Cannabinoid receptor antagonist
કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ, જેને ફક્ત કેનાબીનોઇડ એન્ટાગોનિસ્ટ અથવા એન્ટીકેનાબીનોઇડ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક પ્રકારની કેનાબીનોઇડર્જિક દવા છે જે કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર્સ (સીબીઆર) સાથે જોડાય છે અને એન્ડોકેનાબીનોઇડ્સ દ્વારા તેમના સક્રિયકરણને અટકાવે છે. તેમાં વિરોધીઓ, વિપરીત ઍગોનિસ્ટ્સ અને સીબીઆરના એન્ટિબોડીઝનો સમાવેશ થાય છે. એન્ડોકાનાબિનોઇડ સિસ્ટમની શોધ સીબી 1 રીસેપ્ટર વિરોધીઓના વિકાસ તરફ દોરી ગઈ. પ્રથમ સી. બી. આર. ઇન્વર્સ એગોનિસ્ટ, રિમોનાબન્ટનું વર્ણન 1994માં કરવામાં આવ્યું હતું. રિમોનાબન્ટ સીબી 1 રીસેપ્ટરને પસંદગીયુક્ત રીતે અવરોધે છે અને ખોરાકનું સેવન ઘટાડે છે અને શરીરના વજનમાં વધારો નિયંત્રિત કરે છે. વિશ્વભરમાં સ્થૂળતાનું પ્રમાણ નાટકીય રીતે વધી રહ્યું છે અને જાહેર આરોગ્ય પર તેની મોટી અસર પડી રહી છે. સ્થૂળતાને દૂર કરવા માટે કાર્યક્ષમ અને સારી રીતે સહન કરવામાં આવતી દવાઓના અભાવને કારણે સીબીઆર વિરોધીઓના સંશોધન અને વિકાસમાં રસ વધ્યો છે. કેનાબીડિઓલ (સીબીડી), કુદરતી રીતે બનતું કેનાબીનોઇડ અને બિન-સ્પર્ધાત્મક સીબી 1/સીબી 2 રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ, તેમજ કુદરતી રીતે બનતું કેનાબીનોઇડ, α9-ટેટ્રાહાઇડ્રોકાનાબીવારિન (ટીએચસીવી), કેનાબીનોઇડ સીબી 1 રીસેપ્ટરની સીધી નાકાબંધી દ્વારા ટીએચસીની અસરોને નિયંત્રિત કરે છે, આમ પ્રથમ પેઢીના સીબી 1 રીસેપ્ટર ઇન્વર્સ એગોનિસ્ટ્સ જેવા વર્તન કરે છે, જેમ કે રિમોનાબન્ટ. સીબીડી એ ખૂબ જ ઓછી આત્મીયતા ધરાવતું સીબી1 લિગાન્ડ છે, જે તેમ છતાં પરોક્ષ રીતે વિવોમાં સીબી1 રીસેપ્ટર પ્રવૃત્તિને અસર કરી શકે છે, જ્યારે ટીએચસીવી એ ઉચ્ચ-આત્મીયતા ધરાવતું સીબી1 રીસેપ્ટર લિગાન્ડ અને ઈન વિટ્રોમાં શક્તિશાળી વિરોધી છે અને તેમ છતાં માત્ર પ્રસંગોપાત સીબી1 રીસેપ્ટર દુશ્મનાવટના પરિણામે વિવોમાં અસરો પેદા કરે છે. ટીએચસીવી સીબી 2 રીસેપ્ટર્સ અને આંશિક ઍગોનિસ્ટ તરીકે સંકેતો માટે પણ ઉચ્ચ આકર્ષણ ધરાવે છે, જે સીબીડી અને રિમોનાબન્ટ બંનેથી અલગ છે. સદીઓથી ભારતીય શણ કેનાબીસ સટિવા એલ. માંથી ગાંજાનો અને ગાંજાનો ઉપયોગ ઔષધીય અને મનોરંજક હેતુઓ માટે કરવામાં આવે છે. 1840માં, શ્લેસિંગર એસ. દેખીતી રીતે શણના પાંદડાં અને ફૂલોમાંથી સક્રિય અર્ક મેળવનાર પ્રથમ તપાસકર્તા હતા. થોડા વર્ષો પછી, 1848 માં, ડેકોર્ટિવ ઇ. એ ઇથેનોલ અર્કની તૈયારીનું વર્ણન કર્યું કે જે દ્રાવકના બાષ્પીભવન પર ડાર્ક રેઝિન આપે છે, જેને તેમણે "કેનાબિન" નામ આપ્યું હતું. 1964માં સી. સટિવા એલ. ના મુખ્ય સક્રિય ઘટક, Δ9-ટેટ્રાહાઇડ્રોકાનાબિનોલ (ટીએચસી) ને મેચૌલમની પ્રયોગશાળા દ્વારા અલગ કરવામાં આવ્યું હતું અને તેનું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. બે પ્રકારના કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર્સ, સીબી 1 અને સીબી 2, જે ટીએચસીની અસરો માટે જવાબદાર છે તે 1990 ના દાયકાની શરૂઆતમાં શોધવામાં આવ્યા હતા અને ક્લોન કરવામાં આવ્યા હતા. એકવાર કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર્સની શોધ થઈ ગયા પછી, તે સ્થાપિત કરવું મહત્વપૂર્ણ બન્યું કે શું તેમના ઍગોનિસ્ટ્સ શરીરમાં કુદરતી રીતે થાય છે કે કેમ. આ શોધ પ્રથમ અંતજનન કેનાબીનોઇડ (એન્ડોકાનાબિનોઇડ), આનંદમાઇડ (એરાકિડોનોયલ ઇથેનોલામાઇડ) ની શોધ તરફ દોરી ગઈ. પાછળથી અન્ય એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સ મળી આવ્યા હતા, ઉદાહરણ તરીકે 2-એજી (2-એરાકિડોનોયલ ગ્લિસરોલ). આ તારણોએ કેનાબીનોઇડ પ્રણાલીની ઔષધીય અને શારીરિક ભૂમિકા વિશે વધુ પ્રશ્નો ઊભા કર્યા. આનાથી કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર વિરોધીઓ પરના સંશોધનને પુનર્જીવિત કરવામાં આવ્યું હતું, જે આ પ્રશ્નોના જવાબ આપવામાં મદદ કરે તેવી અપેક્ષા હતી. ભૂખ વધારવા માટે તેની ઘણી તૈયારીઓમાં કેનાબીનોઇડ એગોનિસ્ટ, ટી. એચ. સી. નો ઉપયોગ એક જાણીતી હકીકત છે. આ હકીકત તાર્કિક વિસ્તરણ તરફ દોરી ગઈ કે કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર્સને અવરોધિત કરવાથી ભૂખ અને ખોરાકનું સેવન ઘટાડવામાં ઉપયોગી થઈ શકે છે. તે પછી શોધ કરવામાં આવી હતી કે સીબી 1 રીસેપ્ટરની અવરોધ એક નવા ઔષધીય લક્ષ્યનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. પ્રથમ ચોક્કસ સીબી1 રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ/ઇન્વર્સ એગોનિસ્ટ રિમોનાબન્ટ હતો, જેની શોધ 1994માં થઈ હતી. એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સ અને તેમની સિગ્નલિંગ સિસ્ટમ એન્ડોજેનસ કેનાબીનોઇડ સિસ્ટમમાં કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર્સ, તેમના એન્ડોજેનસ લિગાન્ડ્સ (એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સ) અને તેમના સંશ્લેષણ અને અધઃપતન માટે ઉત્સેચકોનો સમાવેશ થાય છે. એન્ડોકાનાબિનોઇડ સિગ્નલિંગ સિસ્ટમ સાથે સંકળાયેલા બે મુખ્ય રીસેપ્ટર પ્રકારો છેઃ કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર 1 (સીબી 1) અને 2 (સીબી 2). બંને રીસેપ્ટર્સ 7-ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન જી-પ્રોટીન કપલ્ડ રીસેપ્ટર્સ (જી. પી. સી. આર.) છે જે કોષોમાં ચક્રીય એડેનોસિન મોનોફોસ્ફેટના સંચયને અટકાવે છે. સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ મગજમાં સૌથી વધુ સાંદ્રતામાં હાજર હોય છે પરંતુ તે પરિઘમાં પણ મળી શકે છે. સીબી2 રીસેપ્ટર્સ મોટે ભાગે રોગપ્રતિકારક અને હેમેટોપોએટીક પ્રણાલીઓમાં સ્થિત હોય છે. એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સ એ ઇકોસાનોઇડ્સ છે જે કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર્સ માટે એગોનોસ્ટ તરીકે કામ કરે છે, અને તે શરીરમાં કુદરતી રીતે થાય છે. કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર-સંબંધિત પ્રક્રિયાઓ, ઉદાહરણ તરીકે, સમજશક્તિમાં સામેલ છે; યાદશક્તિ; ચિંતા; ભૂખનું નિયંત્રણ; ઉત્સર્જન; મોટર વર્તન; સંવેદનાત્મક, સ્વાયત્ત, ન્યુરોએન્ડોક્રાઇન અને રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ; અને બળતરા અસરો. મગજ અને પરિઘમાં સ્થિત બે સારી લાક્ષણિકતા ધરાવતા એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સ છે. પ્રથમ ઓળખાયેલ આનંદમાઇડ (એરાકિડોનોયલ ઇથેનોલામાઇડ) હતું, અને બીજું 2-એજી (2-એરાકિડોનોયલ ગ્લિસરોલ) હતું. વધારાના એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સમાં વાઇરોધામાઇન (ઓ-એરાકિડોનોઇલ ઇથેનોલામાઇન), નોલાડિન ઈથર (2-એરાકિડોનોઇલ ગ્લિસરિલ ઈથર) અને નાડા (એન-એરાકિડોનોઇલ ડોપામાઇન) નો સમાવેશ થાય છે. ક્રિયાના મિકેનિઝમ સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ જી/ઓ પ્રોટીન દ્વારા જોડાયેલા હોય છે અને એડેનિલિલ સાયક્લેઝને અટકાવે છે અને મિટોજેન-એક્ટિવેટેડ પ્રોટીન (એમએપી) કિનેઝને સક્રિય કરે છે. વધુમાં, સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ પ્રીસિનેપ્ટિક એન-અને પી/ક્યૂ-પ્રકારનાં કેલ્શિયમ ચેનલોને અટકાવે છે અને પોટેશિયમ ચેનલોને અંદરથી સુધારે છે. સીબી 1 વિરોધીઓ વિપરીત કેનાબીમીમેટિક અસરો ઉત્પન્ન કરે છે જે આ રીસેપ્ટર્સ માટે ઍગોનિસ્ટ્સ દ્વારા ઉત્પાદિત અસરોથી વિરુદ્ધ દિશામાં હોય છે. સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ હાયપોથેલામિક વિસ્તારોમાં ખૂબ જ વ્યક્ત થાય છે જે કેન્દ્રિય ખોરાકના સેવન નિયંત્રણ અને ખોરાકની વર્તણૂકમાં સામેલ છે. આ ભારપૂર્વક સૂચવે છે કે કેનાબીનોઇડ પ્રણાલી ખોરાકના નિયમનમાં સીધી રીતે સામેલ છે. આ પ્રદેશો મેસોલેમ્બિક ડોપામાઇન માર્ગ, કહેવાતી "પુરસ્કાર" પ્રણાલી સાથે પણ જોડાયેલા છે. તેથી, સીબી 1 વિરોધીઓ પરોક્ષ રીતે ખોરાકના ડોપામાઇન-મધ્યસ્થી લાભદાયી ગુણધર્મોને અટકાવી શકે છે. પેરિફેરલ સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ જઠરાંત્રિય (જીઆઇ) માર્ગ, યકૃત અને ચરબીયુક્ત પેશીઓમાં સ્થિત છે. જીઆઇમાં, સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ આંતરડામાં ચેતા ટર્મિનલ્સ પર સ્થિત છે. એન્ડોકાનાબિનોઇડ્સ ભૂખ વધારવા અને ખોરાકને પ્રોત્સાહન આપવા માટે સીબી 1 રીસેપ્ટર્સ પર કાર્ય કરે છે અને એવું અનુમાન કરવામાં આવે છે કે તેઓ આંતરડાના પેરિસ્ટાલિસિસ અને ગેસ્ટ્રિક ખાલી થવામાં ઘટાડો કરે છે. આમ, આ રીસેપ્ટર્સ પર વિરોધ આ અસરોને ઉલટાવી શકે છે. ઉપરાંત, પેરિફેરલ પેશીઓમાં, સીબી 1 રીસેપ્ટર્સની દુશ્મનાવટ ઇન્સ્યુલિન સંવેદનશીલતા અને સ્નાયુઓ અને યકૃતમાં ફેટી એસિડ્સના ઓક્સિડેશનમાં વધારો કરે છે. સીબી 1 રીસેપ્ટર વિરોધીઓની ચયાપચયની અસરો માટેની એક કાલ્પનિક યોજના આકૃતિ 1 માં દર્શાવવામાં આવી છે. 1980 ના દાયકાના અંતમાં કેનાબીનોઇડ વિરોધીઓ વિકસાવવાનો પ્રથમ અભિગમ THC ની રચનામાં ફેરફાર કરવાનો હતો, પરંતુ પરિણામો નિરાશાજનક હતા. 1990ના દાયકાની શરૂઆતમાં એન. એસ. એ. આઈ. ડી. (નોન-સ્ટીરોઈડલ એન્ટી-ઇન્ફ્લેમેટરી) ડ્રગ પ્રાવાડોલિનમાંથી કેનાબીનોઇડ એગોનિસ્ટ્સના નવા પરિવારની શોધ કરવામાં આવી હતી, જેના કારણે કેટલાક પરંતુ મર્યાદિત સફળતા સાથે એમિનોઆલ્કિલ ઇન્ડોલ એન્ટાગોનિસ્ટ્સની શોધ થઈ હતી. ઍગોનિસ્ટ્સના માળખા પર આધારિત શોધ નિરાશાજનક હોવાથી તેમાં કોઈ આશ્ચર્ય નહોતું કે પ્રથમ શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત કેનાબીનોઇડ વિરોધી સંપૂર્ણપણે નવા રાસાયણિક પરિવારનો હતો. 1994માં પ્રથમ પસંદગીયુક્ત કેનાબીનોઇડ વિરોધી, એસ. આર. 141716 (રિમોનાબન્ટ), 1,5-ડાયેરિલપાયરાઝોલ્સના પરિવાર સાથે સંકળાયેલા સનોફી દ્વારા રજૂ કરવામાં આવ્યો હતો. રિમોનાબન્ટ રિમોનાબન્ટ, જે વ્યવસ્થિત નામ [એન-(પિપેરિડિન-1-વાયલ)-5-(4-ક્લોરોફિનાઇલ)-1-(2,4-ડિક્લોરોફિનાઇલ)-4-મિથાઈલ-1 એચ-પાયરાઝોલ-3-કાર્બોક્સામાઇડહાઇડ્રોક્લોરાઇડ)] દ્વારા પણ ઓળખાય છે, તે 1,5-ડાયેરિલપાયરાઝોલ સીબી1 રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ (આકૃતિ 2) છે. રિમોનાબન્ટ એ માત્ર સીબી1 રીસેપ્ટરનું શક્તિશાળી અને અત્યંત પસંદગીયુક્ત લિગાન્ડ જ નથી, પરંતુ તે મૌખિક રીતે પણ સક્રિય છે અને ઇન વિટ્રો અને ઇન વિવો એમ બન્ને રીતે ટીએચસી જેવા કેનાબીનોઇડ એગોનિસ્ટ્સની મોટાભાગની અસરોનો વિરોધ કરે છે. રિમોનાબન્ટે સ્થૂળતાની સારવાર માટે સ્પષ્ટ તબીબી અસરકારકતા દર્શાવી છે. સી. બી. 1 રીસેપ્ટર સાથે એગોનિસ્ટ લિગાન્ડનું બંધન એક રચનાત્મક પરિવર્તનને ઉત્તેજિત કરે છે અને રીસેપ્ટરની સક્રિય સ્થિતિ તરફ દોરી જાય છે જે સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન માટે જવાબદાર છે. જો કે, એક વધારાની પદ્ધતિ છે જે લિગાન્ડની ગેરહાજરીમાં સક્રિય સ્થિતિ તરફ દોરી શકે છે. અસંખ્ય અન્ય જી. પી. સી. આર. ની જેમ, સી. બી. 1 રીસેપ્ટર ઉચ્ચ સ્તરની રચનાત્મક પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે અને આમ તે ઍગોનિસ્ટ બંધનની ગેરહાજરીમાં સ્વયંભૂ સક્રિય રચનાત્મક સ્થિતિ અપનાવી શકે છે, ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર સિગ્નલિંગના ઊંચા મૂળભૂત સ્તરને જાળવી રાખે છે. આને રીસેપ્ટર સક્રિયકરણના બે સ્થિતિ-નમૂના દ્વારા સમજાવી શકાય છે જેમાં રીસેપ્ટર બે સ્થિતિઓ, સક્રિય અને નિષ્ક્રિય (આર * અને આર) વચ્ચે સંતુલનમાં હોય છે. એક ઍગોનિસ્ટ સક્રિય સ્થિતિને સ્થિર કરશે જે સક્રિયકરણ તરફ દોરી જશે, એક તટસ્થ વિરોધી સક્રિય અને નિષ્ક્રિય સ્થિતિઓ સાથે સમાન રીતે જોડાય છે, જ્યારે એક વ્યસ્ત ઍગોનિસ્ટ પ્રાધાન્યમાં નિષ્ક્રિય સ્થિતિને સ્થિર કરશે (આકૃતિ 3). ઘણા કિસ્સાઓમાં રિમોનાબન્ટ તટસ્થ વિરોધીને બદલે વિપરીત ઍગોનિસ્ટ તરીકે વર્તે છે અને સંભવ છે કે તે સીબી 1 ની નિષ્ક્રિય સ્થિતિ સાથે પ્રાધાન્યપૂર્વક જોડાય છે, જેનાથી સિગ્નલિંગ પાથવેની સક્રિયતામાં ઘટાડો થાય છે. મુખ્ય બંધનકર્તા ક્રિયાપ્રતિક્રિયા એ રિમોનાબન્ટના કાર્બોનિલ જૂથ અને CB1 રીસેપ્ટરના Lys192 અવશેષો વચ્ચે રચાયેલ હાઇડ્રોજન બંધ છે. આ બોન્ડ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન હેલિસીસ 3 અને 6 (આકૃતિ 4) ના ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર એન્ડના Lys192-Asp366 સોલ્ટ બ્રિજને સ્થિર કરે છે. આ ચોક્કસ સોલ્ટ બ્રિજ રીસેપ્ટરની નિષ્ક્રિય સ્થિતિમાં હાજર હોય છે પરંતુ સક્રિય સ્થિતિમાં ગેરહાજર હોય છે. સીબી1ની નિષ્ક્રિય સ્થિતિમાં રિમોનાબન્ટ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન-3-4-5-6 એરોમેટિક માઇક્રોડોમેનની અંદર જોડાય છે. રિમોનાબન્ટની બંધનમાં તેની 2,4-ડાયક્લોરોફિનાઇલ રિંગ અને એક બાજુએ ટીઆરપી279/ફે200/ટીઆરપી356 અવશેષો અને બીજી બાજુ પેરા-ક્લોરોફિનાઇલ રિંગ અને ટાયર 275/ટીઆરપી255/ફે278 અવશેષો વચ્ચે સીધી સુગંધિત સ્ટેકીંગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનો સમાવેશ થાય છે. એમિનો એસિડ અવશેષો વેલ196/ફે170/લ્યુ387 અને મેટ384 (આકૃતિ 4) દ્વારા રચાયેલી પોલાણમાં લિપોફિલિક પાઇપરિડિનિલ ભાગ સારી રીતે બંધબેસે છે. ફાર્માકોફોર અત્યાર સુધીમાં નોંધાયેલા મોટાભાગના સી. બી. 1 વિરોધીઓ રીમોનાબન્ટના નજીકના એનાલોગ અથવા આઇસોસ્ટર્સ છે. સામાન્ય સી. બી. 1 ઇન્વર્સ એગોનિસ્ટ ફાર્માકોફોર મોડેલ આ એનાલોગ, ડાયરીલપાયરાઝોલ્સ (આકૃતિ 4) ની સામાન્ય લાક્ષણિકતાઓમાંથી કાઢી શકાય છે. આ ફાર્માકોફોરમાં ચક્રીય કોર, સી, (દા. ત.) હોય છે. રિમોનાબન્ટમાં પાયરાઝોલ) બે સુગંધિત મોઇટીઝ, એ અને બી દ્વારા બદલવામાં આવે છે. હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનાર એકમ, D, C ને ચક્રીય લિપોફિલિક ભાગ, E સાથે જોડે છે. કેટલાક કિસ્સાઓમાં એકમ E સી સાથે સીધું જોડાય છે. આકૃતિ 4 માં રિમોનાબન્ટનો ઉદાહરણ તરીકે ઉપયોગ થાય છે. એકમ A એ 4-ક્લોરોફિનાઇલ જૂથ અને એકમ B એ 2,4-ડાયક્લોરોફિનાઇલ રિંગનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. એકમ C એ કેન્દ્રીય પાયરાઝોલ રિંગ છે અને એકમ D એ કાર્બોનિલ જૂથનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે જે હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનાર તરીકે કામ કરે છે. એકમ E એ લિપોફિલિક એમિનોપીપરિડિનિલ ભાગનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. રચના-પ્રવૃત્તિ સંબંધો સીબી 1 રીસેપ્ટર પર શ્રેષ્ઠ બંધન માટે પાયરાઝોલ 5-સ્થિતિ પર પેરા-અવેજી ફિનાઇલ રિંગની જરૂર પડે છે. પાયરાઝોલનું 5-અવેજી રીસેપ્ટર ઓળખ અને વિરોધમાં સામેલ છે. ફિનાઇલ રિંગનું પેરા-અવેજી ક્લોરિન, બ્રોમિન અથવા આયોડિન હોઈ શકે છે, પરંતુ તે દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે આલ્કાઈલ સાંકળ પણ સહન કરી શકાય છે. કેન્દ્રીય પાયરાઝોલ રિંગની સંખ્યા આકૃતિ 2 માં દર્શાવવામાં આવી છે. પાયરાઝોલ 1-પોઝિશન પર 2,4-ડાયક્લોરો-અવેજી ફિનાઇલ રિંગને આકર્ષણ તેમજ પ્રવૃત્તિ માટે પસંદ કરવામાં આવે છે. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે આ ફિનાઇલ રિંગ પરના વધારાના હેલોજન આકર્ષણ ઘટાડે છે. 3-કાર્બોક્સામાઇડ જૂથમાં રીંગ અવેજી હોવું પણ અનુકૂળ છે, જેમ કે રીમોનાબન્ટમાં 1-પાઇપરિડિનિલ જૂથ. આલ્કાઈલ એમાઇડ્સ, ઈથર્સ, કીટોન, આલ્કોહોલ અથવા એલ્કેન દ્વારા એમિનો પાઇપરિડિનિલ અવેજીને બદલવાથી મોટે ભાગે આકર્ષણમાં ઘટાડો થયો. પેન્ટાઇલ અથવા હેપ્ટાઇલ સાંકળ દ્વારા પાઇપરિડિનિલના સ્થાનાંતરણથી સંયોજનોને ઍગોનિસ્ટીક ગુણધર્મો મળ્યા. આ પરિણામોના આધારે એવું તારણ કાઢવામાં આવ્યું હતું કે પાયરાઝોલ 3-સ્થિતિ ઍગોનિઝમમાં સામેલ હોવાનું જણાય છે, જ્યારે 1,4-, 5-સ્થિતિઓ દુશ્મનાવટમાં સામેલ હોવાનું જણાય છે. સંશોધનોએ દર્શાવ્યું છે કે કાર્બોક્સામાઇડ ઓક્સિજનની ગેરહાજરીમાં સંબંધમાં ઘટાડો થાય છે. વધુમાં, કાર્બોક્સામાઇડ ઓક્સિજનની હાજરી ઇન્વર્સ એગોનિસ્ટ ગુણધર્મો પ્રદાન કરવામાં ફાળો આપે છે, જ્યારે આ ઓક્સિજનનો અભાવ ધરાવતા એનાલોગ તટસ્થ વિરોધી હોવાનું જોવા મળે છે. આ પરિણામો એ પૂર્વધારણાને સમર્થન આપે છે કે કાર્બોક્સામાઇડ ઓક્સિજન CB1 રીસેપ્ટર પર Lys192 અવશેષો સાથે હાઇડ્રોજન બંધ બનાવે છે. ડાયરિલપાઇરાઝોલ ડેરિવેટિવ્ઝ એસ. આર. 141716 (રિમોનાબન્ટ) એનાલોગનું તાજેતરમાં કેટલાક જૂથો દ્વારા વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે, જે આ રાસાયણિક જૂથમાં માળખા-પ્રવૃત્તિ સંબંધ (એસ. એ. આર.) ની સારી સમજણ તરફ દોરી જાય છે. જ્યારે વર્ણવેલ મોટાભાગના સંયોજનો એસ. આર. 141716 કરતા ઓછા શક્તિશાળી હોય છે, તેમાંના બે ઉલ્લેખનીય છે, એસ. આર. 147778 અને એ. એમ. 251, જો કે બંને મ્યુ ઓપિઓઇડ રીસેપ્ટર્સ પર પણ ક્રિયા કરી શકે છે. એસ. આર. 147778 (સુરિનાબંટ), બીજી પેઢીનો વિરોધી, રિમોનાબંટ અને ઉન્નત મૌખિક પ્રવૃત્તિ કરતાં લાંબા સમય સુધી કાર્ય કરે છે. ક્રિયાના આ ઉન્નત સમયગાળો કદાચ તેના પાયરાઝોલ રિંગની 4-સ્થિતિ પર વધુ ચયાપચયની રીતે સ્થિર ઇથાઇલ જૂથની હાજરીને કારણે છે. બીજો ફેરફાર એ છે કે 5-ફિનાઇલ ક્લોરિન અવેજીને બ્રોમિન દ્વારા બદલવામાં આવે છે. ડાયરીલપાયરાઝોલ વ્યુત્પન્ન, એ. એમ. 251, નું વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે જ્યાં 5-ફિનાઇલ રિંગની પેરા સ્થિતિમાં ક્લોરિન અવેજીને આયોડિન દ્વારા બદલવામાં આવ્યું છે. આ વ્યુત્પન્ન રિમોનાબન્ટ કરતાં વધુ શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત હોવાનું જણાયું હતું. સ્થિતિ 3 માં આલ્કાઈલ એમાઇડ અથવા વિવિધ લંબાઈના આલ્કાઈલ હાઇડ્રાઝાઇડ ધરાવતા 21 એનાલોગનું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. એવું જોવા મળ્યું હતું કે કાર્બન સાંકળની લંબાઈ પાંચ કાર્બન સુધી વધવાની સાથે આકર્ષણ વધે છે. એમાઇડ એનાલોગ પણ હાઈડ્રાઝાઇડ એનાલોગ કરતાં વધુ આકર્ષણ દર્શાવે છે. જો કે, આમાંથી કોઈ પણ એનાલોગમાં રિમોનાબન્ટ કરતાં નોંધપાત્ર રીતે વધુ આકર્ષણ નહોતું, પરંતુ તેમ છતાં, તેઓ સીબી 2 રીસેપ્ટર પર સીબી 1 રીસેપ્ટર માટે રિમોનાબન્ટ કરતાં સહેજ વધુ પસંદગીયુક્ત હતા. રિમોનાબન્ટની રચનાને સખત કરીને ડાયરીલપાયરાઝોલ વ્યુત્પન્નની આત્મીયતા વધારવા માટે ઘણા પ્રયાસો કરવામાં આવ્યા છે. સામાન્ય ફાર્માકોફોર મોડેલની દ્રષ્ટિએ એકમો એ, બી અને/અથવા સી વધારાના બંધ દ્વારા જોડાયેલા છે જે કઠોર અણુઓ તરફ દોરી જાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, કન્ડેન્સ્ડ પોલીસાયક્લિક પાયરાઝોલ NESS-0327 એ રિમોનાબન્ટ કરતાં CB1 રીસેપ્ટર માટે 5000 ગણું વધુ આકર્ષણ દર્શાવ્યું હતું. જો કે, આ સંયોજનમાં નબળી કેન્દ્રીય જૈવઉપલબ્ધતા છે. અન્ય સંયોજન, ઇન્ડાઝોલ વ્યુત્પન્ન O-1248, ને રિમોનાબન્ટનું એનાલોગ ગણી શકાય, જેમાં તેનું 5-એરિલ જૂથ પાયરાઝોલ ભાગ સાથે જોડાયેલું હોય છે. જો કે, આ માળખાકીય ફેરફારના પરિણામે સીબી 1 રીસેપ્ટર સંબંધમાં 67 ગણો ઘટાડો થયો. રિમોનાબન્ટની આ ડાયરીલપાયરાઝોલ વ્યુત્પન્નોનો સારાંશ કોષ્ટક 1 માં આપવામાં આવ્યો છે. અન્ય વ્યુત્પન્ન માળખાકીય રીતે 1,5-ડાયેરિલપાયરાઝોલ્સથી અલગ 3,4-ડાયેરિલપાયરાઝોલાઇન્સની રાસાયણિક શ્રેણી છે. આ શ્રેણીમાં SLV-319 (ibipinabant) છે, જે એક શક્તિશાળી CB1 વિરોધી છે, જે CB2ની સરખામણીમાં CB1 માટે લગભગ 1000 ગણો વધુ પસંદગીયુક્ત છે અને રિમોનાબન્ટ જેવી જ વિવો પ્રવૃત્તિમાં પ્રદર્શિત થાય છે. રીમોનાબન્ટના એનાલોગ વિકસાવવા માટે ઉપયોગમાં લેવાતો બીજો અભિગમ કેન્દ્રીય પાયરાઝોલ રિંગને અન્ય હેટેરોસાયકલ દ્વારા બદલવાનો હતો. આ અભિગમના ઉદાહરણોમાં 4,5-ડાયરીલિમિડાઝોલ્સ અને 1,5-ડાયરીલ્પિરોલ-3-કાર્બોક્સામાઇડ્સ છે. ડાયરીલ-પાયરાઝોલ અને ઇમિડાઝોલ્સના મોટી સંખ્યામાં ફ્યુઝ્ડ બાયસિકલિક ડેરિવેટિવ્ઝ નોંધાયા છે. આનું એક ઉદાહરણ પ્યુરિન વ્યુત્પન્ન છે જ્યાં પાયરિમિડીન રિંગને ઇમિડાઝોલ રિંગ સાથે જોડવામાં આવે છે. ઓટેનાબન્ટ (CP-945,598) એ ફાઇઝર દ્વારા વિકસાવવામાં આવેલા ફ્યુઝ્ડ બાયસિકલિક ડેરિવેટિવ્સનું ઉદાહરણ છે. કેટલાક સંશોધન જૂથોએ છ સભ્યોની રીંગ પાયરાઝોલ બાયોઆઇસોસ્ટર્સનો અભ્યાસ કર્યો છે. ઉદાહરણ તરીકે, એક 2,3-ડાયેરિલપાઇરીડીન વ્યુત્પન્ન શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત સીબી1 ઇન્વર્સ એગોનિસ્ટ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. આ સંયોજનનું માળખું એવી શક્યતા દર્શાવે છે કે રિમોનાબન્ટનો એમાઇડ ભાગ લિપોફિલિક (બેન્ઝાયલોક્સી) અને ધ્રુવીય (નાઇટ્રાઇલ) કાર્યક્ષમતામાં વિભાજિત થઈ શકે છે. અન્ય છ સભ્યોની રીંગ એનાલોગ ઉદાહરણ તરીકે પાયરિમિડીન્સ અને પાયરાઝિન છે. પાંચ અને છ સભ્યોની રીંગ એનાલોગ ઉપરાંત એઝેટિડીન્સ જેવા અન્ય ચક્રીય વ્યુત્પન્ન છે. એક ઉદાહરણ મિથાઈલસલ્ફોનામાઇડ એઝેટિડીન વ્યુત્પન્ન છે જે 1,1-ડાયેરિલ જૂથ ધરાવે છે જે ડાયેરિલપાયરાઝોલ્સના 1,5-ડાયેરિલ ભાગની નકલ કરે છે. સલ્ફોનીલ જૂથ હાઇડ્રોજન બંધ સ્વીકારનાર તરીકે કામ કરે છે. 1, 1-ડાયેરિલ જૂથ બેન્ઝોડિઓક્સોલ્સ અને હાઈડેન્ટોઇન્સ જેવા વ્યુત્પન્નમાં પણ હાજર છે. એસાયક્લિક એનાલોગ પણ નોંધવામાં આવ્યા છે. આ એનાલોગમાં 1,2-ડાયેરિલ મોટિફ હોય છે જે રિમોનાબન્ટના 1,5-ડાયેરિલ અવેજીને અનુરૂપ હોય છે. એસાયક્લિક એનાલોગનું ઉદાહરણ મર્ક દ્વારા વિકસાવવામાં આવેલ તરનાબંટ (MK-0364) છે. સીબી 1 અને સીબી 2 રીસેપ્ટર્સના સ્ફટિક માળખાના નિર્ધારણથી માળખાકીય રીતે અલગ સીબીઆર વિરોધીઓની રચના કરવામાં મદદ મળી. આ એનાલોગના પ્રતિનિધિઓનો સારાંશ કોષ્ટક 2 માં આપવામાં આવ્યો છે. સીબી 1 રીસેપ્ટર સામે સીબી 1 રીસેપ્ટર એન્ટિબોડીઝ વિકસાવવામાં આવી છે અને રશિયામાં ક્લિનિકલ ઉપયોગમાં દાખલ કરવામાં આવી છે. તેમાં બ્રિઝાન્ટિન (®) અને ડાયટ્રેસા (®) નો સમાવેશ થાય છે. બ્રિઝાન્ટિનને નિકોટિન ઉપાડ અને ધૂમ્રપાન બંધ કરવાની સારવાર માટે સૂચવવામાં આવે છે અને વજન ઘટાડવા માટે ડાયટ્રેસાને સૂચવવામાં આવે છે. ડાયટ્રેસા રશિયામાં ઓવર-ધ-કાઉન્ટર ઉપલબ્ધ છે. સ્થૂળતાની સારવાર માટે જૂન 2006 થી યુરોપિયન યુનિયન (ઇયુ) માં વર્તમાન સ્થિતિ રિમોનાબન્ટ (એકોમ્પ્લિયા) ને મંજૂરી આપવામાં આવી છે. 23 ઓક્ટોબર 2008ના રોજ યુરોપિયન મેડિસિન્સ એજન્સી (ઇ. એમ. ઇ. એ.) એ ગંભીર માનસિક વિકૃતિઓના જોખમને આધારે સનોફી-એવેન્ટિસમાંથી કોમ્પ્લિયા માટે સમગ્ર ઇ. યુ. માં માર્કેટિંગ અધિકૃતતાને સ્થગિત કરવાની ભલામણ કરી છે. 5 નવેમ્બર 2008ના રોજ સનોફી-એવેન્ટિસે રીમોનાબન્ટ ક્લિનિકલ ડેવલપમેન્ટ પ્રોગ્રામ બંધ કરવાની જાહેરાત કરી હતી. સનોફી-એવેન્ટિસે ધૂમ્રપાન બંધ કરવા (31 ઓક્ટોબર 2008) માટે સીબી1 રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ સુરિનાબન્ટ (એસઆર147778) નો વિકાસ પણ બંધ કરી દીધો છે. મર્કે 2 ઓક્ટોબર 2008ના રોજ તેની અખબારી યાદીમાં જણાવ્યું હતું કે તેઓ સ્થૂળતાની સારવાર માટે તરનાબંટ (એમકે-0364) માટે નિયમનકારી મંજૂરી નહીં લે અને તેના ત્રીજા તબક્કાના તબીબી વિકાસ કાર્યક્રમને બંધ કરી દેશે. તબક્કા III ક્લિનિકલ ટ્રાયલના ડેટા દર્શાવે છે કે વધુ અસરકારકતા અને વધુ પ્રતિકૂળ અસરો તરનાબંટના ઉચ્ચ ડોઝ સાથે સંકળાયેલી હતી અને તે નક્કી કરવામાં આવ્યું હતું કે તરનાબંટની એકંદર રૂપરેખા સ્થૂળતા માટે વધુ વિકાસને ટેકો આપતી નથી. અન્ય ફાર્માસ્યુટિકલ કંપની, ફાઇઝરે તેના સ્થૂળતા સંયોજન ઓટેનાબન્ટ (CP-945,598) માટે તબક્કો III વિકાસ કાર્યક્રમને સમાપ્ત કર્યો, જે CB1 રીસેપ્ટરનો પસંદગીયુક્ત વિરોધી છે. ફાઈઝર અનુસાર તેમનો નિર્ણય સીબી1 વર્ગના જોખમ/લાભ રૂપરેખા પર બદલાતા નિયમનકારી પરિપ્રેક્ષ્યો અને મંજૂરી માટે સંભવિત નવી નિયમનકારી જરૂરિયાતો પર આધારિત હતો. સીબી 1 વિરોધીઓ વિકસાવવા માટે સંખ્યાબંધ પહેલ પ્રકાશિત કરવામાં આવી છે જે લોહીના મગજના અવરોધને પાર કરવાની તેમની ક્ષમતાને મર્યાદિત કરીને માત્ર પેરિફેરલ સીબી 1 રીસેપ્ટર્સને લક્ષ્ય બનાવે છે. આ પહેલોમાં 7TM ફાર્માએ TM38837ના વિકાસની જાણ કરી છે. પેરિફેરલી પ્રતિબંધિત સીબી 1 રીસેપ્ટર બ્લૉકર તરીકે અનુસરવામાં આવતા અભિગમો અને સંયોજનો પર હવે સમીક્ષા પ્રકાશિત થઈ છે. એન્ડોકાનાબિનોઇડ એન્હાન્સર એન્ડોકાનાબિનોઇડ રીપટેક ઇન્હિબિટર સંદર્ભો દવા શોધ પણ જુઓ