય કરવામાં આવે છે ત્યારે સક્રિયકરણ પેપ્ટાઇડ મુક્ત થાય છે, પરંતુ સક્રિયકરણ પછી ભારે અને હળવી સાંકળો સહસંયોજક રીતે જોડાયેલી રહે છે. પરિબળ V સિંગલ-ચેઇન પ્રોકોફેક્ટર તરીકે ફેલાય છે જેમાં છ ડોમેન્સ છે, A1-A2-B-A3-C1-C2. થ્રોમ્બિન બી ડોમેનને અલગ કરીને પરિબળ V ને સક્રિય કરે છે. અન્ય પ્રોટીએઝ પણ પરિબળ V ને સક્રિય કરે છે, પરંતુ આ ક્લેવેજ મુખ્યત્વે થ્રોમ્બિન દ્વારા કરવામાં આવે છે. ક્લેવેજ પછી, ફેક્ટર વીએમાં એ1 અને એ2 ડોમેન્સની બનેલી ભારે સાંકળ અને એ3, સી1 અને સી2 ડોમેન્સની બનેલી હળવી સાંકળ હોય છે. ફેક્ટર વીએની હળવી અને ભારે સાંકળો કેલ્શિયમ જેવા દ્વૈત ધાતુ આયન દ્વારા જોડાયેલી હોય છે. કોમ્પ્લેક્સ એસેમ્બલી પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ એસેમ્બલી પ્લાઝ્મા પટલ પર નકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ ફોસ્ફોલિપિડ્સ સાથે પરિબળ Xa અને પરિબળ Vના બંધન સાથે શરૂ થાય છે. સક્રિય પરિબળ એક્સએ અને પરિબળ વીએ મોનોસાઇટ્સ, પ્લેટલેટ્સ અને એન્ડોથેલિયલ કોષો સહિત વિવિધ પ્રકારના કોષોના પ્લાઝ્મા પટલ સાથે જોડાય છે. પરિબળ Xa અને VA બંને એકબીજાથી સ્વતંત્ર રીતે પટલ સાથે જોડાય છે, પરંતુ તે બંને પરસ્પર વિશિષ્ટ બંધનકર્તા સ્થળો સાથે જોડાય છે. ફેક્ટર Xa અને ફેક્ટર Va બંને તેમની પ્રકાશ સાંકળો દ્વારા પટલ સાથે જોડાય છે, જેમાં ફેક્ટર Xa તેના Gla-ડોમેન દ્વારા કેલ્શિયમ-આધારિત રીતે અને ફેક્ટર Va તેના C2 અને C1 ડોમેન્સ દ્વારા જોડાય છે. એકવાર પ્લાઝ્મા પટલ સાથે બંધાઈ ગયા પછી, ફેક્ટર Xa અને ફેક્ટર V ઝડપથી 1:1 સ્ટોઇકિયોમેટ્રિક ગુણોત્તરમાં જોડાઈને પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ બનાવે છે. પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલનું સંયોજન કેલ્શિયમ આધારિત છે. જ્યારે પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ સાથે સંકળાયેલ હોય, ત્યારે ફેક્ટર Xa ની ઉત્પ્રેરક કાર્યક્ષમતા તેની એકલી કાર્યક્ષમતાની તુલનામાં 300,000 ગણી વધી જાય છે. પ્લાઝ્મા પટલ પર સંકળાયેલ હોય ત્યારે પરિબળ Xa અને પરિબળ V એકબીજા સાથે ગાઢ રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. વધુમાં, મેમ્બ્રેન-બાઉન્ડ ફેક્ટર વીએ પ્રોથ્રોમ્બિનેઝ કોમ્પ્લેક્સને મજબૂત ઉત્પ્રેરક લાભ પૂરો પાડે છે. ફેક્ટર વીએ પટલ માટે ફેક્ટર એક્સએના આકર્ષણને મજબૂત કરે છે અને પ્રોથ્રોમ્બિન માટે ફેક્ટર એક્સએના કેકેટને પણ વધારે છે. વી. એ. પરિબળ પ્રોથ્રોમ્બીનનું પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ સાથે બંધન વધારીને પ્રતિક્રિયાના કિલોમીટરમાં પણ ઘટાડો કરે છે. પ્રવૃત્તિ સંપૂર્ણ રીતે એકત્ર થયેલ પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલ ઝાયમોજન પ્રોથ્રોમ્બીનના સેરીન પ્રોટીએઝ થ્રોમ્બીનમાં રૂપાંતરને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. ખાસ કરીને, ફેક્ટર Xa માનવ પ્રોથ્રોમ્બિનમાં Arg271 અને Arg320 પછી બે સ્થળોએ પ્રોથ્રોમ્બિનને વિભાજિત કરે છે. કારણ કે ત્યાં બે ક્લેવેજ ઘટનાઓ છે, પ્રોથ્રોમ્બિન સક્રિયકરણ બે માર્ગો દ્વારા આગળ વધી શકે છે. એક માર્ગમાં, પ્રોથ્રોમ્બિનને પ્રથમ આર્ગ 271 પર વિભાજીત કરવામાં આવે છે. આ ફાટ પ્રથમ 271 અવશેષો ધરાવતો ટુકડો 1 • 2 અને મધ્યવર્તી પ્રિથ્રોમ્બિન 2 ઉત્પન્ન કરે છે, જે અવશેષો 272-579 થી બનેલો હોય છે. ટુકડો 1 • 2 સક્રિયકરણ પેપ્ટાઇડ તરીકે મુક્ત થાય છે, અને પ્રીથ્રોમ્બિન 2 ને આર્ગ 320 પર વિભાજીત કરવામાં આવે છે, જે સક્રિય થ્રોમ્બિન આપે છે. એ અને બી સાંકળો તરીકે ઓળખાતી એ. આર. જી. 320 ખાતે ફાટ પછી રચાયેલી બે સાંકળો સક્રિય થ્રોમ્બિનમાં ડાયસલ્ફાઇડ બંધ દ્વારા જોડાયેલી છે. થ્રોમ્બિન સક્રિયકરણ માટેના વૈકલ્પિક માર્ગમાં, પ્રોથ્રોમ્બિનને પ્રથમ આર્ગ 320 પર વિભાજીત કરવામાં આવે છે, જે મેઇઝોથ્રોમ્બિન તરીકે ઓળખાતા ઉત્પ્રેરક સક્રિય મધ્યવર્તીનું ઉત્પાદન કરે છે. મેઇઝોથ્રોમ્બિનમાં ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ દ્વારા બી સાંકળ સાથે જોડાયેલ ટુકડો 1·2 એ સાંકળ હોય છે. આર્ગ271 ખાતે ફેક્ટર એક્સએ દ્વારા મેઇઝોથ્રોમ્બિનનું અનુગામી વિભાજન ફ્રેગમેન્ટ 1·2 અને સક્રિય થ્રોમ્બિન આપે છે, જેમાં ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ દ્વારા જોડાયેલી એ અને બી સાંકળો હોય છે. જ્યારે થ્રોમ્બિન એકલા ફેક્ટર Xa દ્વારા ઉત્પન્ન થાય છે, ત્યારે પ્રથમ માર્ગ પ્રબળ બને છે અને પ્રોથ્રોમ્બિનને પ્રથમ Arg271 પછી વિભાજીત કરવામાં આવે છે, જે પ્રીથ્રોમ્બિન 2 ઉત્પન્ન કરે છે, જે પછીથી Arg320 પછી વિભાજીત થાય છે. જો પરિબળ Xa પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલના ઘટક તરીકે કામ કરે છે, તેમ છતાં, બીજો માર્ગ પસંદ કરવામાં આવે છે, અને પ્રોથ્રોમ્બિનને પ્રથમ આર્ગ 320 પછી વિભાજીત કરવામાં આવે છે, જે મેઇઝોથ્રોમ્બિન ઉત્પન્ન કરે છે, જે સક્રિય થ્રોમ્બિન ઉત્પન્ન કરવા માટે આર્ગ 271 પછી વિભાજીત થાય છે. આમ, પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલની રચના પ્રોથ્રોમ્બીન બોન્ડ ક્લેવેજના ક્રમને બદલે છે. સક્રિય પ્રોટીન સી. સક્રિય પ્રોટીન સી. તેની હળવી અને ભારે સાંકળોમાં ફેક્ટર વી. એ. ને વિભાજીત કરે છે. ભારે સાંકળમાં ક્લેવેજ પરિબળ V ની પરિબળ Xa સાથે જોડાવાની ક્ષમતાને ઘટાડે છે. સક્રિય પ્રોટીન સી પરિબળ વીએની પ્રકાશ સાંકળ સાથે ચુસ્ત અને વિશિષ્ટ રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, અને આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કેલ્શિયમ સ્વતંત્ર છે. ફેક્ટર Xa સક્રિય પ્રોટીન C થી ફેક્ટર Va ને સુરક્ષિત કરીને ફેક્ટર Va ના નિષ્ક્રિયતાને રોકવામાં મદદ કરી શકે છે. સંભવ છે કે ફેક્ટર Xa અને સક્રિય પ્રોટીન C ફેક્ટર Va પર સમાન સાઇટ્સ માટે સ્પર્ધા કરે. ફેક્ટર Xa એન્ટિથ્રોમ્બિન III/હેપરિન સિસ્ટમ દ્વારા અવરોધિત થાય છે, જે થ્રોમ્બિનને અટકાવવાનું પણ કામ કરે છે. રોગમાં ભૂમિકા પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલના પ્રોટીન ઘટકોની ઉણપ ખૂબ જ દુર્લભ છે. પરિબળ V ની ઉણપ, જેને પેરાહેમોફિલિયા પણ કહેવાય છે, તે એક દુર્લભ ઓટોસોમલ રીસેસિવ રક્તસ્રાવ ડિસઓર્ડર છે જે 1,000,000 માં અંદાજે 1 ની ઘટના ધરાવે છે. જન્મજાત પરિબળ X ની ઉણપ પણ અત્યંત દુર્લભ છે, જે 1,000,000 માં અંદાજે 1 ને અસર કરે છે. જનીન એન્કોડિંગ પરિબળ V માં બિંદુ પરિવર્તન પરિબળ V લીડેન નામના હાયપરકોએગ્યુલેબિલિટી ડિસઓર્ડર તરફ દોરી શકે છે. ફેક્ટર V લીડેનમાં, G1691A ન્યુક્લિયોટાઇડ રિપ્લેસમેન્ટ R506Q એમિનો એસિડ મ્યુટેશનમાં પરિણમે છે. પરિબળ V લીડેન બે જાણીતી પદ્ધતિઓ દ્વારા શિરામાં થ્રોમ્બોસિસનું જોખમ વધારે છે. પ્રથમ, સક્રિય પ્રોટીન સી સામાન્ય રીતે આર્ગ306, આર્ગ506 અને આર્ગ679 પર કોફેક્ટરને વિભાજીત કરીને ફેક્ટર વીએને નિષ્ક્રિય કરે છે. આર્ગ 506 ખાતે પરિબળ વી લીડેન પરિવર્તન સક્રિય પ્રોટીન સી દ્વારા નિષ્ક્રિયતા માટે પરિબળ વીએને પ્રતિરોધક બનાવે છે. આ પ્રતિકારના પરિણામે, પ્લાઝ્મામાં પરિબળ વીએનું અર્ધ-જીવન વધે છે, પરિણામે થ્રોમ્બિનનું ઉત્પાદન વધે છે અને થ્રોમ્બોસિસનું જોખમ વધે છે. બીજું, સામાન્ય પરિસ્થિતિઓમાં, જો પરિબળ Vને થ્રોમ્બિનને બદલે સક્રિય પ્રોટીન C દ્વારા વિભાજીત કરવામાં આવે, તો તે સક્રિય પ્રોટીન C માટે સહ-પરિબળ તરીકે કામ કરી શકે છે. એકવાર પરિબળ V સાથે બંધાયેલ, સક્રિય પ્રોટીન C વિભાજીત થાય છે અને પરિબળ VIIIa ને નિષ્ક્રિય કરે છે. ફેક્ટર V લીડેનમાં હાજર ફેક્ટર Vનું પરિવર્તિત સ્વરૂપ, જોકે, સક્રિય પ્રોટીન Cના ઓછા કાર્યક્ષમ કોફેક્ટર તરીકે કામ કરે છે. આમ, ફેક્ટર V લીડેનમાં ફેક્ટર VIIIa ઓછી અસરકારક રીતે નિષ્ક્રિય થાય છે, જે થ્રોમ્બોસિસના જોખમમાં વધુ વધારો કરે છે. હકીકતમાં, પરિબળ વી લીડેન વારસાગત થ્રોમ્બોસિસનું સૌથી સામાન્ય કારણ છે. યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં આશરે 5 ટકા શ્વેત વસ્તીમાં હેટેરોઝાયગસ ફેક્ટર V લીડેન હાજર છે અને હોમોઝાયગસ ફેક્ટર V લીડેન આ વસ્તીના 1 ટકા કરતા પણ ઓછું જોવા મળે છે. પરિબળ વી લીડેન ઉત્તરીય યુરોપીયન વંશના વ્યક્તિઓમાં અને મધ્ય પૂર્વની કેટલીક વસ્તીમાં વધુ સામાન્ય છે. તે હિસ્પેનિક વસ્તીમાં ઓછું સામાન્ય છે, અને આફ્રિકન, એશિયન અને મૂળ અમેરિકન વસ્તીમાં દુર્લભ છે. ફેક્ટર વી લીડેન એ શિરામાં થ્રોમ્બોએમ્બોલિઝમ માટે એક મહત્વપૂર્ણ જોખમ પરિબળ છે, એટલે કે, ઊંડા નસ થ્રોમ્બોસિસ અથવા પલ્મોનરી એમ્બોલિઝમ. હકીકતમાં, હેટેરોઝાયગસ ફેક્ટર વી. લીડેન વ્યક્તિના પુનરાવર્તિત શિરાના થ્રોમ્બોએમ્બોલિઝમનું જોખમ 40 ટકા સુધી વધારે છે. એન્ટિકોએગ્યુલેન્ટ દવાઓ ફેક્ટર Xa નું અવરોધ થ્રોમ્બિન સક્રિયકરણને અટકાવે છે, જેનાથી ગંઠાઈ જવાની રચનાને અટકાવવામાં આવે છે. આમ, ફેક્ટર Xa નો ઉપયોગ કેટલીક એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ દવાઓના પ્રત્યક્ષ અને પરોક્ષ લક્ષ્ય તરીકે થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, દવા Fondaparinux એ ફેક્ટર Xa નું પરોક્ષ અવરોધક છે. ફૉન્ડાપેરિનક્સ એન્ટિથ્રોમ્બિન III સાથે જોડાય છે અને ફેક્ટર Xa અવરોધ માટે પરમાણુને સક્રિય કરે છે. હકીકતમાં, ફૉન્ડાપેરિનક્સ ફેક્ટર Xa સાથે એન્ટિથ્રોમ્બિન IIIનું વધેલું આકર્ષણ પ્રદાન કરે છે, અને આ વધેલું આકર્ષણ ફેક્ટર Xa પર એન્ટિથ્રોમ્બિન III અવરોધક અસરમાં 300 ગણો વધારો કરે છે. એન્ટિથ્રોમ્બિન III ફેક્ટર Xa સાથે જોડાય પછી, ફૉન્ડાપેરિનક્સ મુક્ત થાય છે અને અન્ય એન્ટિથ્રોમ્બિનને સક્રિય કરી શકે છે. અન્ય દવા જે પરોક્ષ રીતે ફેક્ટર Xa ને અટકાવે છે તે ઇડ્રાપેરિનક્સ છે. ઇડ્રાપેરિનક્સ એન્ટિથ્રોમ્બિન III ને પણ જોડે છે, જો કે ફૉન્ડાપેરિનક્સની સરખામણીમાં આકર્ષણમાં 30 ગણો વધારો થયો છે. ફૉન્ડાપેરિનક્સની સરખામણીમાં ઇડ્રાપેરિનક્સની અર્ધ-આયુષ્યમાં વધારો થયો છે અને તેને સાપ્તાહિક ધોરણે સંચાલિત કરી શકાય છે, જ્યારે ફૉન્ડાપેરિનક્સને દરરોજ ચામડીની નીચે ઇન્જેક્શન આપવું આવશ્યક છે. રિવારોક્સાબાન અને એપિક્સાબાન સીધા પરિબળ Xa અવરોધક છે. ફેક્ટર Xa પ્રોથ્રોમ્બીનેઝ સંકુલમાં બંધાયેલ છે કે તેના મુક્ત સ્વરૂપમાં છે તે ધ્યાનમાં લીધા વિના, રિવારોક્સાબાન અને એપિક્સાબાન ફેક્ટર Xa ના સક્રિય સ્થળ સાથે જોડાય છે. આ ડાયરેક્ટ ફેક્ટર Xa ઇન્હિબિટર્સને મૌખિક રીતે સંચાલિત કરી શકાય છે, જેમ કે ડેબીગેટ્રાન ઇટેક્સિલેટ, જે ડાયરેક્ટ થ્રોમ્બિન ઇન્હિબિટર છે. Fondaparinux, Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran Etexilate અને એન્ડોક્સાબાન હાલમાં એફડીએ-મંજૂર એન્ટીકોએગ્યુલેન્ટ દવાઓ તરીકે ઉપયોગમાં લેવાય છે. ઇડ્રાપારિનક્સનો વિકાસ બંધ કરવામાં આવ્યો હતો. સંદર્ભો પણ જુઓ કોગ્યુલેશન કાસ્કેડ હેમોસ્ટેસિસ કોગ્યુલેશન સિસ્ટમ