Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors
સાયક્લોઓક્સિજનેઝ એ ઉત્સેચકો છે જે જટિલ બાયોસિન્થેટિક કાસ્કેડમાં ભાગ લે છે જે બહુઅસંતૃપ્ત ફેટી એસિડ્સને પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન અને થ્રોમ્બોક્સેન (ઓ) માં રૂપાંતરિત કરવામાં પરિણમે છે. તેમની મુખ્ય ભૂમિકા એરાકિડોનિક એસિડના મધ્યવર્તી પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન એચ 2 માં પરિવર્તનને ઉત્પ્રેરિત કરવાની છે, જે વિવિધ અને શક્તિશાળી જૈવિક ક્રિયાઓ સાથે વિવિધ પ્રોસ્ટાનોઇડ્સનો પુરોગામી છે. સાયક્લોઓક્સિજનેસીસમાં બે મુખ્ય આઇસોફોર્મ્સ હોય છે જેને COX-1 અને COX-2 (તેમજ COX-3) કહેવામાં આવે છે. COX-1 જઠરાંત્રિય માર્ગ અને રક્ત પ્લેટલેટ્સ સહિત ઘણા પ્રકારના કોષોમાં પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન અને થ્રોમ્બોક્સેનના સંશ્લેષણ માટે જવાબદાર છે. COX-2 બળતરા કોષોમાં અને કેન્દ્રીય ચેતાતંત્રમાં પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન જૈવસંશ્લેષણમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. આ સ્થળોમાં પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન સંશ્લેષણ બળતરા અને હાયપરલજેઝિયાના વિકાસમાં મુખ્ય પરિબળ છે. COX-2 અવરોધકોમાં એરાકિડોનિક એસિડને પસંદગીયુક્ત રીતે પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન H2 માં પરિવર્તનને અવરોધિત કરીને એનાલ્જેસિક અને બળતરા વિરોધી પ્રવૃત્તિ હોય છે. પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકોના વિકાસમાં વધારો પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકોના વિકાસ માટે પ્રોત્સાહન એ NSAID ની પ્રતિકૂળ જઠરાંત્રિય આડઅસરો હતી. એન. એસ. એ. આઈ. ડી. ની કાર્યવાહીની પદ્ધતિની શોધ પછી તરત જ, સી. ઓ. એક્સ. ના વૈકલ્પિક સ્વરૂપો માટે મજબૂત સંકેતો ઉભરી આવ્યા હતા, પરંતુ બહુ ઓછા સહાયક પુરાવા મળ્યા હતા. COX ઉત્સેચકને શુદ્ધ કરવું મુશ્કેલ સાબિત થયું અને 1988 સુધી તેનું અનુક્રમ કરવામાં આવ્યું ન હતું. 1991માં બ્રિઘમ યંગ યુનિવર્સિટી ખાતે ડૉ. ડેન સિમોન્સ દ્વારા ક્લોન કરીને COX-2 ઉત્સેચકના અસ્તિત્વની પુષ્ટિ કરવામાં આવી હતી. COX-2 અસ્તિત્વની પુષ્ટિ પહેલાં, ડ્યુપોન્ટ કંપનીએ એક સંયોજન, ડ્યુપી-697 વિકસાવ્યું હતું, જે ઘણા બળતરા વિરોધી પરીક્ષણોમાં શક્તિશાળી હતું પરંતુ તેમાં NSAID ની અલ્સરોજેનિક અસરો નહોતી. એકવાર COX-2 એન્ઝાઇમની ઓળખ થઈ ગયા પછી, ડુપ-697 COX-2 અવરોધકોના સંશ્લેષણ માટે બિલ્ડિંગ બ્લોક બની ગયું. સેલેકોક્સિબ અને રોફેકોક્સિબ, બજારમાં પહોંચનારા પ્રથમ COX-2 અવરોધકો, ડ્યુપી-697 પર આધારિત હતા. પ્રથમ COX-2 અવરોધક વિકસાવવામાં અને તેનું વેચાણ કરવામાં આઠ વર્ષથી પણ ઓછો સમય લાગ્યો હતો, જેમાં ડિસેમ્બર 1998માં સેલેબ્રેક્સ (સેલેકોક્સિબ) અને મે 1999માં વાયોક્સ (રોફેકોક્સિબ) લોન્ચ કરવામાં આવ્યા હતા. સેલેકોક્સિબ અને અન્ય COX-2 પસંદગીયુક્ત અવરોધકો, વેલ્ડેકોક્સિબ, પેરેકોક્સિબ અને માવાકોક્સિબ, જ્હોન ટેલીની આગેવાની હેઠળના મોન્સાન્ટોના સિયરલે વિભાગમાં એક ટીમ દ્વારા શોધવામાં આવ્યા હતા. પ્રારંભિક અભ્યાસો દર્શાવે છે કે જ્યારે બળતરા થાય છે, ત્યારે અસરગ્રસ્ત અંગ અનપેક્ષિત રીતે પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન ઉત્પન્ન કરવાની પ્રચંડ ક્ષમતા વિકસાવે છે. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે આ વધારો તાજા ઉત્સેચકના ડી નોવો સંશ્લેષણને કારણે છે. 1991માં, રૌસ સાર્કોમા વાયરસ સાથે રૂપાંતરિત ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ્સમાં પ્રારંભિક પ્રતિભાવ જનીનોની અભિવ્યક્તિની તપાસ દરમિયાન, એક નવીન એમઆરએનએ ટ્રાન્સક્રિપ્ટની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, જે સેમિનલ કોક્સ એન્ઝાઇમ સાથે સમાન હતી, પરંતુ સમાન નહોતી. એવું સૂચન કરવામાં આવ્યું હતું કે COXનું આઇસોએન્ઝાઇમ શોધાયું હતું. અન્ય જૂથે સ્વિસ 3T3 કોષોમાં ફોર્બોલ-એસ્ટર-પ્રેરિત જનીનોનો અભ્યાસ કરતી વખતે COX-1 જેવી જ રચનાવાળા પ્રોટીનને એન્કોડિંગ કરતી નવીન cDNA પ્રજાતિઓ શોધી કાઢી હતી. એ જ પ્રયોગશાળાએ દર્શાવ્યું હતું કે આ જનીન ખરેખર એક નવીન COX ઉત્સેચકને વ્યક્ત કરે છે. બે ઉત્સેચકોનું નામ બદલીને COX-1 રાખવામાં આવ્યું હતું, જે મૂળ ઉત્સેચક અને COX-2 નો ઉલ્લેખ કરે છે. તે પરિણામોને આધારે વૈજ્ઞાનિકોએ પસંદગીના COX-2 અવરોધકો પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરવાનું શરૂ કર્યું. 1960 અને 1980 ની વચ્ચે NSAID ના વિકાસ પર ભારે પ્રયત્નો કરવામાં આવ્યા હતા તેથી જ્યારે COX-2 ની શોધ થઈ ત્યારે પરીક્ષણ કરવા માટે અસંખ્ય ફાર્માકોફોર્સ હતા. પ્રારંભિક પ્રયાસો બે લીડ સંયોજનો, ડ્યુપી-697 અને એનએસ-398 પર ફેરફાર પર કેન્દ્રિત હતા. આ સંયોજનો એન. એસ. એ. આઈ. ડી. થી ખૂબ જ અલગ છે જે એરિલાલ્કોનિક એસિડ એનાલોગ છે. પસંદગીયુક્ત અવરોધકો સાથેના "વિભાવના પરીક્ષણ" પ્રયોગો દ્વારા પ્રોત્સાહિત, અને કેટલાક નક્કર લીડ્સ અને બંધનકર્તા સ્થળની પ્રકૃતિના સ્પષ્ટ વિચારથી સજ્જ, આ ક્ષેત્રનો વિકાસ ઝડપી હતો. ઈન વિટ્રો રિકોમ્બિનન્ટ એન્ઝાઇમ પરીક્ષણોએ COX પસંદગી અને શક્તિનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે શક્તિશાળી માધ્યમો પૂરા પાડ્યા અને પ્રથમ તર્કસંગત રીતે રચાયેલ COX-2 પસંદગીયુક્ત અવરોધક, સેલેકોક્સિબની શોધ અને ક્લિનિકલ વિકાસ તરફ દોરી ગયા. એન. એસ. એ. આઈ. ડી. ને આલ્કાઈલકાર્બોક્સિલિક એસિડની બાજુની સાંકળને લંબાવીને ઇન્ડોમેટેસીન જેવા પસંદગીના સી. ઓ. એક્સ-2 અવરોધકોમાં રૂપાંતરિત કરવાના પ્રયાસો કરવામાં આવ્યા છે, પરંતુ કોઈનું પણ વેચાણ કરવામાં આવ્યું નથી. સ્ટ્રક્ચર એક્ટિવિટી રિલેશનશિપ (એસએઆર) ડ્યુપ-697 એ કોક્સ-2 અવરોધકોના સંશ્લેષણ માટે એક બિલ્ડિંગ બ્લોક હતું અને કોક્સિબ્સ માટે મૂળભૂત રાસાયણિક મોડેલ તરીકે સેવા આપી હતી જે આજે બજારમાં એકમાત્ર પસંદગીયુક્ત કોક્સ-2 અવરોધકો છે. ડ્યુપી-697 એ સિસ-સ્ટિલબીન ભાગ સાથે એક ડાયરીલ હેટેરોસાઇકલ છે. ડાયરીલ હેટેરોસાયક્લિક સંયોજનો માટેના સ્ટ્રક્ચર એક્ટિવિટી રિલેશનશિપ (એસએઆર) અભ્યાસોએ સૂચવ્યું છે કે સિસ-સ્ટિલબીન ભાગ અને એરિલ રિંગ્સમાંથી એકની પેરા-સ્થિતિમાં ફેરફારો COX-2 પસંદગીમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. સેલેકોક્સિબ અને પેરેકોક્સિબમાં એરીલ રિંગ્સમાંથી એક પર પેરા-પોઝિશનમાં સલ્ફોનામાઇડ અવેજી (SO2NH2) હોય છે જ્યારે ઇટોરિકોક્સિબ અને રોફેકોક્સિબમાં મિથાઈલસલ્ફોન (SO2CH3) હોય છે. સલ્ફર પરની ઓક્સિડેશન સ્થિતિ પસંદગી માટે મહત્વપૂર્ણ છે; સલ્ફોન્સ અને સલ્ફોનામાઇડ્સ COX-2 માટે પસંદગીયુક્ત છે પરંતુ સલ્ફોક્સાઇડ્સ અને સલ્ફાઇડ્સ નથી. આ સ્ટિલબીન પ્રણાલીમાં જોડાયેલી રીંગ પ્રણાલીને વિવિધ રીંગ કદના દરેક કલ્પનીય હેટેરોસાયક્લિક અને કાર્બોસાયક્લિક હાડપિંજરનો સમાવેશ કરવા માટે વ્યાપક રીતે હેરફેર કરવામાં આવી છે. તે જાણીતું છે કે પેરેકોક્સિબમાં SO2NHCOCH3 ભાગ, જે વેલ્ડેકોક્સિબ માટે પ્રોડ્રગ છે, તે સરળ એમાઇડ્સ કરતાં એન્ઝાઇમ સેરીન હાઇડ્રોક્સિલ જૂથોના 105-106 વધુ પ્રતિક્રિયાશીલ એસિટિલેટિંગ એજન્ટ છે. વિવિધ ગતિ પદ્ધતિઓ COX-1 વિરુદ્ધ COX-2 માટે શક્તિને અસર કરે છે તે હકીકતને કારણે, માનવ આખા લોહીમાં શક્તિ અને પસંદગી પર આધાર રાખવાનો ઉપયોગ ઘણા જૂથો દ્વારા કરવામાં આવે છે અને તેને COX-2 શક્તિ અને પસંદગીના પ્રમાણભૂત મૂલ્યાંકન તરીકે સ્વીકારવામાં આવે છે. COX-2 એન્ઝાઇમના એમિનો એસિડ પ્રોફાઇલ અને અવરોધ પદ્ધતિ વચ્ચેનો સંબંધ COX-2 પસંદગીયુક્ત દવાઓ વિકસાવવાની ચાવીઓમાંની એક એ COX-2 નું મોટું સક્રિય સ્થળ છે, જે COX-1 સક્રિય સ્થળમાં ફિટ થવા માટે ખૂબ મોટા અણુઓ બનાવવાનું શક્ય બનાવે છે પરંતુ તેમ છતાં COX-2 માં ફિટ થવા માટે સક્ષમ છે. COX-2નું મોટું સક્રિય સ્થળ અંશતઃ ધ્રુવીય હાઇડ્રોફિલિક સાઇડ-પોકેટને કારણે છે, જે COX-1માં Ile523, હિસ513 અને Ile434ના સ્થાને COX-2માં Val523, Arg513 અને Val434 દ્વારા રચાય છે. VAL523 એ Ile523 કરતાં ઓછું વિશાળ છે, જે સક્રિય સ્થળનું કદ વધારે છે. Val434 માટે Ile434 નું સ્થાનાંતર Phe518 ની બાજુની સાંકળને પાછળ ખસેડવા અને થોડી વધારાની જગ્યા બનાવવાની મંજૂરી આપે છે. આ સાઇડ-પોકેટ એઆરજી 513 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા માટે પરવાનગી આપે છે, જે સીઓએક્સ-1 ના હિસ 513 માટે રિપ્લેસમેન્ટ છે. કોક્સિબ્સ જેવા ડાયરીલ હેટેરોસાઇકલ ઇન્હિબિટર્સ માટે આર્ગ 513 એ મુખ્ય અવશેષ માનવામાં આવે છે. રિસેપ્ટર ચેનલની ટોચ પર આવેલી લ્યુ384ની બાજુની સાંકળ, COX-1ના સક્રિય સ્થળે લક્ષી છે, પરંતુ, COX-2માં, તે સક્રિય સ્થળથી દૂર લક્ષી છે અને બંધનકર્તા સ્થળની ટોચ પર વધુ જગ્યા બનાવે છે. સેલેકોક્સિબ અને રોફેકોક્સિબ જેવા COX-2 અવરોધકોમાં વિશાળ સલ્ફોનામાઇડ જૂથ પરમાણુને COX-1 ચેનલમાં પ્રવેશતા અટકાવે છે. કોક્સિબ્સની શ્રેષ્ઠ પ્રવૃત્તિ અને પસંદગી માટે, વિસિનલ લિપોફિલિક જૂથ (રોફેકોક્સિબ) સાથે અસંતૃપ્ત (સામાન્ય રીતે) પાંચ સભ્યોની વીંટી સાથે જોડાયેલ 4-મિથાઈલસલ્ફોનીલ્ફિનાઇલ જરૂરી છે. SO2CH3 ને SO2NH2 દ્વારા બદલી શકાય છે, જેમાં લિપોફિલિક પોકેટ વૈકલ્પિક રીતે અવેજી ફિનાઇલ રિંગ અથવા વિશાળ એલ્કોક્સી અવેજી (સેલેકોક્સિબ) દ્વારા કબજો કરવામાં આવે છે. COX-2ના હાઇડ્રોફિલિક સાઇડ-પોકેટની અંદર, સલ્ફોનામાઇડ (અથવા સલ્ફોન) જૂથનો ઓક્સિજન હિસ્ટ90, આર્ગ513 અને જી. એલ. એન. 192 સાથે સંપર્ક કરે છે અને હાઇડ્રોજન બંધ બનાવે છે. ચેનલની ટોચ પર પ્રતિસ્થાપિત ફિનાઇલ જૂથ હાઇડ્રોફોબિક અને ઇલેક્ટ્રોસ્ટેટિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા એમિનો એસિડ અવશેષોની બાજુ-સાંકળો સાથે સંપર્ક કરે છે. ટાયર385 બંધનકર્તા સ્થળની આ બાજુના કેટલાક જંતુરહિત પ્રતિબંધો બનાવે છે જેથી ફિનાઇલ જૂથનો એક નાનો અવેજી વધુ સારી રીતે બંધનકર્તા બનાવે છે. બંધન માટે સ્વતંત્રતાની ડિગ્રી પણ મહત્વપૂર્ણ છે. કોક્સિબ્સની કેન્દ્રીય વીંટી સુગંધિત વીંટીઓની દિશા નક્કી કરે છે અને તેથી, COX એન્ઝાઇમ સાથે બંધન નક્કી કરે છે, તેમ છતાં તે ઘણીવાર કોઈપણ એમિનો એસિડ અવશેષો સાથે કોઈ સ્થિરવિદ્યુત ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ધરાવતું નથી. સક્રિય સ્થળની ઉચ્ચ લિપોફિલિસિટી માટે કોક્સિબ્સના કેન્દ્રીય આવરણની ઓછી ધ્રુવીયતાની જરૂર પડે છે. પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકોની બંધનકર્તા પદ્ધતિ પરના અભ્યાસો દર્શાવે છે કે તેમની પાસે COX-1 અને COX-2 બંને સાથે બે ઉલટાવી શકાય તેવા પગલાં છે, પરંતુ COX-2 માટેની પસંદગી અન્ય એક પગલાને કારણે છે જે ધીમું અને ઉલટાવી ન શકાય તેવું છે અને તે માત્ર COX-2 ના અવરોધમાં જ જોવા મળે છે, COX-1 નહીં. ઉલટાવી ન શકાય તેવું પગલું સલ્ફોનામાઇડ (અથવા સલ્ફોન) ની હાજરીને આભારી છે જે COX-2 ની બાજુના ખિસ્સામાં બંધબેસે છે. આનો અભ્યાસ SC-58125 (સેલેકોક્સિબનું એનાલોગ) અને મ્યુટેટેડ COX-2 નો ઉપયોગ કરીને કરવામાં આવ્યો છે, જેમાં વેલિન 523 અવશેષને આઇસોલેયુસીન 523 દ્વારા બદલવામાં આવ્યો હતો. ઉલટાવી ન શકાય તેવો અવરોધ થયો ન હતો, પરંતુ ઉલટાવી શકાય તેવો અવરોધ જોવા મળ્યો હતો. પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકોની અવરોધક અસરો પાછળની આ ત્રણ-પગલાંની પદ્ધતિને સમજાવવા માટે એક મોડેલ બનાવવામાં આવ્યું છે. પ્રથમ પગલું હાઇડ્રોફોબિક ચેનલ (જેને લોબી ક્ષેત્ર કહેવાય છે) ના દ્વાર સાથે અવરોધકના સંપર્ક માટે જવાબદાર છે. બીજું પગલું લોબી વિસ્તારમાંથી COX ઉત્સેચકના સક્રિય સ્થળ પર અવરોધકની હિલચાલ માટે જવાબદાર હોઈ શકે છે. છેલ્લું પગલું કદાચ સક્રિય સ્થળ પર અવરોધકની પુનઃસ્થાપનાનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે, જે અવરોધકના ફિનાઇલસલ્ફોનામાઇડ અથવા ફિનાઇલસલ્ફોન જૂથ અને બાજુના પોકેટના એમિનો એસિડની મજબૂત ક્રિયાપ્રતિક્રિયા તરફ દોરી જાય છે. તે કોક્સિબ્સના પોસ્ટગ્લેન્ડિંગ ફાર્માકોકાઇનેટિક્સમાં સીધો અવરોધ છે કોક્સિબ્સ સમગ્ર શરીરમાં વ્યાપકપણે વહેંચાય છે. તમામ કોક્સિબ્સ કેન્દ્રિય એનાલ્જેસિક અસર મેળવવા માટે મગજની પૂરતી સાંદ્રતા પ્રાપ્ત કરે છે, અને બધા સોજાવાળા સાંધામાં પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિનની રચનાને ઘટાડે છે. બધા સારી રીતે શોષાય છે, પરંતુ ટોચની સાંદ્રતા કોક્સિબ્સ વચ્ચે અલગ હોઈ શકે છે. કોક્સિબ્સ ખૂબ જ પ્રોટીનથી બંધાયેલા હોય છે, અને અર્ધ-જીવનનો પ્રકાશિત અંદાજ કોક્સિબ્સ વચ્ચે બદલાતો રહે છે. સેલેકોક્સિબ સેલેકોક્સિબ એ સંધિવા અને અસ્થિવા ધરાવતા દર્દીઓની સારવાર માટે મંજૂર કરાયેલ COX-2 નું પ્રથમ ચોક્કસ અવરોધક હતું. એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે જ્યારે મૌખિક રીતે આપવામાં આવે છે, ત્યારે શોષણ દર મધ્યમ હોય છે, અને લગભગ 2 થી 4 કલાક પછી પ્લાઝ્માની ટોચની સાંદ્રતા થાય છે. જો કે, શોષણની હદ સારી રીતે જાણીતી નથી. સેલેકોક્સિબમાં પ્લાઝ્મા પ્રોટીન, ખાસ કરીને પ્લાઝ્મા આલ્બ્યુમિન સાથે વ્યાપક રીતે જોડાવાનું આકર્ષણ છે. તે મનુષ્યોમાં 455 +/- 166 એલનું વિતરણ (વી. ડી.) ધરાવે છે અને પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા-સમય વળાંક (એ. યુ. સી.) હેઠળનો વિસ્તાર મૌખિક માત્રામાં વધારો થવાના પ્રમાણમાં વધે છે, 100 અને 800 મિલિગ્રામની વચ્ચે. સેલેકોક્સિબનું ચયાપચય મુખ્યત્વે સીવાયપી2સી9 આઇસોએન્ઝાઇમ દ્વારા કાર્બોક્સિલિક એસિડમાં થાય છે અને બિન-સીવાયપી-આધારિત ગ્લુકોરોનિડેશન દ્વારા ગ્લુકોરોનાઇડ ચયાપચયમાં થાય છે. મેટાબોલાઇટ્સ પેશાબ અને મળમાં વિસર્જન થાય છે, જેમાં પેશાબમાં અપરિવર્તિત દવા (2 ટકા) નું નાનું પ્રમાણ હોય છે. તંદુરસ્ત વ્યક્તિઓમાં તેનું નાબૂદી અર્ધ-જીવન લગભગ 11 કલાક (6-12 કલાક) છે, પરંતુ વૃદ્ધોમાં ડ્રગ સ્વભાવ અને ફાર્માકોકાઇનેટિક ફેરફારોમાં વંશીય તફાવતો નોંધાયા છે. ક્રોનિક કિડની રોગ ધરાવતા લોકોમાં તંદુરસ્ત વ્યક્તિઓની તુલનામાં પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા 43 ટકા ઓછી હોય છે, જેમાં સ્પષ્ટ ક્લિઅરન્સમાં 47 ટકાનો વધારો થાય છે, અને એવી અપેક્ષા રાખી શકાય છે કે હળવાથી મધ્યમ યકૃતની ક્ષતિ ધરાવતા દર્દીઓમાં સ્થિર-સ્થિતિ એયુસીમાં વધારો થયો છે. પેરેકોક્સિબ અને વેલ્ડેકોક્સિબ પેરેકોક્સિબ સોડિયમ એ વેલ્ડેકોક્સિબનું પાણીમાં દ્રાવ્ય નિષ્ક્રિય એસ્ટર એમાઇડ પ્રોડ્રગ છે, જે નવી બીજી પેઢીનું COX-2-વિશિષ્ટ અવરોધક છે અને ઇન્જેક્ટેબલ ઉપયોગ માટે વિકસાવવામાં આવેલું આ પ્રકારનું પ્રથમ એજન્ટ છે. તે ઝડપથી યકૃત એન્ઝાઇમેટિક હાઇડ્રોલિસિસ દ્વારા સક્રિય સ્વરૂપ વેલ્ડેકોક્સિબમાં રૂપાંતરિત થાય છે. આ સંયોજન પછી અન્ય રૂપાંતરણમાંથી પસાર થાય છે, જેમાં સાયટોક્રોમ P450-મધ્યસ્થી માર્ગ (CYP2C9, CYP3A4) અને બિન-સાયટોક્રોમ P450-મધ્યસ્થી માર્ગ, હાઇડ્રોક્સિલેટેડ મેટાબોલાઇટ અને ગ્લુકોરોનાઇડ મેટાબોલાઇટ બંનેનો સમાવેશ થાય છે. હાઇડ્રોક્સિલેટેડ મેટાબોલાઇટ, જેમાં નબળા COX-2-વિશિષ્ટ અવરોધક ગુણધર્મો પણ હોય છે, તે પછી બિન-સાયટોક્રોમ P450 માર્ગ દ્વારા ગ્લુકોરોનાઇડ મેટાબોલાઇટમાં વધુ ચયાપચય થાય છે. આ મેટાબોલાઇટ્સ પેશાબમાં વિસર્જન થાય છે. પેરેકોક્સિબના ઇન્ટ્રા-મસ્ક્યુલર વહીવટ પછી સોડિયમ ટોચની પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા 15 મિનિટની અંદર પહોંચી જાય છે. વહીવટ પછી પ્લાઝ્માની સાંદ્રતા ઝડપથી ઘટે છે કારણ કે સીરમ અર્ધ-જીવન ટૂંકા હોય છે, જે લગભગ 15-52 મિનિટ હોય છે. આને વાલ્ડેકોક્સિબની ઝડપી રચના દ્વારા સમજાવી શકાય છે. પેરેકોક્સિબની ઝડપી સફાઇથી વિપરીત, લાંબા અર્ધ-જીવનને કારણે વાલ્ડેકોક્સિબની પ્લાઝ્મા સાંદ્રતામાં ધીમે ધીમે ઘટાડો થાય છે. બીજી બાજુ, જ્યારે વાલ્ડેકોક્સિબ મૌખિક રીતે લેવામાં આવે છે ત્યારે તે ઝડપથી (1 થી 2 કલાક) શોષાય છે, પરંતુ ખોરાકની હાજરી સીરમની સાંદ્રતામાં વિલંબ કરી શકે છે. તે પછી તે જ ચયાપચયમાંથી પસાર થાય છે જે ઉપર વર્ણવેલ છે. તે વ્યાપક રીતે પ્રોટીનથી બંધાયેલ છે (98 ટકા), અને પ્લાઝમાનું અર્ધ-જીવન લગભગ 7-8 કલાકનું હોય છે. નોંધ લો કે વૃદ્ધો અથવા યકૃતની ક્ષતિ ધરાવતા લોકોમાં અર્ધ-જીવન નોંધપાત્ર રીતે લાંબુ થઈ શકે છે, અને તે દવાના સંચય તરફ દોરી શકે છે. હાઇડ્રોક્સિલ મેટાબોલાઇટ વહીવટના 3 થી 4 કલાકની અંદર તેની સૌથી વધુ સરેરાશ પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા સુધી પહોંચે છે, પરંતુ તે વાલ્ડેકોક્સિબ કરતાં અથવા વાલ્ડેકોક્સિબના પ્લાઝ્મા સ્તરના લગભગ 1/10 કરતા નોંધપાત્ર રીતે ઓછું છે. ઇટોરિકોક્સિબ ઇટોરિકોક્સિબ, જેનો ઉપયોગ ક્રોનિક આર્થ્રોપેથીઝ અને મસ્ક્યુલોસ્કેલેટલ અને ડેન્ટલ પીડા ધરાવતા દર્દીઓ માટે થાય છે, જ્યારે મૌખિક રીતે આપવામાં આવે ત્યારે તે સાધારણ રીતે શોષાય છે. તેના ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ પરના એક અભ્યાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે ઇટોરિકોક્સિબની પ્લાઝ્મા ટોચની સાંદ્રતા લગભગ 1 કલાક પછી થાય છે. તે પ્લાઝ્મા એલ્બ્યુમિન (આશરે 90 ટકા) સાથે વ્યાપક રીતે બંધાયેલ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, અને મનુષ્યમાં તેનું વિતરણનું સ્પષ્ટ પ્રમાણ (વી. ડી.) 120 એલ છે. પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા-સમય વળાંક (એયુસી) હેઠળનો વિસ્તાર વધેલા ડોઝ (5-120 mg) ના પ્રમાણમાં વધે છે. તંદુરસ્ત વ્યક્તિઓમાં નાબૂદી અર્ધ-જીવન લગભગ 20 કલાકનું હોય છે, અને આવા લાંબા અર્ધ-જીવન પસંદગીને એક વખત દૈનિક માત્રા મેળવવા માટે સક્ષમ બનાવે છે. ઈટોરિકોક્સિબ, અન્ય કોક્સિબ્સની જેમ, પેશાબ અને મળમાં વિસર્જન થાય છે અને તે જ રીતે ચયાપચય પણ થાય છે. CYP3A4 મોટે ભાગે એટોરિકોક્સિબના કાર્બોક્સિલિક એસિડ મેટાબોલાઇટમાં જૈવિક પરિવર્તન માટે જવાબદાર છે, પરંતુ ગ્લુકોરોનાઇડ મેટાબોલાઇટ માટે બિન-CYP450 ચયાપચય માર્ગ પણ હાથમાં છે. ઇટોરિકોક્સિબ (<1 ટકા) નો ખૂબ જ નાનો ભાગ પેશાબમાં બદલાયો નથી. ક્રોનિક કિડની રોગ ધરાવતા દર્દીઓમાં તંદુરસ્ત વ્યક્તિઓની તુલનામાં અલગ પ્લાઝ્મા કોન્સન્ટ્રેશન કર્વ (એયુસી) હોય તેવું લાગતું નથી. જોકે એવું નોંધવામાં આવ્યું છે કે મધ્યમ યકૃત ક્ષતિ ધરાવતા દર્દીઓમાં પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા વળાંક (એયુસી) માં આશરે 40 ટકાનો વધારો થયો છે. એવું કહેવામાં આવ્યું છે કે અન્ય ક્લિનિકલ વિકલ્પોની તુલનામાં એટોરિકોક્સિબના ક્લિનિકલ લાભો અને જોખમોના સંદર્ભમાં ફાર્માકોકાઇનેટીક ગુણધર્મોની સુસંગતતાને ચોક્કસપણે વર્ણવવા માટે વધુ અભ્યાસ જરૂરી છે. લુમિરાકોક્સિબ લુમિરાકોક્સિબ નબળા એસિડ હોવાના કારણે કોક્સિબ્સમાં અનન્ય છે. તે અસ્થિવા, રુમેટોઇડ સંધિવા અને તીવ્ર પીડાની સારવાર માટે વિકસાવવામાં આવી હતી. લુમિરાકોક્સિબની એસિડિક પ્રકૃતિ તેને બળતરાના વિસ્તારોમાં સારી રીતે પ્રવેશવાની મંજૂરી આપે છે. તે ઝડપથી અને સારી રીતે શોષાય છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જેમાં પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા લગભગ 1 થી 3 કલાકમાં થાય છે. એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે જ્યારે કોઈ વિષયને 400 મિલિગ્રામ ડોઝ આપવામાં આવ્યો હતો, ત્યારે પ્લાઝ્મા 2.5 કલાક પછીના ડોઝમાં અપરિવર્તિત દવાની માત્રા સામાન્ય પ્રથમ પાસ અસર સૂચવે છે. પ્લાઝ્મામાં અંતિમ અર્ધ-જીવન 5.4 થી 8.6 કલાક (સરેરાશ = 6.5 કલાક) સુધી હતું. સિનોવિયલ પ્રવાહીમાં અર્ધ-જીવન પ્લાઝ્મા કરતાં નોંધપાત્ર રીતે લાંબુ હોય છે, અને વહીવટના 24 કલાક પછી સિનોવિયલ પ્રવાહીમાં સાંદ્રતા નોંધપાત્ર COX-2 અવરોધમાં પરિણમે તેવી અપેક્ષા રાખવામાં આવે છે. આ હકીકત સમજાવી શકે છે કે શા માટે કેટલાક વપરાશકર્તાઓ ટૂંકા પ્લાઝ્મા અર્ધ-જીવન હોવા છતાં એક વખત દૈનિક માત્રા સાથે પૂરતા હોઈ શકે છે. મુખ્ય પ્લાઝ્મા ચયાપચય 5-કાર્બોક્સી, 4 '-હાઇડ્રોક્સી અને 4'-હાઇડ્રોક્સી-5-કાર્બોક્સી વ્યુત્પન્ન છે. લુમિરાકોક્સિબ વિસર્જન થાય તે પહેલાં તેનું વ્યાપક ચયાપચય થાય છે, અને વિસર્જન માર્ગો પેશાબ અથવા મળમાં હોય છે. મહત્તમ પ્લાઝ્મા સાંદ્રતા COX-2 ને મહત્તમ રીતે રોકવા માટે જરૂરી કરતાં વધી જાય છે, અને તે લાંબા ફાર્માકોડાયનેમિક અર્ધ-જીવન સાથે સુસંગત છે. ઈન વિટ્રો લુમિરાકોક્સિબે અન્ય કોઇ પણ કોક્સિબ્સ કરતાં વધુ COX-2 પસંદગી દર્શાવી છે. રોફેકોક્સિબ રોફેકોક્સિબ એ બીજું પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધક હતું જેનું વેચાણ કરવામાં આવ્યું હતું અને તે બજારમાંથી દૂર કરવામાં આવેલું પ્રથમ હતું. જ્યારે તંદુરસ્ત માનવ વિષયોમાં ફાર્માકોકાઇનેટિક્સનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો હતો, ત્યારે લગભગ 17 કલાકના અસરકારક અર્ધ-જીવન સાથે 9 કલાકમાં ટોચની સાંદ્રતા પ્રાપ્ત થઈ હતી. એક ગૌણ શિખર જોવા મળ્યું છે, જે સૂચવે છે કે રોફેકોક્સિબનું શોષણ આંતરડાની ગતિશીલતા સાથે બદલાય છે, તેથી જ્યાં સુધી ટોચની સાંદ્રતા પૂરી ન થાય ત્યાં સુધી સમયની ઉચ્ચ પરિવર્તનશીલતા તરફ દોરી જાય છે. દોઢ ટકા માત્રા પેશાબમાં મળી આવી હતી (1 ટકાથી ઓછી અનમેટાબોલાઇઝ્ડ) અને 14.2% મળમાં મળી આવી હતી (પિત્તમાં આશરે 1.8 ટકા). મેટાબોલાઇટ્સમાં રોફેકોક્સિબ-3 ', 4'-ડાયહાઇડ્રોડિઓલ, 4 '-હાઇડ્રોક્સિરોફેકોક્સિબ-ઓ-બીટા-ડી-ગ્લુકોરોનાઈડ, 5-હાઇડ્રોક્સિરોફેકોક્સિબ-ઓ-બીટા-ડી-ગ્લુકોરોનાઈડ, 5-હાઇડ્રોક્સિરોફેકોક્સિબ, રોફેકોક્સિબ-એરિથ્રો-3,4-ડાયહાઇડ્રોહાઇડ્રોક્સી એસિડ, રોફેકોક્સિબ-થ્રેઓ-3,4-ડાયહાઇડ્રોહાઇડ્રોક્સી એસિડ, સિસ-3,4-ડાયહાઇડ્રોફેકોક્સિબ અને ટ્રાન્સ-3,4-ડાયહાઇડ્રોફેકોક્સિબ હતા. પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકો સાથે સંકળાયેલ કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર ઘટનાઓ પ્રથમ પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકનું માર્કેટિંગ કરવામાં આવ્યું તે પહેલાં પણ, નિષ્ણાતોને શંકા થવા લાગી કે આ વર્ગની દવાઓ સાથે સંકળાયેલ કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર જોખમ હોઈ શકે છે. વી. આઈ. જી. ઓ. આર. અભ્યાસ (વાયોક્સ જઠરાંત્રિય પરિણામો સંશોધન) માં, રોફેકોક્સિબ (વાયોક્સ) ની સરખામણી નેપ્રોક્સન સાથે કરવામાં આવી હતી. ટૂંકા સમય પછી, તે સ્પષ્ટ થયું કે નેપ્રોક્સન મેળવનારા જૂથની સરખામણીમાં રોફેકોક્સિબ જૂથમાં મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શનનું જોખમ પાંચ ગણું વધારે હતું. લેખકોએ સૂચવ્યું હતું કે તફાવત નેપ્રોક્સનની કાર્ડિયોપ્રોટેક્ટિવ અસરોને કારણે હતો. એ. પી. પી. આર. ઓ. વી. (એડેનોમેટસ પોલી પ્રિવેન્શન ઓન વાયોક્સ) અભ્યાસ એક મલ્ટિસેન્ટર, રેન્ડમાઇઝ્ડ, પ્લાસિબો-નિયંત્રિત, ડબલ બ્લાઇન્ડ ટ્રાયલ હતો જેનો હેતુ કોલોરેક્ટલ એડેનોમાના ઇતિહાસ ધરાવતી વ્યક્તિઓમાં નિયોપ્લાસ્ટિક પોલિપ્સની પુનરાવૃત્તિ પર રોફેકોક્સિબ સાથે ત્રણ વર્ષની સારવારની અસરનું મૂલ્યાંકન કરવાનો હતો. 2000 અને 2001માં, કોલોરેક્ટલ એડેનોમાના ઇતિહાસ ધરાવતા 2587 દર્દીઓની ભરતી કરવામાં આવી હતી અને તેમને અનુસરવામાં આવ્યા હતા. કાર્ડિયોવાસ્ક્યુલર ઝેરીપણાની ચિંતાને કારણે તેના ડેટા સેફ્ટી અને મોનિટરિંગ બોર્ડની ભલામણો પર ટ્રાયલ (અપેક્ષિત પૂર્ણ થયાના 2 મહિના પહેલાં) વહેલી બંધ કરવામાં આવી હતી. અભ્યાસના પરિણામોને જોતા, તે 18 મહિનાની સારવાર પછી શરૂ થતી પ્લાસિબોની સરખામણીમાં રોફેકોક્સિબ લેતી વખતે કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર જોખમમાં આંકડાકીય રીતે નોંધપાત્ર વધારો દર્શાવે છે. પછી 30 સપ્ટેમ્બરના રોજ મર્કે એક સમાચાર પ્રકાશન બહાર પાડ્યું જેમાં તેમણે સ્વૈચ્છિક રીતે વિશ્વભરમાં વાયોક્સને પાછું ખેંચવાની જાહેરાત કરી. અન્ય કોક્સિબ્સના કેટલાક અભ્યાસોએ પણ કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર ઘટનાઓના જોખમમાં વધારો દર્શાવ્યો છે, જ્યારે અન્ય લોકોએ નથી કર્યો. દાખલા તરીકે, એડેનોમા પ્રિવેન્શન વિથ સેલેકોક્સિબ અભ્યાસ (એપીસી) એ પ્લાસિબોની સરખામણીમાં સેલેકોક્સિબ લેતી વખતે કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર મૃત્યુ, મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શન, સ્ટ્રોક અથવા હૃદયની નિષ્ફળતાના જોખમમાં માત્રા-સંબંધિત વધારો દર્શાવ્યો હતો; અને ક્રમિક સેલેકોક્સિબ અસરકારકતા અને સલામતી અભ્યાસ I (એસયુસીસીઇએસએસ-I) એ ડાઇક્લોફેનાક અને નેપ્રોક્સનની તુલનામાં દિવસમાં બે વાર 100 મિલિગ્રામ સેલેકોક્સિબ લેતી વખતે મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શનનું જોખમ દર્શાવ્યું હતું; પરંતુ દિવસમાં બે વાર 200 મિલિગ્રામ લેવાથી ડાયક્લોફેનાક અને નેપ્રોક્સનની તુલનામાં મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શનની ઓછી ઘટનાઓ જોવા મળી હતી. Nussmier et al. (2005) કોરોનરી ધમની બાયપાસ સર્જરી પછી પેરેકોક્સિબ અને વેલ્ડેકોક્સિબ (પ્લાસિબોની સરખામણીમાં) લેતી વખતે કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર ઘટનાઓની ઘટનાઓમાં વધારો દર્શાવે છે. સંભવિત પદ્ધતિઓ એવી દરખાસ્ત કરવામાં આવી છે કે COX-2 પસંદગી વાસ્કુલેચરમાં પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિનનું અસંતુલન પેદા કરી શકે છે. જો આ વધેલા કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર જોખમ માટેનું કારણ હોત તો ઓછી માત્રામાં એસ્પિરિન આ અસરને નકારી કાઢવી જોઈએ, જે એપપ્રોવ ટ્રાયલમાં ન હતી. ઉપરાંત, બિન-પસંદગીયુક્ત COX અવરોધકોએ પણ રક્તવાહિનીની ઘટનાઓમાં વધારો દર્શાવ્યો છે. અન્ય સંભવિત સમજૂતીનો અભ્યાસ લી એચ. એટ અલ દ્વારા કરવામાં આવ્યો હતો. (2008). તેમણે દર્શાવ્યું હતું કે સ્વયંભૂ હાયપરટેન્સિવ ઉંદરો (એસએચઆર) માં બિન-પસંદગીયુક્ત એનએસએઆઇડી અને કોક્સિબ્સ ઓક્સિડેટીવ તણાવ પેદા કરે છે, જે વધેલા વેસ્ક્યુલર સુપરઓક્સાઇડ (ઓ2−) સામગ્રી અને પ્લાઝ્મામાં એલિવેટેડ પેરોક્સાઇડ દ્વારા સૂચવવામાં આવે છે, જે એનએડીપીએચ ઓક્સિડેઝની ઉન્નત અભિવ્યક્તિ સાથે સુસંગત છે, જે ડિક્લોફેનાક અને નેપ્રોક્સનના ઉપયોગ સાથે નોંધવામાં આવ્યું હતું અને, ઓછા પ્રમાણમાં, રોફેકોક્સિબ અને સેલેકોક્સિબ. પ્લાઝ્મામાં નાઇટ્રાઇટમાં પણ ઘટાડો થયો હતો જે વેસ્ક્યુલર નાઇટ્રિક ઓક્સાઇડ (એન. ઓ.) નું ઘટતું સંશ્લેષણ સૂચવે છે. એન. ઓ. સંશ્લેષણમાં આ ઘટાડો એન્ડોથેલિયલ નાઇટ્રિક ઓક્સાઇડ સિન્થેઝ (ઈ. એન. ઓ. એસ.) ની અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડાને કારણે થયો ન હતો કારણ કે ઈ. એન. ઓ. એસ. એમ. આર. એન. એ. ની અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો થયો ન હતો, અને કેટલાક ઉત્પાદનો માટે નિયમન પણ કરવામાં આવ્યું હતું. તેના બદલે, એન. ઓ. સંશ્લેષણમાં ઘટાડાને એન. ઓ. એસ. કાર્યના નુકસાન દ્વારા સમજાવી શકાય છે. ઇ. એન. ઓ. એસ. સામાન્ય રીતે કાર્યરત થવા માટે, તેને ડાયમર બનાવવાની જરૂર છે અને તેનું કોફેક્ટર બી. એચ. 4 હોવું જરૂરી છે, જે કુદરતી રીતે બનતું સૌથી શક્તિશાળી ઘટાડતું એજન્ટ છે. BH4 પેરોક્સિનાઇટ્રાઇટ (ONOO−) દ્વારા ઓક્સિડેશન પ્રત્યે સંવેદનશીલ છે, જે ત્યારે ઉત્પન્ન થાય છે જ્યારે NO એ O2− સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે, તેથી એવી ધારણા કરવામાં આવી છે કે BH4 નો ઘટાડો અતિશય ઓક્સિડેટીવ તાણ (જે NSAIDs દ્વારા થઈ શકે છે) સાથે થઈ શકે છે અને તેથી, તે eNOS નિષ્ક્રિયતાનું કારણ બની શકે છે. આ નિષ્ક્રિયતા, જેને ઈ. એન. ઓ. એસ. અનકપ્લિંગ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, તે ઈ. એન. ઓ. એસ. દ્વારા ઓ2-નું ઉત્પાદન કરે છે, જેનાથી ઈ. એન. ઓ. એસ. દ્વારા વધુ ઓક્સિડેટીવ તણાવ પેદા થાય છે. એક અભ્યાસમાં, પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકો અને બિન-પસંદગીયુક્ત NSAIDs બંનેએ બિન-પસંદગીયુક્ત NSAIDsના ઉપયોગ સાથે જોવા મળતી વધુ અસરો સાથે ઓક્સિડેટીવ તણાવ પેદા કર્યો હતો. આ પ્રોસ્ટાસીક્લિન/થ્રોમ્બોક્સેન અસંતુલન સંબંધિત પૂર્વધારણા સાથે બંધબેસે છે. એટલે કે, બિન-પસંદગીયુક્ત NSAIDs વધુ ઓક્સિડેટીવ તણાવ પેદા કરે છે, તેમ છતાં તેઓ પ્લેટલેટ એકત્રીકરણને અટકાવે છે, જ્યારે COX-2 અવરોધકો પ્રોસ્ટાસીક્લિનનું ઉત્પાદન ઘટાડે છે, અને તેથી, બિન-પસંદગીયુક્ત NSAIDs માટે રક્તવાહિની જોખમ કોક્સિબ્સ કરતા વધારે નથી. અન્ય પૂર્વધારણાઓમાં બ્લડ પ્રેશરમાં વધારો, એપિ-લિપોક્સિનનું ઉત્પાદનમાં ઘટાડો (જે બળતરા વિરોધી અસરો ધરાવે છે), અને પસંદગીયુક્ત COX-2 અવરોધકોનો ઉપયોગ કરતી વખતે વેસ્ક્યુલર રિમોડેલિંગનું અવરોધ છે. અરાકિડોનિક એસિડ સાયક્લોઓક્સિજિનેઝ સાયક્લોઓક્સિજિનેઝ 1 સાયક્લોઓક્સિજિનેઝ 2 NSAID COX-2 પસંદગીયુક્ત અવરોધક સંદર્ભો સાયક્લોઓક્સિજિનેઝ 2 અવરોધકો, COX-2 અવરોધકોની શોધ અને વિકાસ પણ જુઓ.