Basic helix-loop-helix ARNT-like protein 1
મૂળભૂત હેલિક્સ-લૂપ-હેલિક્સ એ. આર. એન. ટી. જેવા પ્રોટીન 1 અથવા એરીલ હાઇડ્રોકાર્બન રીસેપ્ટર ન્યુક્લિયર ટ્રાન્સલોકેટર જેવા પ્રોટીન 1 (એ. આર. એન. ટી. એલ.), અથવા મગજ અને સ્નાયુ એ. આર. એન. ટી. જેવા 1 એ એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 જનીન દ્વારા રંગસૂત્ર 11, પ્રદેશ <આઇ. ડી. 1> પર એન્કોડ કરવામાં આવે છે. તે એમ. ઓ. પી. 3 તરીકે પણ ઓળખાય છે, અને, ઓછા સામાન્ય રીતે, બી. એચ. એલ. એચ. ઈ. 5, બી. એમ. એ. એલ., બી. એમ. એ. એલ. 1સી, જે. એ. પી. 3, પી. એ. એસ. ડી. 3 અને ટી. આઈ. સી. તરીકે ઓળખાય છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 મૂળભૂત હેલિક્સ-લૂપ-હેલિક્સ (બી. એચ. એલ. એચ.) અને બે પી. એ. એસ. ડોમેન્સ સાથે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળને એન્કોડ કરે છે. માનવ બી. એમ. એ. એલ. 1 જનીનમાં અનુમાનિત 24 એક્સોન હોય છે, જે 11મા રંગસૂત્રના પી15 બેન્ડ પર સ્થિત હોય છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રોટીન 626 એમિનો એસિડ લાંબુ હોય છે અને સસ્તન પ્રાણીઓના ઓટો-રેગ્યુલેટરી ટ્રાન્સક્રિપ્શન-ટ્રાન્સલેશન નેગેટિવ ફીડબેક લૂપ (ટી. ટી. એફ. એલ.) માં હકારાત્મક ઘટકોમાંના એક તરીકે મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે, જે મોલેક્યુલર સર્કેડિયન લય પેદા કરવા માટે જવાબદાર છે. સંશોધનોએ જાહેર કર્યું છે કે બી. એમ. એ. એલ. 1 એ એકમાત્ર ઘડિયાળ જનીન છે જેના વિના સર્કેડિયન ઘડિયાળ મનુષ્યમાં કાર્ય કરવામાં નિષ્ફળ જાય છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 ને હાયપરટેન્શન, ડાયાબિટીસ અને સ્થૂળતાની સંવેદનશીલતા માટે ઉમેદવાર જનીન તરીકે પણ ઓળખવામાં આવ્યું છે, અને બી. એમ. એ. એલ. 1 માં પરિવર્તનને વંધ્યત્વ, ગ્લુકોનિયોજેનેસિસ અને લિપોજેનેસિસ સમસ્યાઓ અને બદલાયેલી ઊંઘની પેટર્ન સાથે જોડવામાં આવ્યું છે. બી. એમ. એ. એલ. 1, જીનોમ-વાઇડ પ્રોફાઇલિંગ અનુસાર, માનવ જીનોમમાં 150 થી વધુ સાઇટ્સને લક્ષ્ય બનાવવાનો અંદાજ છે, જેમાં તમામ ઘડિયાળ જનીનો અને ચયાપચયને નિયંત્રિત કરતા પ્રોટીન માટે એન્કોડિંગ જનીનોનો સમાવેશ થાય છે. ઇતિહાસ બી. એમ. એ. એલ. 1 જનીનની શોધ મૂળરૂપે 1997 માં સંશોધકોના બે જૂથો, જ્હોન બી. હોગેનેશ એટ અલ દ્વારા કરવામાં આવી હતી. માર્ચમાં એમ. ઓ. પી. 3 અને ઇકેડા અને નોમુરા નામ હેઠળ એપ્રિલમાં પી. એ. એસ. ડોમેન ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોના સુપરફેમિલીના ભાગ રૂપે. 1998માં, એમ. ઓ. પી. 3ની હોગનેશની વધારાની લાક્ષણિકતાએ જાહેર કર્યું કે બી. એચ. એલ. એચ.-પી. એ. એસ. ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ સી. એલ. ઓ. સી. કે. ના ભાગીદાર તરીકેની તેની ભૂમિકા સસ્તન સર્કેડિયન ઘડિયાળના કાર્ય માટે જરૂરી હતી. એમ. ઓ. પી. 3 પ્રોટીન, જે મૂળ રૂપે હોગેનેશ જૂથ દ્વારા જાણીતું હતું, તે એમ. ઓ. પી. 4, સી. એલ. ઓ. સી. કે. અને હાયપોક્સિયા-પ્રેરક પરિબળો સાથે ડાઇમરાઇઝ થતું જોવા મળ્યું હતું. બી. એમ. એ. એલ. 1 અને એ. આર. એન. ટી. એલ. નામોને પછીના કાગળોમાં અપનાવવામાં આવ્યા હતા. સર્કેડિયન નિયમનમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રોટીનના સૌથી પહેલા શોધાયેલા કાર્યોમાંનું એક કાર્ય સી. એલ. ઓ. સી. કે.-બી. એમ. એ. એલ. 1 (સી. એલ. ઓ. સી. કે.-એ. આર. એન. ટી. એલ.) હેટેરોડાઇમર સાથે સંબંધિત હતું, જે વેસોપ્રેસિન માટે એન્કોડ કરેલા એવીપી જનીનનું ટ્રાન્સક્રિપ્શન સક્રિય કરવા માટે ઇ-બોક્સ એન્હાન્સર દ્વારા જોડાય છે. જો કે, સર્કેડિયન લયમાં જનીનનું મહત્વ ત્યાં સુધી સંપૂર્ણ રીતે સમજાયું ન હતું જ્યાં સુધી ઉંદરમાં જનીનની નોકઆઉટમાં હલનચલન અને અન્ય વર્તણૂકોમાં સર્કેડિયન લયની સંપૂર્ણ ખોટ જોવા મળી ન હતી. બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રવૃત્તિનું આનુવંશિક નિયમન એસ. આઈ. આર. ટી. 1 એ બી. એમ. એ. એલ. 1: સી. એલ. ઓ. સી. કે. હેટેરોડાઇમરની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિને ડિસેટીલેશન દ્વારા સર્કેડિયન રીતે અટકાવીને પી. ઈ. આર. પ્રોટીનના અધઃપતનને નિયંત્રિત કરે છે. PER પ્રોટીનનું અધઃપતન મોટા પ્રોટીન સંકુલની રચનાને અટકાવે છે, અને આમ BMAL1: CLOCK હેટેરોડાઇમરની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિને અવરોધે છે. એફ. બી. એક્સ. એલ. 3 પ્રોટીનમાંથી પોલી-યુબીક્વિટિનેશન દ્વારા ક્રાય પ્રોટીનને અધોગતિ માટે પણ સંકેત આપવામાં આવે છે, જેના પરિણામે બી. એમ. એ. એલ. 1: સી. એલ. ઓ. સી. કે. હેટેરોડાઇમર પ્રવૃત્તિને નિષ્ક્રિય કરવામાં આવે છે. સર્કેડિયન રેગ્યુલેટરી ટી. ટી. એફ. એલ. લૂપ ઉપરાંત, બી. એમ. એલ. 1 ટ્રાન્સક્રિપ્શન બી. એમ. એલ. 1 ના પ્રમોટરની અંદર રેટિનોઇક એસિડ-સંબંધિત અનાથ રીસેપ્ટર રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ-બાઇન્ડિંગ સાઇટ (આર. ઓ. આર. ઈ.) સાથે સ્પર્ધાત્મક બંધન દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. સી. એલ. ઓ. સી. કે./બી. એમ. એ. એલ. 1 હેટેરોડાઇમર રેવ-એર્બ અને આર. ઓ. આર. એ./બી. જનીનોના પ્રમોટર પ્રદેશોમાં ઇ-બોક્સ તત્વો સાથે પણ જોડાય છે, જે આર. ઇ. વી.-ઇ. આર. બી. અને આર. ઓ. આર. પ્રોટીનના અનુલેખન અને અનુવાદને નિયમન કરે છે. REV-ERBα અને ROR પ્રોટીન ગૌણ પ્રતિસાદ લૂપ દ્વારા BMAL1 અભિવ્યક્તિને નિયંત્રિત કરે છે અને Bmal1 પ્રમોટરમાં Rev-ERB/ROR પ્રતિસાદ તત્વો સાથે જોડાવા માટે સ્પર્ધા કરે છે, પરિણામે REV-ERBα દ્વારા દબાવવામાં આવેલ અને ROR પ્રોટીન દ્વારા સક્રિય થયેલ BMAL1 અભિવ્યક્તિ થાય છે. સમાન પરિવારોના અન્ય પરમાણુ રીસેપ્ટર્સ (NR1D2 (Rev-erb-β); NR1F2 (ROR-β); અને NR1F3 (ROR-γ)) પણ Bmal1 ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિ પર સમાન રીતે કાર્ય કરે છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 ના કેટલાક અનુવાદ પછીના ફેરફારો સી. એલ. ઓ. સી. કે./બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રતિસાદ લૂપનો સમય નક્કી કરે છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 નું ફોસ્ફોરાયલેશન તેને સર્વવ્યાપકતા અને અધઃપતન, તેમજ ડ્યૂબિક્વિટિનેશન અને સ્થિરીકરણ માટે લક્ષ્ય બનાવે છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 નું એસિટિલેશન સી. એલ. ઓ. સી. કે./બી. એમ. એ. એલ. 1 ના ટ્રાન્સએક્ટિવેશનને દબાવવા માટે સી. આર. વાય. 1 ની ભરતી કરે છે. નાના યુબીક્વિટિન-સંબંધિત સંશોધક 3 દ્વારા બી. એમ. એ. એલ. 1 નું સુમોલેશન ન્યુક્લિયસમાં તેના સર્વવ્યાપકતાને સંકેત આપે છે, જે સી. એલ. ઓ. સી. કે./બી. એમ. એ. એલ. 1 હેટેરોડાઇમરના ટ્રાન્સએક્ટિવેશન તરફ દોરી જાય છે. CLOCK/BMAL1 ટ્રાન્સએક્ટિવેશન, કેસીન કિનેઝ 1ε દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા સક્રિય થાય છે અને MAPK દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા અવરોધિત થાય છે. સી. કે. 2α દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેશન બી. એમ. એ. એલ. 1 ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર સ્થાનિકીકરણનું નિયમન કરે છે અને જી. એસ. કે. 3બી દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેશન બી. એમ. એ. એલ. 1 સ્થિરતાને નિયંત્રિત કરે છે અને તેને સર્વવ્યાપકતા માટે મુખ્ય બનાવે છે. 2004માં, રોરાને તેની મુખ્ય ઘડિયાળ દ્વારા નિયંત્રિત સુપ્રાચિયાસ્મેટિક ન્યુક્લિયસ (એસસીએન) ની અંદર બીમલ 1 ટ્રાન્સક્રિપ્શનના સક્રિયક તરીકે શોધવામાં આવી હતી. સામાન્ય બીમલ 1 અભિવ્યક્તિ તેમજ દૈનિક લોકોમોટર પ્રવૃત્તિના એકીકરણ માટે રોરા જરૂરી હોવાનું જણાયું હતું. આ સૂચવે છે કે અનાથ પરમાણુ રીસેપ્ટર્સ RORA અને REV-ERBα ની વિરોધી પ્રવૃત્તિઓ, જેમાંથી બીમલ 1 અભિવ્યક્તિને દબાવી દે છે, તે સર્કેડિયન ઘડિયાળના કાર્યની જાળવણીમાં મહત્વપૂર્ણ છે. હાલમાં, રોરા ઓટીઝમ સાથેના તેના જોડાણ માટે તપાસ હેઠળ છે, જે સર્કેડિયન રેગ્યુલેટર તરીકે તેના કાર્યનું પરિણામ હોઈ શકે છે. પ્રજાતિઓનું વિતરણ મનુષ્યો અને ઉંદર જેવા સસ્તન પ્રાણીઓ સાથે, આર્નટલ જનીનના ઓર્થોલોગ્સ માછલી (AF144690.1), પક્ષીઓ (આર્નટલ), સરિસૃપ, ઉભયજીવી (XI.2098) અને ડ્રોસોફિલા (ચક્ર, જે સમાનધર્મી સી-ટર્મિનલ ડોમેનનો અભાવ ધરાવતા પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે, પરંતુ હજુ પણ CLOCK પ્રોટીન સાથે ડાઇમરાઇઝ થાય છે) માં પણ જોવા મળે છે. સસ્તન પ્રાણી અર્ન્ટલથી વિપરીત, સર્કેડિયન નિયંત્રિત, ડ્રોસોફિલા ચક્ર (જનીન) બંધારણીય રીતે વ્યક્ત થાય છે. મનુષ્યોમાં, આ જનીન માટે બે અલગ અલગ આઇસોફોર્મ્સને એન્કોડિંગ કરતા ત્રણ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ પ્રકારો મળી આવ્યા છે. આ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ સ્વરૂપોનું મહત્વ અજ્ઞાત છે. પરિવર્તન અને રોગ આર્નટલ જનીન ઉંદરોમાં રંગસૂત્ર 1 ના હાયપરટેન્શન સંવેદનશીલતા સ્થાનની અંદર સ્થિત છે. આ સ્થાનની અંદર સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ પોલીમોર્ફિઝમ્સ (એસ. એન. પી.) ના અભ્યાસમાં બે પોલીમોર્ફિઝમ્સ મળી આવ્યા હતા જે આર્નટલ માટે અનુક્રમ એન્કોડિંગમાં થયા હતા અને પ્રકાર II ડાયાબિટીસ અને હાયપરટેન્શન સાથે સંકળાયેલા હતા. જ્યારે ઉંદરના નમૂનામાંથી માનવ નમૂનામાં અનુવાદ કરવામાં આવે છે, ત્યારે આ સંશોધન પ્રકાર II ડાયાબિટીસના રોગવિજ્ઞાનમાં આર્નટલ જનીનની વિવિધતાની કારણભૂત ભૂમિકા સૂચવે છે. તાજેતરના ફીનોટાઇપ ડેટા પણ સૂચવે છે કે આ જનીન અને તેની ભાગીદાર ઘડિયાળ ગ્લુકોઝ હોમિયોસ્ટેસિસ અને ચયાપચયના નિયમનમાં ભૂમિકા ભજવે છે, જે વિક્ષેપિત થાય ત્યારે હાયપોઇન્સુલિનેમીયા અથવા ડાયાબિટીસ તરફ દોરી શકે છે. અન્ય કાર્યોના સંદર્ભમાં, અન્ય એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે સી. એલ. ઓ. સી. કે./બી. એમ. એ. એલ. 1 સંકુલ માનવ એલ. ડી. એલ. આર. પ્રમોટર પ્રવૃત્તિને નિયમન કરે છે, જે સૂચવે છે કે આર્નટલ જનીન કોલેસ્ટ્રોલ હોમિયોસ્ટેસિસમાં પણ ભૂમિકા ભજવે છે. વધુમાં, બી. એમ. એ. એલ. 1 ઉત્તેજના અને જપ્તીની મર્યાદાને પ્રભાવિત કરે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. વધુમાં, બી. એમ. એ. એલ. 1 જનીન અભિવ્યક્તિ, અન્ય મુખ્ય ઘડિયાળ જનીનોની સાથે, દ્વિધ્રુવી વિકાર ધરાવતા દર્દીઓમાં ઓછી હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું, જે આ દર્દીઓમાં સર્કેડિયન કાર્યમાં સમસ્યા સૂચવે છે. બી. એમ. એલ. 1 માં એસ. એન. પી. ને દ્વિધ્રુવી વિકાર સાથે જોડાણ હોવાનું ઓળખવામાં આવ્યું હતું. આર્નટલ, એનપાસ 2 અને પેર 2 પણ મનુષ્યમાં મોસમી લાગણીશીલ વિકાર સાથે સંકળાયેલા છે. અલ્ઝાઇમરના દર્દીઓમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 મિથાઇલેશનમાં વિવિધ લય હોય છે જે સૂચવે છે કે તેનું ખોટું નિયમન જ્ઞાનાત્મક ખામીઓમાં ફાળો આપે છે. સંશોધનોએ એ પણ દર્શાવ્યું છે કે બી. એમ. એ. એલ. 1 અને અન્ય ઘડિયાળ જનીનો ઘડિયાળ-નિયંત્રિત જનીનોની અભિવ્યક્તિને ચલાવે છે જે ઓટીઝમ સ્પેક્ટ્રમ ડિસઓર્ડર (એ. એસ. ડી.) સાથે સંકળાયેલા છે. છેલ્લે, કેન્સરના કોષો દ્વારા પ્રદર્શિત સર્કેડિયન લયમાં સંભવિત સંડોવણી સૂચવતા પી53 ટ્યુમર સપ્રેસર માર્ગના અનુમાનિત નિયમનકાર તરીકે કાર્યાત્મક આનુવંશિક તપાસ દ્વારા બી. એમ. એ. એલ. 1 ની ઓળખ કરવામાં આવી છે. મલ્ટિપલ સ્ક્લેરોસિસ (એમ. એસ.) ના પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં, એટલે કે પ્રાયોગિક ઓટોઇમ્યુન એન્સેફાલોમાઇલિટિસ (ઇ. એ. ઈ.) નમૂનામાં, એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે દૈનિક સર્કેડિયન લય રોગવિજ્ઞાનમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવી શકે છે. બાકીના તબક્કા દરમિયાન માઇલિન ઓલિગોડેન્ડ્રોસાઇટ ગ્લાયકોપ્રોટીન (એમઓજી) પેપ્ટાઇડ સાથે ઉંદરના સક્રિય રસીકરણ દ્વારા ઇ. એ. ઈ. ને પ્રેરિત કરવું સક્રિય તબક્કા દરમિયાનની સરખામણીમાં વધુ કાર્યક્ષમ છે. ઇ. એ. ઈ. ઇન્ડક્શનમાં અસમાનતા ટી કોષો અને માયલોઇડ કોષોમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 અભિવ્યક્તિ પર વિવેચનાત્મક રીતે આધારિત છે. ટી સેલ અથવા બી. એમ. એલ. 1 નું માયલોઇડ-વિશિષ્ટ વિલોપન વધુ ગંભીર પેથોલોજીનું કારણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે અને બાકીની વિરુદ્ધ સક્રિય ઇન્ડક્શન અસરને નાબૂદ કરવા માટે પૂરતું છે. માળખું બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રોટીન તેના સ્ફટિકીય માળખા અનુસાર ચાર ક્ષેત્રો ધરાવે છેઃ મૂળભૂત હેલિક્સ-લૂપ-હેલિક્સ (બી. એચ. એલ. એચ.) ક્ષેત્ર, પી. એ. એસ.-એ અને પી. એ. એસ.-બી નામના બે પી. એ. એસ. ક્ષેત્રો અને ટ્રાન્સ-એક્ટિવેટિંગ ક્ષેત્ર. સી. એલ. ઓ. સી. કે.: બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રોટીનના ડાયમેરાઇઝેશનમાં સી. એલ. ઓ. સી. કે. અને બી. એમ. એ. એલ. 1 બંનેના બી. એચ. એલ. એચ., પી. એ. એસ. એ. અને પી. એ. એસ. બી. ડોમેન્સ વચ્ચે મજબૂત ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનો સમાવેશ થાય છે અને ત્રણ અલગ પ્રોટીન ઇન્ટરફેસો સાથે અસમપ્રમાણતાવાળા હેટેરોડાઇમર બનાવે છે. ક્લોક અને બી. એમ. એ. એલ. 1 વચ્ચેની પી. એ. એસ.-એ ક્રિયાપ્રતિક્રિયામાં ક્રિયાપ્રતિક્રિયાનો સમાવેશ થાય છે, જેમાં ક્લોક પી. એ. એસ.-એની α-હેલિક્સ અને બી. એમ. એ. એલ. 1 પી. એ. એસ.-એની β-શીટ, અને બી. એમ. એ. એલ. 1 પી. એ. એસ.-એ. ડોમેનની α-હેલિક્સ રચના અને ક્લોક પી. એ. એસ.-એની β-શીટનો સમાવેશ થાય છે. CLOCK અને BMAL1 PAS-B ડોમેન્સ સમાંતર રીતે એકઠા થાય છે, જેના પરિણામે BMAL1 PAS-B ની β-શીટ અને CLOCK PAS-B ની હેલિકલ સપાટી પર વિવિધ હાઇડ્રોફોબિક અવશેષો છુપાય છે, જેમ કે ટાયર 310 અને ફે 423. ચોક્કસ એમિનો એસિડ અવશેષો સાથેની મુખ્ય ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ, ખાસ કરીને ક્લોક્સ હિઝ 84 અને બી. એમ. એ. એલ. 1 લ્યુ 125, આ અણુઓના ડાયમેરાઇઝેશનમાં મહત્વપૂર્ણ છે. ફંક્શન સર્કેડિયન ક્લોક સસ્તન પ્રાણીઓમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 જનીન દ્વારા એન્કોડેડ પ્રોટીન બીજામાં હેટેરોડાઇમર બનાવવા માટે પી. એ. એસ. ડોમેન, સી. એલ. ઓ. સી. કે. (અથવા તેના પેરાલોગ, એન. પી. એ. એસ. 2) દ્વારા બીજા બી. એચ. એલ. એચ.-પી. એ. એસ. પ્રોટીન સાથે જોડાય છે. તેના BHLH ડોમેન દ્વારા, આ હેટેરોડાઇમર પ્રતિ (પ્રતિ 1 અને પ્રતિ 2) અને ક્રાય જનીનો (ક્રાય 1 અને ક્રાય 2) ના પ્રમોટર પ્રદેશોમાં ઇ-બોક્સ પ્રતિસાદ તત્વો સાથે જોડાય છે. આ બંધન પ્રતિ 1, પ્રતિ 2, ક્રાય 1 અને ક્રાય 2 એમ. આર. એન. એ. ના અનુલેખનને નિયમન કરે છે. પી. ઈ. આર. અને સી. આર. વાય. પ્રોટીન પૂરતા પ્રમાણમાં એકઠા થયા પછી, તેઓ તેમના પી. એ. એસ. મોટિફ્સ દ્વારા એક વિશાળ રિપ્રેસર કોમ્પ્લેક્સ બનાવવા માટે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જે સી. એલ. ઓ. સી. કે. ની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિને રોકવા માટે ન્યુક્લિયસમાં પ્રવાસ કરે છેઃ બી. એમ. એ. એલ. 1 હેટેરોડાઇમર આ પર અને ક્રાય જનીનોના ટ્રાન્સક્રિપ્શનના હેટેરોડાઇમર સક્રિયકરણને અટકાવે છે, અને પી. ઈ. આર. અને સી. આર. વાય. ડ્રોપના પ્રોટીન સ્તરનું કારણ બને છે. આ ટ્રાન્સક્રિપ્શન-ટ્રાન્સલેશન નેગેટિવ ફીડબેક લૂપ (TTFL) કેસીન કિનેઝ 1ε અથવા δ (સિકે1 ε અથવા સિકે1 δ) દ્વારા PER પ્રોટીનના ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા કોષરસમાં મોડ્યુલેટ થાય છે, જે 26S પ્રોટીઝોમ દ્વારા અધોગતિ માટે આ પ્રોટીનને લક્ષ્ય બનાવે છે. સીટી 18 પર બીમલ 1 જનીનની ટોચ પર નિશાચર ઉંદર ટ્રાન્સક્રિપ્શન સ્તરોની ટી. ટી. એફ. એલ. લૂપ, મધ્ય-વ્યક્તિલક્ષી રાત દરમિયાન, પ્રતિ, ક્રાય અને અન્ય ઘડિયાળ નિયંત્રણ જનીનોના ટ્રાન્સક્રિપ્શન સ્તરોને વિરોધી તબક્કો, જે મધ્ય-વ્યક્તિલક્ષી દિવસ દરમિયાન સીટી 6 પર ટોચ પર હોય છે. આ પ્રક્રિયા આશરે 24 કલાકના સમયગાળા સાથે થાય છે અને આ મોલેક્યુલર મિકેનિઝમ લયબદ્ધ છે તે કલ્પનાને ટેકો આપે છે. નોકઆઉટ અભ્યાસ આર્નટલ જનીન સસ્તન ઘડિયાળ જનીન નિયમનકારી નેટવર્કમાં એક આવશ્યક ઘટક છે. તે નેટવર્કની અંદર સંવેદનશીલતાનું એક બિંદુ છે, કારણ કે તે એકમાત્ર જનીન છે જેની માઉસ મોડેલમાં એક જ નોકઆઉટ પરમાણુ અને વર્તણૂકીય બંને સ્તરે એરિથમિસિટી પેદા કરે છે. ઘડિયાળની ખામીઓ ઉપરાંત, આ અર્ન્ટલ-નલ ઉંદરમાં પ્રજનન સમસ્યાઓ પણ હોય છે, કદમાં નાના હોય છે, ઝડપથી ઉંમર વધે છે અને પ્રગતિશીલ આર્થ્રોપથી હોય છે જે જંગલી પ્રકારના ઉંદરની તુલનામાં એકંદર હલનચલનની પ્રવૃત્તિમાં ઓછી પરિણમે છે. જો કે, તાજેતરના સંશોધનો સૂચવે છે કે તેના પેરાલોગ બીમલ 2 સાથે આર્નટલના સર્કેડિયન કાર્યમાં થોડી રીડન્ડન્સી હોઈ શકે છે. બી. એમ. એ. એલ. 1. કે. ઓ. ગર્ભમાં ઘાતક નથી અને પુખ્તાવસ્થામાં બી. એમ. એ. એલ. 1 નાબૂદ થયેલા ઉંદર બી. એમ. એ. એલ. 1. કે. ઓ. ઉંદરના લક્ષણો વ્યક્ત કરતા નથી. તાજેતરના એક અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે BMAL1 KO ઉંદર ઓટીસ્ટીક જેવા વર્તણૂકીય ફેરફારો દર્શાવે છે, જેમાં નબળી સામાજિકતા, અતિશય રૂઢિચુસ્ત અને પુનરાવર્તિત વર્તણૂકો અને મોટર શીખવાની અક્ષમતાઓનો સમાવેશ થાય છે. આ ફેરફારો મગજમાં એમ. ટી. ઓ. આર. સંકેત માર્ગના અતિસક્રિયતા સાથે સંકળાયેલા છે અને ડાયાબિટીક વિરોધી દવા મેટફોર્મિન દ્વારા સુધારી શકાય છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 બંધન બિન-સર્કેડિયન સહિત સંખ્યાબંધ પરિબળો દ્વારા પેશી-વિશિષ્ટ રીતે નિયંત્રિત થાય છે. નીચેના, પેશી-વિશિષ્ટ KOs અનન્ય અસરો પેદા કરે છે. અસ્થિ ચયાપચયમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 મહત્વપૂર્ણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કારણ કે ઓસ્ટીયોબ્લાસ્ટ બી. એમ. એ. એલ. 1. કે. ઓ. ઉંદરમાં તેમના જંગલી પ્રકારનાં સમકક્ષો કરતાં હાડકાનો જથ્થો ઓછો હોય છે. તે ઊર્જા ચયાપચય માટે પણ મહત્વપૂર્ણ છે કારણ કે બી. એમ. એ. એલ. 1 યકૃત ચયાપચયના નિયમન, ઇન્સ્યુલિનના સ્ત્રાવ અને સ્વાદુપિંડના ટાપુઓના પ્રસાર અને એડિપોસાઇટ તફાવત અને લિપોજેનેસિસનું નિયમન કરે છે. રસપ્રદ વાત એ છે કે, બી. એમ. એ. એલ. 1 ના વૈશ્વિક કે. ઓ. ની ઉંદરમાં ખાદ્ય આગોતરી પ્રવૃત્તિ (એફ. એ. એ.) પર કોઈ અસર થતી નથી, પરંતુ એસસીએનની બહારના હાયપોથાલેમસના અમુક પ્રદેશોમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 કાઢી નાખવાથી એફ. એ. એ. દૂર થાય છે. નોકઆઉટ અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે બી. એમ. એ. એલ. 1 એ સર્કેડિયન ઘડિયાળ અને રોગપ્રતિકારક તંત્રના પ્રતિભાવ વચ્ચે મુખ્ય મધ્યસ્થી છે. સી. સી. એલ. 2 નિયમનના નુકસાન દ્વારા, માયલોઇડ કોષોમાં બી. એમ. એ. એલ. 1. કે. ઓ. અવરોધિત મોનોસાઈટ ભરતી, પેથોજેન ક્લિઅરન્સ અને બળતરા વિરોધી પ્રતિભાવ (આર્થ્રોપેથી ફીનોટાઇપ સાથે સુસંગત) માં પરિણમે છે. ટી. એન. એફ.-α અને આઈ. એલ.-1β જેવા રોગપ્રતિકારક કોષો પરસ્પર બી. એમ. એ. એલ. 1 પ્રવૃત્તિને દબાવી દે છે. છેવટે, એચ. એસ. એફ. 1 સાથે બી. એમ. એ. એલ. 1 ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ઘડિયાળ સુમેળ અને જીવંતતા તરફી પરિબળોને મુક્ત કરે છે, જે કોષના તણાવ અને અસ્તિત્વના પ્રતિભાવોમાં બી. એમ. એ. એલ. 1 ના યોગદાનને પ્રકાશિત કરે છે. બી. એમ. એ. એલ. 1 ની ઉણપ ધરાવતા એચ. ઇ. એસ. સી.-વ્યુત્પન્ન કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સે ક્ષીણ સંકોચન, કેલ્શિયમ ડિસરેગ્યુલેશન અને અવ્યવસ્થિત માયોફિલામેન્ટ્સ સહિત વિસ્તૃત કાર્ડિયોમાયોપેથીના લાક્ષણિક ફીનોટાઇપ્સનું પ્રદર્શન કર્યું હતું. વધુમાં, બી. એમ. એ. એલ. 1 ની ઉણપ ધરાવતા એચ. ઇ. એસ. સી.-કાર્ડિયોમાયોસાઇટ્સમાં મિટોકોન્ડ્રીયલ ફિશન અને મિટોફેગીને દબાવી દેવામાં આવી હતી, જેના પરિણામે નોંધપાત્ર રીતે મિટોકોન્ડ્રીયલ ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશનમાં ઘટાડો થયો હતો અને કાર્ડિયોમાયોસાઇટ કાર્યમાં ચેડા થયા હતા. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ આર્નટલ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છેઃ એરિયલ હાઇડ્રોકાર્બન રીસેપ્ટર CLOCK CREBBP CRY1 EP300 EPAS1 HIF1A NPAS2 SOMO3 BNIP3 આ પણ જુઓ આર્નટલ 2-આર્નટલ 2 (બી. એમ. એલ. 2) એ આર્નટલ (બી. એમ. એલ. 1) નું પેરાલોગ છે જે મૂળભૂત હેલિક્સ-લૂપ-હેલિક્સ પી. એ. એસ. ડોમેન ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ માટે એન્કોડ કરે છે. તે પણ, તેના પ્રોટીન બી. એમ. એ. એલ. 2 સાથે સી. એલ. ઓ. સી. કે. પ્રોટીન સાથે ટ્રાન્સક્રિપ્શનલી સક્રિય હેટેરોડાઇમર બનાવે છે, જે સર્કેડિયન ભૂમિકા ભજવે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. તે હાયપોક્સિયામાં પણ ભૂમિકા ભજવી શકે છે. ચક્ર-ચક્ર એ આર્નટલનું ડ્રોસોફિલા મેલાનોગાસ્ટર ઓર્થોલોગ છે. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો PAS-ડોમેન ધરાવતા પ્રોટીન