Omigapil
ઓમીગાપિલ (ટી. સી. એચ. 346 અથવા સી. જી. પી. 3466) એક એવી દવા છે જે નોવાર્ટિસ દ્વારા વિકસાવવામાં આવી હતી અને પાર્કિન્સન રોગ (પી. ડી.) અને એમીયોટ્રોફિક લેટરલ સ્ક્લેરોસિસ (એ. એલ. એસ.) ની સારવારમાં મદદ કરવાની તેની ક્ષમતા માટે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં તેનું પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું. પીડી અને એએલએસ માટેનો વિકાસ લાભના અભાવને કારણે સમાપ્ત કરવામાં આવ્યો છે, પરંતુ સંથેરા ફાર્માસ્યુટિકલ્સે જન્મજાત સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી (સીએમડી) ની સારવાર માટે વિકાસ માટે સંયોજન ખરીદ્યું છે. ઓમિગાપિલનું પ્રથમ સંશ્લેષણ સ્વિટ્ઝર્લૅન્ડના બાસેલમાં સીબા-ગીગી ખાતે કરવામાં આવ્યું હતું. ત્યારથી સંથેરા ફાર્માસ્યુટિકલ્સે સીએમડી માટે ઓમીગાપિલ અને પ્રીક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સનું ઉત્પાદન સંભાળ્યું છે. મે 2008માં, ઓમિગાપિલને તેના માટે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ શરૂ કરવા માટે અનાથ હોદ્દો આપવામાં આવ્યો હતો. લેમિનિન-α2ની ઉણપ ધરાવતા જન્મજાત સ્નાયુબદ્ધ વિકૃતિ (MDC1A) અને કોલેજન VI સંબંધિત માયોપેથી ધરાવતા બાળકો માટે દવાની યોગ્ય ફાર્માકોકાઇનેટિક રૂપરેખા નક્કી કરવા માટે 2012ના ઉત્તરાર્ધમાં ફાર્માકોકાઇનેટિક પરીક્ષણોની નોંધણી શરૂ થવાની છે. સંથેરા ફાર્માસ્યુટિકલ્સ એ નક્કી કરવા માટે તબક્કા 1 ક્લિનિકલ ટ્રાયલનો ઉપયોગ કરશે કે શું દવા સલામત છે અને બાળકોમાં તે પુખ્ત વયના લોકોની જેમ જ ફાર્માકોકાઇનેટિક પ્રોફાઇલ સાથે કામ કરે છે. આગામી ક્લિનિકલ ટ્રાયલ યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓફ ન્યુરોલોજીકલ ડિસઓર્ડર્સ એન્ડ સ્ટ્રોક/નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓફ હેલ્થ (એન. એન. ડી. સી. એસ./એન. આઈ. એન. ડી. એસ.) (બેથેસ્ડા, મેરીલેન્ડ) અને યુનાઇટેડ કિંગડમમાં ગ્રેટ ઓરમોન્ડ સ્ટ્રીટ હોસ્પિટલ (યુ. સી. એલ.) ખાતે થશે. ક્રિયા કરવાની પદ્ધતિ ઓમિગાપિલ ઉત્સેચકો ગ્લિસરાલ્ડેહાઇડ 3-ફોસ્ફેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ (GAPDH) અને SIAH1 દ્વારા પ્રોગ્રામ કરેલ કોષના મૃત્યુ (એપોપ્ટોસિસ) ને અટકાવે છે. ગ્લાયકોલિટિક હાઉસકીપિંગ એન્ઝાઇમ જીએપીડીએચ ન્યુરોનલ નાઈટ્રિક ઓક્સાઇડ સિન્થેઝ દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે. એકવાર નાઈટ્રિક ઓક્સાઇડ દ્વારા સક્રિય થયા પછી, GAPDH યુબીક્વિટિન લિગેઝ SIAH1 સાથે જોડાય છે, અને ન્યુક્લિયસમાં પરિવહન થાય છે જ્યાં તે એસિટિલેશન અને અનુગામી ટ્રાન્સક્રિપ્શનને વધારવા માટે એસિટિલટ્રાન્સફેરેઝ p300/CBP ને સક્રિય કરે છે. જીએપીડીએચ પી53, પી53 અપ્રેગ્યુલેટેડ મોડ્યુલેટર ઓફ એપોપ્ટોસિસ (પીયુએમએ), અને પી21 તેમજ અન્ય સંબંધિત લક્ષ્યો જેવા પ્રોપોપ્ટોટિક જનીનોને લક્ષ્ય બનાવે છે. કેમોજેનેટિક અભ્યાસો સૂચવે છે કે ઓમીગાપિલ એસ-નાઇટ્રોસિલેશન દ્વારા જીએપીડીએચ સક્રિયકરણને અટકાવીને આ પ્રોપોપ્ટોટિક સિગ્નલિંગ કાસ્કેડને અટકાવે છે, જે બદલામાં એસઆઈએએચ 1 ના બંધન અને ન્યુક્લિયસમાં સ્થળાંતરને અટકાવે છે (આકૃતિ જુઓ). GAPDH પર બહુવિધ બંધનકર્તા અવતરણ સૂચવવામાં આવ્યા છે. ઓમીગાપિલ મૂળરૂપે સંરચનાત્મક રીતે સિલેગિલિન (એલ-ડિપ્રેનિલ) જેવા જ પરમાણુ તરીકે વિકસાવવામાં આવ્યું હતું, જે એમ. એ. ઓ. પ્રકાર બી. ઉત્સેચકને અવરોધિત કરતું મોનોએમાઇન ઓક્સિડેઝ અવરોધક (એમ. એ. ઓ.) છે, તેમ છતાં ઓમીગાપિલ એમ. એ. ઓ. ના કોઈપણ પ્રકારને અટકાવતું નથી. સેલેગિલિન પાર્કિન્સન રોગની સારવાર તરીકે સમસ્યારૂપ સાબિત થયું છે કારણ કે તે (મેથ) એમ્ફેટામાઇનમાં ચયાપચય થાય છે, જે પ્રતિકૂળ અસરોને જન્મ આપે છે. ઓમીગાપિલની ત્રિકોણીય પ્રકૃતિને કારણે, દવાને એમ્ફેટેમાઈન વ્યુત્પન્નમાં ચયાપચય કરી શકાતી નથી. ઓમીગાપિલ સેલિલીન જેવા પાર્કિન્સન રોગના સેલ્યુલર અને ઉંદરના નમૂનાઓમાં ન્યુરોપ્રોટેક્ટિવ એજન્ટ તરીકે કામ કરે છે, પરંતુ તેની ન્યુરોપ્રોટેક્ટિવ ક્રિયા વિવો અને ઈન વિટ્રો અભ્યાસોમાં સેલિલીન કરતાં 100 ગણી વધુ શક્તિશાળી છે. ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ ઓમિગાપિલ લોહીના મગજના અવરોધમાંથી પસાર થઈ શકે છે અને ઓમિગાપિલ મોનો-મેલેટ સોલ્ટ તરીકે મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતા ધરાવે છે. અભ્યાસોએ ઉંદર અને સસ્તન પ્રાણીઓના નમૂનાઓ બંને માટે ઘંટ આકારના માત્રા-પ્રતિભાવ વળાંક દર્શાવ્યો છે. રીસસ મંકીની માત્રા 0.014 અને 0.14 મિલીગ્રામ/કિગ્રા ચામડીની નીચેની વચ્ચે ઓપ્ટિમાઇઝ કરવામાં આવી હતી. પાર્કિન્સન રોગ માટે માનવ પરીક્ષણોમાં, દૈનિક 0.5,2.5 અને 10 મિલિગ્રામના ડોઝને ધ્યાનમાં લેવામાં આવ્યા હતા, જેના પરિણામે 70 કિલો વ્યક્તિ માટે દૈનિક 0.3 થી 3 મિલિગ્રામની માત્રાની શ્રેણીની પસંદગી કરવામાં આવી હતી. કમનસીબે ઓમીગાપિલ માટે બાયોમાર્કર સ્થાપિત કરવામાં આવ્યું નથી, જેનો અર્થ છે કે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સ ખાસ કરીને મગજના સંપર્કને માપવા માટે માન્ય બાયોમાર્કરને બદલે દવા વિતરણને માપવા માટે લોહીના પ્લાઝ્મા સ્તર પર આધાર રાખે છે. પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં અસરકારકતા આ સંયોજન એપોપ્ટોટિક ચેતાકોષીય મૃત્યુના વિવિધ નમૂનાઓમાં તેમજ ઉંદર અને ન્યુરોડિજનરેશનના બિન-ઉંદર પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં કોષ-બચાવ અસરો દર્શાવે છે. ઓમિગાપિલ ઈન વિટ્રો પી. સી. 12 કોષોને રોટેનોન ઝેરી, β-એમીલોઇડ ઝેરી, પોષણ ઉપાડ અને લેક્ટાસિસ્ટિનથી બચાવે છે. વધુમાં, ઓમીગાપિલ ઉંદરના કોર્ટિકલ ચેતાકોષોમાં એનએમડીએ અને કૈનેટ રીસેપ્ટર એક્સાઇટોટોક્સિસિટી તેમજ સેરેબેલર ગ્રાન્યુલ કોષોમાં સાયટોસિન અરેબિનોસાઇડ (એઆરએ સી) માંથી ઝેરીકરણને અટકાવી શકે છે. ઓમિગાપિલ ઉંદરના ઓલિગોડેન્ડ્રોસાઇટ્સને એએમપીએ રીસેપ્ટર એક્સાઇટોટોક્સિસિટી અને ઉંદરના ગર્ભના મેસેન્સેફેલિક (મિડબ્રેન) ડોપામિનર્જિક કોષોને એમપીપી +/એમપીટીપી દ્વારા ઝેરી અસરથી પણ બચાવે છે. હ્યુમન ન્યુરોબ્લાસ્ટોમા (પી. એ. જે. યુ.) કોષોમાં, ઓમીગાપિલ રોટેનોન અને જી. એ. પી. ડી. એચ. ઓવરએક્સપ્રેશનથી ઝેરી અસરને પણ અટકાવી શકે છે. ઓમિગાપિલ લગભગ 10−12 એમ થી 10−5 એમ સુધી સક્રિય સાંદ્રતા ધરાવે છે, જેમાં મહત્તમ 10−9 એમ છે. ઓમિગાપિલ ચહેરાના મોટર ન્યુરોન એક્સોટોમી પ્રાણીઓના નમૂનાઓ તેમજ પ્રગતિશીલ મોટર ન્યુરોનોપેથી, એમપીટીપી-પ્રેરિત નિગ્રોસ્ટ્રિએટલ ડિજનરેશન અને ઓક્સિડોપામાઇન-પ્રેરિત ન્યુરોનલ ઈજાના માઉસ મોડેલોમાં ન્યુરોડિજનરેશનને અટકાવે છે. ઓમીગાપિલ પાર્કિન્સન રોગના લક્ષણોની નકલ કરવા માટે એમ. પી. ટી. પી. સાથે સારવાર કરાયેલા વાંદરાઓમાં નિગ્રોસ્ટ્રિએટલ ડોપામિનર્જિક ચેતાકોષોના મૃત્યુને પણ અટકાવે છે. જ્યારે ઓમીગાપિલ ઉચ્ચ જોખમવાળા કોષો માટે પ્રોગ્રામ કરેલ કોષના મૃત્યુને રોકવામાં અને પાર્કિન્સનના લક્ષણો સાથે સંકળાયેલ સહવર્તી મોટર ખામીઓના બગાડને રોકવામાં સક્ષમ હતું, ત્યારે ઓમીગાપિલ એમ. પી. ટી. પી. વાંદરાઓમાં પહેલાથી અસ્તિત્વમાં રહેલા પાર્કિન્સનના લક્ષણોને ઉલટાવવામાં અસમર્થ હતું. ક્લિનિકલ પરીક્ષણો પાર્કિન્સન રોગ અને એ. એલ. એસ. ઉપર ઉલ્લેખિત પૂર્વ-ક્લિનિકલ પરિણામોના આધારે, પાર્કિન્સન રોગ અને એમીયોટ્રોફિક લેટરલ સ્ક્લેરોસિસ બંને માટે ક્લિનિકલ પરીક્ષણો ચલાવવામાં આવ્યા હતા, પરંતુ ઓમીગાપિલ બંને રોગો માટે બિનઅસરકારક સાબિત થયું હતું. પ્રયોગશાળાના અભ્યાસો અને ક્લિનિકલ અભ્યાસો વચ્ચેના પરિણામોમાં વિસંગતતા પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં રોગના અયોગ્ય પેથોજેનેસિસ મોડેલિંગ, અભ્યાસ દવાના અપૂરતા ડોઝ, અસંવેદનશીલ ક્લિનિકલ એન્ડપોઇન્ટ્સ અથવા દર્દીની વસ્તીમાં અસામાન્ય નમૂના લેવાથી છે કે કેમ તે અસ્પષ્ટ છે. જો કે, આ દવા કોઈ નોંધપાત્ર ગંભીર આડઅસરો વિના માનવ ઉપયોગ માટે સલામત હોવાનું નક્કી કરવામાં આવ્યું હતું. સંશોધન જન્મજાત સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી ઓમિગાપિલ જન્મજાત સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી (સીએમડી) ના લક્ષણોમાં સુધારો કરી શકે છે. આ દુર્લભ છતાં જીવલેણ શિશુ રોગમાં ગંભીર નવજાત હાયપોટોનિયા ("ફ્લોપી ઇન્ફન્ટ સિન્ડ્રોમ") થી લઈને પેરિફેરલ ન્યુરોપથી, ઊભા રહેવા અથવા ચાલવામાં અસમર્થતા, શ્વસન તકલીફ અને આખરે પ્રારંભિક જીવનમાં અકાળે મૃત્યુ સુધીના લક્ષણો છે. સીએમડીના મોટાભાગના કિસ્સાઓ લેમિનિન-211 પ્રોટીનના પેટા એકમ લેમિનિન-α2માં આનુવંશિક પરિવર્તનના પરિણામે થાય છે, જે હાડપિંજર અને હૃદયના સ્નાયુઓમાં ભોંયરામાં રહેલા પટલ અને સ્નાયુ તંતુ વચ્ચે આવશ્યક યાંત્રિક કડી તરીકે કામ કરે છે. પરિણામે સ્નાયુનું અધોગતિ થાય છે અને પેરિફેરલ ચેતાનું ડિમાયલિનેશન થાય છે. લેમિનિન-α2 ની ઉણપ ધરાવતા જન્મજાત સ્નાયુબદ્ધ ડિસ્ટ્રોફી (MDC1A) નું માઉસ મોડેલ સ્નાયુમાં એપોપ્ટોસિસના અવરોધ, શરીરના વજનમાં ઘટાડો અને હાડપિંજરની વિકૃતિમાં ઘટાડો, લોકોમોટિવ પ્રવૃત્તિમાં વધારો અને પ્રારંભિક મૃત્યુદરથી રક્ષણ સાથે ઓમીગાપિલને હકારાત્મક પ્રતિસાદ આપે છે. વધુમાં, એમ. ડી. સી. 1એ ઉંદરમાં એક્સ્ટ્રાસેલ્યુલર મેટ્રિક્સ મોલેક્યુલ મિની-એગ્રીનની અતિશય અભિવ્યક્તિ સાથે જોડવામાં આવે ત્યારે ઓમીગાપિલ સ્નાયુ કાર્ય અને શક્તિમાં સુધારો કરવામાં વધુ અસરકારક હોવાનું જણાયું હતું. ઓમીગાપિલ મિની-એગ્રીન ઓવરએક્સપ્રેશન સાથે જોડાઈને બેવડી સારવાર તરીકે કામ કરે છે જે યાંત્રિક ભાર વહન ક્ષમતામાં વધારો કરે છે અને એમ. ડી. સી. 1એ ઉંદરમાં સ્નાયુનું પુનઃજનન સુધારે છે. માનવ વિષયોમાં હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં મિની-એગ્રીન વહીવટ માટેની તકનીક હજી ઉપલબ્ધ નથી તે જોતાં, ઓમીગાપિલ સીએમડીને મધ્યસ્થી કરવામાં મદદ કરવા માટે માનવ ક્લિનિકલ પરીક્ષણો માટે તૈયાર છે. ઓમિગાપિલે પાર્કિન્સન રોગ અને એ. એલ. એસ. માટે વ્યાપક ક્લિનિકલ ટ્રાયલ તપાસમાંથી પસાર થયું છે, જે સૂચવે છે કે જન્મજાત સ્નાયુબદ્ધ વિકૃતિ માટે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ શરૂ કરવા માટે દવા સલામત છે. કેટામાઇન જેવી ઝડપી કામ કરતી એન્ટીડિપ્રેસન્ટ્સના સંદર્ભમાં ઈન વિટ્રોમાં તેની તપાસ કરવામાં આવી છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ સંથેરા ફાર્માસ્યુટિકલ્સ નર્વસ સિસ્ટમ પર કામ કરતી દવાઓ અનાથ દવાઓ પ્રોપાર્ગિલ સંયોજનો