P-i mechanism
પી-આઈ ખ્યાલ રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ સાથે દવાઓની ઔષધીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાનો સંદર્ભ આપે છે. તે ડ્રગની અતિસંવેદનશીલતાના એક સ્વરૂપને સમજાવે છે, એટલે કે ટી સેલ ઉત્તેજના, જે વિવિધ તીવ્ર બળતરા અભિવ્યક્તિઓ તરફ દોરી શકે છે જેમ કે એક્ઝેન્થેમ્સ, ઇઓસિનોફિલિયા અને પ્રણાલીગત લક્ષણો, સ્ટીવન્સ-જોહ્નસન સિન્ડ્રોમ, ઝેરી એપિડર્મલ નેક્રોલિસિસ અને દવા પાછી ખેંચવા પર જટિલતાઓ. સિદ્ધાંત પી-આઈ ખ્યાલ ફાર્માકોલોજીને ઇમ્યુનોલોજી સાથે જોડે છેઃ તે સૂચવે છે કે દવાઓ રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ સાથે લક્ષ્યની બહારની પ્રવૃત્તિ તરીકે સીધી રીતે જોડાય છે, જે ટી સેલ ઉત્તેજનાના વિવિધ સ્વરૂપોમાં પરિણમે છે. આ રીતે પી-આઈ દવાની લક્ષિત ઔષધીય પ્રવૃત્તિથી શરૂ થાય છે અને ત્યારબાદ રોગપ્રતિકારક ઘટનાઓના કાસ્કેડ સાથે શરૂ થાય છે જે હંમેશા ટી સેલ સક્રિયકરણથી શરૂ થાય છે, ભલે દવા પોતે ટી સેલ સાથે નહીં પરંતુ એન્ટિજેન પ્રસ્તુત કોષ (એપીસી) સાથે જોડાયેલી હોય. ડ્રગ બંધન બિન-સહસંયોજક બંધ દ્વારા થાય છે (દા. ત. એન્ટિજેન (ટી. સી. આર.) અને/અથવા હ્યુમન લ્યુકોસાઇટ એન્ટિજેન્સ (એચ. એલ. એ.) માટે કેટલાક અત્યંત પોલીમોર્ફિક ટી સેલ રીસેપ્ટર્સમાં હાઇડ્રોજન બોન્ડ્સ, ઇલેક્ટ્રોસ્ટેટિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ, વેન ડર વાલ્સ ફોર્સ). બંધન મોટે ભાગે કોષની સપાટી પર થાય છે અને તે અસ્થિર, ઉલટાવી શકાય તેવું અને ક્ષણિક હોય છે. તે એન્ટિજેન આધારિત ટી સેલ સક્રિયકરણના નિર્ણાયક અણુઓ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, જે સ્વ-એચ. એલ. એ. ને એલો-એચ. એલ. એ.-એલેલ જેવા દેખાવા માટે બદલી શકે છે, જેના પર ટી કોષો મજબૂત પ્રતિક્રિયા આપે છે; ટી. સી. આર. સાથે જોડાયેલી કેટલીક દવા પોતે-એચ. એલ. એ.-પેપ્ટાઇડ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સાથે-ટી. સી. આર.-સી. ડી. આર. સંકેતો બહાર કાઢે છે અથવા ટી. સી. આર. રચનામાં ફેરફાર કરી શકે છે, જેનાથી એચ. એલ. એ.-પેપ્ટાઇડ (એલોજેનિક અસર) સાથે તેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં વધારો થાય છે. કેટલીક દવાઓ માત્ર સપાટી પરના રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ સાથે જ નહીં પણ કોષની અંદર પણ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરી શકે છે (એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ દા. ત. Abacavir થી HLA-B * 57:01). આનાથી પ્રસ્તુત પેપ્ટાઇડ્સ (બદલાયેલ પેપ્ટાઇડ મોડેલ) માં ફેરફાર થઈ શકે છે. રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સનું બહુરૂપતા મોટા પ્રમાણમાં ડ્રગ અતિસંવેદનશીલતા પ્રતિક્રિયાઓ (ડી. એચ. આર.) ની કુખ્યાત અણધારી "વિશિષ્ટતા" ને સમજાવે છે, કારણ કે કેટલાક વ્યક્તિગત રીતે અલગ પ્રોટીન સિક્વન્સ દવાને અન્ય કરતા વધુ સારી રીતે બાંધી શકે છે. આથી માત્ર તે જ વ્યક્તિઓ દવા પર પ્રતિક્રિયા આપે છે જે ફિટિંગ પ્રોટીન ક્રમને વ્યક્ત કરે છે, દા. ત. ચોક્કસ એચ. એલ. એ.-સમાંતર. અત્યાર સુધી, માત્ર αβ TCR અને HLA-વર્ગ I અને II પ્રોટીનને p-i મધ્યસ્થી દવા અતિસંવેદનશીલતા માટે લક્ષ્ય માળખા તરીકે વર્ણવવામાં આવ્યા હતા, પરંતુ સંભવ છે કે અન્ય રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ (γδ-TCR, HLA-વર્ગ IB, વગેરે). લક્ષ્ય માળખાઓની બહાર પણ શક્ય છે. ઇતિહાસ હેપ્ટેન ખ્યાલ મૂળરૂપે, દવાઓ દ્વારા રોગપ્રતિકારક ઉત્તેજનાને હેપ્ટેન ખ્યાલ દ્વારા સંપૂર્ણપણે સમજાવવામાં આવ્યું હતું, જેની 1930 ના દાયકાની શરૂઆતમાં તપાસ કરવામાં આવી હતીઃ આ પ્રારંભિક અભ્યાસોમાં જાણવા મળ્યું હતું કે દવાઓ સ્વાભાવિક રીતે એન્ટિજેનનું પ્રતિનિધિત્વ કરવા માટે ખૂબ નાની હતી. જો તેઓ અથવા તેમના મેટાબોલાઇટ્સ હેપ્ટન્સ હોય, જેથી મોટા અને સ્થિર ડ્રગ-પ્રોટીન સંકુલની રચના થાય, તો જ તેમને નવા એન્ટિજેન્સ તરીકે જોવામાં આવતા હતા. સંપૂર્ણ એન્ટિજેન (ડ્રગ-પ્રોટીન કોમ્પ્લેક્સ, કહેવાતા એડક્ટ્સ) ની આવી રચનાને રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાને ઉત્તેજીત કરવા માટે જરૂરી પગલું માનવામાં આવતું હતું, કારણ કે રોગપ્રતિકારક કોષો દ્વારા એકલા ડ્રગનું ધ્યાન રાખવામાં આવતું ન હતું. હેપ્ટેન પ્રતિક્રિયા માટેનું એક શાસ્ત્રીય ક્લિનિકલ મોડેલ સંપર્ક ત્વચાકોપ છે. આ એક ત્વચાનો રોગ છે જે ત્વચામાં રાસાયણિક રીતે પ્રતિક્રિયાશીલ, સ્થાનિક રીતે લાગુ કરાયેલ સંયોજનની સ્થાનિક રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયા પર આધારિત છે, જે વાહક પ્રોટીન સાથે સહસંયોજક બંધ દ્વારા જોડાય છે; ઘણા સંપર્ક સંવેદનશીલતામાં ઝેરી અસર પણ હોય છે, જે રોગપ્રતિકારક તંત્રના ખર્ચને ઉત્તેજીત કરવા માટે મહત્વપૂર્ણ હોઈ શકે છે. વ્યાપક ઈન વિટ્રો અને ઈન વિવો ડેટા સંપર્ક ત્વચાકોપમાં હેપ્ટેન ખ્યાલને ટેકો આપે છે. સામાન્યીકૃત ડી. એચ. ને સમજાવવા માટે હેપ્ટેન મોડેલનો ઉપયોગ કરવાની પણ લાલચ હતીઃ સામાન્યીકૃત ડી. એચ. આર. માં મોટે ભાગે સામેલ દવા વર્ગ પેનિસિલિન છે. જ્યારે ત્વચા પર લાગુ કરવામાં આવે છે, ત્યારે તેઓ સંપર્ક ત્વચાકોપ બહાર કાઢે છે. પેનિસિલિન એ ક્લાસિકલ હેપ્ટન્સ છે અને આલ્બ્યુમિન જેવા પેનિસિલિન મોડિફાઇડ પ્રોટીન ઉપચાર પછી દર્દીઓમાં વારંવાર જોવા મળે છે. આમ એવું માનવામાં આવતું હતું કે પેનિસિલિન પછી પેરેન્ટેરલ અથવા મૌખિક ઉપયોગ પર સામાન્યીકૃત ડી. એચ. આર. પણ આ દવા વર્ગના હેપ્ટેન-લક્ષણને કારણે છે. "હેપ્ટેન-કન્સેપ્ટ" ટૂંક સમયમાં તમામ રોગપ્રતિકારક મધ્યસ્થી (પ્રતિકૂળ દવા પ્રતિક્રિયાઓ) ને સમજાવવા માટે વિસ્તૃત કરવામાં આવી હતીઃ માત્ર ત્યારે જ જો દવા અથવા મેટાબોલાઇટ હેપ્ટેન તરીકે કામ કરી શકે અને પ્રોટીન સાથે સહસંયોજક રીતે જોડાઈ શકે, તો પછી દવા સામાન્યીકૃત એક્ઝેન્થેમા, દવા પ્રેરિત હીપેટાઇટિસ, ડ્રેસ, એસજેએસ/ટીઇએન વગેરે સહિત રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ બહાર કાઢવામાં સક્ષમ હોવાનું માનવામાં આવતું હતું. પરિણામે, નવી દવાના પ્રિક્લિનિકલ જોખમ આકારણી દરમિયાન, સંભવિત દવા ઉમેદવારની હેપ્ટેન-લાક્ષણિકતાઓ માટે કાળજીપૂર્વક તપાસ કરી શકાય છે, અને જો ઉમેદવાર દવાઓ કેટલીક પ્રતિકૂળ રોગપ્રતિકારક મધ્યસ્થ પ્રતિક્રિયા પેદા કરે છે, તો તે તેમના હેપ્ટેન લક્ષણ સાથે સંકળાયેલું હતું અથવા, જો મૂળ સંયોજનમાં હેપ્ટેન લાક્ષણિકતાઓનો અભાવ હોય, તો ડી. એચ. આર. ના કારણ તરીકે દવા મેટાબોલાઇટનું હેપ્ટેન લક્ષણ માનવામાં આવ્યું હતું. મહત્ત્વની વાત એ છે કે, તમામ સામાન્ય રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ માટે સમજૂતી તરીકે હેપ્ટેન સિદ્ધાંત ઘણીવાર વિવાદિત હતો અને ઘણા પ્રાયોગિક અથવા ક્લિનિકલ તારણો સાથે સમાધાન કરવું મુશ્કેલ હતું. પી-આઈ ખ્યાલ ડી. એચ. આર. માં દવાઓ દ્વારા રોગપ્રતિકારક ઉત્તેજનાની વૈકલ્પિક સમજૂતીને રજૂ કરે છે. તે સૂચવે છે કે રોગપ્રતિકારક સક્રિયકરણ મેળવવા માટે નવા એન્ટિજેન (હેપ્ટેન-પ્રોટીન કોમ્પ્લેક્સ) ની કોઈ રચનાની જરૂર નથીઃ ટી કોષો રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ સાથે સીધા બંધનકર્તા દવા દ્વારા ઉત્તેજિત થાય છે, જે એચ. એલ. એ. અને/અથવા ટી. સી. આર. ના રચનાત્મક ફેરફારો તરફ દોરી જાય છે તેમજ ટી. સી. આર.-સી. ડી. 3 સંકુલ દ્વારા સંકેત આપે છેઃ પી-આઈ ખ્યાલ 2000 ની શરૂઆતમાં પ્રોફેસર એમેરિટસ વર્નર જે. પિક્લર દ્વારા બનાવવામાં આવ્યો હતો અને ઘડવામાં આવ્યો હતો, જે ડી. એચ. આર. ધરાવતા દર્દીઓમાંથી મેળવેલા દવા વિશિષ્ટ ટી સેલ ક્લોન્સ સાથેના અભ્યાસોના આધારે હતો. અંતર્ગત તપાસ સ્વિટ્ઝર્લેન્ડના બર્નમાં ઇન્સેલસ્પીટલ/યુનિવર્સિટી ઓફ બર્ન ખાતે પિચલરના સંશોધન જૂથમાં વિવિધ પીએચડી વિદ્યાર્થીઓ દ્વારા કરવામાં આવી હતી. આવશ્યક, પ્રારંભિક તારણ એ હતું કે ડી. એચ. ધરાવતા દર્દીઓના ટી કોષોએ ઈન વિટ્રો (પ્રસાર, સાયટોટોક્સિસિટી, સાયટોકિન પ્રકાશન) માં દોષિત દવા માટે ચોક્કસ પ્રતિક્રિયા દર્શાવી હતી, અને રોગપ્રતિકારક કોષોની આ દવા આધારિત ઉત્તેજના કોષની સપાટીના પ્રોટીન સાથે દવાઓના લેબાઇલ (= બિન-સહસંયોજક) બંધન પર આધાર રાખે છે, એટલે કે એન્ટિજેન પ્રસ્તુત કોષો અને ટી કોષો પર, જે કોષ સંવર્ધનમાં હાજર હતા. ટી કોષની ઉત્તેજના માટે બિન-સહસંયોજક અને દવાનું બંધન પૂરતું હતું તે ત્રણ મુખ્ય તારણો દ્વારા દર્શાવવામાં આવ્યું હતું જે દવાના બંધનની લવચીકતા અંતર્ગત છેઃ કોષ સંવર્ધનમાં કોષોને ધોવા (એપીસી, ટી કોષો) અસરકારક રીતે દવાઓને દૂર કરે છે, અને કોષોને લાંબા સમય સુધી ઉત્તેજિત કરી શકાતા નથી; આનો અર્થ એ થયો કે દવા અસ્થિર રીતે બંધનકર્તા હતી, જે નિષ્ક્રિય, મૂળ સંયોજન સાથે શક્ય હતું; પ્રતિક્રિયા મેળવવા માટે પ્રતિક્રિયાશીલ મેટાબોલાઇટમાં પરિવર્તનની જરૂર ન હતીઃ દવાઓ દ્વારા પ્રક્રિયા અથવા ચયાપચયને અવરોધિત કરવાથી પ્રતિક્રિયાત્મકતામાં દખલ થતી ન હતી અને ગ્લુટારાલ્ડેહાઇડ દ્વારા રજૂ થતા એન્ટિજેન કોષોને ઠીક કરવાથી પણ ટી કોષની પ્રતિક્રિયાત્મકતાને દૂર કરવામાં નિષ્ફળ રહી હતી; અને છેલ્લે પ્રતિક્રિયાની ગતિ દ્વારાઃ પ્રતિક્રિયા થોડી મિનિટોમાં થઈ હતી, અગાઉ. વર્ષોથી આ પી-આઈ ખ્યાલની પુષ્ટિ સ્ફટિકશાસ્ત્ર સહિત ઘણા કાર્યાત્મક અને માળખાકીય અભ્યાસો દ્વારા થઈ શકે છે, જે રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર (એચ. એલ. એ.-બી * <આઇ. ડી. 1>, ટી. સી. આર. વી. બી. એ. 20, વગેરે) ના ચોક્કસ ક્ષેત્રને સ્થાનિક બનાવે છે. ), જેની સાથે ચોક્કસ દવા જોડાય છે. ટી કોષ સક્રિયકરણના નિર્ણાયક અને અત્યંત સંવેદનશીલ અણુઓ લક્ષિત હોવાથી, જટિલ અને અત્યંત પરિવર્તનશીલ રોગપ્રતિકારક પરિણામો વિકસી શકે છેઃ વિવિધ પ્રકારના ટી કોષો પરિવર્તનશીલ ડિગ્રી સુધી સક્રિય થાય છે, જે તીવ્ર લક્ષણોના અત્યંત બહુરૂપી તબીબી ચિત્ર સાથે બળતરા પરિણામ તરફ દોરી જાય છે, ત્યારબાદ વિવિધ મોડેથી દેખાતી જટિલતાઓ થાય છે. ટી કોષ સક્રિયકરણનો પ્રકાર ટી. સી. આર. ના સ્વ-એચ. એલ. એ. અથવા ટી. સી. આર.-પેપ્ટાઇડ-એચ. એલ. એ. સંકુલમાં બિન-સહસંયોજક, દવાઓના બંધન દ્વારા ફેરફાર એ ઉલટાવી શકાય તેવી, ક્ષણિક પ્રક્રિયા છે, જેની અસર દવા-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓના આકર્ષણ પર ખૂબ નિર્ભર છે. આ દવા પહેલા એચ. એલ. એ.-પેપ્ટાઇડ સંકુલ (પી. આઈ. એચ. એલ. એ.) અથવા ટી. સી. આર. સંકુલ (પી. આઈ. ટી. સી. આર.) સાથે જોડાઈ શકે છે. કેટલીકવાર દવા ટી. સી. આર. અને એચ. એલ. એ. વચ્ચે ફસાઈ શકે છે. પી-આઈ એચ. એલ. એ. ને ઘણીવાર ડી. એચ. આર. ના આઘાતજનક એચ. એલ. એ.-જોડાણ સાથે જોડવામાં આવે છે (એબેકાવીર, કાર્બામાઝેપિન, એલોપ્યુરિનોલ, ડેપ્સન, વેન્કોમાઇસિન વગેરે માટે દર્શાવવામાં આવે છે. ), કારણ કે દવા અન્ય એચ. એલ. એ.-અણુઓની તુલનામાં વધુ આકર્ષણ સાથે ચોક્કસ એચ. એલ. એ.-સમાંતર સાથે જોડાય છે. પી-આઈ ટી. સી. આર. ની ઓછી તપાસ કરવામાં આવે છે. જો એચ. એલ. એ.-પેપ્ટાઇડ સંકુલ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા શક્ય હોય તો ટી. સી. આર. વી. બી. એ. સાંકળોના અમુક ભાગો સાથે ડ્રગ બંધન સંપૂર્ણ સક્રિયકરણ માટે પૂરતું હોઈ શકે છે; અન્ય પી. આઈ. ટી. સી. આર. બંધન માટે વધારાના ટી સેલ સક્રિયકરણની જરૂર પડી શકે છે (દા. ત. વાયરલ ચેપ દ્વારા) તબીબી લક્ષણો તરફ દોરી જાય છે. ડી. એચ. ધરાવતા દર્દીઓમાંથી પેદા થતી દવા વિશિષ્ટ ટી સેલ ક્લોન્સ (ટી. સી. સી.) અથવા ટી. સી. આર.-સંક્રમિત કોષ રેખાઓનો ઉપયોગ કરીને પી. આઈ. ના ઈન વિટ્રો વિશ્લેષણમાં મજબૂત ઉત્તેજના જોવા મળી હતીઃ ટી સેલ મધ્યસ્થી સાયટોટોક્સિસિટીનું ઉચ્ચ સ્તર, સ્ત્રાવિત સાયટોકીન્સ અને પોલીક્લોનાલિટીનું વ્યાપક વર્ણપટ જોવા મળ્યું હતું; પી. આઈ. ઉત્તેજના બિનપરંપરાગત હતીઃ કેટલાક સી. ડી. 4 + ટી કોષો એચ. એલ. એ.-વર્ગ I અથવા સી. ડી. 8 + ટી કોષો પર એચ. એલ. એ.-વર્ગ II દવા પ્રસ્તુતિ માટે બિનપરંપરાગત રીતે પ્રતિક્રિયા આપતા હતા અથવા કડક એચ. એલ. એ. પ્રતિબંધ દર્શાવતા ન હતા, અને કેટલાક ટી. સી. સી. પોલીસ્પેસિફિક હતા (પ્રતિક્રિયાશીલ ટી સેલ ક્લોન્સે વિવિધ પેપ્ટાઇડ્સ સાથે પ્રતિક્રિયા આપી હતી): એકંદરે, ચિત્ર બહાર આવ્યું હતું. પી-આઈ પ્રતિક્રિયાઓની ક્લિનિકલ પ્રસ્તુતિઓ તીવ્ર પી-આઈ ઉત્તેજનાઓ તીવ્ર પી-આઈ પ્રતિક્રિયાઓના બે મુખ્ય ક્લિનિકલ પરિણામો એક તરફ એમપીઈ/ડ્રેસ અને બીજી તરફ એસજેએસ/ટીઈએન છે. એમ. પી. ઇ./ડી. આર. ઇ. એસ. એસ. ના દર્દીઓમાં, વધુ સંખ્યામાં ફરતા, બિનપરંપરાગત (સક્રિય) લિમ્ફોસાઇટ્સ અને વિવિધ સાયટોકીન્સના ઉચ્ચ સ્તર પરિભ્રમણમાં મળી શકે છે. ઈન વિટ્રો ડ્રગ સ્ટિમ્યુલેશનમાં દોષિત દવાના પ્રસાર, ઉચ્ચ સાયટોકીન સ્ત્રાવ, સાયટોટોક્સિક સીડી4 અને સીડી8 ટી કોષની પ્રતિક્રિયા પ્રગટ થાય છે, જે કેટલીકવાર ઘણા વર્ષો સુધી શોધી શકાય છે. તેનાથી તદ્દન વિપરીત, SJS/TEN ધરાવતા દર્દીઓમાં લિમ્ફોપેનિયા દેખાઈ શકે છે, માત્ર ફોલ્લો પ્રવાહી મુખ્યત્વે CD8/NK +, સાયટોટોક્સિક T કોષોથી ભરેલા હોય છે, જે કેરાટિનોસાઇટ્સને મારવામાં સક્ષમ હોય છે. સાયટોટોક્સિક અણુઓ (ગ્રેન્ઝાઇમ બી, પરફોરિન, ગ્રેન્યુલિસિન) રોગના પ્રથમ થોડા દિવસોમાં લોહીમાં વિવો અને ફોલ્લા પ્રવાહીમાં શોધી શકાય છે. તીવ્ર રોગ (1-2 અઠવાડિયા) દરમિયાન, ટી કોષો હજુ પણ ઈન વિટ્રો પરીક્ષણોમાં પ્રતિક્રિયા આપે છે, પરંતુ 3-4 અઠવાડિયા પછી, સીડી8 કોષ વિભાગ, જે રોગ માટે મુખ્ય જવાબદાર કોષ વસ્તી માનવામાં આવે છે, તે થાકી ગયો હોય તેવું લાગે છે અને દવા ઉત્તેજના માટે પ્રત્યાવર્તનશીલ હોય છે. આ CD8 થાક કેવી રીતે પ્રાપ્ત થાય છે તે અજ્ઞાત છે. પી-આઈ ઉત્તેજનાઓની મોડી જટિલતાઓ જો પી-આઈ ઉત્તેજના ટી કોષના વિસ્તરણ અને સક્રિયકરણ (એમપીઈ, ડ્રેસ) માં પરિણમી હોય, તો કેટલાક પી-આઈ-સક્રિય ટી કોષો દવાની ગેરહાજરીમાં પ્રતિક્રિયા આપવાનું ચાલુ રાખી શકે છેઃ તેમનું ટી. સી. આર. બિનપરિવર્તિત, સ્વ એચ. એલ. એ. સાથે ક્રોસ-પ્રતિક્રિયાશીલ હોઈ શકે છે જે બાહ્ય પેપ્ટાઇડ્સ (મુખ્યત્વે હર્પીસ વાયરસના મૂળ) અથવા કેટલાક સ્વ-પેપ્ટાઇડ્સ રજૂ કરે છેઃ બાહ્ય અથવા સ્વ-પેપ્ટાઇડ્સ અને સ્વ-એચ. એલ. એ. સાથે આ પ્રકારની ક્રોસ-પ્રતિક્રિયા ગંભીર ડી. એચ. આર. પછી બે મોડી જટિલતાઓને સમજાવે છે, મોટે ભાગે ડી. આર. એસ. એસ.: એક વાયરલ પુનઃસક્રિયતાઃ હર્પીસ વાયરસ ચેપ પછી વિવિધ કોષ પ્રકારોમાં કાયમી આશ્રય ધરાવે છે (ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ, એન્ડોથેલ) અને ટી કોષો દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. જ્યારે આ હર્પીસ-વાયરસ વિશિષ્ટ ટી કોષો પી-આઈ દ્વારા સક્રિય થાય છે, ત્યારે તેઓ હર્પીસ વાયરસ પેપ્ટાઇડ સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે જે કોષોને વ્યક્ત કરે છે અને તેમની સાયટોટોક્સિક ક્ષમતા દ્વારા તેમને નુકસાન પહોંચાડે છેઃ પરિણામ એ છે કે વાયરસના કણો પરિભ્રમણમાં મુક્ત થાય છે અને વાયરલ પુનઃસક્રિયતાના લક્ષણો (ઉચ્ચ વાયરસ લોડ, સંભવતઃ યકૃત ઉત્સેચકો અને સક્રિય લિમ્ફોસાઇટ્સમાં વધારો) દેખાય છે. પેપ્ટાઇડ પ્રતિક્રિયાની બીજી લહેર સ્વયંપ્રતિરક્ષામાં પરિણમી શકે છેઃ પી-આઈ દ્વારા અસામાન્ય ઉત્તેજનામાં નિષ્કપટ અને મેમરી ટી સેલ પૂલમાંથી ટી કોષોનો સમાવેશ થાય છે. તેમાં સ્વ-પેપ્ટાઇડ પ્રતિક્રિયાશીલ ટી કોષો શામેલ હોઈ શકે છે, જે, જો અનુરૂપ સ્વ-પેપ્ટાઇડ્સ રજૂ કરવામાં આવે અને તેનો સામનો કરવામાં આવે, તો સાયટોકીન્સ છોડે છે અને સાયટોટોક્સિસિટી કરે છે-સ્વયંપ્રતિરક્ષા ઊભી થઈ શકે છે. જેમ કે સ્વ-પેપ્ટાઇડ પ્રતિક્રિયાશીલ ટી કોષો પ્રમાણમાં ઓછી માત્રામાં હાજર હોય છે, તેમને વાયરસ-સક્રિયકરણ પછી વિસ્તૃત થવા અને દેખાવા માટે> 6-8 અઠવાડિયાની જરૂર પડે છે. સ્વયંપ્રતિરક્ષા લઘુમતી દર્દીઓમાં થાય છે (<20 ટકા), અને ઘણીવાર સ્વયંપ્રતિરક્ષા પોલી-એન્ડોક્રાઇન સિન્ડ્રોમ તરીકે પ્રગટ થઈ શકે છે. બહુવિધ દવા અતિસંવેદનશીલતા (એમ. ડી. એચ.): ડ્રેસ અથવા ગંભીર એમ. પી. ઈ. જેવા પી-આઈ ઉત્તેજનાનું વધુ પરિણામ એમ. ડી. એચ. છે; આવા દર્દીઓ સમાન અથવા અલગ તબીબી અભિવ્યક્તિઓ સાથે માળખાકીય રીતે અલગ દવા માટે વધારાના ડી. એચ. આર. વિકસાવે છે. એમ. ડી. એચ. સી. માં થાય છે. DRESS ધરાવતા 20 ટકા દર્દીઓ, અને પ્રારંભિક સક્રિયકરણ દરમિયાન, DRESS (ઘણીવાર સંયોજન ઉપચાર) ની શરૂઆતથી કોઈપણ સમયે થઇ શકે છે, અને P-I પ્રતિક્રિયાના પ્રથમ DHR પ્રદર્શનના વર્ષો પછી પણ દેખાઈ શકે છે DHR સંશોધનની મુખ્ય મુશ્કેલી અને P-I ખ્યાલનો નબળો મુદ્દો એ હકીકત છે કે P-I પ્રતિક્રિયાત્મકતા દર્શાવવી બોજારૂપ છે-એટલે કે રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ સાથે બિન-સહસંયોજક દવાના બંધનને કારણે T કોષની ઉત્તેજના થઈ છે. સૈદ્ધાંતિક રીતે, જો રોગપ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સને બંધનકર્તા દવા અસ્થિર હોવાનું જણાયું હોય તો ટી કોષની મધ્યસ્થીવાળા ડી. એચ. આર. ને પી. આઈ. દ્વારા સમજાવવામાં આવ્યું હતું. ઈન વિટ્રો વિશ્લેષણ દવા બંધનની લવચીકતા દર્શાવવા માટે, દવા વિશિષ્ટ ટી કોષ રેખાઓ, ટી કોષ ક્લોન અને ટી. સી. આર. સંકરણ કોષો જરૂરી હતા. દવા, એપીસી અને ટી કોષોના કોષ મિશ્રણને ધોવાથી પી-આઈ પ્રતિક્રિયા નાબૂદ થઈ, જ્યારે હેપ્ટન્સ પ્રત્યે ટી કોષની પ્રતિક્રિયા ચાલુ રહી. એ. પી. સી. પર એચ. એલ. એ. દ્વારા પેપ્ટાઇડ્સની રજૂઆત 4 કલાકથી વધુ સમય લે છે (હેપ્ટેન મોડિફાઇડ પ્રોટીનનું ગ્રહણ, પ્રક્રિયા અને પ્રસ્તુતિ), અને જો ઉત્તેજક દવા રાસાયણિક રીતે નિષ્ક્રિય હોય અને હેપ્ટેન ન હોય તો ચયાપચયની પણ જરૂર પડી શકે છે. તેથી, ટી કોષોની તાત્કાલિક પ્રતિક્રિયા (દા. ત. ઝડપી Ca2 + પ્રવાહ દ્વારા માપવામાં આવે છે) તેમજ પ્રોટીન અને ચયાપચય અવરોધકોની હાજરીમાં દવાની પ્રતિક્રિયા અથવા ગ્લુટારાલ્ડેહાઇડ-ફિક્સ્ડ એન્ટિજેન પ્રસ્તુત કોષોનો ઉપયોગ કરીને પી-આઈ પ્રતિક્રિયા તરીકે અર્થઘટન કરવામાં આવ્યું હતું. સંખ્યાબંધ દવાઓ (એસ. એમ. એક્સ., લિડોકેઇન, લેમોટ્રિજીન, કાર્બામાઝેપિન, વિવિધ રેડિયો કોન્ટ્રાસ્ટ મીડિયા, ક્વિનોલોન્સ, વેન્કોમાઇસિન, ડૅપ્સોન, વગેરે) માટે પી-આઈ પ્રતિક્રિયા દર્શાવવામાં આવી હતી. ), જેમાં કેટલીક દવાઓ કે જે પી-આઈ દ્વારા અથવા હેપ્ટેન તરીકે કામ કરી શકે છે (પિપેરાસિલિન, ફ્લુક્લોક્સાસિલિન, એમોક્સિસિલિન, સેફાલોસ્પોરિન, મોનોબેક્ટમ) નો સમાવેશ થાય છે. આ કિસ્સાઓમાં પી-આઈ પ્રતિક્રિયા વધુ ગંભીર પ્રતિક્રિયાઓ માટે જવાબદાર હતી જેમ કે ફ્લુક્લોક્સાસિલિન/બી * 57:01 વાહકોમાં હીપેટાઇટિસ અથવા એમોક્સિસિલિન અને પાઇપરાસિલિન સાથે ડ્રેસ અને ક્લિનિકલ વિશ્લેષણ ડ્રેસ/એસજેએસ/ટેન (ગંભીર ડીએચઆર) અને એચએલએ-લિંક્ડ ડીએચઆર પી-આઈ છે. શરૂઆતમાં એવું માનવામાં આવતું હતું કે પી-આઈ પ્રતિક્રિયાઓ અપવાદ છે જ્યારે હેપ્ટેન મિકેનિઝમ પ્રણાલીગત ટી સેલ મધ્યસ્થી ડી. એચ. આર. નું મુખ્ય કારણ રજૂ કરે છે. તેનાથી વિપરીત તે વિપરીત લાગે છે કારણ કે ટી સેલ મધ્યસ્થી ડી. એચ. આર. માં પી-આઈ મુખ્ય પદ્ધતિ હોવાનું જણાય છેઃ જ્યારે પણ આ પદ્ધતિની તપાસ કરવામાં આવી હતી કે દવાઓ કેવી રીતે ગંભીર ડી. એચ. આર. (DRESS, SJS/TEN) નું કારણ બને છે, ત્યારે તે હંમેશા પી-આઈને કારણે હોવાનું જણાયું હતું. તે અસ્પષ્ટ છે કે મોટાભાગના ગંભીર એમપીઇ પી-આઈને કારણે છે કે કેમ. એમૉક્સિસિલિન પ્રેરિત એમ. પી. ઈ. (> 150 એમૉક્સિસિલિન પ્રેરિત એમ. પી. ઈ. નું વિશ્લેષણ) ના ઈન વિટ્રો વિશ્લેષણમાં નિયમિતપણે આઈ. એલ.-5, આઈ. એલ.-13, આઈ. એફ. એન. જી., ગ્રેનઝાઇમ બી અને ગ્રેન્યુલિસિનના ઉચ્ચ સ્ત્રાવ (ડી. આર. ઇ. એસ. એસ. ના કિસ્સાઓ સાથે ખૂબ સમાન) બહાર આવે છે, એમ. પી. ઈ. માં ઈન વિટ્રો ડ્રગ ઉત્તેજના ઘણીવાર મજબૂત હોય છે અને તેમાં એક સાથે ટી. એચ. 1, ટી. એચ. 2 અને સાયટોટોક્સિક સાયટોકીન્સના સ્ત્રાવનો સમાવેશ થાય છે. તે વાસ્તવમાં ઘણીવાર ટિટાનસ નિયંત્રણ પર સાયટોકીન સ્ત્રાવ કરતાં વધુ મજબૂત અને વ્યાપક હોય છે, અને તે ઈન વિટ્રો મિશ્ર લ્યુકોસાઇટ પ્રતિક્રિયા (એમએલઆર) ની યાદ અપાવે છે. વધુ કામ કરવાની જરૂર છે, પરંતુ મોટાભાગના એમપીઇ પી-આઈ દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે તેવું લાગે છે. મહત્ત્વની વાત એ છે કે, તમામ દવાઓ કે જે DHR વિકસાવે છે અને મજબૂત HLA-જોડાણ ધરાવે છે (દા. ત. એલોપ્યુરિનોલ/ઓક્સીપ્યુરિનોલ અને બી * 58:01) પી-આઈ દ્વારા ઉત્તેજિત થાય છે. પ્રોટીન પ્રતિક્રિયાઓ એચ. એલ. એ. પ્રતિબંધિત નથીઃ પ્રોટીન મોટું હોય છે અને તેને વિવિધ નાના પેપ્ટાઇડ્સમાં પ્રક્રિયા કરવામાં આવે છે. આ પેપ્ટાઇડ્સ (હેપ્ટેન-મોડિફાઇડ પેપ્ટાઇડ્સ સહિત) વિવિધ એચ. એલ. એ. એલીલ્સમાં બંધબેસે છે અને દવાઓ સાથે જોવા મળતા માત્ર એક જ એચ. એલ. એ. માં નહીં. આમ, અમુક દવાઓ સાથે જોવા મળતા ડી. એચ. આર.-એચ. એલ. એ. જોડાણને એચ. એલ. એ.-અણુના એલીલ-પ્રકારનાં પ્રદેશ સાથે સીધી દવા બંધન દ્વારા જ સમજાવી શકાય છે. માળખાકીય અને કોમ્પ્યુટેશનલ અભ્યાસોમાં પણ આની પુષ્ટિ થઈ હતી. મહત્ત્વની વાત એ છે કે, જો દવા પી-આઈ દ્વારા અથવા હેપ્ટેન મિકેનિઝમ (એસ. એમ. એક્સ./એસ. એમ. એક્સ.-એન. ઓ., બીટા-લેક્ટેમ્સ) દ્વારા ઉત્તેજક બની શકે છે, તો ગંભીર ટી સેલ મધ્યસ્થ લક્ષણો પી-આઈ દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે અને એચ. એલ. એ.-એલેલે પ્રતિબંધિત હોય છે, જ્યારે હેપ્ટેન-પ્રતિક્રિયાઓ નથી. આમ, પી-આઈ દ્વારા કામ કરતી અને ડી. એચ. આર. નું કારણ બનતી દવાઓની યાદી હવે હેપ્ટેન જેવી દવાઓ (ટેબલ) ની યાદી કરતાં લાંબી છે. પ્રથમ હેપ્ટેન, પછી બિન-સહસંયોજક દવા બંધનકર્તાઃ ડી. એચ. આર. અંતર્ગત હેપ્ટેન-મિકેનિઝમ માટે એક મજબૂત દલીલ એ હતી કે ડ્રગની તમામ કારણોની ક્ષમતા, એટલે કે આઇ. જી. જી., આઇ. જી. ઈ. અને ટી. સેલ મધ્યસ્થી ડી. એચ. આર., કારણ કે આ વિવિધ રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓને વિવિધ રીતે દવાની રોગપ્રતિકારક રજૂઆતની જરૂર હતી. દવાના હેપ્ટેન (અને આમ એન્ટિજેનિક) લક્ષણોનો ઉપયોગ કરીને આ શ્રેષ્ઠ રીતે પ્રાપ્ત થાય છે. ખરેખર, ક્લાસિકલ હેપ્ટેન-ડ્રગ્સ બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સ, એસ. એમ. એક્સ.-એન. ઓ., અથવા પી. પી. આઈ. તમામ પ્રકારના જેલ અને કોમ્બ્સ રોગપ્રતિકારક ઉત્તેજનાને પ્રેરિત કરવામાં સક્ષમ છે, જ્યારે દા. ત. કાર્બામાઝેપિન અથવા એબેકાવીર જેવી શાસ્ત્રીય અને વિશિષ્ટ પી-આઈ દવાઓ માત્ર ટી સેલ પ્રતિક્રિયાઓને પ્રેરિત કરે છે, પરંતુ એનાફિલેક્સિસ ક્યારેય નહીં. મહત્ત્વની વાત એ છે કે, હેપ્ટેન તરીકે કામ કરવાની ક્ષમતા એ વાતને નકારી શકતી નથી કે પી-આઈ જેવી બિન-સહસંયોજક બંધન ડી. એચ. આર. માં ભૂમિકા ભજવે છે. વાસ્તવમાં, ડી. એચ. આર. દરમિયાન ડ્રગ-પ્રોટીન બંધનનો પ્રકાર બદલાઈ શકે છેઃ એક દવા ઇન્ડક્શન તબક્કામાં હેપ્ટેન તરીકે કામ કરી શકે છે જે એસિમ્પ્ટોમેટિક રોગપ્રતિકારક શક્તિ પેદા કરે છે, પરંતુ ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન-પ્રતિક્રિયાઓની અસરકારક પદ્ધતિ અને કેટલાક ગંભીર ટી-સેલ મધ્યસ્થ ડી. એચ. આર. વાસ્તવમાં બિન-સહસંયોજક ડ્રગ બંધનને કારણે હોઈ શકે છે. આમ, બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સ-ક્લાસિકલ હેપ્ટેન-દવાઓ-"નકલી એન્ટિજેન" પ્રતિક્રિયાઓ, દવા પ્રેરિત રોગપ્રતિકારક થ્રોમ્બોસાયટોપેનિયા (ડી. આઈ. ટી. પી.) અને પી-આઈ ઉત્તેજનાઓ માટે મુખ્ય સૂચક છે, જે તમામ બિન-સહસંયોજક દવા-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ પર આધારિત છે અને એન્ટિજેન પ્રેરિત નથી. મેમરી ટી સેલ પૂલમાંથી ઉદ્ભવતા પોલીક્લોનલ ટી કોષોના પ્રતિભાવમાં ટી કોષોનો સમાવેશ થાય છે જે અગાઉના રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવો દ્વારા તૈયાર કરવામાં આવે છે. એક મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા હર્પીસ વાયરસ (એચએચવી 6, સીએમવી, ઇબીવી, હર્પીસ સિમ્પ્લેક્સ I) ભજવે છે, જ્યાં પ્રમાણમાં મોટી માત્રામાં ટી કોષો આ હર્પીસ વાયરસના નિયંત્રણમાં સામેલ હોય છે. ખરેખર, હર્પીસ વાયરસ પુનઃસક્રિયતા એટલી સામાન્ય છે કે તે ડ્રેસની જાપાની વ્યાખ્યાનો એક ભાગ છે. આવા હર્પીસ વાયરસ ચોક્કસ ટી કોષોની પૂર્વવર્તી આવર્તન ઊંચી હોવાથી (વૃદ્ધોમાં સીડી8 + ટી કોષોના 10 ટકા સુધી હર્પીસ વાયરસ નિયંત્રણ માટે સમર્પિત થઈ શકે છે, આવા ટી કોષોને કારણે લક્ષણો સીએ પછી પહેલેથી જ દેખાય છે. 2 થી 6 અઠવાડિયા. સંદર્ભો ફાર્માકોલોજી ઇમ્યુનોલોજી