Stichodactyla toxin
સ્ટિકોડેક્ટિલા ટોક્સિન (એસ. એચ. કે., એસ. એચ. કે. ટી.) એ દરિયાઈ એનીમોન સ્ટિકોડેક્ટિલા હેલિએન્થસમાંથી 35-અવશેષ મૂળભૂત પેપ્ટાઇડ છે જે સંખ્યાબંધ પોટેશિયમ ચેનલોને અવરોધે છે. સંબંધિત પેપ્ટાઇડ્સ એસ. એચ. કે. ટી. ડોમેન તરીકે ઓળખાતા પ્રોટીન ડોમેન્સના સંરક્ષિત કુટુંબની રચના કરે છે. કુટુંબનું બીજું સારી રીતે અભ્યાસ કરાયેલું ઝેર બુનોડોસોમા ગ્રાન્યુલિફેરામાંથી BgK છે. એસ. એચ. કે.-186 અથવા ડેલાઝાટાઇડ નામના એસ. એચ. કે. નું એનાલોગ સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગો માટે ઉપચારાત્મક તરીકે માનવ પરીક્ષણોમાં છે. સ્ટિકોડેક્ટિલા હેલિએન્થસ એ સ્ટિકોડેક્ટિલિડે પરિવાર સાથે સંકળાયેલ દરિયાઈ એનીમોન (ફાયલમઃ સિનિડેરિયા) ની એક પ્રજાતિ છે. હેલિએન્થસ ગ્રીક શબ્દો હેલિઓસ એટલે કે સૂર્ય અને એન્થોસ એટલે કે ફૂલ પરથી આવ્યો છે, જે પ્રજાતિના સામાન્ય નામ "સન એનીમોન" ને અનુરૂપ છે. તે નિષ્ક્રિય છે અને તેના પ્રાથમિક શિકારી, સ્પાઈની લોબસ્ટર સામે સંરક્ષણ માટે શક્તિશાળી ન્યુરોટોક્સિનનો ઉપયોગ કરે છે. ઝેરમાં, અન્ય ઘટકોની સાથે, અસંખ્ય આયન ચેનલ-અવરોધિત પેપ્ટાઇડ્સ હોય છે. 1995માં, ઓલ્ગા કાસ્ટેનેડા અને એવર્ટ કાર્લસનની આગેવાની હેઠળના જૂથે એસ. હેલિએન્થસમાંથી 35-અવશેષ પેપ્ટાઇડને અવરોધિત કરતી પોટેશિયમ ચેનલ એસ. એચ. કે. ને અલગ કરી હતી. તે જ વર્ષે, વિલિયમ કેમ અને તેમના સહયોગી માઈકલ પેનિંગ્ટનએ એસ. એચ. કે. નું સંશ્લેષણ કર્યું અને ફોલ્ડ કર્યું, અને બતાવ્યું કે તે ન્યુરોનલ અને લિમ્ફોસાઇટ વોલ્ટેજ-આધારિત પોટેશિયમ ચેનલોને અવરોધિત કરે છે. 1996માં, રે નોર્ટને એસ. એચ. કે. ની ત્રિ-પરિમાણીય રચના નક્કી કરી હતી. 2005-2006 માં, જ્યોર્જ ચાંડી, ક્રિસ્ટીન બીટન અને માઈકલ પેનિંગ્ટને Kv1.3 ના પસંદગીના અવરોધક, SHK-170 અને SHK-186 (SHK-L5) વિકસાવ્યા હતા. એસએચકે-186, જેને હવે ડેલાઝાટાઇડ કહેવામાં આવે છે, તેને 2015-2017 માં શોન ઇડોનાટો અને એરિક ટાર્ચા દ્વારા ઓટોઇમ્યુન રોગ માટે પ્રથમ-ઇન-મેન Kv1.3 બ્લૉકર તરીકે માનવ પરીક્ષણો માટે આગળ વધારવામાં આવ્યું હતું. માળખું એસ. એચ. કે. ત્રણ ડાયસલ્ફાઇડ પુલો દ્વારા ક્રોસ-લિંક્ડ છેઃ સી. એસ. 3-સી. એસ. 35, સી. એસ. 12-સી. એસ. 28, અને સી. એસ. 17-સી. એસ. 32. એસ. એચ. કે. નું દ્રાવણ માળખું અવશેષો <આઇ. ડી. 2> અને <આઇ. ડી. 1> ધરાવતા બે ટૂંકા α-હેલિસીસ દર્શાવે છે; એન-ટર્મિનલ આઠ અવશેષો વિસ્તૃત રચના અપનાવે છે, ત્યારબાદ 310 હેલિક્સ જેવા ઇન્ટરલોકિંગ વળાંકની જોડી આવે છે; સી-ટર્મિનલ સી. એસ. 35 અવશેષો સી. એસ. 3 સાથે ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ દ્વારા લગભગ હેડ-ટુ-ટેઈલ ચક્રીય માળખું બનાવે છે. એસએમબીએલ ખાતેના સ્માર્ટ ડેટાબેઝમાં, મે 2018 સુધીમાં, 1797 પ્રોટીન (1 થી 8 ડોમેન્સ/પ્રોટીન) માં એસએચકે સાથે માળખાકીય સામ્યતા ધરાવતા 3345 પ્રોટીન ડોમેન્સની યાદી આપવામાં આવી છે, જેમાંથી ઘણા વોર્મ કેનોરહૅબિડાઇટિસ એલિગન્સ અને ઝેરી સાપમાં છે. આમાંના મોટાભાગના ડોમેન્સ મેટાલોપેપ્ટિડેસિસમાં છે, જ્યારે અન્ય પ્રોલીલ 4-હાઇડ્રોક્સિલેસિસ, ટાયરોસિનેસીસ, પેરોક્સિડેસિસ, ઓક્સિડોરિડક્ટેસિસ અથવા એપિડર્મલ ગ્રોથ ફેક્ટર જેવા ડોમેન્સ, થ્રોમ્બોસ્પોન્ડિન-ટાઇપ રિપીટ્સ અથવા ટ્રિપ્સિન જેવા સેરીન પ્રોટીઝ ડોમેન્સ ધરાવતા પ્રોટીનમાં છે. એમ. એમ. પી.-23 (મેટ્રિક્સ મેટાલોપ્રોટીઝ 23) અને એમ. એફ. એ. પી.-2 (માઇક્રોફિબ્રિલ-સંકળાયેલ ગ્લાયકોપ્રોટીન 2) એ એસ. એચ. કે. જેવા ક્ષેત્રો ધરાવતા એકમાત્ર માનવ પ્રોટીન છે. ચેનલ એસ. એચ. કે. પેપ્ટાઇડ પોટેશિયમ (કે +) આયન ચેનલો <આઇ. ડી. 5>, <આઇ. ડી. 3>, <આઇ. ડી. 2>, <આઇ. ડી. 4> અને <આઇ. ડી. 6> ને નેનોમોલરથી પિકોમોલર શક્તિ સાથે અવરોધે છે, અને એચ. ઇ. આર. જી. (<આઇ. ડી. 1>) કાર્ડિયાક પોટેશિયમ ચેનલ પર તેની કોઈ અસર થતી નથી. ન્યુરોનલ Kv1.1 ચેનલ અને T લિમ્ફોસાઇટ Kv1.3 ચેનલને SHK દ્વારા સૌથી વધુ અસરકારક રીતે અટકાવવામાં આવે છે. કે + ચેનલો એસ. એચ. કે. માં બંધનકર્તા રૂપરેખાંકન અને તેના એનાલોગ ચેનલના છિદ્રોના અવરોધક છે. તેઓ ચેનલના છિદ્રોના બાહ્ય પ્રવેશદ્વાર પર છીછરા 'વેસ્ટિબ્યુલ' સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરીને K + ચેનલ ટેટ્રામરના તમામ ચાર પેટા એકમો સાથે જોડાય છે. આ પેપ્ટાઇડ્સ બે મુખ્ય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા બાહ્ય વેસ્ટિબ્યુલમાં લંગર કરવામાં આવે છે. પ્રથમ લાઇસ 22 છે, જે "બોટલમાં કૉર્ક" ની જેમ ચેનલના છિદ્રોમાં બહાર નીકળે છે અને અટકાવે છે અને ચેનલના છિદ્રોમાંથી પોટેશિયમ આયનોના માર્ગને અવરોધે છે. બીજું પડોશી ટાયર 23 છે, જે Lys22 સાથે મળીને ચેનલ બ્લોક માટે જરૂરી "કાર્યાત્મક ડાયડ" બનાવે છે. ઘણા કે + ચેનલ-અવરોધિત પેપ્ટાઇડ્સમાં લાઇસિનનું ડાયડ અને પડોશી સુગંધિત અથવા એલિફેટિક અવશેષો હોય છે. કેટલાક કે + ચેનલ-અવરોધિત પેપ્ટાઇડ્સમાં કાર્યાત્મક ડાયડનો અભાવ હોય છે, પરંતુ આ પેપ્ટાઇડ્સમાં પણ પેપ્ટાઇડ અનુક્રમમાં લાઇસિનની સ્થિતિને ધ્યાનમાં લીધા વિના, લાઇસિન શારીરિક રીતે ચેનલને અવરોધે છે. વધારાની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ બાહ્ય વેસ્ટિબ્યુલમાં એસ. એચ. કે. અને તેના એનાલોગને એન્કર કરે છે અને શક્તિ અને પસંદગીમાં ફાળો આપે છે. ઉદાહરણ તરીકે, SHK માં Arg11 અને Arg29 માઉસ Kv1.3 બાહ્ય વેસ્ટિબ્યુલમાં નજીકના પેટા એકમોમાં બે ASP386 અવશેષો સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે (માનવ Kv1.3 માં ASP433 ને અનુરૂપ). એનાલોગ કે જે Kv1.3 ચેનલને અવરોધે છે ન્યુરોનલ Kv1.1 ચેનલ અને અન્ય નજીકથી સંબંધિત ચેનલો પર Kv1.3 ચેનલ માટે વિશિષ્ટતા વધારવા માટે કેટલાક SHK એનાલોગ પેદા કરવામાં આવ્યા છે. SHK-Dap22: આ પ્રથમ એનાલોગ હતું જેણે Kv1.3 માટે અમુક અંશે વિશિષ્ટતા દર્શાવી હતી. એસ. એચ. કે. ના છિદ્ર-સમાવિષ્ટ લાઇસિન 22ને એસ. એચ. કે.-ડી. એ. પી. 22માં ડાયામિનોપ્રોપિઓનિક એસિડ (ડી. એ. પી.) દ્વારા બદલવામાં આવે છે. ડી. એ. પી. એ બિન-કુદરતી લિસિન એનાલોગ છે, જે લિસિન (6.3 Å) કરતા ટૂંકી બાજુની સાંકળની લંબાઈ (સી. એ. થી 2.5 Å) ધરાવે છે. ડી. એ. પી. 22 બાહ્ય વેસ્ટિબ્યુલમાં અવશેષો સાથે સંપર્ક કરે છે, જે લાઇસિન 22 થી વિપરીત છે, જે ચેનલના પસંદગીયુક્ત ફિલ્ટર સાથે સંપર્ક કરે છે. પરિણામે, બાહ્ય વેસ્ટિબ્યુલમાં એસ. એચ. કે. અને એસ. એચ. કે.-ડી. એ. પી. 22 ની દિશાઓ નોંધપાત્ર રીતે અલગ છે. SHK-Dap22 સંપૂર્ણ-કોષ પેચ ક્લેમ્પ પ્રયોગોમાં નજીકથી સંબંધિત ચેનલો પર Kv1.3 માટે 20 ગણી પસંદગી દર્શાવે છે, પરંતુ સંતુલન બંધનકર્તા પરીક્ષણોમાં તે Kv1.1-Kv1.2 હેટેરોટેટ્રામર્સને SHK જેવી લગભગ સમાન શક્તિ સાથે જોડે છે, જેની હોમોટેટ્રામેરિક Kv1.1 અથવા Kv1.2 channels.ShK-F6CA ના અભ્યાસમાંથી આગાહી કરવામાં આવી નથીઃ હાઇડ્રોફિલિક AEEA લિંકર (2-એમિનોઇથોક્સી-2-ઇથોક્સી એસિટિક એસિડ; મિની-PEG) દ્વારા પેપ્ટાઇડના N-ટર્મિનસ સાથે ફ્લોરોસીનને જોડવાથી પેપ્ટાઇડ, SHK-F6CA (ફ્લોરોસીસ) માં પરિણમ્યું હતું. એસ. એચ. કે. ના એન-ટર્મિનસ સાથે એઇઇએ લિંકર દ્વારા ટેટ્રામીથિલહોડામાઇન અથવા બાયોટિનના જોડાણથી Kv1.1 પર Kv1.3 માટે વિશિષ્ટતામાં વધારો થયો નથી. એસ. એચ. કે.-એફ. 6. સી. એ. ની વિસ્તૃત વિશિષ્ટતાને ચાર્જમાં તફાવતો દ્વારા સમજાવી શકાય છેઃ એફ. 6. સી. એ. નકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ છે; ટેટ્રામીથિલહોડામાઇન હકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ છે; અને બાયોટિન તટસ્થ છે. અન્ય એનાલોગ સાથેના અનુગામી અભ્યાસો સૂચવે છે કે નકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ F6CA સંભવતઃ SHK-192 અને SHK-EWSS માટે બતાવ્યા પ્રમાણે Kv1.3 ચેનલના બુર્જ પરના અવશેષો સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. એસ. એચ. કે.-170, એસ. એચ. કે.-186, એસ. એચ. કે.-192 અને એસ. એચ. કે.-ઇ. ડબલ્યુ. એસ. એસ.: એસ. એચ. કે.-એફ. 6સીએ પર આધારિત, વધારાના એનાલોગ બનાવવામાં આવ્યા હતા. એ. ઈ. ઈ. એ. લિંકર દ્વારા એસ. એચ. કે. ના એન-ટર્મિનસ સાથે એલ-ફોસ્ફોટાઇરોસિનને જોડવાથી સંબંધિત ચેનલો પર Kv1.3 માટે 100-1000-ગડી વિશિષ્ટતા સાથે પેપ્ટાઇડ, એસ. એચ. કે.-170 પરિણમ્યું. એસ. એચ. કે.-186 (એ. કે. એ. SL5; a. k. a. ડેલાઝાટાઇડ) એ એસ. એચ. કે.-170 જેવું જ છે સિવાય કે સી-ટર્મિનલ કાર્બોક્સિલને એમાઇડ દ્વારા બદલવામાં આવે છે. એસ. એચ. કે.-186 69 પી. એમ. ના આઇ. સી. 50 સાથે <આઇ. ડી. 1> ને અવરોધે છે અને એસ. એચ. કે.-170 જેવી નજીકથી સંબંધિત ચેનલો પર <આઇ. ડી. 1> માટે સમાન વિશિષ્ટતા દર્શાવે છે. એસ. એચ. કે.-170 અને એસ. એચ. કે.-186નું એલ-ફોસ્ફોટાઇરોસિન ઝડપથી વિવોમાં ડીફોસ્ફોરાઇલેટેડ થઈ જાય છે, જે <આઇ. ડી. 1> માટે ઓછી વિશિષ્ટતા સાથે એનાલોગ, એસ. એચ. કે.-198 પેદા કરે છે. આ સમસ્યાને દૂર કરવા માટે, એસ. એચ. કે.-192 અને એસ. એચ. કે.-ઇ. ડબ્લ્યુ. એસ. એસ. વિકસાવવામાં આવ્યા હતા. એસ. એચ. કે.-192માં, એન-ટર્મિનલ એલ-ફોસ્ફોટાઇરોસિનનું સ્થાન બિન-હાઇડ્રોલાઇઝેબલ પેરા-ફોસ્ફોનેફેલાનિન (પી. પી. એ.) દ્વારા લેવામાં આવે છે, અને મેથિઓનિન ઓક્સિડેશનને ટાળવા માટે મેટ 21નું સ્થાન બિન-કુદરતી એમિનો એસિડ નોરલુસિન દ્વારા લેવામાં આવે છે. એસ. એચ. કે.-ઇ. ડબલ્યુ. એસ. એસ. માં, એઇઇએ લિંકર અને એલ-ફોસ્ફોટાઇરોસિનને અવશેષો ગ્લુટામિક એસિડ (ઇ), ટ્રિપ્ટોફન (ડબલ્યુ) અને બે સેરીન (એસ) દ્વારા બદલવામાં આવે છે. એસ. એચ. કે.-192 અને એસ. એચ. કે.-ઇ. ડબલ્યુ. એસ. એસ. બંને સંબંધિત ચેનલો પર Kv1.3 માટે અત્યંત ચોક્કસ છે. SHK-K18A: Kv1.3 અને Kv1.1 પર ડોકીંગ અને મોલેક્યુલર ડાયનેમિક્સ સિમ્યુલેશન પછી અમ્બ્રેલા સેમ્પલિંગ સિમ્યુલેશન દ્વારા, પસંદગીયુક્ત Kv1.3 અવરોધક SHK-K18A નો માર્ગ મોકળો થયો. પરોપજીવી વોર્મ્સમાં એસ. એચ. કે.-સંબંધિત પેપ્ટાઇડ્સઃ એ. સી. કે. 1, હૂકવોર્મ્સ એન્સિલોસ્ટોમા કેનિનમ અને એન્સિલોસ્ટોમા સેલેનિકમમાંથી 51-અવશેષ પેપ્ટાઇડ, અને બી. એમ. કે. 1, ફાઇલેરિયલ વોર્મ બ્રુગિયા મલાયીમાંથી મેટાલોપ્રોટીઝનું સી-ટર્મિનલ ડોમેન, એસ. એચ. કે. સાથે નજીકથી સામ્યતા ધરાવતી હેલિકલ રચનાઓ અપનાવે છે. એ. સી. કે. 1 અને બી. એમ. કે. 1 નેનોમોલર-માઇક્રોમોલર સાંદ્રતા પર ચેનલોને અવરોધે છે, અને તેઓ નિષ્કપટ અને કેન્દ્રીય મેમરી ટી સેલ ઉપગણને અસર કર્યા વિના ઉંદર અસરકર્તા મેમરી ટી કોષોને દબાવે છે. વધુમાં, તેઓ માનવ ટી કોષો દ્વારા આઇએફએન-જીના ઉત્પાદનને દબાવે છે અને તેઓ ત્વચા-હોમિંગ ઇફેક્ટર મેમરી ટી કોષોને કારણે વિલંબિત પ્રકારના અતિસંવેદનશીલતાના પ્રતિભાવને અટકાવે છે. ટેલાડોરસિયા સર્કન્સિન્ટા એ આર્થિક રીતે મહત્વપૂર્ણ પરોપજીવી છે જે ઘેટાં અને બકરાને ચેપ લગાડે છે. ટી. સી. કે. 6, સી-ટર્મિનલ એસ. એચ. કે.-સંબંધિત ડોમેન સાથેનું 90-અવશેષ પ્રોટીન, આ પરોપજીવીના મ્યુકોસલ નિવાસ લાર્વા તબક્કા દરમિયાન નિયમન કરવામાં આવે છે. ટી. સી. કે. 6 ઘેટાં ટી કોષો દ્વારા થાપ્સિગાર્ગિન-પ્રેરિત આઇ. એફ. એન.-જી. ઉત્પાદનના સામાન્ય દમનનું કારણ બને છે, જે સૂચવે છે કે પરોપજીવી મ્યુકોસલ ટી કોષોને મોડ્યુલેટ કરીને રોગપ્રતિકારક ચોરી માટે આ પ્રોટીનનો ઉપયોગ કરે છે. ફરતા અર્ધ-જીવનને લંબાવવું તેમના નીચા પરમાણુ સમૂહને કારણે, એસ. એચ. કે. અને તેના એનાલોગ ઝડપી મૂત્રપિંડના નાબૂદી માટે સંવેદનશીલ હોય છે. ઉંદરોમાં, અર્ધ-જીવન એસ. એચ. કે.-186 માટે ~ 6 મિનિટ અને એસ. એચ. કે.-198 માટે ~ 11 મિનિટ છે, જેનો ક્લિઅરન્સ દર ~ 950 મિલી/કિલો · મિનિટ છે. વાંદરાઓમાં, અર્ધ-જીવન એસ. એચ. કે.-186 માટે ~ 12 મિનિટ અને એસ. એચ. કે.-198 માટે ~ 46 મિનિટ છે, જેનો ક્લિઅરન્સ દર ~ 80 મિલી/કિલો · મિનિટ છે. એસ. એચ. કે. નું પેગિલેશનઃ એસ. એચ. કે. એનાલોગ, પોલિએથિલિન ગ્લાયકોલ (પી. ઈ. જી.) નું એસ. એચ. કે. [ક્યૂ16કે] સાથે જોડાણ, તેના મોલેક્યુલર માસમાં વધારો કરે છે અને તે રીતે રેનલ ક્લિઅરન્સ ઘટાડે છે અને પ્લાઝ્મા અર્ધ-જીવનને ઉંદરમાં 15 કલાક અને સાઇનોમોલગસ વાંદરાઓમાં 64 કલાક સુધી લંબાવે છે. પેગિલેશન રોગપ્રતિકારક શક્તિમાં પણ ઘટાડો કરી શકે છે અને પેપ્ટાઇડને પ્રોટીઓલિસિસ અને નિષ્ક્રિય સપાટીઓ પર બિન-વિશિષ્ટ શોષણથી સુરક્ષિત કરી શકે છે. PEGylated ShK [Q16K] એ મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસ માટેનું એક મોડેલ, ઉંદરોમાં દત્તક-સ્થાનાંતરણ પ્રાયોગિક ઓટોઇમ્યુન એન્સેફાલોમાઇલિટિસ અટકાવ્યું હતું. મોટા પ્રોટીનમાં એસ. એચ. કે. નું જોડાણઃ પેપ્ટાઇડ્સના પરિભ્રમણ અર્ધ-જીવનને મોટા પ્રોટીન અથવા પ્રોટીન ડોમેન્સમાં જોડીને લંબાવી શકાય છે. સંયુક્ત એસ. એચ. કે. પેપ્ટાઇડ લાઈબ્રેરીની તપાસ કરીને, નવીન એનાલોગની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, જે જ્યારે આઇ. જી. જી. 1-એફ. સી. ના સી-ટર્મિનલ સાથે જોડાય છે ત્યારે પિકોમોલર શક્તિ જાળવી રાખે છે, વિવો વિલંબિત પ્રકારની અતિસંવેદનશીલતામાં અસરકારક રીતે દબાવી દે છે અને લાંબા સમય સુધી ફરતા અર્ધ-જીવનનું પ્રદર્શન કરે છે. ઝડપી પ્લાઝ્મા ક્લિઅરન્સ હોવા છતાં લાંબી અસરોઃ ઉંદરો અને ખિસકોલી વાંદરાઓમાં એસ. એચ. કે.-186ના 111-ઇન-ડોટા-કોન્જુગેટ સાથેના સ્પેક/સી. ટી. ઇમેજિંગ અભ્યાસો દર્શાવે છે કે ઈન્જેક્શન સાઇટ પરથી ધીમે પ્રકાશન અને ચેનલ અવરોધિત માત્રાથી લોહીનું સ્તર અનુક્રમે 2 અને 7 દિવસ સુધી હતું. માનવ પરિધીય રક્ત ટી કોષો પરના અભ્યાસો દર્શાવે છે કે એસ. એચ. કે.-186નો સંક્ષિપ્ત સંપર્ક સાયટોકીન પ્રતિક્રિયાઓને દબાવવા માટે પૂરતો હતો. આ તારણો સૂચવે છે કે એસ. એચ. કે.-186, તેના ટૂંકા ફરતા અર્ધ-જીવન હોવા છતાં, લાંબા સમય સુધી ઉપચારાત્મક અસર કરી શકે છે. ઉંદરોમાં, પેપ્ટાઇડ સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગોના પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં રોગની સારવારમાં અસરકારક છે જ્યારે દિવસમાં એકવારથી 3 દિવસમાં એકવાર આપવામાં આવે છે. મનુષ્યોમાં, અઠવાડિયામાં બે વાર ચામડીની નીચેના ઈન્જેક્શન પ્લેક સૉરાયિસસના દર્દીઓમાં રોગને સુધારવા માટે પૂરતા છે. પેપ્ટાઇડ વિતરણ એસ. એચ. કે. અને તેના એનાલોગના નીચા પરમાણુ સમૂહ, તેમના ઉચ્ચ આઇસોઇલેક્ટ્રિક બિંદુઓ સાથે જોડાઈને, તે અસંભવિત બનાવે છે કે આ પેપ્ટાઇડ્સ મૌખિક વહીવટ પછી પેટ અથવા આંતરડામાંથી શોષાઈ જશે. પેટા-ભાષાકીય વિતરણ એક શક્યતા છે. એક ફ્લોરોસન્ટ એસ. એચ. કે. એનાલોગ લોહીના પ્રવાહમાં ઔષધીય સાંદ્રતામાં શોષાઈ ગયું હતું, જે મ્યૂકોડેસિવ ચિટોસન-આધારિત જેલ સાથે સબલિંગ્યુઅલ વહીવટ પછી, પેનિટ્રેશન એન્હાન્સર સેટ્રિમાઇડ સાથે અથવા વગર. ફેફસાં દ્વારા, અથવા સમગ્ર ત્વચામાં, અથવા આંખના ટીપાં તરીકે એરોસોલ તરીકે પેપ્ટાઇડની ડિલિવરી પણ શક્યતાઓ છે. ટી સેલ કાર્યનું નિયમન ટી સેલ-સક્રિયકરણ દરમિયાન, કેલ્શિયમ ઓરાઇ અને સ્ટિમ પ્રોટીનના સંકુલ તરીકે રચાયેલી સ્ટોર સંચાલિત સી. આર. એ. સી. ચેનલો (કેલ્શિયમ રીલીઝ એક્ટિવેટેડ ચેનલ) દ્વારા લિમ્ફોસાઇટ્સમાં પ્રવેશ કરે છે. ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર કેલ્શિયમમાં વધારો સાયટોકીન ઉત્પાદન અને પ્રસારમાં પરાકાષ્ઠાએ પહોંચતા સિગ્નલિંગ કાસ્કેડની શરૂઆત કરે છે. ટી કોષોમાં Kv1.3 K + ચેનલ અને કેલ્શિયમ-સક્રિય KCa3.1 K + ચેનલ કાઉન્ટર બેલેન્સિંગ કેટાયન ઇફ્લક્સ પ્રદાન કરીને CRAC દ્વારા કોષરસમાં કેલ્શિયમના પ્રવેશને પ્રોત્સાહન આપે છે. Kv1.3 નું અવરોધ ટી કોષોની પટલ ક્ષમતાને વિધ્રુવીકૃત કરે છે, કેલ્શિયમ સંકેત અને આઈએલ-2 ઉત્પાદનને દબાવે છે, પરંતુ આઈએલ 2-રિસેપ્ટર અભિવ્યક્તિને નહીં. ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર કેલ્શિયમમાં વધારો થવાથી સ્વતંત્ર હોય તેવા સક્રિયકરણ માર્ગો પર Kv1.3 બ્લૉકરની કોઈ અસર થતી નથી (દા. ત. એન્ટી-સીડી28, આઈએલ-2). Kv1.3 અને KCa3.1 ચેનલોની અભિવ્યક્તિ ટી સેલ સક્રિયકરણ અને મેમરી ટી કોષોમાં તફાવત દરમિયાન બદલાય છે. જ્યારે નિષ્કપટ ટી કોષો અને કેન્દ્રીય મેમરી ટી કોષો (TCM) સક્રિય થાય છે ત્યારે તેઓ Kv1.3 સંખ્યામાં નોંધપાત્ર ફેરફાર કર્યા વિના KCa3.1 અભિવ્યક્તિને કોષ દીઠ ~ 500 સુધી નિયમન કરે છે. તેનાથી વિપરીત, જ્યારે અંતિમ રીતે વિભેદક પ્રભાવક મેમરી ઉપગણ (TEM, TEMRA [T ઇફેક્ટર મેમરી ફરીથી વ્યક્ત કરતી CD45RA]) સક્રિય થાય છે, ત્યારે તેઓ KCa3.1 માં ફેરફાર કર્યા વિના Kv1.3 ને પ્રતિ કોષ 1500 સુધી નિયમન કરે છે. Kv1.3 ચેનલ નંબર વધે છે અને KCa3.1 ચેનલ નંબર ઘટે છે કારણ કે ટી કોષો લાંબા સમયથી સક્રિય થાય છે. આ વિભેદક અભિવ્યક્તિના પરિણામે, KCa3.1 ચેનલોના અવરોધક પ્રાધાન્યમાં નિષ્કપટ અને TCM કોષોના કાર્યને દબાવે છે, જ્યારે SHK અને તેના એનાલોગ જે પસંદગીયુક્ત રીતે Kv1.3 ચેનલોને અટકાવે છે તે પ્રાધાન્યમાં ક્રોનિકલી એક્ટિવેટેડ ઇફેક્ટર મેમરી T કોષો (TEM, TEMRA) ના કાર્યને દબાવે છે. એમ્જેન ખાતે મોટી સંખ્યામાં એસ. એચ. કે. એનાલોગ વિકસાવવામાં આવ્યા છે જે ટી કોષો દ્વારા ઇન્ટરલ્યુકિન-2 અને ઇન્ટરફેરોન ગામા ઉત્પાદનને દબાવી દે છે. Kv1.3 બ્લૉકરની આ અવરોધક અસર આંશિક અને ઉત્તેજના શક્તિ પર આધારિત છે, જેમાં મજબૂત એન્ટી-CD3/CD28 ઉત્તેજના હેઠળ ટી કોષો પર અવરોધક અસરકારકતામાં ઘટાડો થાય છે. ક્રોનિકલી એક્ટિવેટેડ સીડી28નલ ઇફેક્ટર મેમરી ટી કોષો ઓટોઇમ્યુન રોગોમાં સામેલ છે (દા. ત. લ્યુપસ, ક્રોહન રોગ, સંધિવા, મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસ). આ લાંબા સમયથી સક્રિય ટી કોષોમાં Kv1.3 ચેનલોનું અવરોધ કેલ્શિયમ સંકેત, સાયટોકીન ઉત્પાદન (ઇન્ટરફેરોન ગામા, ઇન્ટરલ્યુકિન-2, ઇન્ટરલ્યુકિન 17) અને કોષ પ્રસારને દબાવી દે છે. અસરકારક મેમરી ટી કોષો કે જે CD28 + હોય છે તે જ્યારે એન્ટી-CD3 અને એન્ટી-CD28 એન્ટિબોડીઝ દ્વારા સહ-ઉત્તેજિત થાય છે ત્યારે Kv1.3 બ્લૉકર દ્વારા દમન માટે પ્રત્યાવર્તનશીલ હોય છે, પરંતુ જ્યારે એકલા એન્ટી-CD3 એન્ટિબોડીઝ દ્વારા ઉત્તેજિત થાય છે ત્યારે તે દમન માટે સંવેદનશીલ હોય છે. વિવોમાં, એસ. એચ. કે.-186 બળતરા વિલંબિત પ્રકાર અતિસંવેદનશીલતા પ્રતિક્રિયાના સ્થળે અસરકારક-મેમરી ટી કોષોને લકવાગ્રસ્ત કરે છે અને આ ટી કોષોને સોજાવાળી પેશીઓમાં સક્રિય થવાથી અટકાવે છે. તેનાથી વિપરીત, એસ. એચ. કે.-186 લસિકા ગાંઠોમાં અને તેની અંદર નિષ્કપટ અને ટી. સી. એમ. કોષોના હોમિંગ અને ગતિશીલતાને અસર કરતું નથી, મોટે ભાગે કારણ કે આ કોષો KCa3.1 ચેનલને વ્યક્ત કરે છે અને તેથી Kv1.3 નાકાબંધીની અસરથી સુરક્ષિત છે. માઇક્રોગ્લિયા Kv1.3 પરની અસરો માઇક્રોગ્લિયલ સક્રિયકરણમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. એસ. એચ. કે.-223, એસ. એચ. કે.-186નું એનાલોગ, માઇક્રોગ્લિયા દ્વારા લિપોપોલિસેકરાઇડ (એલ. પી. એસ.) પ્રેરિત ફોકલ સંલગ્નતા રચનામાં ઘટાડો કરે છે, માઇક્રોગ્લિયલ સ્થળાંતરના એલ. પી. એસ.-પ્રેરિત અવરોધને ઉલટાવે છે, અને પ્રોટીન 1 (ઇ. એચ. ડી. 1) ધરાવતા ઇ. એચ. ડોમેનના એલ. પી. એસ.-પ્રેરિત નિયમનને અટકાવે છે, જે માઇક્રોગ્લિયાની હેરફેરમાં સામેલ પ્રોટીન છે. અલ્ઝાઇમર તકતીઓમાં માઇક્રોગ્લિયામાં વધેલી Kv1.3 અભિવ્યક્તિ નોંધવામાં આવી હતી. અલ્ઝાઇમર રોગના વ્યવસ્થાપનમાં Kv1.3 અવરોધકોનો ઉપયોગ થઈ શકે છે, જેમ કે પ્રૂફ-ઓફ-કન્સેપ્ટ અભ્યાસમાં જણાવવામાં આવ્યું છે જેમાં એક નાના પરમાણુ Kv1.3 બ્લૉકર (PAP-1) એ એડીના માઉસ મોડેલમાં અલ્ઝાઇમર રોગ જેવી લાક્ષણિકતાઓને ઘટાડી હતી. માનવ રોગોના પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં એનાલોગની અસરકારકતા પ્રાયોગિક ઓટોઇમ્યુન એન્સેફાલોમાઇલિટિસ (ઇ. એ. ઈ.), મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસ એસ. એચ. કે., એસ. એચ. કે.-ડી. એ. પી. 22, એસ. એચ. કે.-170 અને પી. ઈ. જીલેટેડ એસ. એચ. કે.-ક્યુ. 16. લેવિસ ઉંદરોમાં દત્તક-સ્થાનાંતરણ ઇ. એ. ઈ. ને અટકાવે છે, જે મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસનું એક મોડેલ છે. મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસ એ રીલેપ્સિંગ-રિમિટિંગ રોગ હોવાથી, ડી. એ. (ડાર્ક એગોટી) ઉંદરોમાં રીલેપ્સિંગ-રિમિટિંગ ઇ. એ. ઈ. મોડેલમાં એસ. એચ. કે.-186 અને એસ. એચ. કે.-192નું મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું. દિવસમાં એકવાર અને ત્રણ દિવસમાં એકવાર આપવામાં આવે ત્યારે બંને રોગને અટકાવે છે અને તેની સારવાર કરે છે. આમ, Kv1.3 અવરોધકો મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસના ઉંદરના નમૂનાઓમાં રોગની સારવારમાં અસરકારક છે જ્યારે એકલા સંચાલિત કરવામાં આવે છે, અને KCa3.1 ચેનલોના વળતરની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ દ્વારા ઉપચારાત્મક અસરકારકતા સાથે સમાધાન થતું નથી. પ્રિસ્ટેન-પ્રેરિત સંધિવા (પી. આઈ. એ.), રુમેટોઇડ સંધિવા એસ. એચ. કે.-186 માટેનું એક મોડેલ જ્યારે દરરોજ અથવા વૈકલ્પિક દિવસોમાં આપવામાં આવે ત્યારે પી. આઈ. એ. ની સારવારમાં અસરકારક હતું. આ મોડેલમાં KV1.3 નું વીંછી ઝેર અવરોધક પણ અસરકારક હતું. આ બંને અભ્યાસોમાં, એકલા Kv1.3 ની નાકાબંધી રોગને સુધારવા માટે પૂરતી હતી અને સૂચવ્યા મુજબ KCa3.1 ની એક સાથે નાકાબંધી જરૂરી નહોતી. એટોપિક ત્વચાકોપના ઉંદરના નમૂનાઓ મધ્યમથી ગંભીર એટોપિક ત્વચાકોપ (એડી) ધરાવતા દર્દીઓના ચામડીના જખમમાં મોટાભાગના ઘુસણખોરી કરતા ટી-કોષો Kv1.3 નું ઉચ્ચ સ્તર વ્યક્ત કરે છે, જે સૂચવે છે કે Kv1.3 ના અવરોધક એડીની સારવારમાં અસરકારક હોઈ શકે છે. ઓવલ્બ્યુમિન-પ્રેરિત વિલંબિત પ્રકારની અતિસંવેદનશીલતા અને ઓક્સાઝોલોન-પ્રેરિત ત્વચાકોપને એટોપિક ત્વચાકોપના નમૂના માનવામાં આવે છે. એસ. એચ. કે., એસ. એચ. કે.-170, એસ. એચ. કે.-186, એસ. એચ. કે.-192 અને એસ. એચ. કે.-આઇ. જી. જી.-એફ. સી. બધા ઓવલ્બ્યુમિન-પ્રેરિત વિલંબિત પ્રકાર અતિસંવેદનશીલતા મોડેલમાં અસરકારક હતા, જ્યારે એસ. એચ. કે.-198ની સ્થાનિક રચના ઓક્સાઝોલોન-પ્રેરિત ત્વચાની સારવારમાં અસરકારક હતી. જ્યાં KCa3.1 ચેનલો દ્વારા વળતર ઓવર-રાઈડ KV1.3 બ્લોક હોવાનું નોંધવામાં આવ્યું હતું, ત્યાં પણ SHK એકલા સંચાલિત વિલંબિત પ્રકારની અતિસંવેદનશીલતાને 3 માંથી 2 અભ્યાસોમાં નોંધપાત્ર રીતે દબાવી દે છે, જોકે સામાન્ય રીતે. સૉરાયિસસ સૉરાયિસસ એ ત્વચાનો એક ગંભીર સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગ છે જે વિશ્વભરમાં ઘણા લોકોને પીડાય છે. સુધારેલા રોગમાં તાજેતરના જીવવિજ્ઞાનની સફળતા હોવા છતાં, સૉરાયિસસ માટે સલામત અને અસરકારક દવાઓની શોધ હજુ પણ ચાલી રહી છે. KV1.3 અવરોધકો (SHK, PAP-1) સૉરાયિસફોર્મ (સૉરાયિસસ જેવા) SCID (ગંભીર સંયુક્ત ઇમ્યુનોડેફિસિયન્સી) માઉસ મોડેલમાં રોગની સારવાર માટે નોંધવામાં આવ્યા છે. પ્લેક સૉરાયિસસ ધરાવતા દર્દીઓમાં તબક્કા 1 બી પ્લેસબો-નિયંત્રિત ક્લિનિકલ અભ્યાસમાં, એસ. એચ. કે.-186 અઠવાડિયામાં બે વાર (30 અથવા 60 મિલિગ્રામ/માત્રા/દર્દી) સબકુટેનીયસ ઈન્જેક્શન દ્વારા આપવામાં આવે છે, જેના કારણે બેઝલાઇન અને દિવસ 32 વચ્ચે તેમના પી. એ. એસ. આઈ. (સૉરાયિસસ વિસ્તાર અને ગંભીરતા સૂચકાંક) સ્કોરમાં આંકડાકીય રીતે નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો છે. આ દર્દીઓએ બહુવિધ બળતરા માર્કર્સના ઘટાડાના પ્લાઝ્મા સ્તરનું પણ પ્રદર્શન કર્યું હતું અને પેરિફેરલ બ્લડ મેમરી ટી કોશિકાઓ પર ટી સેલ સક્રિયકરણ માર્કર્સની અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો કર્યો હતો. આહાર-પ્રેરિત સ્થૂળતા અને ચરબીયુક્ત યકૃત રોગ સ્થૂળતા અને ડાયાબિટીસ વૈશ્વિક સ્તરે મુખ્ય આરોગ્ય સમસ્યાઓ છે. આ મેટાબોલિક રોગો માટે સલામત દવાઓની જરૂર છે. આહાર-પ્રેરિત સ્થૂળતાના માઉસ મોડેલમાં, એસ. એચ. કે.-186 એ વધેલા કેલરીના સેવનની નકારાત્મક અસરોનો સામનો કર્યો હતો. તે વજનમાં વધારો, ચરબી અને ચરબીયુક્ત યકૃત ઘટાડે છે; કોલેસ્ટ્રોલ, ખાંડ, એચબીએ1સી, ઇન્સ્યુલિન અને લેપ્ટિનનું લોહીનું સ્તર ઘટાડે છે; અને પેરિફેરલ ઇન્સ્યુલિન સંવેદનશીલતામાં વધારો કરે છે. Kv1.3 જનીનની આનુવંશિક કાપની સમાન અસર હોય છે, જે સૂચવે છે કે SHK-186ની અસર Kv1.3 નાકાબંધીને કારણે છે. ઓછામાં ઓછી બે પદ્ધતિઓ એસ. એચ. કે.-186ના ઉપચારાત્મક લાભોમાં ફાળો આપે છે. ઉચ્ચ કેલરી આહાર ભુરો ચરબી પેશીઓમાં Kv1.3 અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે. Kv1.3 ને અવરોધિત કરીને, SHK-186 એ ગ્લુકોઝનું ગ્રહણ બમણું કર્યું અને ફેટી એસિડ્સ, ગ્લાયકોલિસિસ, ફેટી એસિડ સંશ્લેષણ અને બ્રાઉન ફેટ દ્વારા પ્રોટીન 1 અભિવ્યક્તિને અનકપલ કરીને β-ઓક્સિડેશનમાં વધારો કર્યો. બ્રાઉન ફેટ સક્રિયકરણના પરિણામે, ઓક્સિજનનો વપરાશ અને ઊર્જા ખર્ચમાં વધારો થયો હતો. સ્થૂળતા આહાર પણ યકૃતમાં Kv1.3 અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે, અને SHK-186 યકૃતમાં ઊર્જા અને લિપિડ ચયાપચયમાં ગંભીર ફેરફારો કરે છે. એસ. એચ. કે., તેના એનાલોગ અથવા અન્ય Kv1.3 બ્લૉકરનો ઉપયોગ ઉચ્ચ કેલરી આહારના નકારાત્મક પરિણામોને નિયંત્રિત કરવામાં થઈ શકે છે. ઉત્તેજના અને એનેસ્થેસિયા સામાન્ય એનેસ્થેસિયાની પદ્ધતિઓમાં બહુવિધ પરમાણુ લક્ષ્યો અને માર્ગો સામેલ હોય છે જે સંપૂર્ણપણે સમજી શકાતા નથી. સેવોફ્લુરેન એક સામાન્ય એનેસ્થેટિક છે જેનો ઉપયોગ શસ્ત્રક્રિયા દરમિયાન સામાન્ય એનેસ્થેસિયાને પ્રેરિત કરવા માટે થાય છે. સતત સેવોફ્લુરેનના સંપર્કમાં આવતા ઉંદરો ચેતનાના નુકશાનના સૂચકાંક તરીકે તેમની જમણી તરફની પ્રતિક્રિયા ગુમાવે છે. આ ઉંદરોમાં, સેન્ટ્રલ મેડિયલ થેલામિક ન્યુક્લિયસ (સીએમટી) માં એસ. એચ. કે. નું માઇક્રોઇન્ફ્યૂઝન ઉંદરોમાં સેવોફ્લુરેન-પ્રેરિત એનેસ્થેસિયાને ઉલટાવી દે છે. એસ. એચ. કે.-સારવાર કરાયેલા ઉંદરો સતત સેવોફ્લુરેનના સંપર્કમાં હોવા છતાં પોતાને સંપૂર્ણ રીતે (પુનઃસ્થાપિત ચેતના) સુધારી લેતા હતા. મગજના પડોશી પ્રદેશોમાં એસ. એચ. કે.-માઇક્રોઇન્ફ્યુઝનની આ અસર નહોતી. સેવોફ્લુરેને CMTમાં પોટેશિયમના પ્રવાહમાં વધારો કર્યો હતો, જ્યારે ShK અને ShK-186એ આ અસરનો સામનો કર્યો હતો. આ અભ્યાસો સૂચવે છે કે CMTમાં SHK-સંવેદનશીલ K + ચેનલો એનેસ્થેસિયા દરમિયાન ઉત્તેજનાને દબાવવા માટે મહત્વપૂર્ણ છે. મગજના ઉપચારાત્મક કિરણોત્સર્ગ પછી મગજને થતા નુકસાનને અટકાવવું મગજ કિરણોત્સર્ગનો ઉપયોગ માથા, ગરદન અને મગજની ગાંઠોની સારવાર માટે થાય છે, પરંતુ આ સારવારમાં ચેતાતંત્રની ઇજાનું નોંધપાત્ર જોખમ રહેલું છે. ઈજા, અંશતઃ, ચેતાકોષોના માઇક્રોગ્લિયા અને માઇક્રોગ્લિયા-મધ્યસ્થ નુકસાનના સક્રિયકરણને કારણે થાય છે. કિરણોત્સર્ગ-પ્રેરિત મગજની ઈજા માટે ન્યુરોપ્રોટેક્ટિવ ઉપચાર પદ્ધતિઓ હજુ પણ મર્યાદિત છે. મગજના કિરણોત્સર્ગના માઉસ મોડેલમાં, એસ. એચ. કે.-170 એ ન્યુરોલોજીકલ ખામીઓને ઉલટાવી અને માઇક્રોગ્લિયાને દબાવીને કિરણોત્સર્ગ-પ્રેરિત મગજની ઈજાથી ચેતાકોષોનું રક્ષણ કર્યું. એસ. એચ. કે. અને તેના એનાલોગ એસ. એચ. કે. અને એસ. એચ. કે.-ડૅપ22 એસ. એચ. કે. પેપ્ટાઇડની ઝેરી અસર ઉંદરમાં ઓછી ઝેરી અસર ધરાવે છે. એસ. એચ. કે. 10 થી 100 મિલિગ્રામ/કિલો શરીરના વજન પર સ્વયંપ્રતિરક્ષા રોગોની સારવારમાં અસરકારક છે. તે લગભગ 25 મિલિગ્રામ/કિલો શરીરના વજન (250-2500 ઔષધીય માત્રા કરતાં વધારે) ની સરેરાશ લકવો માત્રા ધરાવે છે. ઉંદરોમાં રોગનિવારક સલામતી સૂચકાંક 75 ગણો વધારે છે. એસ. એચ. કે.-ડી. એ. પી. 22 એ ઓછી ઝેરી પ્રોફાઇલ દર્શાવી. 1 મિલીગ્રામની માત્રા ઉંદરમાં કોઈ પણ પ્રકારની અતિસક્રિયતા, હુમલા અથવા મૃત્યુદરને પ્રેરિત કરતી નથી. એસ. એચ. કે.-ડી. એ. પી. 22 માટે સરેરાશ લકવાગ્રસ્ત માત્રા લગભગ 200 મિલિગ્રામ/કિલો શરીરના વજન (<આઇ. ડી. 1> ઔષધીય માત્રા કરતાં વધારે) છે. PEGylated ShK [Q16K] એ ઘણા મહિનાઓના સમયગાળામાં વાંદરાઓમાં કોઈ પ્રતિકૂળ ઝેરી અસર દર્શાવી નથી. એસ. એચ. કે.-186/ડેલાઝાટાઇડ એસ. એચ. કે.-186 પણ ઉંદરોમાં ઓછી ઝેરી અસર દર્શાવે છે. ઉંદરમાં 4 અઠવાડિયા સુધી સબકુટેનીયસ ઈન્જેક્શન દ્વારા એસ. એચ. કે.-170 અથવા એસ. એચ. કે.-186 (100 માઇક્રોગ્રામ/કિગ્રા/દિવસ) નું દૈનિક સેવન રક્તની ગણતરી, રક્ત રસાયણશાસ્ત્ર અથવા હિસ્ટોપેથોલોજીમાં કોઈ ફેરફારને પ્રેરિત કરતું નથી. માત્ર TEM અને TEMRA કોષોને દબાવવાના કારણે, SHK-186 એ ઉંદરમાં ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસ અને ક્લેમિડિયલ ચેપ સામે રક્ષણાત્મક રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ સાથે સમાધાન કર્યું ન હતું, મોટે ભાગે કારણ કે નિષ્કપટ અને TCM કોષો Kv1.3 નાકાબંધીથી અસરગ્રસ્ત ન હતા અને અસરકારક રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ માઉન્ટ કરી હતી. એસ. એચ. કે.-186 નબળી રોગપ્રતિકારક શક્તિ ધરાવે છે અને તે પેપ્ટાઇડને વારંવાર સંચાલિત કરતા ઉંદરોમાં એસ. એચ. કે. વિરોધી એન્ટિબોડીઝ બહાર પાડતા નથી. આનું સંભવતઃ કારણ એ છે કે પેપ્ટાઇડનું ડાયસલ્ફાઇડ-બંધાયેલ માળખું એન્ટિજેન-પ્રસ્તુત કોષો દ્વારા પ્રક્રિયા અને એન્ટિજેન પ્રસ્તુતિને અવરોધે છે. એસ. એચ. કે.-186 મેટ્રિક્સ મેટાલોપ્રોટીઝ 23 માં એસ. એચ. કે. જેવા ડોમેન સાથે ક્રમ અને માળખાકીય સમાનતા પણ વહેંચે છે, જે રોગપ્રતિકારક શક્તિને શરીરમાં સામાન્ય પ્રોટીન હોવાનું માની શકે છે. એસ. એચ. કે.-186 બિન-માનવ વાંદરાઓમાં સલામત હતું. તંદુરસ્ત માનવ સ્વયંસેવકોમાં તબક્કા 1 એ અને 1 બી પરીક્ષણોમાં, એસ. એચ. કે.-186 સારી રીતે સહન કરવામાં આવ્યું હતું, કોઈ ગ્રેડ 3 અથવા 4 પ્રતિકૂળ અસરો અથવા પ્રયોગશાળામાં અસાધારણતા નોંધવામાં આવી ન હતી, અને ડ્રગ એક્સપોઝરની અનુમાનિત શ્રેણી પ્રાપ્ત કરવામાં આવી હતી. સૌથી સામાન્ય પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ કામચલાઉ હળવા (ગ્રેડ 1) હાયપોએસ્થેસિયા અને હાથ, પગ અથવા પેરીઓરલ વિસ્તારને સંડોવતા પેરેસ્થેસિયા હતી. હળવા સ્નાયુઓમાં ખેંચાણ, દાંતની સંવેદનશીલતા અને ઈન્જેક્શનની જગ્યાએ દુખાવો પણ જોવા મળ્યો હતો. એસ. એચ. કે. જેવા પ્રોટીનના કાર્યો એમ. એમ. પી.-23 એમ. એમ. પી.-23 ઝિંક અને કેલ્શિયમ આધારિત મેટ્રિક્સ મેટાલોપ્રોટીઝના પરિવાર સાથે સંબંધિત છે. તે એન-ટર્મિનલ પ્રોડોમેન દ્વારા કોષ પટલમાં લંગર કરવામાં આવે છે, અને તેમાં ત્રણ બાહ્યકોષીય ક્ષેત્રો છેઃ ઉત્પ્રેરક મેટાલોપ્રોટીઝ ક્ષેત્ર, એસએચકે ક્ષેત્ર અને ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન જેવા કોષ સંલગ્નતા અણુ (આઇજી-સીએએમ) ક્ષેત્ર. પ્રોડોમેન વોલ્ટેજ-ગેટેડ પોટેશિયમ ચેનલ KV1.3 ને ફસાવશે, પરંતુ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં નજીકથી સંબંધિત KV1.2 ચેનલને નહીં. ચિમેરા સાથેના અભ્યાસો સૂચવે છે કે પ્રોડોમેન S5 ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન સેગમેન્ટથી C ટર્મિનસ સુધીના KV1.3 પ્રદેશ સાથે સંપર્ક કરે છે. પ્રોડોમેનના એન. એમ. આર. અભ્યાસો એક જ ટ્રાન્સ-મેમ્બ્રેન આલ્ફા-હેલિક્સ દર્શાવે છે, જે પટલની સપાટી સાથે સંકળાયેલ જુક્સ્ટા-મેમ્બ્રેન આલ્ફા-હેલિક્સ સાથે ટૂંકા લિંકર દ્વારા જોડાય છે. પ્રોડોમેન પ્રોટીન (કે. સી. એન. ઈ. 1, કે. સી. એન. ઈ. 2, કે. સી. એન. ઈ. 4) સાથે ટોપોલોજિકલ સમાનતા ધરાવે છે, જે પોટેશિયમ ચેનલોને સ્ત્રાવી માર્ગમાં ફસાવવા માટે જાણીતું છે, જે ચેનલ નિયમનની સહિયારી પદ્ધતિ સૂચવે છે. એમએમપી-23નું ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્ર અન્ય મેટાલોપ્રોટીઝમાં ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્રો સાથે માળખાકીય સમરૂપતા દર્શાવે છે, અને સંભવતઃ એન્ડોપેપ્ટિડેઝ તરીકે કાર્ય કરે છે. એમ. એમ. પી.-23નું એસ. એચ. કે. ડોમેન ઉત્પ્રેરક ડોમેન પછી તરત જ આવેલું છે અને ટૂંકા પ્રોલાઇન-સમૃદ્ધ લિંકર દ્વારા આઇ. જી. સી. એ. એમ. ડોમેન સાથે જોડાયેલું છે. તે દરિયાઈ એનીમોન ઝેર અને ICR-CRISP ડોમેન્સ સાથે ફિલોજેનેટિક સંબંધ ધરાવે છે, જે દરિયાઈ એનીમોન બુનોડોસોમા ગ્રાન્યુલિફેરાના BgK ઝેર જેવું જ છે. આ એસ. એચ. કે. ડોમેન નેનોમોલરથી નીચી સૂક્ષ્મધ્રુવીય શ્રેણીમાં વોલ્ટેજ-ગેટેડ પોટેશિયમ ચેનલોને (KV1.6> KV1.3> KV1.1 = KV3.2> Kv1.4, ઘટતી શક્તિમાં) અવરોધે છે. માનવ ટી કોષોના સક્રિયકરણ દરમિયાન કેલ્શિયમ સંકેતને ટકાવી રાખવા માટે KV1.3 જરૂરી છે. પ્રોડોમેન દ્વારા એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં KV1.3 ને ફસાવવાથી, અને SHK ડોમેન સાથે KV1.3 ચેનલને અવરોધિત કરીને, એમએમપી-23 રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવ દરમિયાન અતિશય ટી સેલ સક્રિયકરણને ઘટાડવા માટે રોગપ્રતિકારક તપાસ બિંદુ તરીકે કામ કરી શકે છે. સમર્થનમાં, મેલાનોમા કેન્સરના કોષોમાં એમએમપી-23ની વધેલી અભિવ્યક્તિ ગાંઠ-ઘુસણખોરી કરતા લિમ્ફોસાઇટ્સને ઘટાડે છે, અને તે કેન્સરની પુનરાવૃત્તિ અને પ્રગતિ-મુક્ત અસ્તિત્વના ટૂંકા ગાળા સાથે સંકળાયેલ છે. જો કે, મેલાનોમામાં, એમ. એમ. પી.-23ની અભિવ્યક્તિ Kv1.3 અભિવ્યક્તિ સાથે સંકળાયેલી નથી, જે સૂચવે છે કે મેલાનોમામાં એમ. એમ. પી.-23ની હાનિકારક અસર તેના Kv1.3 ચેનલ-મોડ્યુલેટિંગ કાર્ય સાથે જોડાયેલી ન હોઈ શકે. એમ. એમ. પી.-23નું સી-ટર્મિનલ આઇ. જી. સી. એ. એમ. ડોમેન પ્રોટીન-પ્રોટીન અને પ્રોટીન-લિપિડ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓમાં મધ્યસ્થી કરવા માટે જાણીતા પ્રોટીનમાં આઇ. જી. સી. એ. એમ. ડોમેન સાથે અનુક્રમ સમાનતા વહેંચે છે. સીડીઓએન, સીડીઓના માનવ ભાઈ, આરઓબીઓ1-4, હેમિસેન્ટિન, એનસીએએમ1 અને એનસીએએમ2). સારાંશમાં, એમએમપી-23ના ચાર ક્ષેત્રો વિવોમાં રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવોમાં ફેરફાર કરવા માટે સહક્રિયાત્મક રીતે કામ કરી શકે છે. Mab7 પુરુષ કેનોરહૅબિડાઇટિસ એલિગન્સ વોર્મ્સમાં, Mab7 () નામના પ્રોટીનની ગેરહાજરીમાં વિકૃત સંવેદનાત્મક કિરણો પરિણમે છે જે સમાગમ માટે જરૂરી છે. આ નર કૃમિઓમાં એમ. એ. બી. 7 નો પ્રવેશ સામાન્ય સંવેદનાત્મક કિરણોના સામાન્ય વિકાસને પુનઃસ્થાપિત કરે છે. એસ. એચ. કે. ડોમેનનો અભાવ ધરાવતા એમ. એ. બી. 7 પ્રોટીનની રજૂઆત સંવેદનાત્મક કિરણોની ખામીને સુધારી શકતી નથી, જે સંવેદનાત્મક કિરણોના વિકાસમાં એમ. એ. બી. 7ના એસ. એચ. કે.-ડોમેનની ભૂમિકા સૂચવે છે. એચ. એમ. પી. 2 અને પી. એમ. પી. 1 એચ. એમ. પી. 2 અને પી. એમ. પી.-1 એ સિનિડેરિયન હાઇડ્રા વલ્ગરિસ અને જેલીફિશ પોડોકોરીન કાર્નિયાના એસ્ટાસિન મેટાલોપ્રોટીનેઝ છે જે તેમના સી-ટર્મિનલ પર એસ. એચ. કે. જેવા ડોમેન્સ ધરાવે છે. આ બંને એસ. એચ. કે.-ડોમેન્સમાં કે + ચેનલ બ્લોક માટે જરૂરી નિર્ણાયક છિદ્ર-સમાવતું લાઇસિન હોય છે. એચ. એમ. પી. 2 હાઈડ્રાના પગના પુનર્જીવનમાં નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે, જ્યારે પી. એમ. પી.-1 જેલી માછલીના ખોરાક અંગમાં જોવા મળે છે અને એસ. એચ. કે.-ડોમેન શિકારને પીધા પછી લકવાગ્રસ્ત કરી શકે છે. સી. આર. આઈ. એસ. પી. વધુ દૂરથી સંબંધિત સિસ્ટીન-સમૃદ્ધ સ્ત્રાવી પ્રોટીન (સી. આર. આઈ. એસ. પી.) છે, જેમાં એસ. એચ. કે. જેવા 'સિસ્ટીન-સમૃદ્ધ ડોમેન' તેમજ મોટા સી. એ. પી. જેવા 'પેથોજેનેસિસ સંબંધિત 1' ડોમેન હોય છે. આ પ્રોટીન સસ્તન પ્રાણીઓના પ્રજનનમાં તેમજ કેટલાક સાપના ઝેરમાં સામેલ છે. બંને કિસ્સાઓમાં, આ પદ્ધતિમાં આયન ચેનલ પ્રવૃત્તિના અવરોધનો સમાવેશ થતો હોવાનું માનવામાં આવે છે. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ આયન ચેનલ ઝેર ન્યુરોટોક્સિન સિસ્ટીન-સમૃદ્ધ પ્રોટીન