Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેઝ-4 ઇન્હિબિટર્સ (DPP-4 ઇન્હિબિટર્સ) એ એન્ઝાઇમ ઇન્હિબિટર્સ છે જે ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેઝ-4 (DPP-4) એન્ઝાઇમને અટકાવે છે. તેનો ઉપયોગ પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ મેલીટસની સારવારમાં થાય છે. ડી. પી. પી.-4 ઉત્સેચકનું અવરોધ ઇન્ક્રેટીનની પ્રવૃત્તિને લંબાવે છે અને વધારે છે જે ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવ અને લોહીમાં શર્કરાનું નિયંત્રણ કરવામાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ મેલીટસ એ એક ક્રોનિક મેટાબોલિક રોગ છે જે સ્વાદુપિંડમાં β-કોષોની શરીરની જરૂરિયાતોને પહોંચી વળવા માટે પૂરતી માત્રામાં ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવ કરવામાં અસમર્થતાને પરિણામે થાય છે. ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર અને યકૃતમાં ગ્લુકોઝનું ઉત્પાદનમાં વધારો પણ શરીરની ઇન્સ્યુલિનની માંગમાં વધારો કરીને ભૂમિકા ભજવી શકે છે. ઇન્સ્યુલિન પૂરક સિવાયની વર્તમાન સારવારો, કેટલીકવાર નિયંત્રણ હાંસલ કરવા માટે પૂરતી હોતી નથી અને વજનમાં વધારો અને હાઈપોગ્લાયકેમિઆ જેવી અનિચ્છનીય આડઅસરોનું કારણ બની શકે છે. તાજેતરના વર્ષોમાં, નવી દવાઓ વિકસાવવામાં આવી છે, જે શરીરમાં ઇન્સ્યુલિનના ઉત્પાદનની પદ્ધતિ અને ખાંડના ચયાપચયના નિયમનમાં સતત સંશોધન પર આધારિત છે. ડી. પી. પી.-4 ઉત્સેચક નોંધપાત્ર ભૂમિકા ભજવતા હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. 1967માં તેની શોધ થઈ ત્યારથી, સેરીન પ્રોટીઝ ડી. પી. પી.-4 સંશોધનનો લોકપ્રિય વિષય રહ્યો છે. ડી. પી. પી.-4 ના અવરોધક લાંબા સમયથી ઉત્સેચકના કાર્યાત્મક મહત્વને સ્પષ્ટ કરવા માટેના સાધનો તરીકે માંગવામાં આવે છે. પ્રથમ અવરોધક 1980ના દાયકાના અંતમાં અને 1990ના દાયકામાં દર્શાવવામાં આવ્યા હતા. અનુગામી તપાસ માટે પ્રારંભિક માળખું પ્રવૃત્તિ સંબંધ (એસએઆર) સ્થાપિત કરવા માટે દરેક અવરોધક મહત્વપૂર્ણ હતું. અવરોધકો બે મુખ્ય વર્ગોમાં આવે છે, જે DPP-4 સાથે સહસંયોજક રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે અને જે નથી કરતા. ડી. પી. પી.-4 એ એક ડાયપેપ્ટિડેઝ છે જે પી1 સ્થિતિ પર પ્રોલિન ધરાવતા સબસ્ટ્રેટ્સને પસંદગીયુક્ત રીતે જોડે છે, આમ ઘણા ડી. પી. પી.-4 અવરોધકોમાં 5-સભ્યોની હેટેરોસાયક્લિક રિંગ્સ હોય છે જે પ્રોલિનની નકલ કરે છે, દા. ત. પાયરોલિડીન, સાયનોપીરોલિડીન, થિયાઝોલિડીન અને સાયનોથિયાઝોલિડીન. આ સંયોજનો સામાન્ય રીતે ઉત્પ્રેરક અવશેષો Ser630 સાથે સહસંયોજક બંધ બનાવે છે. 1994માં, ઝેરિયા ફાર્માસ્યુટિકલ્સના સંશોધકોએ નાઇટ્રાઇલ કાર્ય જૂથ સાથે સાયનોપીરોલિડિન્સનું અનાવરણ કર્યું હતું, જે ઉત્પ્રેરક સેરીન સાથે ઇમિડેટ બનાવે છે તેવું માનવામાં આવતું હતું. સાથે સાથે નાઇટ્રીલ જૂથ વિનાના અન્ય DPP-4 અવરોધકો પ્રકાશિત કરવામાં આવ્યા હતા પરંતુ તેમાં અન્ય સેરીન-ઇન્ટરેક્ટિંગ પ્રધાનતત્ત્વો હતા, દા. ત. બોરોનિક એસિડ, ફોસ્ફોનેટ અથવા ડાયસિલ હાઇડ્રોક્સિલામાઇન્સ. આ સંયોજનો ડી. પી. પી.-4 અને પ્રોલીલ ઓલિગોપેપ્ટિડેઝ (પી. ઈ. પી.) ની સમાનતાને કારણે એટલા શક્તિશાળી ન હતા અને રાસાયણિક અસ્થિરતાથી પણ પીડાતા હતા. ફેરીંગ ફાર્માસ્યુટિકલ્સે બે સાયનોપીરોલિડીન ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો પર પેટન્ટ માટે અરજી કરી હતી, જે તેમણે 1995માં પ્રકાશિત કરી હતી. આ સંયોજનોમાં ઉત્તમ શક્તિ અને સુધારેલી રાસાયણિક સ્થિરતા હતી. 1995માં, નોવાર્ટિસ ખાતે એડવિન બી. વિલ્હાઉરે એ હકીકતને આધારે એન-અવેજી ગ્લાયસિનિલ-સાયનોપાયરોલિડિન્સની શોધ શરૂ કરી હતી કે ડી. પી. પી.-4 એન-મિથાઈલગ્લાયસીનને એન-ટર્મિનલ એમિનો એસિડ તરીકે ઓળખે છે. નવા સાયનોપીરોલિડીનનું આ જૂથ પછીના વર્ષોમાં સંશોધનનું અત્યંત લોકપ્રિય ક્ષેત્ર બન્યું. ડી. પી. પી.-4 અને વેસોપેપ્ટિડેઝના બેવડા અવરોધકો સાથેના કેટલાક પરીક્ષણો રજૂ કરવામાં આવ્યા છે, કારણ કે વેસોપેપ્ટિડેઝ અવરોધ ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવને ઉત્તેજીત કરીને ડી. પી. પી.-4 અવરોધની ડાયાબિટીક વિરોધી અસરને વધારે છે તેવું માનવામાં આવે છે. વેસોપેપ્ટિડેઝ-અવરોધક રચના એન-અવેજીમાં ડી. પી. પી.-4 અવરોધક સાથે જોડાયેલી છે. ડી. પી. પી.-4 મિકેનિઝમ <આઇ. ડી. 1>: ભોજન દરમિયાન, ઇન્ક્રેટિન્સ ગ્લુકોગન જેવા પેપ્ટાઇડ 1 (જી. એલ. પી.-1) અને ગ્લુકોઝ આધારિત ગેસ્ટ્રિક ઇન્હિબિટરી પોલિપેપ્ટાઇડ (જી. આઈ. પી.) નાના આંતરડા દ્વારા લોહીના પ્રવાહમાં મુક્ત થાય છે. આ હોર્મોન્સ ગ્લુકોઝ આધારિત રીતે ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવને નિયંત્રિત કરે છે. (જી. એલ. પી.-1 ની માનવ શરીરમાં ઘણી ભૂમિકાઓ છે. તે ઇન્સ્યુલિન જૈવસંશ્લેષણને ઉત્તેજિત કરે છે, ગ્લુકોગન સ્ત્રાવને અટકાવે છે, જઠરાંત્રિય ખાલી થવાને ધીમું કરે છે, ભૂખ ઘટાડે છે અને આઇલેટ β-કોષોના પુનર્જીવનને ઉત્તેજિત કરે છે.) જીએલપી-1 અને જીઆઇપીમાં ખૂબ જ ઝડપી નિષ્ક્રિયતાને કારણે પ્લાઝ્મા અર્ધ-જીવન અત્યંત ટૂંકું હોય છે, જે ડી. પી. પી.-4 ઉત્સેચક દ્વારા ઉત્પ્રેરિત થાય છે. ડી. પી. પી.-4 નો અવરોધ તેમની નિષ્ક્રિયતાને ધીમું કરે છે, જેથી તેમની ક્રિયાને બળવાન બનાવે છે, જે પ્લાઝ્મા ગ્લુકોઝનું સ્તર ઘટાડે છે, તેથી પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસની સારવારમાં તેની ઉપયોગિતા છે. (આકૃતિ 1). DPP-4 વિતરણ અને કાર્ય DPP-4 શરીરના લગભગ દરેક અંગના એન્ડોથેલિયમના પ્લાઝ્મા પટલ સાથે જોડાયેલ છે. ડી. પી. પી.-4 ને મજબૂત રીતે વ્યક્ત કરતી પેશીઓમાં બાહ્યસ્ત્રાવી સ્વાદુપિંડ, પરસેવો ગ્રંથીઓ, લાળ અને સ્તન ગ્રંથીઓ, થાઇમસ, લસિકા ગાંઠો, પિત્ત માર્ગ, કિડની, યકૃત, સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદન, ગર્ભાશય, પ્રોસ્ટેટ, ત્વચા અને આંતરડાના શ્વૈષ્મકળાની કેશિકા પથારી (જ્યાં મોટાભાગના જી. એલ. પી.-1 સ્થાનિક રીતે નિષ્ક્રિય હોય છે) નો સમાવેશ થાય છે. તે દ્રાવ્ય સ્વરૂપમાં, લોહીના પ્લાઝ્મા અને મગજની કરોડરજ્જુના પ્રવાહી જેવા શરીરના પ્રવાહીમાં પણ હાજર છે. (એવું પણ બને છે કે DPP-4 એ CD26 ટી-સેલ સક્રિય કરનાર એન્ટિજેન છે.) ડી. પી. પી.-4 જી. એલ. પી.-1 અને જી. આઈ. પી. જેવા પેપ્ટાઇડ્સમાંથી બે એમિનો એસિડને પસંદગીયુક્ત રીતે વિભાજીત કરે છે, જે બીજા સ્થાને પ્રોલિન અથવા એલેનિન ધરાવે છે (આકૃતિ 2). સક્રિય સ્થળ પર જ્યાં ડી. પી. પી.-4 તેની અસર ધરાવે છે, ત્યાં ત્રણ એમિનો એસિડ, એસ. પી.-હિસ-સેરની લાક્ષણિક વ્યવસ્થા છે. જી. પી. એલ.-1 અને જી. આઈ. પી. ની જૈવિક પ્રવૃત્તિ માટે એલેનિન અને પ્રોલિન નિર્ણાયક હોવાથી, તેઓ આ એમિનો એસિડને અલગ કરીને નિષ્ક્રિય થઈ જાય છે. આમ, ડી. પી. પી.-4ના અવરોધ દ્વારા ઇન્ક્રેટીન હોર્મોન્સ જી. એલ. પી.-1 અને જી. આઈ. પી. ના અધઃપતનને અટકાવવું એ પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસની સારવારમાં ઉપચારાત્મક વ્યૂહરચના તરીકે સંભવિત છે. ડી. પી. પી.-4 લાક્ષણિકતાઓ ડી. પી. પી.-4 એ પ્રોટીઝ હોવાથી, તે અનપેક્ષિત નથી કે અવરોધકોમાં સંભવતઃ પેપ્ટાઇડ પ્રકૃતિ હશે અને આ વિષય સમકાલીન સંશોધનમાં આગળ વધ્યો છે. ડી. પી. પી.-4 નું માળખું એક્સ-રે માળખું જે 2003 થી પ્રકાશિત થયું છે તે બંધનકર્તા સ્થળની માળખાકીય લાક્ષણિકતાઓ વિશે વિગતવાર માહિતી આપે છે. ઘણા માળખાકીય રીતે વૈવિધ્યસભર DPP-4 અવરોધકો શોધવામાં આવ્યા છે અને બંધનકર્તા સ્થળના ગુણધર્મોને ધ્યાનમાં લેતા તે આશ્ચર્યજનક નથીઃ ઊંડા લિપોફિલિક પોકેટને કેટલીક ખુલ્લી સુગંધિત બાજુની સાંકળો સાથે જોડવામાં આવે છે જે ઉચ્ચ આકર્ષણ નાના પરમાણુ બંધન પ્રાપ્ત કરે છે. 2. એક નોંધપાત્ર દ્રાવકની પહોંચ જે અવરોધકોના ભૌતિક-રાસાયણિક ગુણધર્મોને ટ્યુન કરવાનું શક્ય બનાવે છે જે વધુ સારી ફાર્માકોકાઇનેટિક વર્તણૂક તરફ દોરી જાય છે. ડી. પી. પી.-4 એ 766-એમિનો એસિડ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન ગ્લાયકોપ્રોટીન છે જે પ્રોલિલોલિગોપેપ્ટિડેઝ પરિવાર સાથે સંબંધિત છે. તેમાં ત્રણ ભાગો હોય છે; એક કોષરસની પૂંછડી, એક ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન પ્રદેશ અને એક બાહ્યકોષીય ભાગ. બાહ્યકોષીય ભાગને ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્ર અને આઠ-બ્લેડેડ β-પ્રોપેલર ક્ષેત્રમાં વહેંચવામાં આવે છે. બાદમાં અવરોધક બંધનકર્તા સાઇટમાં ફાળો આપે છે. ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્ર α/β-હાઈડ્રોલેઝ ગણો દર્શાવે છે અને તેમાં ઉત્પ્રેરક ત્રિપુટી Ser630-ASP708-હિસ્740 છે. એસ1-પોકેટ ખૂબ જ હાઇડ્રોફોબિક છે અને તે બાજુની સાંકળોથી બનેલું છેઃ ટાયર631, વેલ656, ટીઆરપી662, ટાયર666 અને વેલ711. હાલની એક્સ-રે રચનાઓ દર્શાવે છે કે પોકેટના કદ અને આકારમાં વધારે તફાવત નથી જે સૂચવે છે કે S1-પોકેટમાં પ્રોલાઇન અવશેષો માટે ઉચ્ચ વિશિષ્ટતા છે બંધનકર્તા સાઇટ DPP-4 અવરોધકોમાં સામાન્ય રીતે ઇલેક્ટ્રોફિલિક જૂથ હોય છે જે સક્રિય બંધનકર્તા સાઇટ (આકૃતિ 3) માં ઉત્પ્રેરક સેરીનના હાઇડ્રોક્સિલ સાથે સંપર્ક કરી શકે છે. વારંવાર તે જૂથ નાઇટ્રાઇલ જૂથ હોય છે પરંતુ તે બોરોનિક એસિડ અથવા ડિફેનિલ ફોસ્ફોનેટ પણ હોઈ શકે છે. આ ઇલેક્ટ્રોફિલિક જૂથ સહસંયોજક બંધ અને ધીમા, ચુસ્ત-બંધનકર્તા ગતિશાસ્ત્ર સાથે ઇમિડેટ સંકુલ સાથે જોડાઈ શકે છે પરંતુ આ જૂથ પી2-એમિનો એસિડના મુક્ત એમિનો જૂથ સાથેની પ્રતિક્રિયાઓને કારણે સ્થિરતાના મુદ્દાઓ માટે પણ જવાબદાર છે. તેથી, ઇલેક્ટ્રોફિલિક જૂથ વિનાના અવરોધકો પણ વિકસાવવામાં આવ્યા છે, પરંતુ આ અણુઓએ અન્ય ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેસ સાથેના સંબંધને કારણે ઝેરીપણું દર્શાવ્યું છે, દા. ત. DPP-2, DPP-8 અને DPP-9. ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો વિવિધ માળખાકીય પ્રકારોમાં ફેલાયેલા છે. 2007માં કેટલાક સૌથી શક્તિશાળી સંયોજનોમાં પ્રોલાઇન મિમેટિક સાયનોપીરોલિડીન પી1 જૂથ છે. આ જૂથ શક્તિમાં વધારો કરે છે, કદાચ સક્રિય સાઇટ Ser630 હાઇડ્રોક્સિલ દ્વારા નાઇટ્રાઇલ જૂથના ક્ષણિક સહસંયોજક ફસાવાને કારણે, વિલંબિત વિયોજન તરફ દોરી જાય છે અને ચોક્કસ અવરોધકોના ધીમા ચુસ્ત બંધન તરફ દોરી જાય છે. જ્યારે આ શક્તિ ઉન્નતીકરણો હાંસલ કરવામાં આવ્યા હતા, ત્યારે કેટલાક રાસાયણિક સ્થિરતાના મુદ્દાઓ નોંધવામાં આવ્યા હતા અને વધુ અદ્યતન અણુઓ બનાવવાના હતા. આ સ્થિરતાના મુદ્દાઓને ટાળવા માટે, નાઇટ્રાઇલ જૂથને બાકાત રાખવાની સંભાવનાની તપાસ કરવામાં આવી હતી. એરિલ અથવા ધ્રુવીય બાજુની સાંકળોવાળા એમિનો એસિડ્સે DPP-4 અવરોધ દર્શાવ્યો ન હતો અને હકીકતમાં, આ સંશોધનમાં નાઇટ્રાઇલ જૂથ વિનાના તમામ સંયોજનોને નાઇટ્રાઇલ જૂથ ધરાવતા સંયોજનોને અનુરૂપ શક્તિની 20 થી 50 ગણી ખોટ સહન કરવી પડી હતી. શોધ અને વિકાસ આદર્શ ઉપચારાત્મક રૂપરેખાઓ સાથે નવા DPP-4 અવરોધકો શોધવા માટે ઝડપી અને સચોટ પ્રણાલી શોધવી મહત્વપૂર્ણ છે. ઉચ્ચ થ્રુપુટ સ્ક્રિનિંગ (એચ. ટી. એસ.) સામાન્ય રીતે અવરોધકોને ઓળખવામાં નીચા હિટ દર આપે છે પરંતુ વર્ચ્યુઅલ સ્ક્રિનિંગ (વી. એસ.) ઊંચા દર આપી શકે છે. ઉદાહરણ તરીકે, VS નો ઉપયોગ DPP-4 ની S1 અને S2 સાઇટ્સમાં મૂકી શકાય તેવા ટુકડાઓને ઓળખવા માટે નાના પ્રાથમિક એલિફેટિક એમાઇન્સની તપાસ કરવા માટે કરવામાં આવે છે. બીજી બાજુ, આ ટુકડાઓ ખૂબ શક્તિશાળી ન હતા અને તેથી વધુ સારી રીતે ડિઝાઇન કરવા માટે પ્રારંભિક બિંદુ તરીકે ઓળખાય છે. ત્રિ-પરિમાણીય નમૂનાઓ નવા DPP-4 અવરોધકોની રચના માટે ઉપયોગી સાધન પૂરું પાડી શકે છે. ફાર્માકોફોર મોડેલો ડી. પી. પી.-4 અવરોધક પ્રવૃત્તિ ધરાવતા સંયોજનોની મુખ્ય રાસાયણિક લાક્ષણિકતાઓના આધારે બનાવવામાં આવ્યા છે. આ નમૂનાઓ અવરોધક પ્રવૃત્તિ માટે જવાબદાર પ્રાથમિક રાસાયણિક લક્ષણનું કાલ્પનિક ચિત્ર પ્રદાન કરી શકે છે. પ્રથમ ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો ઉલટાવી શકાય તેવા અવરોધકો હતા અને ઓછી પસંદગીને કારણે ખરાબ આડઅસરો સાથે આવ્યા હતા. સંશોધકોને શંકા હતી કે સંભવિત આડઅસરો ઘટાડવા માટે ટૂંકા અર્ધ-જીવનવાળા અવરોધકોને પસંદ કરવામાં આવશે. જો કે, ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સે વિપરીત દર્શાવ્યું હોવાથી, તાજેતરના DPP-4 અવરોધકોની લાંબા ગાળાની અસર હોય છે. પ્રથમ નોંધાયેલા DPP-4 અવરોધકોમાંનું એક મર્કનું P 32/98 હતું. તેણે પી1-અવેજી તરીકે થિયાજોલિડાઇડનો ઉપયોગ કર્યો હતો અને તે પ્રથમ ડી. પી. પી.-4 અવરોધક હતું જેણે પ્રાણીઓ અને મનુષ્યો બંનેમાં અસરો દર્શાવી હતી પરંતુ આડઅસરોને કારણે તેને બજારની દવા તરીકે વિકસાવવામાં આવી ન હતી. અન્ય જૂના અવરોધક નોવાર્ટિસમાંથી DPP-728 છે, જ્યાં 2-સાયનોપીરોલિડીનનો ઉપયોગ P1-અવેજી તરીકે થાય છે. સાયનો જૂથનો ઉમેરો સામાન્ય રીતે શક્તિમાં વધારો કરે છે. તેથી, સંશોધકોનું ધ્યાન તે સંયોજનો તરફ દોરવામાં આવ્યું હતું. સામાન્ય રીતે, DPP-4 અવરોધકો કાં તો સબસ્ટ્રેટ જેવા અથવા બિન-સબસ્ટ્રેટ જેવા હોય છે. સબસ્ટ્રેટ જેવા અવરોધકો (આકૃતિ 4) બિન-સબસ્ટ્રેટ જેવા અવરોધકો કરતાં વધુ સામાન્ય છે. તેઓ સહસંયોજક અથવા બિન-સહસંયોજક રીતે જોડાય છે અને મૂળભૂત માળખું ધરાવે છે જ્યાં P1-અવેજી S1-પોકેટ ધરાવે છે અને P2-અવેજી S2-પોકેટ ધરાવે છે. સામાન્ય રીતે તેમાં પ્રોલાઇન નકલ હોય છે જે S1-પોકેટ પર કબજો કરે છે. 2-સાયનોપીરોલિડીન રિંગ પરના મોટા અવેજીઓ સામાન્ય રીતે સહન કરવામાં આવતા નથી કારણ કે S1-પોકેટ એકદમ નાનું હોય છે. ડી. પી. પી.-4 એ ટી-સેલ સક્રિયકરણ માર્કર સીડી26 સાથે સમાન હોવાથી અને ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો ટી-સેલના પ્રસારને રોકવા માટે જાણીતા હોવાથી, આ સંયોજનોને શરૂઆતમાં સંભવિત ઇમ્યુનોમોડ્યુલેટર્સ હોવાનું માનવામાં આવતું હતું. જ્યારે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ સામેના કાર્યની શોધ થઈ, ત્યારે સાયનોપાયરોલિડિન્સ અત્યંત લોકપ્રિય સંશોધન સામગ્રી બની ગઈ. થોડા સમય પછી વિલ્ડાગ્લિપ્ટિન અને સેક્સાગ્લિપ્ટિન, જે અત્યાર સુધીમાં સૌથી વધુ વિકસિત સાયનોપાયરોલિડિન ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો છે, તેની શોધ થઈ હતી. સાયનોપીરોલિડીન્સ સાયનોપીરોલિડીન્સ DPP-4 સંકુલ સાથે બે મુખ્ય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ધરાવે છેઃ પેપ્ટિડિક સબસ્ટ્રેટના સિસાઇલ બોન્ડની સ્થિતિમાં નાઇટ્રાઇલ જે ઉચ્ચ શક્તિ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. નાઇટ્રિલ જૂથ ઉત્પ્રેરક રીતે સક્રિય સેરીન હાઇડ્રોક્સિલ (Ser630) સાથે ઉલટાવી શકાય તેવા સહસંયોજક બંધ બનાવે છે, એટલે કે. સાયનોપીરોલિડિન્સ ધીમા વિયોજન ગતિશાસ્ત્ર સાથે સ્પર્ધાત્મક અવરોધક છે. 2. પ્રોટોનેટેડ એમિનો જૂથ અને પ્રોટીનની સપાટીના નકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ પ્રદેશ, Glu205, Glu206 અને Tir662 વચ્ચેનું હાઇડ્રોજન બંધન નેટવર્ક. તમામ સાયનોપાયરોલિડીનમાં મૂળભૂત, પ્રાથમિક અથવા ગૌણ એમાઇન હોય છે, જે આ નેટવર્કને શક્ય બનાવે છે પરંતુ જો આ એમાઇન બદલવામાં આવે તો આ સંયોજનો સામાન્ય રીતે શક્તિમાં ઘટાડો કરે છે. તેમ છતાં, બે પેટન્ટ અરજીઓ દર્શાવે છે કે એમિનો જૂથ બદલી શકાય છે, એટલે કે. હાઈડ્રાઝિન દ્વારા બદલવામાં આવે છે, પરંતુ એવો દાવો કરવામાં આવે છે કે આ સંયોજનો માત્ર ડી. પી. પી.-4 અવરોધ દ્વારા કાર્ય કરતા નથી પણ રેડિકલ સ્કેવેન્જર તરીકે કામ કરીને ડાયાબિટીક વેસ્ક્યુલર ગૂંચવણોને પણ અટકાવે છે. માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધ (એસએઆર) મહત્વપૂર્ણ માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધઃ 1. સાયનોપીરોલિડીન-આધારિત અવરોધકોના પાયરોલિડીન રિંગની આસપાસ કડક સ્ટેરિક અવરોધ અસ્તિત્વમાં છે, જેમાં માત્ર હાઇડ્રોજન, ફ્લોરો, એસિટિલીન, નાઇટ્રિલ અથવા મિથેનો અવેજીની મંજૂરી છે. 2. પાયરોલિડીન રિંગ પર નાઇટ્રાઇલ ભાગની હાજરી શક્તિશાળી પ્રવૃત્તિ હાંસલ કરવા માટે મહત્વપૂર્ણ છે ઉપરાંત, વ્યવસ્થિત એસએઆર તપાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે પી2 સ્થિતિ માટે રિંગનું કદ અને સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી તદ્દન કન્ડિશન્ડ છે. 5-સભ્યોની રીંગ અને એલ-રૂપરેખાંકને ડી-રૂપરેખાંકન સાથે 4-સભ્યોની અથવા 6-સભ્યોની રીંગ કરતાં વધુ સારા પરિણામો દર્શાવ્યા છે. પાયરોલિડીન રિંગ પર માત્ર નાના ફેરફારો સહન કરી શકાય છે, કારણ કે હાઈડ્રોફોબિક એસ 1 પોકેટ સાથે રિંગની સારી ફિટ ઉચ્ચ આકર્ષણ માટે ખૂબ જ મહત્વપૂર્ણ છે. કેટલાક પરીક્ષણો કરવામાં આવ્યા છે, દા. ત. પાયરોલિડીનને થિયાઝોલિન સાથે બદલીને. તેનાથી શક્તિમાં સુધારો થયો પણ રાસાયણિક સ્થિરતામાં પણ ઘટાડો થયો. રાસાયણિક સ્થિરતામાં સુધારો કરવાના પ્રયાસો ઘણીવાર ડી. પી. પી.-8 અને ડી. પી. પી.-9 સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને કારણે ચોક્કસતા ગુમાવવા તરફ દોરી જાય છે. આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ પ્રાણીઓમાં વધતી ઝેરી અને મૃત્યુદર સાથે જોડાયેલી છે. પી1 સ્થિતિમાં કડક મર્યાદાઓ હોય છે અને ભાગ્યે જ કોઈ ફેરફાર સહન કરવામાં આવે છે. બીજી બાજુ, પી2 સ્થિતિમાં વિવિધ ફેરફારો કરી શકાય છે. હકીકતમાં, એકદમ મોટી શાખાવાળી બાજુની સાંકળો સાથે અવેજી, દા. ત. ટર્ટ-બ્યુટાઇલગ્લાયસીન, સામાન્ય રીતે પ્રવૃત્તિ અને રાસાયણિક સ્થિરતામાં વધારો કરે છે, જે DPP-4 ઉત્સેચકના લાંબા સમય સુધી ટકી રહેલા અવરોધ તરફ દોરી શકે છે. એવું પણ નોંધવામાં આવ્યું છે કે બાયેરિલ આધારિત બાજુની સાંકળો પણ અત્યંત સક્રિય અવરોધક આપી શકે છે. શરૂઆતમાં એવું માનવામાં આવતું હતું કે માત્ર લિપોફિલિક અવેજી સહન કરવામાં આવશે. હવે એવું કહેવામાં આવ્યું છે કે ધ્રુવીય નકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ બાજુ-સાંકળોની અવેજી તેમજ હાઇડ્રોફિલિક અવેજી ઉત્તમ અવરોધક પ્રવૃત્તિ તરફ દોરી શકે છે. રાસાયણિક સ્થિરતા સામાન્ય રીતે, DPP-4 અવરોધકો ખૂબ સ્થિર સંયોજનો નથી. તેથી, ઘણા સંશોધકો સાયનોપીરોલિડિન્સની સ્થિરતા વધારવા પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે. રાસાયણિક સ્થિરતામાં સુધારો કરવાની સૌથી વ્યાપક તકનીક એ છે કે સ્ટેરિક બલ્કનો સમાવેશ કરવો. બે સાયનોપીરોલિડીન જે સૌથી વધુ ઉચ્ચારવામાં આવ્યા છે, વિલ્ડગ્લીપ્ટિન અને સેક્સાગ્લીપ્ટિન, આ રીતે બનાવવામાં આવ્યા હતા. K579 એ DPP-4 અવરોધક છે જે ક્યોવા હક્કો ક્યોગો ખાતેના સંશોધકો દ્વારા શોધાયું છે. તેણે માત્ર રાસાયણિક સ્થિરતામાં જ નહીં પરંતુ લાંબા સમય સુધી ચાલનારી ક્રિયામાં પણ સુધારો કર્યો હતો. તે લાંબા સમય સુધી ચાલનારી ક્રિયા મોટે ભાગે એન્ઝાઇમ-અવરોધક સંકુલના ધીમા વિયોજન અને સક્રિય ઓક્સાઇડ મેટાબોલાઇટને કારણે હતી જે એન્ટરોહેપેટિક પરિભ્રમણમાંથી પસાર થાય છે. સક્રિય ઓક્સાઇડની શોધ હકીકતમાં એક મોટી સફળતા હતી કારણ કે તે વિલ્ડાગ્લિપ્ટિન અને સેક્સાગ્લિપ્ટિનના વિકાસ તરફ દોરી ગઈ હતી. ડી. પી. પી.-4 અવરોધક સ્થિરતામાં એક મોટી સમસ્યા ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર સાયક્લાઇઝેશન છે. ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર સાઇક્લાઇઝેશન માટેની પૂર્વશરત ટ્રાન્સ-રોટેમરનું રૂપાંતર છે, જે DPP-4 બંધનકર્તા રોટેમર છે (આકૃતિ 5). આમ, આ રૂપાંતરણને અટકાવવાથી સ્થિરતામાં વધારો થશે. રિંગમાં એમાઇડ જૂથનો સમાવેશ કરતી વખતે આ નિવારણ સફળ રહ્યું હતું, જે એક સંયોજન બનાવે છે જે DPP-4 અવરોધક પ્રવૃત્તિને જાળવી રાખે છે, જે ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર સાયક્લાઈઝેશનમાંથી પસાર થતું નથી અને વિવિધ DPP ઉત્સેચકો કરતાં વધુ પસંદગીયુક્ત હતું. એવું પણ નોંધવામાં આવ્યું છે કે P1 સ્થિતિમાં સાયનોએઝેટિડીન અને P2 સ્થિતિમાં β-એમિનો એસિડ સ્થિરતામાં વધારો કરે છે. વિલ્ડાગ્લિપ્ટિન વિલ્ડાગ્લિપ્ટિન (ગેલ્વસ) (આકૃતિ 6) નું સૌપ્રથમ મે 1998માં સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું અને તેનું નામ એડવિન બી. વિલ્હોઅરના નામ પરથી રાખવામાં આવ્યું હતું. તેની શોધ ત્યારે થઈ જ્યારે નોવાર્ટિસના સંશોધકોએ એડમેન્ટાઇલ ડેરિવેટિવ્ઝની તપાસ કરી જે ખૂબ જ શક્તિશાળી સાબિત થયા હતા. એડમેન્ટાઇલ જૂથ એક સ્ટેરિક બલ્ક તરીકે કામ કરે છે અને રાસાયણિક સ્થિરતામાં વધારો કરતી વખતે ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર સાયક્લાઈઝેશનને ધીમું કરે છે. વધુમાં, પ્રાથમિક મેટાબોલાઇટ્સ અત્યંત સક્રિય હતા. વધારાના કાયરલ કેન્દ્રને ટાળવા માટે એડમેન્ટાઇલ રિંગ પર હાઇડ્રોક્સિલેશન હાથ ધરવામાં આવ્યું હતું (આકૃતિ 6). ઉત્પાદન, વિલ્ડાગ્લિપ્ટિન, વધુ સ્થિર હતું, ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર સાયક્લાઇઝેશનમાંથી પસાર થતું હતું, 30 ગણું ધીમું હતું, અને ઉચ્ચ DPP-4 અવરોધક પ્રવૃત્તિ અને લાંબા સમય સુધી ચાલતી ફાર્માકોડાયનેમિક અસર ધરાવતું હતું. બ્રિસ્ટોલ-માયર્સ સ્ક્વિબ ખાતેના સેક્સાગ્લિપ્ટિન સંશોધકોએ શોધી કાઢ્યું હતું કે એન-ટર્મિનલ એમિનો એસિડ સાઇડ-ચેઇનના વધેલા સ્ટેરિક જથ્થાને કારણે સ્થિરતામાં વધારો થયો હતો. વધુમાં સ્થિરતા વધારવા માટે ટ્રાન્સ-રોટામરને પાયરોલિડીન રિંગના સિસ-4,5-મિથેનો અવેજી સાથે સ્થિર કરવામાં આવ્યું હતું, જેના પરિણામે ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર વેન-ડેર-વાલ્સ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા થાય છે, આમ ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર સાયક્લાઇઝેશન અટકાવવામાં આવે છે. તે વધેલી સ્થિરતાને કારણે, સંશોધકોએ સિસ-4,5-મિથેનો સાયનોપીરોલિડિન્સ પર તેમની તપાસ ચાલુ રાખી અને એક નવા એડમેન્ટાઇલ વ્યુત્પન્ન સાથે આવ્યા, જેણે ઉંદરના પ્લાઝ્મામાં અસાધારણ એક્સ વિવો ડી. પી. પી.-4 અવરોધ દર્શાવ્યો. એ પણ નોંધ્યું હતું કે, ઉચ્ચ માઇક્રોસોમલ ટર્નઓવર દર જે સૂચવે છે કે વ્યુત્પન્ન ઝડપથી સક્રિય મેટાબોલાઇટમાં રૂપાંતરિત થયું હતું. એડમેન્ટાઇલ જૂથ પર હાઇડ્રોક્સિલેશન પછી તેમની પાસે વધુ સારી માઇક્રોસોમલ સ્થિરતા અને સુધારેલ રાસાયણિક સ્થિરતા સાથેનું ઉત્પાદન હતું. તે ઉત્પાદનને સેક્સાગ્લિપ્ટિન (ઓન્ગ્લીઝા) નામ આપવામાં આવ્યું હતું (આકૃતિ 6). જૂન 2008માં એસ્ટ્રાઝેનેકા અને બ્રિસ્ટોલ-માયર્સ સ્ક્વિબે યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ઓન્ગ્લાયઝા માટે નવી દવા અરજી અને યુરોપમાં માર્કેટિંગ અધિકૃતતા અરજી રજૂ કરી હતી. યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં એફડીએ દ્વારા જુલાઈ 2009માં ઓન્ગ્લાયઝા 5 મિલીગ્રામ અને ઓન્ગ્લાયઝા 2.5 મિલીગ્રામ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. આને પાછળથી વિસ્તૃત-પ્રકાશન મેટફોર્મિન (દરરોજ એકવાર લેવામાં આવે છે) સાથે જોડવામાં આવ્યું હતું અને જાન્યુઆરી 2011 માં એફડીએ દ્વારા વેપાર નામ કોમ્બિગ્લીઝ એક્સઆર હેઠળ મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. ડેનાગ્લીપ્ટિન (આકૃતિ 6) એ પી2 સ્થિતિ પર શાખાવાળી બાજુ-સાંકળ સાથેનું એક અદ્યતન સંયોજન છે, પરંતુ તે સાયનોપીરોલિડીન રિંગ પર (4એસ)-ફ્લોરો અવેજી પણ ધરાવે છે. તે ગ્લેક્સોસ્મિથક્લાઇન (જી. એસ. કે.) દ્વારા વિકસાવવામાં આવેલું એક જાણીતું ડી. પી. પી.-4 અવરોધક છે. જૈવિક મૂલ્યાંકનોએ દર્શાવ્યું છે કે એમિનો એસિડ ભાગનું એસ-રૂપરેખાંકન અવરોધક પ્રવૃત્તિ માટે જરૂરી છે કારણ કે આર-રૂપરેખાંકન અનિચ્છાએ અવરોધ દર્શાવે છે. આ તારણો ભવિષ્યની ડિઝાઇન અને DPP-4 અવરોધકોના સંશ્લેષણમાં ઉપયોગી થશે. જીએસકેએ ઓક્ટોબર 2008માં ત્રીજા તબક્કાના ક્લિનિકલ પરીક્ષણોને સ્થગિત કરી દીધા હતા. એઝેટિડીન આધારિત સંયોજનો અવરોધકોના આ જૂથ માટેની માહિતી તદ્દન પ્રતિબંધિત છે. એઝેટિડીન-આધારિત DPP-4 અવરોધકોને આશરે ત્રણ મુખ્ય પેટા વર્ગોમાં જૂથબદ્ધ કરી શકાય છેઃ 2-સાયનોએઝેટિડીન, 3-ફ્લોરોએઝેટિડીન અને 2-કેટોએઝેટિડીન. સૌથી શક્તિશાળી કીટોએઝેટિડીન્સ અને સાયનોએઝેટિડીન્સમાં એઝેટિડીન નાઇટ્રોજન સાથે જોડાયેલા મોટા હાઇડ્રોફોબિક એમિનો એસિડ જૂથો હોય છે અને તે 100nMથી નીચે સક્રિય હોય છે. બિન-સબસ્ટ્રેટ જેવા અવરોધકો બિન-સબસ્ટ્રેટ જેવા અવરોધકો DPP-4 સબસ્ટ્રેટ્સના ડિપેપ્ટિડિક પ્રકૃતિ પછી લેતા નથી. તેઓ બિન-સહસંયોજક અવરોધક હોય છે અને સામાન્ય રીતે તેમાં સુગંધિત વીંટી હોય છે જે પ્રોલિન નકલને બદલે S1-પોકેટ પર કબજો કરે છે. 1999માં, મર્કે ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો પર દવા વિકાસ કાર્યક્રમ શરૂ કર્યો. જ્યારે તેઓએ આંતરિક તપાસ અને ઔષધીય રસાયણશાસ્ત્ર કાર્યક્રમ શરૂ કર્યો, ત્યારે બે DPP-4 અવરોધક પહેલેથી જ ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં હતા, આઇસોલેયુસિલ થિયાઝોલિડાઇડ (P 32/38) અને નોવાર્ટિસમાંથી NVP-DPP728. મર્ક ઇન-લાઇસન્સ એલ-થ્રેઓ-આઇસોલેયુસિલ થિયાજોલિડાઇડ અને તેના એલો સ્ટીરિયોઆઇસોમર. પ્રાણીઓના અભ્યાસોમાં, તેમને જાણવા મળ્યું કે બંને આઇસોમર્સ DPP-4 માટે સમાન આકર્ષણ ધરાવે છે, જે વિવો અસરકારકતા, સમાન ફાર્માકોકાઇનેટીક અને મેટાબોલિક પ્રોફાઇલ્સમાં સમાન છે. તેમ છતાં, એલો આઇસોમર 10 ગણો વધુ ઝેરી હતો. સંશોધકોને જાણવા મળ્યું કે ઝેરીપણામાં આ તફાવત એલો આઇસોમરના ડી. પી. પી.-8 અને ડી. પી. પી.-9ના વધુ અવરોધને કારણે હતો પરંતુ પસંદગીયુક્ત ડી. પી. પી.-4 અવરોધને કારણે નહીં. વધુ સંશોધનોએ એ વાતને પણ સમર્થન આપ્યું હતું કે ડી. પી. પી.-4 અવરોધ રોગપ્રતિકારક કાર્ય સાથે ચેડા નહીં કરે. એકવાર ડી. પી. પી.-8/ડી. પી. પી.-9 માટે આકર્ષણ અને ઝેરીપણું વચ્ચેની આ કડી મળી આવ્યા પછી, મર્કે અન્ય ડિપેપ્ટિડેસ પર ડી. પી. પી.-4 માટે એક હજાર ગણાથી વધુ આકર્ષણ ધરાવતા અવરોધકને ઓળખવાનું નક્કી કર્યું. આ હેતુ માટે, તેઓએ સ્થિતિસ્થાપક સ્કેનીંગ લાઈબ્રેરીઓનો ઉપયોગ કર્યો. આ પુસ્તકાલયોને સ્કેન કરવાથી, સંશોધકોએ શોધ્યું કે DPP-4 અને DPP-8 બંનેએ P1 સ્થિતિ પર પ્રોલાઇન સાથે પેપ્ટાઇડ્સને તોડવા માટે મજબૂત પસંદગી દર્શાવી હતી પરંતુ તેમને P2 સાઇટ પર મોટો તફાવત જોવા મળ્યો; એટલે કે, તેમને જાણવા મળ્યું કે P2 સ્થિતિ પર એસિડિક કાર્યક્ષમતા DPP-8 પર DPP-4 માટે વધુ આકર્ષણ પ્રદાન કરી શકે છે. મર્ક વધુ સંશોધન અને સ્ક્રિનિંગ કરવાનું ચાલુ રાખ્યું. પસંદગીના અભાવને કારણે તેઓએ આઇસોલેયુસિલ થિયાઝોલિડાઇડ સાથે સંબંધિત α-એમિનો એસિડ શ્રેણીના સંયોજનો પર કામ કરવાનું બંધ કરી દીધું હતું, પરંતુ તેના બદલે તેઓએ બે સ્ક્રીનીંગ લીડ્સ પર એસએઆર અભ્યાસો દ્વારા ખૂબ જ પસંદગીયુક્ત β-એમિનો એસિડ પિપરેઝિન શ્રેણીની શોધ કરી હતી. પાઇપરાઝિનના ભાગને સ્થિર કરવાનો પ્રયાસ કરતી વખતે, બાયસિકલિક ડેરિવેટિવ્ઝનું એક જૂથ બનાવવામાં આવ્યું હતું, જે એક શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત ટ્રાયઝોલોપીરાઝિન શ્રેણીની ઓળખ તરફ દોરી ગયું. આમાંના મોટાભાગના એનાલોગમાં પ્રીક્લિનિકલ પ્રજાતિઓમાં ઉત્તમ ફાર્માકોકાઇનેટીક ગુણધર્મો દર્શાવવામાં આવ્યા હતા. આ સંયોજનોના ઓપ્ટિમાઇઝેશન આખરે સિટાગ્લિપ્ટિનની શોધ તરફ દોરી ગયું. સિટાગ્લિપ્ટિન સિટાગ્લિપ્ટિન (જાનુવિયા) β-એમિનો એમાઇડ ડેરિવેટિવ્ઝ (આકૃતિ 7) સાથે નવીન માળખું ધરાવે છે. સિટાગ્લિપ્ટિનએ ઉત્તમ પસંદગી અને વિવો અસરકારકતા દર્શાવી હોવાથી તેણે સંશોધકોને β-એમિનો એસિડ ભાગ સાથે DPP-4 અવરોધકોની નવી રચનાનું નિરીક્ષણ કરવા વિનંતી કરી. ડાયાબિટીસની સારવાર માટે આ સંયોજનોને શ્રેષ્ઠ બનાવવા માટે વધુ અભ્યાસો વિકસાવવામાં આવી રહ્યા છે. ઓક્ટોબર 2006માં સિટાગ્લિપ્ટિન પ્રથમ DPP-4 અવરોધક બન્યું જેને પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસની સારવાર માટે FDA મંજૂરી મળી. માળખાકીય રીતે વૈવિધ્યસભર અવરોધકોની શોધ ચાલુ રાખવા માટે મોલેક્યુલર મોડેલિંગ સાથે સિટાગ્લિપ્ટિનની સ્ફટિકીય રચનાનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો છે. સિટાગ્લિપ્ટિનમાં કેન્દ્રીય સાયક્લોહેક્સિલામાઇનને 3-એમિનોપીપરિડિન સાથે બદલીને એક નવા શક્તિશાળી, પસંદગીયુક્ત અને મૌખિક રીતે જૈવઉપલબ્ધ DPP-4 અવરોધકની શોધ કરવામાં આવી હતી. 2-પાયરિડાઇલ અવેજી એ પ્રારંભિક એસ. એ. આર. સફળતા હતી કારણ કે તે જૂથ ડી. પી. પી.-4 માટે શક્તિ અને પસંદગીમાં નોંધપાત્ર ભૂમિકા ભજવે છે. તે એક્સ-રે ક્રિસ્ટલોગ્રાફી સાથે દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે કેવી રીતે સિટાગ્લિપ્ટિન DPP-4 સંકુલ સાથે જોડાય છેઃ ટ્રાઇફ્લોરોફિનાઇલ જૂથ S1-પોકેટ 2 પર કબજો કરે છે. ટ્રાઇફ્લોરોમેથિલ જૂથ અવશેષો આર્ગ358 અને સેર209ની બાજુની સાંકળો સાથે સંપર્ક કરે છે. 3. એમિનો જૂથ ટાયર 662 અને બે ગ્લુટામેટ અવશેષો, Glu205 અને Glu206 ના કાર્બોક્સિલેટેડ જૂથો સાથે મીઠાનો પુલ બનાવે છે. 4. એબોટ લેબોરેટરીઝના સંશોધકોએ એચટીએસનો ઉપયોગ કરીને ડી. પી. પી.-4 અવરોધકોની ત્રણ નવીન શ્રેણીની ઓળખ કરી હતી. વધુ સંશોધન અને ઓપ્ટિમાઇઝેશન પછી એબીટી-341 ની શોધ થઈ હતી (આકૃતિ 8). તે એક શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત DPP-4 અવરોધક છે જેની 2D-રચના સિટાગ્લિપ્ટિન જેવી જ છે. જો કે, 3D-માળખું તદ્દન અલગ છે. એબીટી-341માં ટ્રાઇફ્લોરોફિનાઇલ જૂથ પણ છે જે એસ1-પોકેટ અને મુક્ત એમિનો જૂથ ધરાવે છે, પરંતુ બે કાર્બોનિલ જૂથો એકબીજાથી 180° દૂર સ્થિત છે. એવું પણ માનવામાં આવે છે કે એબીટી-341 ટાયર 547 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, કદાચ સાયક્લોહેક્સેનિલ રિંગ અને ટાયરોસિન બાજુ-સાંકળ વચ્ચેના સ્ટેરિક અવરોધને કારણે. ઓમારીગ્લિપ્ટિન એ આવા સંયોજનોમાંનું એક છે જે મર્ક એન્ડ કંપની દ્વારા ત્રીજા તબક્કામાં વિકસાવવામાં આવ્યું છે. પાયરોલિડીન સંયોજનો પાયરોલિડીન પ્રકારનાં ડી. પી. પી.-4 અવરોધકોની શોધ સૌપ્રથમ એચ. ટી. એસ. પછી કરવામાં આવી હતી. સંશોધન દર્શાવે છે કે પાયરોલિડીન રિંગ્સ એ સંયોજનોનો ભાગ છે જે બંધનકર્તા સ્થળમાં બંધબેસે છે. વધુ વિકાસ ફ્લોરો અવેજી પાયરોલિડાઇન્સ તરફ દોરી ગયો છે જે બહેતર પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે, તેમજ અત્યંત સક્રિય ફ્યુઝ્ડ સાયક્લોપ્રોપીલરિંગ્સ સાથે પાયરોલિડાઇન્સ તરફ દોરી જાય છે. ઝેન્થિન-આધારિત સંયોજનો આ અવરોધકોનો એક અલગ વર્ગ છે જેને એચટીએસ સાથે ઓળખવામાં આવ્યો હતો. સુગંધિત હેટેરોસાયક્લિક-આધારિત DPP-4 અવરોધકોએ તાજેતરમાં વધુ ધ્યાન ખેંચ્યું છે. ડી. પી. પી.-4 અવરોધકો તરીકે ઝેન્થિન્સ (આકૃતિ 10) નું વર્ણન કરતી પ્રથમ પેટન્ટ બોહરિંગર-એન્જેલહેમ (બી. આઈ.) અને નોવો નોર્ડિસ્કમાંથી આવી હતી. જ્યારે ઝેન્થિન આધારિત ડી. પી. પી.-4 અવરોધકોની સરખામણી સિટાગ્લિપ્ટિન અને વિલ્ડગ્લિપ્ટિન સાથે કરવામાં આવે છે ત્યારે તે બહેતર પ્રોફાઇલ દર્શાવે છે. એવું માનવામાં આવે છે કે ઝેન્થિન્સમાં ઉચ્ચ શક્તિ, લાંબા સમય સુધી ચાલતું અવરોધ અને ગ્લુકોઝ સહિષ્ણુતામાં લાંબા સમય સુધી ચાલતો સુધારો છે. એલોગ્લિપ્ટિન એલોગ્લિપ્ટિન (આકૃતિ 9) એ ટાકેડા ફાર્માસ્યુટિકલ કંપની દ્વારા વિકસાવવામાં આવેલ એક નવીન DPP-4 અવરોધક છે. સંશોધકોએ ધારણા કરી હતી કે ડી. પી. પી.-4 સંકુલ પર સક્રિય સ્થળ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવા માટે ક્વિનાઝોલિનોન આધારિત માળખું (આકૃતિ 9) માં જરૂરી જૂથો હશે. ક્વિનાઝોલિનોન આધારિત સંયોજનો ડી. પી. પી.-4 સંકુલ સાથે અસરકારક રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, પરંતુ નીચા ચયાપચય અર્ધ-જીવનથી પીડાય છે. એવું જાણવા મળ્યું હતું કે ક્વિનાઝોલિનોનને પાયરિમિડિનેડિઓન સાથે બદલતી વખતે, ચયાપચયની સ્થિરતામાં વધારો થયો હતો અને તેનું પરિણામ એલોગ્લિપ્ટિન નામનું એક શક્તિશાળી, પસંદગીયુક્ત, જૈવઉપલબ્ધ DPP-4 અવરોધક હતું. ક્વિનાઝોલિન આધારિત સંયોજનોએ સંબંધિત પ્રોટીઝ, DPP-8 પર શક્તિશાળી અવરોધ અને ઉત્તમ પસંદગી દર્શાવી હતી. જો કે, એ-રિંગ ફિનાઇલ જૂથના ઓક્સિડેશનને કારણે ટૂંકા ચયાપચય અર્ધ-જીવન સમસ્યારૂપ હતું. શરૂઆતમાં, સંશોધકોએ ફ્લોરિનયુક્ત વ્યુત્પન્ન બનાવવાનો પ્રયાસ કર્યો. વ્યુત્પન્નમાં ચયાપચયની સ્થિરતામાં સુધારો અને ડી. પી. પી.-4 ઉત્સેચકનું ઉત્તમ અવરોધ જોવા મળ્યું. જો કે, તે CYP 450 3A4 ને અવરોધે છે અને HERG ચેનલને અવરોધે છે. આ સમસ્યાનો ઉકેલ ક્વિનાઝોલિનોનને અન્ય હેટેરોસાઇકલ્સ સાથે બદલવાનો હતો, પરંતુ ક્વિનાઝોલિનોનને DPP-4 અવરોધના કોઈપણ નુકસાન વિના બદલી શકાય છે. એલોગ્લિપ્ટિનની શોધ ત્યારે થઈ જ્યારે ક્વિનાઝોલિનોનને પાયરિમિડિનેડિઓન સાથે બદલવામાં આવ્યું. એલોગ્લિપ્ટિનએ ડી. પી. પી.-4નું ઉત્તમ અવરોધ અને અસાધારણ પસંદગી દર્શાવી છે, જે નજીકથી સંબંધિત સેરીન પ્રોટીઝ ડી. પી. પી.-8 અને ડી. પી. પી.-9 કરતાં વધુ છે. ઉપરાંત, તે સીવાયપી 450 ઉત્સેચકોને અટકાવતું નથી અથવા 30 માઇક્રોનની સાંદ્રતા પર એચઈઆરજી ચેનલને અવરોધિત કરતું નથી. આ માહિતીના આધારે, પૂર્વ-તબીબી મૂલ્યાંકન માટે એલોગ્લિપ્ટિનની પસંદગી કરવામાં આવી હતી. જાન્યુઆરી 2007માં એલોગ્લિપ્ટિન ત્રીજા તબક્કાની ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાંથી પસાર થઈ રહ્યું હતું અને ઓક્ટોબર 2008માં યુ. એસ. ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન દ્વારા તેની સમીક્ષા કરવામાં આવી રહી હતી. બી. આઈ. ખાતેના લિનાગ્લીપ્ટિન સંશોધકોએ શોધ્યું કે બ્યુટી-2-નાઇલ જૂથનો ઉપયોગ કરવાથી બી. આઈ.-1356 (આકૃતિ 10) નામના શક્તિશાળી ઉમેદવારમાં પરિણમ્યું. 2008માં બી. આઈ.-1356 ત્રીજા તબક્કાના ક્લિનિકલ પરીક્ષણોમાંથી પસાર થઈ રહ્યું હતું; તેને મે 2011માં લિનાગ્લીપ્ટિન તરીકે રજૂ કરવામાં આવ્યું હતું. એક્સ-રે ક્રિસ્ટલોગ્રાફીએ દર્શાવ્યું છે કે ઝેન્થિન પ્રકાર ડી. પી. પી.-4 સંકુલને અન્ય અવરોધકો કરતાં અલગ રીતે જોડે છેઃ એમિનો જૂથ Glu205, Glu206 અને Tir662 2 સાથે પણ સંપર્ક કરે છે. બ્યુટી-2-નાઇલ જૂથ એસ 1-પોકેટ 3 પર કબજો કરે છે. યુરાસિલ જૂથ ટાયર 547 અવશેષ 4 સાથે π-સ્ટેકિંગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાંથી પસાર થાય છે. ક્વિનાઝોલિન જૂથ ટીઆરપી 629 અવશેષ ફાર્માકોલોજી સાથે π-સ્ટેકિંગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાંથી પસાર થાય છે સિટાગ્લિપ્ટિન અને વિલ્ડગ્લિપ્ટિનના ફાર્માકોકાઇનેટિક ગુણધર્મો વય, જાતિ અથવા બીએમઆઈ દ્વારા અપ્રભાવિત દેખાય છે. ક્લિનિકલ સંશોધનોએ દર્શાવ્યું છે કે સિટાગ્લિપ્ટિન અને વિલ્ડગ્લિપ્ટિનની આડઅસરો નથી જે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસની સારવારને અનુસરવાનું વલણ ધરાવે છે, દા. ત. વજનમાં વધારો અને હાયપરગ્લાયકેમિઆ, જોકે, અન્ય આડઅસરો જોવા મળી છે, જેમાં ઉપલા શ્વસન માર્ગના ચેપ, ગળામાં દુખાવો અને ઝાડા સામેલ છે. આ પણ જુઓઃ ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેઝ-4 ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેઝ-4 ઇન્હિબિટર્સ લિનાગ્લીપ્ટિન વિલ્ડાગ્લીપ્ટિન સિટાગ્લીપ્ટિન સેક્સાગ્લીપ્ટિન બર્બેરીન ટેનેલિગ્લિપ્ટિન ગોસોગ્લીપ્ટિન રેફરન્સ ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેઝ-4 ઇન્હિબિટર્સ ડાયપેપ્ટિડાઇલ પેપ્ટિડેઝ-4 ઇન્હિબિટર્સ