Furegrelate
ફ્યુરેગ્રેલેટ, જેને 5-(3-પાયરિડિનિલમિથાઇલ) બેન્ઝોફ્યુરાન્કાર્બોક્સિલિક એસિડ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે થ્રોમ્બોક્સેન એન્ઝાઇમ અવરોધક ગુણધર્મો ધરાવતું રાસાયણિક સંયોજન છે જે મૂળ રીતે ફાર્માસિયા કોર્પોરેશન દ્વારા એરિથમિયા, ઇસ્કેમિક હૃદયની વિકૃતિઓ અને થ્રોમ્બોસિસની સારવાર માટે દવા તરીકે વિકસાવવામાં આવ્યું હતું પરંતુ તેને બંધ કરવામાં આવ્યું હતું. તે ફ્યુરેગ્રેલેટ સોડિયમ સોલ્ટના રૂપમાં વ્યાવસાયિક રીતે ઉપલબ્ધ છે. ફ્યુરેગ્રેલેટ એન્ઝાઇમ થ્રોમ્બોક્સેન A2 સિન્થેઝ સાથે જોડાવા માટે સક્ષમ છે. થ્રોમ્બોક્સેન A2 સિન્થેઝ સાથે બંધન કરીને તે અસરોને નકારે છે અને તેને વેસોકોન્સ્ટ્રિક્ટરની જેમ કામ કરતા અટકાવે છે. આને કારણે ફ્યુરેગ્રેલેટ થ્રોમ્બોસિસ સાથે સંકળાયેલા ઘણા રોગોને રોકવામાં સક્ષમ છે, જે રક્તની ગંઠાઈ જવાની ઘટના છે જે નસો અથવા ધમનીઓને અવરોધે છે. ફ્યુરેગ્રેલેટ મૌખિક રીતે સંચાલિત થાય છે અને ઝડપથી લોહીમાં શોષાય છે. હાલમાં સંશોધનના અભાવને કારણે ફ્યુરેગ્રેલેટની કોઈ પ્રતિકૂળ અસરો જાણીતી નથી, જો કે થ્રોમ્બોક્સેન A2 સિન્થેઝ વિચલન સંભવિત જોખમ હોઈ શકે છે. માળખાકીય પ્રવૃત્તિ સંબંધો 5-(3-પાયરિડિનિલમિથાઇલ) બેન્ઝોફુરાન્કાર્બોક્સિલિક એસિડ, એક અકીરલ, કાર્બનિક પરમાણુ છે જેમાં પાયરિડિન રિંગ અને કાર્બોક્સિલિક એસિડ જૂથ હોય છે. આ સંયોજન બેન્ઝોફ્યુરાન્સનો સભ્ય છે અને તે વિવિધ સ્વરૂપોમાં (ફ્રી-બેઝ, સોડિયમ સોલ્ટ અને હાઇડ્રોક્લોરિક એસિડ સોલ્ટ) મળી શકે છે, આ તમામ કાર્બોક્સિલિક એસિડની કાર્યક્ષમતામાં વિવિધતા ધરાવે છે. તેના મુક્ત-આધાર સ્વરૂપમાં ફ્યુરેગ્રેલેટ પીએચ-તટસ્થ જલીય વાતાવરણમાં સારી રીતે દ્રાવ્ય નથી અને તેથી તે લિપોફિલિક કોષ પટલને પસાર કરી શકે છે. ફ્યુરેગ્રેલેટની પાયરિડીન કાર્યક્ષમતા જૈવિક રીતે સૌથી વધુ રસપ્રદ ગુણધર્મો ધરાવે છે. પાયરિડિન્સ TxA2 થ્રોમ્બોક્સેનના સંશ્લેષણ પર અવરોધક અસર કરવા માટે જાણીતા છે-જે પ્લેટલેટ એકત્રીકરણ અને વેસોકોન્સ્ટ્રિકિંગ ગુણધર્મો માટે જાણીતા છે. સંશોધનોએ એ પણ દર્શાવ્યું હતું કે એરિલ અથવા આલ્કાઈલ કાર્બોક્સિલિક એસિડ જૂથો સાથે-3 'સ્થિતિ પર બદલાયેલ પાયરિડિન્સ, ખાસ કરીને TxA2 સિન્થેઝ અવરોધની મોટી વૃદ્ધિમાંથી પસાર થાય છે, કદાચ પ્રતિક્રિયા દરમિયાન વધુ અનુકૂળ પરમાણુ અભિગમને કારણે. ફ્યુરેગ્રેલેટ એ એક કૃત્રિમ સંયોજન છે જેનું માનવ શરીર દ્વારા સંશ્લેષણ કરી શકાતું નથી. જ્હોનસન એટ અલ દ્વારા ફ્યુરેગ્રેલેટ સોડિયમ સોલ્ટ અને સંબંધિત સંયોજનોના સંશ્લેષણ માટે ઘણા માર્ગો પ્રસ્તાવિત કરવામાં આવ્યા હતા. અને આકૃતિ 1 માં રજૂ કરવામાં આવી છે. પ્રારંભિક સામગ્રીનું નાઇટ્રો જૂથ, 3-(4-નાઇટ્રોબેન્ઝિલ) પાયરિડીન (1), સક્રિય કાર્બન પર પેલેડિયમ પર હાઇડ્રોજનનો ઉપયોગ કરીને 3-(4-એમિનોબેન્ઝિલ) પાયરિડીન (2) બનાવે છે. પછીના તબક્કામાં, બરફના ઠંડા પાણીમાં સોડિયમ નાઇટ્રાઇટને સલ્ફ્યુરિક એસિડ સાથે ભેળવીને નાઇટ્રિક એસિડ બનાવવામાં આવ્યું હતું. નાઇટ્રિક એસિડ એમિનો જૂથ સાથે જોડાય છે, જે ડાયઝો જૂથ બનાવે છે. હાઇડ્રોક્સિલ જૂથ ડાયઝો મધ્યવર્તીને ગરમ જલીય સલ્ફ્યુરિક એસિડના દ્રાવણમાં હલાવીને પ્રાપ્ત થાય છે, જે ઉત્પાદન 3 આપે છે. હેક્સામાઇન અને ટ્રાઇફ્લોરોએસેટિક એસિડ (ટી. એફ. એ.) નો ઉપયોગ કરીને એડજસ્ટેડ ડફ પ્રતિક્રિયાનો ઉપયોગ કરીને ઉત્પાદન 3 ને હાઇડ્રોક્સિલ જૂથ સાથે સંબંધિત ઓર્થો-સ્થિતિ પર ફોર્મિલેટ કરવામાં આવ્યું હતું. ડફની પ્રતિક્રિયામાં, હેક્સામાઇનમાંથી ફોર્મિલ કાર્બન બનાવવામાં આવે છે, જે ઉત્પાદન 3-(3-હાઈડ્રોક્સી-4-ફોર્મિલબેન્ઝિલ) પાયરિડિન તરફ દોરી જાય છે. બેન્ઝોફુરાન-2-કાર્બોક્સિલિક એસિડ ઇથાઇલ એસ્ટર (5), ઉત્પાદન 4 પર ડાયથિલ બ્રોમોમાલોનેટ અને સોડિયમ હાઇડ્રાઇડ સાથે બેઝ-પ્રમોટેડ પ્રતિક્રિયાનો ઉપયોગ કરીને મેળવવામાં આવ્યું હતું. NaH દ્રાવ્યતામાં વધારો કરવા માટે, ક્રાઉન ઈથરનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. એસ્ટર પ્રોડક્ટ 5 ને પછી પાણીમાં મિથેનોલ અને સોડિયમ હાઇડ્રોક્સાઇડનો ઉપયોગ કરીને ફ્યુરેગ્રેલેટ સોડિયમ સોલ્ટ 6 માં રૂપાંતરિત કરવામાં આવ્યું હતું. જ્હોનસન અને સહકાર્યકરોએ બે અન્ય ફ્યુરેગ્રેલેટ રાસાયણિક સ્વરૂપોનું પણ સંશ્લેષણ કર્યુંઃ ફ્રી-બેઝ 7 અને હાઇડ્રોક્લોરિક એસિડ સોલ્ટ 8 સ્વરૂપો. પ્રારંભિક સામગ્રી, 3-(4-નાઇટ્રોબેન્ઝિલ) પાયરિડિન (1), વ્યાપારી રીતે ઉપલબ્ધ છે પરંતુ આકૃતિ 2 માં બતાવ્યા પ્રમાણે પાયરિડિન-વ્યુત્પન્ન નિકોટિનિક એસિડમાંથી પણ સંશ્લેષણ કરી શકાય છે. પ્રથમ તબક્કામાં, નિકોટિનિક એસિડને એસ. ઓ. સી. એલ. 3 સાથે ક્લોરિનેટેડ કરવામાં આવે છે, જે પછી 3-બેન્ઝોલ પાયરિડિન બનાવવા માટે ફ્રીડેલ-ક્રાફ્ટ એસિલેશન કરવામાં આવે છે. આ સંયોજનને પેલેડિયમ ઉત્પ્રેરક સાથે સંયોજનમાં હાઇડ્રોજન ગેસનો ઉપયોગ કરીને ઘટાડવામાં આવે છે, જે 3-બેન્ઝિલપાયરીડીન બનાવે છે. ક્લોરોફોર્મમાં એમોનિયમ નાઇટ્રેટ અને ટ્રાઇફ્લોરોએસેટિક એનહાઇડ્રાઇડ (ટી. એફ. એ. એ.) નો ઉપયોગ કરીને 3-બેન્ઝાઈલપાઇરિડિનને 3-(4-નાઇટ્રોબેન્ઝિલ) પાયરિડિનમાં રૂપાંતરિત કરી શકાય છે. વિવિધ મધ્યવર્તી સંયોજનો વ્યાપારી રીતે ઉપલબ્ધ છે, અથવા બહુવિધ રીતે સંશ્લેષણ કરી શકાય છે, પરંતુ કૃત્રિમ વિકલ્પો સૂચવવા માટે સંપૂર્ણ કૃત્રિમ દરખાસ્ત કરવામાં આવી હતી. ઉપલબ્ધ સ્વરૂપો ફ્યુરેગ્રેલેટનું માત્ર એક જ સ્વરૂપ વ્યાપારી રીતે ઉપલબ્ધ છે (2 માળખું અને પ્રતિક્રિયા જુઓ). તેનું ભૌતિક સ્વરૂપ સ્ફટિકીય ઘન છે. તે સોડિયમ સોલ્ટ તરીકે વેચાય છે. ફાર્માકોલોજી મિકેનિઝમ્સ ઓફ એક્શન ફ્યુરેગ્રેલેટ એક એન્ઝાઇમ અવરોધક છે. તે સામાન્ય સબસ્ટ્રેટ-ઉત્સેચક સંયોજન અને ઉત્પ્રેરક પ્રતિક્રિયાને રોકવા માટે એન્ઝાઇમ થ્રોમ્બોક્સેન A2 સિન્થેઝ સાથે જોડાય છે. થ્રોમ્બોક્સેન A2, આ ઉત્સેચક દ્વારા સંશ્લેષિત સંયોજન, પ્લેટલેટ્સના એકત્રીકરણને પ્રોત્સાહન આપે છે અને તે વેસોકોન્સ્ટ્રિક્ટર છે. આ સંયોજન થ્રોમ્બોસિસ સાથે સંકળાયેલા ઘણા રોગોમાં ભૂમિકા ભજવે છે, જે રક્તના ગંઠાવાનું ઘટના છે જે નસો અથવા ધમનીઓને અવરોધે છે. થ્રોમ્બોક્સેન એરાકિડોનિક એસિડ નામના ફેટી એસિડમાંથી સંશ્લેષિત થાય છે. પ્લેટલેટ્સમાં આ ફેટી એસિડને એન્ઝાઇમ સાયક્લોઓક્સિજનેઝ 1 દ્વારા પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન H2 નામના એન્ડોપેરોક્સાઇડમાં ચયાપચય કરવામાં આવે છે. આ એન્ડોપેરોક્સાઇડ બદલામાં થ્રોમ્બોક્સેન એ 2 સિન્થેઝ દ્વારા થ્રોમ્બોક્સેન એ 2 માં ચયાપચય થાય છે, જે સાયટોક્રોમ પી 450 એન્ઝાઇમ છે જે એન્ડોપ્લાઝમિક રેટિક્યુલમ પટલમાં જોવા મળે છે. બહુવિધ સાયક્લોઓક્સિજિનેઝ અવરોધકોનો ઉપયોગ થ્રોમ્બોટિક રોગો સામે દવાઓ તરીકે પહેલેથી જ થાય છે. આ દવાઓ થ્રોમ્બોક્સેન અને પ્રોસ્ટાસીક્લિન બંનેના ઉત્પાદનને અટકાવે છે. ફ્યુરેગ્રેલેટ જોકે, ખાસ કરીને થ્રોમ્બોક્સેન A2 સિન્થેઝને અટકાવે છે. ચયાપચય ફ્યુરેગ્રેલેટના વહીવટનો માર્ગ મૌખિક છે. પુરુષ સ્વયંસેવકોમાં મૂળ દવાનું શોષણ અને સ્વભાવનો અભ્યાસ એક અને બહુવિધ માત્રા મૌખિક વહીવટ પછી કરવામાં આવ્યો છે. સિંગલ-ડોઝ અભ્યાસના પરિણામો સૂચવે છે કે ફ્યુરેગ્રેલેટ લોહીમાં ઝડપથી શોષાય છે, મહત્તમ 1 થી 1.7 કલાકની અંદર. વિતરણ, ચયાપચય અને નાબૂદી 0.12 થી 0.17 કલાક-1 ના દર અચળાંક સાથે થયું. ફ્યુરેગ્રેલેટ મુખ્યત્વે કિડની દ્વારા દૂર કરવામાં આવે છે, જેમાં 62 થી 78 ટકા માત્રા મૂળ દવા તરીકે વિસર્જન થાય છે. કૂતરાના પ્રયોગો સૂચવે છે કે ફ્યુરેગ્રેલેટ ઝડપથી ફેલાય છે. ઇન્ટ્રાવીનસ ડોઝ પછી સંયોજનનું અર્ધ-જીવન 132 મિનિટ હતું. દવાના મૌખિક સંપર્કમાં અંતઃશિરા પરિણામોની જેમ સમાન શોષણ અને નાબૂદી ગતિશાસ્ત્ર હતું. મૌખિક રીતે ફ્યુરેગ્રેલેટ ડોઝની જૈવઉપલબ્ધતા લોહીની સાંદ્રતાના માપનના આધારે લગભગ 80 ટકા અથવા મૂળ સંયોજનના પેશાબના ઉત્સર્જનના આધારે 90 ટકાથી વધુ હતી. શ્વાનોમાં દવાનું મૌખિક શોષણ ઝડપથી થયું. ઇન્જેશન પછી એકથી બે કલાકમાં પ્લાઝ્માનું સ્તર ટોચ પર પહોંચી ગયું હતું. આ દવા 30 મિનિટની અંદર લોહીમાં માપી શકાય તેવી હતી. થ્રોમ્બોક્સેન A2 લગભગ 30 સેકન્ડની અંદર જૈવિક રીતે નિષ્ક્રિય થ્રોમ્બોક્સેન B2માં હાઇડ્રેટેડ થાય છે. આ કારણોસર થ્રોમ્બોક્સેન બી 2 નો ઉપયોગ થ્રોમ્બોક્સેન એ 2 સિન્થેઝના અવરોધ માટે સૂચક તરીકે થઈ શકે છે, અને આમ ફ્યુરેગ્રેલેટની હાજરી. પ્રતિકૂળ અસરો વર્તમાન અભ્યાસો મનુષ્યો અથવા શ્વાનોમાં લક્ષિત અસરોને કારણે ફ્યુરેગ્રેલેટની કોઈ નકારાત્મક આડઅસરો દર્શાવતા નથી. ફ્યુરેગ્રેલેટ માનવ એન્ડોથેલિયલ કોષોમાં થ્રોમ્બિન-ઉત્તેજિત પીજીઆઈ2 જૈવસંશ્લેષણ, માનવ ન્યુટ્રોફિલ્સમાં 5-લિપોક્સિજેનેઝ અથવા વિવિધ પરીક્ષણ પ્રણાલીઓમાં સાયક્લો-ઓક્સિજન પર કોઈ અવરોધક અસર દર્શાવતું નથી. "અભ્યાસો શ્વાનોમાં પ્રીક્લિનિકલ પરીક્ષણમાં અથવા તંદુરસ્ત પુખ્ત માનવ વિષયોનો ઉપયોગ કરીને તબક્કા 1 ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં મુખ્ય લક્ષ્યની બહારની અસરો શોધવામાં નિષ્ફળ ગયા". ફ્યુરેગ્રેલેટની સંભવિત પ્રતિકૂળ અસર થ્રોમ્બોક્સેન સિન્થેઝની ઉણપ હશે જે ક્યાં તો ખૂબ ઊંચા ડોઝને કારણે અથવા ખૂબ લાંબા વહીવટને કારણે હશે. થ્રોમ્બોક્સેન સિન્થેઝની ઉણપને મ્યુકોક્યુટેનીયસ, જઠરાંત્રિય અથવા સર્જિકલ રક્તસ્રાવ દ્વારા વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. જો કે, ઉચ્ચ માત્રા અથવા ફ્યુરેગ્રેલેટના લાંબા ગાળાના વહીવટમાં સંશોધનના અભાવને કારણે આ અસરનો હજુ સુધી અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો નથી. ઝેરી અસર ઝેરી ગુણધર્મોની સંપૂર્ણ તપાસ કરવામાં આવી નથી. પ્રાણી અભ્યાસ ફ્યુરેગ્રેલેટ સોડિયમની અસરોનું પિગલેટનો ઉપયોગ કરીને પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું છે. ડુક્કરના ત્રણ જૂથોની સરખામણી કરવામાં આવી હતી. પિગલેટના પ્રથમ જૂથને 21 દિવસના નોર્મોક્સિયા (એન; 21 ટકા એફ. આઈ. ઓ. 2 નો ઓક્સિજન તણાવ) નો સામનો કરવો પડ્યો હતો, બીજા જૂથને ક્રોનિક હાયપોક્સિયા (સી. એચ.; લો ઓક્સિજન તણાવ, 10 ટકા એફ. આઈ. ઓ. 2) નો સામનો કરવો પડ્યો હતો, ત્રીજા જૂથને જૂથ 2 જેવા જ ક્રોનિક હાયપોક્સિયાનો સામનો કરવો પડ્યો હતો, જેમાં દિવસમાં 3 વખત 3 મિલીગ્રામ/કિલો ફ્યુરેગ્રેલેટ ઉમેરવામાં આવ્યું હતું. બીજા જૂથે પ્રથમ જૂથની સરખામણીમાં પલ્મોનરી વેસ્ક્યુલર રેઝિસ્ટન્સ ઇન્ડેક્સ (PVRI) માં 2.55-fold નો વધારો દર્શાવ્યો હતો. ત્રીજા જૂથે બીજા જૂથની સરખામણીમાં પી. વી. આર. આઈ. માં 34 ટકાનો ઘટાડો દર્શાવ્યો હતો અને જમણા ક્ષેપક હાયપરટ્રોફીમાં સુધારો દર્શાવ્યો હતો. ધમનીઓની ઊંડાઈને જોતાં બીજા જૂથે પ્રથમ જૂથની સરખામણીમાં 33 ટકા ઘટાડો દર્શાવ્યો હતો, જ્યારે ત્રીજા જૂથે માત્ર 20 ટકાનો ઘટાડો દર્શાવ્યો હતો. વધુમાં, જૂથ 3 થી જૂથ 2 ની સરખામણી કરતી વખતે નાની પલ્મોનરી ધમનીઓનું સ્નાયુબદ્ધકરણ ઓછું હતું. છેલ્લે, જૂથ 3 એ જૂથ 2 ની સરખામણીમાં નીચું બેઝલ અને વેસોડિલેટર-પ્રેરિત ટ્રાન્સપલ્મોનરી દબાણ દર્શાવ્યું હતું. નિષ્કર્ષમાં ફ્યુરેગ્રેલેટ દ્વારા એન્ઝાઇમ થ્રોમ્બોક્સેન A2 સિન્થેઝનું અવરોધ પલ્મોનરી વેસ્ક્યુલેચરને જાળવી રાખીને હાયપોક્સિયા પ્રેરિત પલ્મોનરી ધમની હાયપરટેન્શનને ઘટાડે છે. ફ્યુરેગ્રેલેટ ઉંદરોમાં બ્લડ પ્રેશર વધારતા હોર્મોન એન્જીયોટેન્સિન II ના રેનલ વેસોકોન્સ્ટ્રિક્શનને ઘટાડે છે. તે સંભવતઃ વેસોડિલેટર પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિનની રચનાને વધારીને આ કરે છે. ફ્યુરેગ્રેલેટના અવરોધથી ઉંદરમાં ગ્લિઓમા કોષોના પ્રોપોપ્ટોટિક સ્વભાવને પ્રેરિત કર્યો. વધુમાં તે કેમોથેરાપ્યુટિક એજન્ટ 1,3-બીસ (2-ક્લોરોઇથિલ)-1-નાઇટ્રોસૌરિયા પ્રત્યેની સંવેદનશીલતામાં વધારો કરે છે. આનાથી ઇન્ટ્રાસેરેબ્રલ ગ્લિઓમા ધરાવતા ઉંદરોનો ટકી રહેવાનો સમય નોંધપાત્ર રીતે વધ્યો. સંદર્ભો બેન્ઝોફુરન્સ કાર્બોક્સિલિક એસિડ 3-પાયરિડાઇલ સંયોજનો ઉત્સેચક અવરોધક