Discovery and development of angiotensin receptor blockers
એન્જીયોટેન્સિન રીસેપ્ટર બ્લૉકર (એ. આર. બી.), જેને એન્જીયોટેન્સિન (એ. ટી. 1) રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ્સ અથવા સાર્ટન્સ પણ કહેવાય છે, તે એન્ટીહાઇપરટેન્સિવ દવાઓનું એક જૂથ છે જે શરીરમાં હોર્મોન એન્જીયોટેન્સિન II (એ. એન. જી. II) ની અસરોને અવરોધિત કરીને કાર્ય કરે છે, જેનાથી લોહીનું દબાણ ઘટે છે. તેમની રચના એંગ II જેવી જ છે અને તેઓ એંગ II રીસેપ્ટર્સ સાથે અવરોધકો તરીકે જોડાય છે, દા. ત., [રાયસ હેલ્થકેરમાંથી T24]. એઆરબી આજે ક્લિનિકલ સેટિંગમાં વ્યાપકપણે ઉપયોગમાં લેવાતી દવાઓ છે, તેમના મુખ્ય સંકેતો હળવાથી મધ્યમ હાયપરટેન્શન, ક્રોનિક હાર્ટ ફેલ્યોર, સેકન્ડરી સ્ટ્રોક નિવારણ અને ડાયાબિટીક નેફ્રોપથી છે. એ. આર. બી. ની શોધ અને વિકાસ એ આધુનિક તર્કસંગત દવા ડિઝાઇનનું નિદર્શન ઉદાહરણ છે અને શારીરિક પ્રણાલીઓનું વધુ જ્ઞાન મેળવવા માટે ડિઝાઇનનો ઉપયોગ કેવી રીતે કરી શકાય છે, આ કિસ્સામાં, એંગ II રીસેપ્ટર્સના પેટા પ્રકારોની લાક્ષણિકતા. 1898 માં, ફિઝિયોલોજિસ્ટ રોબર્ટ ટાઇગરસ્ટેડ્ટ અને તેમના વિદ્યાર્થી, પર બર્ગમેને સસલાને કિડનીના અર્ક સાથે ઇન્જેક્શન આપીને પ્રયોગ કર્યો હતો. તેમના પરિણામો સૂચવે છે કે કિડનીએ પ્રોટીનનું ઉત્પાદન કર્યું હતું, જેને તેમણે રેનિન નામ આપ્યું હતું, જેના કારણે બ્લડ પ્રેશરમાં વધારો થયો હતો. 1 9 30 ના દાયકામાં, ગોલ્ડબ્લેટે પ્રયોગો હાથ ધર્યા હતા જ્યાં તેમણે શ્વાનોમાં મૂત્રપિંડના રક્ત પ્રવાહને સંકુચિત કર્યો હતો; તેમણે શોધી કાઢ્યું હતું કે ઇસ્કેમિક કિડની હકીકતમાં એક રાસાયણિક સ્ત્રાવ કરે છે જે વેસોકોન્સ્ટ્રિક્શનનું કારણ બને છે. 1939માં, રેનિન બ્લડ પ્રેશરમાં વધારો કરતું ન હોવાનું જણાયું હતું, પરંતુ તે એક એન્ઝાઇમ હતું જેણે જવાબદાર પદાર્થો, એટલે કે, એન્જીયોટેન્સિન I (એંગ I) અને એંગ IIની રચનાને ઉત્પ્રેરિત કરી હતી. 1970 ના દાયકામાં, વૈજ્ઞાનિકોએ સૌપ્રથમ હૃદય અને કિડનીને નુકસાન પહોંચાડવા માટે એંગ II નું નિરીક્ષણ કર્યું હતું, અને પ્લાઝ્મામાં ઉચ્ચ સ્તરની રેનિન પ્રવૃત્તિ ધરાવતી વ્યક્તિઓને મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શન અને સ્ટ્રોકનું જોખમ વધ્યું હતું. 1970 ના દાયકાના અંતમાં એન્જીયોટેન્સિન કન્વર્ટિંગ એન્ઝાઇમ (એસીઈ) અવરોધકોની રજૂઆત સાથે પુષ્ટિ થઈ હતી કે એંગ II બ્લડ પ્રેશર અને ઇલેક્ટ્રોલાઇટ અને પ્રવાહી સંતુલનને નિયંત્રિત કરવામાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. તે પહેલાં ઉપયોગી એંગ II રીસેપ્ટર વિરોધીઓ વિકસાવવાના પ્રયાસો કરવામાં આવ્યા હતા અને શરૂઆતમાં, મુખ્ય ધ્યાન એન્જીયોટેન્સિન પેપ્ટાઇડ એનાલોગ પર હતું. સરાલાસિન અને અન્ય એંગ II એનાલોગ શક્તિશાળી એંગ II રીસેપ્ટર બ્લૉકર હતા પરંતુ મુખ્ય સમસ્યા મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતાનો અભાવ હતો. 1980 ના દાયકાની શરૂઆતમાં એવું નોંધવામાં આવ્યું હતું કે ઇમિડાઝોલ-5-એસિટિક એસિડ ડેરિવેટિવ્ઝની શ્રેણીએ ઉંદરોમાં એંગ II માટે બ્લડ પ્રેશરની પ્રતિક્રિયામાં ઘટાડો કર્યો હતો. બે સંયોજનો, એસ-8307 અને એસ-8308, પાછળથી અત્યંત ચોક્કસ અને આશાસ્પદ નોન-પેપ્ટાઇડ એંગ II રીસેપ્ટર વિરોધી હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું, પરંતુ મોલેક્યુલર મોડેલિંગનો ઉપયોગ કરીને એવું જોવામાં આવ્યું હતું કે તેમની રચનાઓએ એંગ IIના ફાર્માકોફોરની વધુ નજીકથી નકલ કરવી પડશે. માળખાકીય ફેરફારો કરવામાં આવ્યા હતા અને મૌખિક રીતે સક્રિય, શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત નોનપેપ્ટાઇડ એટી1 રીસેપ્ટર બ્લૉકર લોસાર્ટન વિકસાવવામાં આવ્યું હતું. 1995 માં લોસાર્ટનને યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ક્લિનિકલ ઉપયોગ માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી અને ત્યારથી છ વધારાના એઆરબીને મંજૂરી આપવામાં આવી છે. આ દવાઓ તેમની ઉત્તમ આડઅસરો માટે જાણીતી છે, જે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં પ્લાસિબો જેવી જ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. એન્જીયોટેન્સિન II રીસેપ્ટર એન્જીયોટેન્સિન II ની ક્રિયાઓ એન્જીયોટેન્સિન રીસેપ્ટર, એટી 1 અને એટી 2 દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે. આ રીસેપ્ટર્સ જી પ્રોટીન-કપલ્ડ રીસેપ્ટર્સ પરિવારના સભ્યો છે જે સાત ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન હેલિસીસ છે, જે એક્સ્ટ્રાસેલ્યુલર અને ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર લૂપ્સની અદલાબદલી દ્વારા જોડાયેલા છે. દરેક જી પ્રોટીન-જોડાયેલા રીસેપ્ટર યુગલો ચોક્કસ જી-પ્રોટીન તરફ દોરી જાય છે જે વિશેષ પ્રભાવક પ્રણાલીના સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે. દાખલા તરીકે, એટી1 રીસેપ્ટર્સ મુખ્યત્વે જી-પ્રોટીનના જીક્યૂ/11 જૂથ દ્વારા જોડાયેલા હોય છે. બે વધુ એન્જીયોટેન્સિન રીસેપ્ટર્સનું વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે, એટી3 અને એટી4, પરંતુ તેમની ભૂમિકા હજુ પણ અજ્ઞાત છે. શરીરમાં એટી1 રીસેપ્ટર્સનું વિતરણ મુખ્યત્વે હૃદય, મૂત્રપિંડની ગ્રંથીઓ, મગજ, યકૃત અને કિડનીમાં જોવા મળે છે. તેમની મુખ્ય ભૂમિકા બ્લડ પ્રેશર તેમજ પ્રવાહી અને ઇલેક્ટ્રોલાઇટ સંતુલનને નિયંત્રિત કરવાની છે. એટી2 રીસેપ્ટર્સ વિકાસશીલ ગર્ભમાં ખૂબ જ વ્યક્ત થાય છે પરંતુ જન્મ પછી તેઓ ઝડપથી ઘટતા જાય છે. પુખ્ત વયના લોકોમાં, એટી2 રીસેપ્ટર્સ માત્ર નીચા સ્તરે હાજર હોય છે અને મોટે ભાગે હૃદય, મૂત્રપિંડની ગ્રંથીઓ, ગર્ભાશય, અંડાશય, કિડની અને મગજમાં જોવા મળે છે. કાર્યો એંગ II ની મોટાભાગની જાણીતી ક્રિયાઓ એટી 1 રીસેપ્ટર્સ દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે, ઉદાહરણ તરીકે વેસોકોનસ્ટ્રિક્શન, એલ્ડોસ્ટેરોન પ્રકાશન, રેનલ સોડિયમ પુનઃશોષણ અને વેસોપ્રેસિન સ્ત્રાવ. એટી2 રીસેપ્ટર બ્લડ પ્રેશર અને રેનલ ફંક્શનના નિયમનમાં પણ ભાગ લે છે પરંતુ એટી1 રીસેપ્ટરની સરખામણીમાં પ્રતિકૂળ અસરોમાં મધ્યસ્થી કરે છે. બંધનકર્તા ખિસ્સા એંગ II વિવિધ બંધનકર્તા સાઇટ્સ દ્વારા એટી 1 રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાય છે. પ્રાથમિક બંધન સ્થળ એ. ટી. 1 રીસેપ્ટરના બાહ્યકોષીય પ્રદેશમાં છે જ્યાં એંગ II એ. ટી. 1 રીસેપ્ટરના એન-ટર્મિનસમાં અવશેષો અને તેના પ્રથમ અને ત્રીજા બાહ્યકોષીય લૂપ્સ સાથે સંપર્ક કરે છે. ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન હેલિસીસ સી-ટર્મિનલ કાર્બોક્સિલ જૂથ દ્વારા બંધનમાં પણ ફાળો આપે છે જે રીસેપ્ટરના હેલિક્સ 5 ના ઉપલા ભાગમાં Lys199 સાથે સંપર્ક કરે છે; વિગતો માટે આકૃતિ 1 જુઓ. લાઇસ199 અને એંગ IIના ફે8 અવશેષોના કાર્બોક્સિલ ટર્મિનલ જૂથ વચ્ચે રચાયેલો આયનીય પુલ સંભવતઃ ટીઆરપી253 અવશેષો દ્વારા સ્થિર થાય છે. વધુમાં, ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન હેલિક્સ 6 માં Phe259 અને ASP263 અને ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન હેલિક્સ 3 ના બાહ્ય પ્રદેશમાં Lys102 અને Ser105 ને પણ એંગ II બંધનમાં સામેલ કરવામાં આવ્યા છે. આ પ્રદેશ સંભવતઃ રીસેપ્ટરની બહાલીના સ્થિરીકરણમાં અને ઇન્ટ્રામેમ્બ્રેન બંધનકર્તા પોકેટની રચનામાં ભાગ લઈ શકે છે. બ્લડ પ્રેશર અને પ્રવાહી અને ઇલેક્ટ્રોલાઇટ હોમિયોસ્ટેસિસનું નિયમન રેનિન-એન્જીયોટેન્સિન-એલ્ડોસ્ટેરોન સિસ્ટમ દ્વારા થાય છે. રેનિન, કિડનીમાંથી મુક્ત થતું એન્ઝાઇમ, નિષ્ક્રિય પ્લાઝ્મા પ્રોટીન એન્જીયોટેન્સિનોજેનને એન્જીયોટેન્સિન I (એંગ I) માં રૂપાંતરિત કરે છે. પછી એન્જીયોટેન્સિન કન્વર્ટિંગ એન્ઝાઇમ (ACE) સાથે એન્ગ I ને એન્ગ II માં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે, આકૃતિ 2 જુઓ. પ્લાઝ્મામાં એંગ II પછી એટી-રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાય છે. એ. આર. બી. રેનિન-એન્જીયોટેન્સિન માર્ગના છેલ્લા ભાગને અવરોધિત કરે છે અને એસીઈ અવરોધકો કરતાં વધુ ચોક્કસપણે માર્ગને અવરોધિત કરે છે. એટી 1 રીસેપ્ટર એંગ II ને મધ્યસ્થી કરે છે જે હૃદયની સંકોચન, સોડિયમ પુનઃશોષણ અને વેસોકોન્સ્ટ્રિક્શનમાં વધારો કરે છે જે તમામ બ્લડ પ્રેશરમાં વધારો તરફ દોરી જાય છે. એટી 1 રીસેપ્ટર્સને અવરોધિત કરીને, એઆરબી લોહીના દબાણને ઓછું કરવા તરફ દોરી જાય છે. એ. ટી. 1 રીસેપ્ટરનો દુર્ગમ અવરોધ ત્યારે પ્રાપ્ત થાય છે જ્યારે એ. આર. બી. ની હાજરીમાં એ. એન. જી. 2 નો મહત્તમ પ્રતિસાદ પુનઃસ્થાપિત કરી શકાતો નથી, ભલે એ. એન. જી. 2 ની સાંદ્રતા ગમે તેટલી વધારે હોય. એન્જીયોટેન્સિન રીસેપ્ટર બ્લૉકર રીસેપ્ટરથી જે દરે અલગ થાય છે તેના આધારે રીસેપ્ટરને સ્પર્ધાત્મક રીતે આગળ વધી શકાય તેવી, સ્પર્ધાત્મક રીતે આગળ વધી ન શકાય તેવી અથવા બિન-સ્પર્ધાત્મક રીતે અટકાવી શકે છે. ડ્રગની શોધ અને વિકાસ સારાલાસિનથી લોસાર્ટન અને ઇપ્રોસાર્ટન સુધીનો વિકાસ એઆરબીના વિકાસની સરળ ઝાંખી માટે, આકૃતિ 3 જુઓ. પ્રથમ એંગ II વિરોધી સરાલાસિન અને પ્રથમ એસીઈ અવરોધક કેપ્ટોપ્રિલના વિકાસને કારણે, સામાન્ય રીતે સ્વીકારવામાં આવ્યું હતું કે એંગ II રીસેપ્ટર વિરોધીઓ અસરકારક એન્ટીહાઇપરટેન્સિવ એજન્ટો તરીકે આશાસ્પદ હોઈ શકે છે. સરાલાસિન 1970 ના દાયકાની શરૂઆતમાં વિકસાવવામાં આવ્યું હતું અને તે એંગ II નું ઓક્ટેપેપ્ટાઇડ એનાલોગ છે, જ્યાં એમિનો એસિડ એએસપી 1, ઇલે 5 અને ફે 8 ને અનુક્રમે સેર 1, વેલ 5 અને અલા 8 સાથે બદલવામાં આવ્યા છે. સરાલાસિન મૌખિક રીતે જૈવઉપલબ્ધ નહોતું, તેની ક્રિયા ટૂંકા ગાળાની હતી અને આંશિક ઍગોનિસ્ટ પ્રવૃત્તિ દર્શાવતી હતી અને તેથી તે દવા તરીકે યોગ્ય નહોતું. આમ ધ્યેય સમાન અવરોધ અને બંધનકર્તા સુવિધાઓ સાથે નાના નોનપેપ્ટાઇડ પદાર્થ વિકસાવવાનો હતો. આ સમયે, ડ્યુપોન્ટ ખાતેના એક જૂથે રાસાયણિક પુસ્તકાલયોમાંથી અસ્તિત્વમાં રહેલા પદાર્થોનો ઉપયોગ કરીને એંગ IIની નોનપેપ્ટાઇડ નકલોનું સ્ક્રિનિંગ શરૂ કરી દીધું હતું. ટાકેડા ખાતેના સંશોધન તપાસકર્તાઓએ 1982માં 1-બેન્ઝિલિમિડાઝોલ-5-એસિટિક એસિડ ડેરિવેટિવ્ઝના જૂથમાંથી નબળા નોનપેપ્ટાઇડ એંગ II વિરોધી એસ-8307 અને એસ-8308ની શોધ કરી હતી. એસ-8307 અને એસ-8308 મધ્યમ શક્તિ, ટૂંકા ગાળાની ક્રિયા અને મર્યાદિત મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતા ધરાવે છે, જો કે તેઓ આંશિક ઍગોનિસ્ટ પ્રવૃત્તિ વિના પસંદગીયુક્ત અને સ્પર્ધાત્મક એટી1 રીસેપ્ટર વિરોધી છે. ડ્યુપોન્ટ ખાતેના એક જૂથે એવું માન્યું હતું કે એંગ II અને ટાકેડા લીડ્સ બંને એક જ રીસેપ્ટર સાઇટ પર બંધાયેલા હતા. આ બે પદાર્થોએ એટી1 રીસેપ્ટર બ્લૉકરના વધુ ઓપ્ટિમાઇઝેશન માટે લીડ સંયોજનો તરીકે સેવા આપી હતી. એંગ II ના અવકાશી માળખા પર પરમાણુ ચુંબકીય પ્રતિધ્વનિ અભ્યાસનો ઉપયોગ કરીને, ડ્યુપોન્ટના વૈજ્ઞાનિકોએ શોધ્યું કે ટાકેડા માળખાને વધુ નજીકથી મોટા પેપ્ટાઇડ એંગ II જેવું દેખાવા માટે ચોક્કસ સ્થાન પર મોટું કરવું પડ્યું હતું. કમ્પ્યુટર મોડેલિંગનો ઉપયોગ એસ-8308 અને એસ-8307ની તુલના એંગ II સાથે કરવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો અને તે જોવા મળ્યું હતું કે એંગ IIમાં એન. એચ. 2 ટર્મિનસ નજીક બે એસિડિક અવશેષો છે. આ જૂથોની ટાકેડા લીડ્સ દ્વારા નકલ કરવામાં આવી ન હતી અને તેથી એવી ધારણા કરવામાં આવી હતી કે એસિડિક કાર્યાત્મક જૂથોને સંયોજનોમાં ઉમેરવા પડશે. 4-કાર્બોક્સી-વ્યુત્પન્ન EXP-6155 ની બંધનકર્તા પ્રવૃત્તિ હતી જે S-8308 કરતા દસ ગણી વધારે હતી જેણે આ પૂર્વધારણાને વધુ મજબૂત બનાવી હતી. 4-કાર્બોક્સી-જૂથને 2-કાર્બોક્સી-બેન્ઝામિડો-ભાગ સાથે બદલીને સંયોજન EXP-6803 નું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. તેમાં બંધનકર્તા આકર્ષણમાં ખૂબ વધારો થયો હતો પરંતુ જ્યારે નસમાં સંચાલિત કરવામાં આવે ત્યારે જ તે સક્રિય હતું. 2-કાર્બોક્સી-બેન્ઝામિડો-જૂથને 2-કાર્બોક્સી-ફિનાઇલ-જૂથ સાથે બદલીને લિપોફિલિક બાયફિનાઇલ ધરાવતું EXP-7711 બનાવવામાં આવ્યું, જે સારી મૌખિક પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે પરંતુ AT1 રીસેપ્ટર માટે થોડું ઓછું આકર્ષણ દર્શાવે છે. પછી મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતા અને ક્રિયાના સમયગાળાને વધુ વધારવા માટે ધ્રુવીય કાર્બોક્સિલ જૂથને વધુ લિપોફિલિક ટેટ્રાઝોલ જૂથ સાથે બદલવામાં આવ્યું અને આમ રચાયેલા સંયોજનને લોસાર્ટન નામ આપવામાં આવ્યું. આ વિકાસ 1986 માં થયો હતો અને લોસાર્ટન પ્રથમ સફળ એંગ II વિરોધી દવા બની હતી, જેને 1995 માં યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં મંજૂરી આપવામાં આવી હતી અને મર્ક દ્વારા તેનું માર્કેટિંગ કરવામાં આવ્યું હતું. આ વિકાસ એક વ્યાપક કાર્યક્રમ હતો અને એવો અંદાજ છે કે ટાકેડા માળખાઓથી લઈને અંતિમ પદાર્થ, લોસાર્ટન સુધીની પ્રક્રિયામાં જૈવિક પરીક્ષણ અને રાસાયણિક ફેરફારોમાં પચાસથી વધુ વ્યક્તિ-વર્ષનું કામ થયું હતું. તાજેતરના એક અભ્યાસમાં એવો અંદાજ મૂકવામાં આવ્યો છે કે યુરોપિયન યુનિયનમાં લોસાર્ટન વહીવટીતંત્ર 3.5 વર્ષમાં આરોગ્ય સંભાળની જોગવાઈના ખર્ચમાં 2.5 અબજ યુરો ઘટાડો કરી શકે છે તે જોતાં આ એક ઉત્તમ રોકાણનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. એસ-8308 થી અલગ લીડ, ઓપ્ટિમાઇઝેશનનો ઉપયોગ કરીને, ઇપ્રોસાર્ટન 1992 માં સ્મિથક્લાઇન બીચમ દ્વારા વિકસાવવામાં આવ્યું હતું. એપ્રોસાર્ટનમાં બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ માળખું નથી પરંતુ એંગ II ના સી-ટર્મિનલ અંતની નકલ કરવા માટે 5-એસિટિક એસિડ જૂથને એ-થાઇનીલેક્રિલિક એસિડ અને 4-કાર્બોક્સી-ભાગ સાથે બદલવામાં આવ્યું હતું. એપ્રોસાર્ટન એક પસંદગીયુક્ત, શક્તિશાળી અને સ્પર્ધાત્મક એટી 1 વિરોધી છે અને એટી 1 રીસેપ્ટર્સ સાથે તેનું બંધન ઝડપી, ઉલટાવી શકાય તેવું, સંતૃપ્ત અને ઉચ્ચ આકર્ષણનું છે. લોસાર્ટનથી અન્ય દવાઓ લોસાર્ટન, વાલ્સાર્ટન, કેન્ડીસાર્ટન, ઇરબેસાર્ટન, ટેલ્મિસાર્ટન અને ઓલમેસાર્ટનમાં વિકાસ બધામાં બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ જૂથ હોય છે. લોસાર્ટન આંશિક રીતે તેના 5-કાર્બોક્સિલિક એસિડ મેટાબોલાઇટ EXP 3174 માં ચયાપચય થાય છે, જે તેના મૂળ સંયોજન કરતાં વધુ શક્તિશાળી AT1 રીસેપ્ટર વિરોધી છે અને અન્ય કેટલાક એઆરબીના સતત વિકાસ માટે એક મોડેલ છે. વાલસાર્ટન, કેન્ડીસાર્ટન અને ઇરબેસાર્ટન બધા 1990 માં વિકસાવવામાં આવ્યા હતા. વાલસાર્ટન, જેનું સૌપ્રથમ વેચાણ નોવાર્ટિસ દ્વારા કરવામાં આવ્યું હતું, તે નોનહેટેરોસાયક્લિક એઆરબી છે, જ્યાં લોસાર્ટનના ઇમિડાઝોલને એસિલેટેડ એમિનો એસિડ દ્વારા બદલવામાં આવ્યું છે. ઇરબેસાર્ટન સનોફી રિસર્ચ દ્વારા વિકસાવવામાં આવ્યું હતું અને તે વાલ્સાર્ટન અને લોસાર્ટન કરતાં લાંબા સમય સુધી કાર્ય કરે છે અને તેમાં ઇમિડાઝોલિનોન રિંગ છે જ્યાં લોસાર્ટનમાં હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ જૂથને બદલે કાર્બોનિલ જૂથ હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનાર તરીકે કાર્ય કરે છે. ઇરબેસાર્ટન એક બિન-સ્પર્ધાત્મક અવરોધક છે. કેન્ડીસાર્ટન સિલેક્સેટિલ (ટી. સી. વી. 116) એક બેન્ઝીમિડાઝોલ છે જે ટાકેડા ખાતે વિકસાવવામાં આવ્યું હતું અને એસ્ટર કાર્બોનેટ પ્રોડ્રગ છે. વિવોમાં, તે ઝડપથી વધુ શક્તિશાળી અનુરૂપ 7-કાર્બોક્સિલિક એસિડ, કેન્ડીસાર્ટનમાં રૂપાંતરિત થાય છે. એટી1 રીસેપ્ટર સાથે કેન્ડીસાર્ટનની ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં બેન્ઝીમિડાઝોલ રિંગનું કાર્બોક્સિલ જૂથ મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. કેન્ડીસાર્ટન અને તેની પ્રોડ્રગ EXP 3174 અને લોસાર્ટન કરતાં વધુ મજબૂત બ્લડ પ્રેશર ઘટાડવાની અસરો ધરાવે છે. ટેલ્મિસાર્ટન, જેની શોધ અને વિકાસ 1991માં બોહરિંગર ઇન્ગલહેમ દ્વારા કરવામાં આવ્યો હતો, તેમાં બાયફિનાઇલ એસિડિક જૂથ તરીકે કાર્બોક્સિલિક એસિડ છે. તે એ. આર. બી. નું સૌથી લાંબુ અર્ધ-જીવન અથવા લગભગ 24 કલાક દૂર કરે છે. ઓલ્મેસાર્ટન મેડોક્સોમિલને 1995માં સાન્ક્યો દ્વારા વિકસાવવામાં આવી હતી અને તે બજારમાં સૌથી નવી એઆરબી છે, જેનું 2002માં માર્કેટિંગ કરવામાં આવ્યું હતું. તે કેન્ડીસાર્ટન સિલેક્સેટિલ જેવી એસ્ટર પ્રોડ્રગ છે. વિવોમાં, પ્રોડ્રગ સંપૂર્ણપણે અને ઝડપથી સક્રિય એસિડ સ્વરૂપ, ઓલમેસાર્ટન (આર. એન. એચ.-6270) માં હાઇડ્રોલાઇઝ થાય છે. તેમાં કાર્બોક્સિલ જૂથ ઉપરાંત ઇમિડાઝોલ રિંગ સાથે જોડાયેલ હાઇડ્રોક્સિઆઇસોપ્રોપીલ જૂથ છે. ફાર્માકોફોર અને માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધ ફાર્માકોફોર એ ત્રણ કાર્યાત્મક જૂથો છે જે એ. આર. બી. ની બાયોએક્ટિવિટી માટે સૌથી મહત્વપૂર્ણ ભાગો છે, વિગતો માટે આકૃતિ 1 જુઓ. પ્રથમ ઇમિડાઝોલ રિંગ છે જે હેલિક્સ 7 (એ. એસ. એન. 295) માં એમિનો એસિડ સાથે જોડાય છે. બીજું જૂથ બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ જૂથ છે જે હેલિસીસ 6 અને 7 (ફે301, ફે300, ટીઆરપી253 અને હિસ256) બંનેમાં એમિનો એસિડ સાથે જોડાય છે. ત્રીજું ટેટ્રાઝોલ જૂથ છે જે હેલિસીસ 4 અને 5 (આર્ગ 167 અને લિસ199) માં એમિનો એસિડ સાથે સંપર્ક કરે છે. ટેટ્રાઝોલ જૂથને સફળતાપૂર્વક કાર્બોક્સિલિક એસિડ જૂથ દ્વારા બદલવામાં આવ્યું છે, જેમ કે ટેલ્મિસાર્ટન સાથે થાય છે. માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધ (એસએઆર) મોટાભાગના એઆરબીમાં સમાન ફાર્માકોફોર હોય છે તેથી તેમની બાયોકેમિકલ અને શારીરિક અસરોમાં તફાવત મોટે ભાગે વિવિધ અવેજીઓને કારણે હોય છે. દવાની પ્રવૃત્તિ સબસ્ટ્રેટ સાઇટ પ્રત્યેની તેની આત્મીયતા અને તે સાઇટ સાથે કેટલા સમય સુધી જોડાય છે તેના પર આધારિત હોય છે. લિપોફિલિક અવેજીઓ જેમ કે ઇમિડાઝોલ રિંગ પર 2-સ્થિતિ પર રેખીય આલ્કાઈલ જૂથ, બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ જૂથ સાથે, રીસેપ્ટરના હાઇડ્રોફોબિક ખિસ્સા સાથે સંકળાયેલા છે. બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ જૂથની 1-સ્થિતિ પર ટેટ્રાઝોલ, CO2H અથવા NHSO2CF3 જેવા એસિડિક જૂથ રીસેપ્ટરમાં મૂળભૂત સ્થિતિ સાથે જોડાઈ જશે અને શક્તિશાળી વિરોધી પ્રવૃત્તિ માટે જરૂરી છે. વાલ્સાર્ટનમાં, લોસાર્ટનની ઇમિડાઝોલ રીંગને એસિલેટેડ એમિનો એસિડ સાથે બદલવામાં આવી છે. ઇમિડાઝોલ રિંગ પર 4-અને 5-સ્થાનો પર કેટલાક અવેજી અજમાવવામાં આવ્યા છે. લોસાર્ટનમાં આ સ્થાનો સાથે જોડાયેલા ક્લોરો અને હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ જૂથો કદાચ રીસેપ્ટર બંધનમાં વધુ મહત્વ ધરાવતા નથી કારણ કે અન્ય એ. આર. બી. આ કાર્યાત્મક જૂથો ધરાવતા નથી અને લોસાર્ટન કરતાં તુલનાત્મક અથવા વધુ સારી બંધનકર્તા સમાનતા ધરાવે છે. ઇરબેસાર્ટન 5-સ્થાને કાર્બોનિલ જૂથ ધરાવે છે, જે લોસાર્ટનના હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ જૂથની જગ્યાએ હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનાર તરીકે કામ કરે છે, પરિણામે રીસેપ્ટર સાથે લાંબા સમય સુધી બંધન થાય છે. ઇપ્રોસાર્ટનનું માળખું એ છે જે અન્ય એ. આર. બી. થી સૌથી અલગ છે, સામાન્ય બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ જૂથને કાર્બોક્સી બેન્ઝાઇલ જૂથ દ્વારા બદલવામાં આવ્યું છે જે એંગ II ના ટાયર 4 જૂથના ફિનોલિક ભાગની વધુ નજીકથી નકલ કરે છે. આ પરિવર્તન રીસેપ્ટર સાથે મજબૂત બંધનમાં પરિણમે છે પરંતુ બાયોકેમિકલ અને શારીરિક અસરોમાં નોંધપાત્ર સુધારો થયો નથી. ટેલ્મિસાર્ટનમાં બાયફિનાઇલ-મિથાઈલ જૂથની 2-સ્થિતિ પર કાર્બોક્સિલિક એસિડ હોય છે અને તે ટેટ્રાઝોલ એનાલોગ કરતાં વધુ શક્તિશાળી હોય છે. એવું નોંધવામાં આવ્યું છે કે 4-અને 5 સ્થિતિ પર હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ અને કાર્બોક્સી જૂથો ધરાવતા ઇમિડાઝોલ્સ, હાઇડ્રોજન બંધન અને હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ જૂથની હાઇડ્રોફિલિસિટીને કારણે બળવાન વિરોધાભાસી પ્રવૃત્તિ ધરાવે છે. એવું પણ નોંધવામાં આવ્યું છે કે ઇમિડાઝોલ રિંગ પર 4-સ્થિતિમાં હાઇડ્રોક્સિ જૂથ, બંધનકર્તા સંબંધમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે અને વિશાળ આલ્કાઈલ જૂથના લિપોફિલિસિટીના ગેરલાભની ભરપાઈ કરે છે. આ પરિણામો દર્શાવે છે કે મધ્યમ કદના હાઇડ્રોક્સિ આલ્કાઈલ જૂથ, જેમ કે CHMeOH અને CMe2OH, ઇમિડાઝોલ રિંગ પર 4-સ્થિતિના અવેજી માટે અનુકૂળ છે. વધુમાં, આયનીય જૂથ બંધનકર્તા આકર્ષણ માટે અનુકૂળ છે. કેન્ડીસાર્ટન અને ઓલમેસાર્ટન એટી1 રીસેપ્ટર્સ માટે સૌથી વધુ આકર્ષણ ધરાવે છે, ત્યારબાદ ઇરબેસાર્ટન અને ઇપ્રોસાર્ટન આવે છે. વાલસાર્ટન, ટેલમિસાર્ટન અને EXP 3174માં સમાન સમાનતાઓ છે જે કેન્ડીસાર્ટન કરતાં લગભગ દસ ગણી ઓછી છે. લોસાર્ટનને સૌથી ઓછું આકર્ષણ છે. એ. ટી. 2 રીસેપ્ટર માટે એ. આર. બી. નું આકર્ષણ સામાન્ય રીતે એ. ટી. 1 પેટા પ્રકાર કરતાં ઘણું ઓછું (અથવા લગભગ 10,000 ગણું ઓછું) હોય છે. તેથી, તેઓ એટી2 રીસેપ્ટરના અવિરત ઉત્તેજનાને મંજૂરી આપે છે. દવાની સરખામણી અને ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ એ. આર. બી. નો ઉપચારાત્મક સૂચકાંક મોટો હોય છે અને તેથી તેમની (મોટે ભાગે ઓછી) મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતા તબીબી મહત્વ ધરાવતી હોય તેવું લાગતું નથી. કોષ્ટક 1 માં જોઈ શકાય છે તેમ, આ દવાઓ અત્યંત પ્લાઝ્મા પ્રોટીનથી બંધાયેલી હોય છે અને તેથી દિવસમાં એકવાર મૌખિક વહીવટથી પૂરતી એન્ટિહાઇપરટેન્સિવ અસરો પૂરી પાડવી જોઈએ. મૌખિક રીતે પીવામાં આવતા લોસાર્ટનનો લગભગ 14 ટકા ભાગ તેના 5-કાર્બોક્સિલિક એસિડ મેટાબોલાઇટ EXP 3174 માં ચયાપચય થાય છે. અગાઉ ઉલ્લેખ કર્યો છે તેમ, કેન્ડીસાર્ટન સિલેક્સેટિલ અને ઓલમેસાર્ટન મેડોક્સોમિલ એ નિષ્ક્રિય એસ્ટર પ્રોડ્રગ્સ છે જે જઠરાંત્રિય માર્ગમાંથી શોષણ દરમિયાન એસ્ટેરેસ દ્વારા તેમના સક્રિય સ્વરૂપોમાં સંપૂર્ણપણે હાઇડ્રોલાઇઝ થાય છે. આ ત્રણ મેટાબોલાઇટ્સ તેમના પ્રોડ્રગ્સ કરતાં વધુ શક્તિશાળી એટી 1 રીસેપ્ટર વિરોધી છે. અન્ય એ. આર. બી. માં સક્રિય ચયાપચય નથી. વલસાર્ટન અને ઓલમેસાર્ટન સિવાયના તમામ એઆરબી, માનવ યકૃતમાં જોવા મળતા સાયટોક્રોમ પી450 (સીવાયપી) એન્ઝાઇમ 2સી9 દ્વારા અમુક રીતે ચયાપચય થાય છે. CYP2C9 ઉદાહરણ તરીકે લોસાર્ટનના EXP 3174માં ચયાપચય અને તેમના નિષ્ક્રિય ચયાપચયમાં વાલ્સાર્ટન અને કેન્ડીસાર્ટનના ધીમા ચયાપચય માટે જવાબદાર છે. બીજી બાજુ, ટેલ્મિસાર્ટન અંશતઃ ગ્લુકોરોનિડેશન દ્વારા ચયાપચય થાય છે અને ઓલમેસાર્ટનને અપરિવર્તિત દવા તરીકે વિસર્જન કરવામાં આવે છે. ટેલ્મિસાર્ટન એ એકમાત્ર એઆરબી છે જે રક્ત-મગજના અવરોધને પાર કરી શકે છે અને તેથી એંગ II ની કેન્દ્રિય મધ્યસ્થ અસરોને અટકાવી શકે છે, જે વધુ સારા બ્લડ પ્રેશર નિયંત્રણમાં ફાળો આપે છે. તમામ એ. આર. બી. ની ક્રિયાની પદ્ધતિ સમાન હોય છે અને તેમની શક્તિમાં તફાવત તેમની વિવિધ ફાર્માકોકાઇનેટીક રૂપરેખાઓ સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે. કેટલીક ક્લિનિકલ હેડ-ટુ-હેડ સરખામણીઓ કરવામાં આવી છે અને બ્લડ પ્રેશર ઘટાડવામાં લોસાર્ટન કરતાં કેન્ડીસાર્ટન, ઇરબેસાર્ટન અને ટેલ્મિસાર્ટન થોડી વધુ અસરકારક હોવાનું જણાય છે. આ તફાવત રીસેપ્ટર સ્તરે પ્રવૃત્તિની વિવિધ શક્તિઓ સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે, જેમ કે રીસેપ્ટર બંધનની અવધિ અને શક્તિ. વિકાસ હેઠળ એ. આર. બી. કેટલાક નવા નોનપેપ્ટાઇડ એ. આર. બી. ક્લિનિકલ પરીક્ષણોમાંથી પસાર થઈ રહ્યા છે અથવા વિકાસના પૂર્વ-ક્લિનિકલ તબક્કામાં છે. તેમાં એમ્બુસાર્ટન (બી. એ. વાય. <આઇ. ડી. 1> અથવા બી. એ. વાય. <આઇ. ડી. 1>), કે. આર. એચ.-594, ફોન્સાર્ટન (એચ. આર. 720) અને પ્રટોસાર્ટન (કે. ટી. <આઇ. ડી. 2>) નો સમાવેશ થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, પ્રટોસાર્ટન એક નવીન માળખું ધરાવે છેઃ સાત સભ્યોની વીંટી જે ઓક્સો મોઇટી (સી = ઓ) ધરાવે છે જે ઇમિડાઝોલ રિંગ (આકૃતિ 4) સાથે જોડાયેલી હોય છે, અને એટી 1 રીસેપ્ટર માટે તેનું આકર્ષણ લોસાર્ટન કરતા લગભગ 7 ગણું વધારે છે. ઓક્સો જૂથનો હેતુ અન્ય એ. આર. બી. પરના કાર્બોક્સિલિક એસિડ જૂથો જેવો જ છે. એઆરબીના અન્ય લક્ષણો પણ તપાસ હેઠળ છે, જેમ કે લિપિડ અને ગ્લુકોઝ ચયાપચય પર ટેલ્મિસાર્ટનની હકારાત્મક અસરો અને યુરિક એસિડનું સ્તર ઘટાડવાની લોસાર્ટનની અસરો. આવી અસરો આ દવાઓ માટે નવા સંકેતો તરફ દોરી શકે છે પરંતુ વધુ સંશોધનની જરૂર છે. આ પણ જુઓ રેનિન અવરોધકોની શોધ અને વિકાસ સંદર્ભો એન્જીયોટેન્સિન II રીસેપ્ટર વિરોધી એન્જીયોટેન્સિન રીસેપ્ટર બ્લૉકર, શોધ અને વિકાસ