Alpha-5 nicotinic acetylcholine receptor
આલ્ફા-5 નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર (α5 nAChR) જેને α5 રીસેપ્ટર તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે તે પીડા નિયમનમાં સામેલ લિગાન્ડ ગેટેડ નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટરનો એક પ્રકાર છે. આ રીસેપ્ટરના 5 ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન પેટા એકમોમાંથી એક એ α5 પેટા એકમ છે અને તે CHRNA5 જનીન દ્વારા લખાયેલું છે. આ રીસેપ્ટર સામાન્ય રીતે નિકોટિનની લત, ઇમ્યુનોથેરાપી, કેન્સર, પીડા અને ધ્યાન સાથે સંકળાયેલું છે. એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સના બે મુખ્ય વર્ગો છેઃ નિકોટિનિક રીસેપ્ટર્સ, જે બાહ્ય નિકોટિન સાથે જોડાય છે, અને મસ્કેરિનિક રીસેપ્ટર્સ, જે બાહ્ય મસ્કેરિનને જોડે છે. નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ (એનએસીએચઆર) ની શોધ શરૂઆતમાં નિકોટિનના ઉપયોગ અને બંધન દ્વારા કરવામાં આવી હતી, જો કે, એન્ડોજેનસ એસિટિલકોલાઇન એ લિગાન્ડ છે જે સામાન્ય શારીરિક પરિસ્થિતિઓમાં જોડાય છે. એન. એ. સી. એચ. આર. એ સમગ્ર મગજ અને શરીરમાં જોવા મળતા સિંગલ ચેનલ આયનોટ્રોપિક રીસેપ્ટર્સ છે જે કોષોની અંદર અને બહાર કેટાયનને વહેવા દે છે. આ રીસેપ્ટર્સમાં α5 સબયૂનિટની હાજરી દ્વારા વ્યાખ્યાયિત α5 nAChR સાથે પાંચ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન સબયૂનિટનો સમાવેશ થાય છે. α5 nAChR મગજના વિવિધ વિસ્તારોમાં સ્થિત છે જેમાં આચ્છાદન, હિપ્પોકેમ્પસ, હાયપોથેલેમસ, ઇન્ફીરિયર કોલીક્યુલસ, મેડિયલ હેબેનુલા, ઘ્રાણ બલ્બ અને સ્ટ્રેટમનો સમાવેશ થાય છે. α5 nAChR ક્રોનિક ઇન્ફ્લેમેશન અને પેરિફેરલ નર્વ ઈજાને મોડ્યુલેટ કરવામાં સામેલ છે. એસિટિલકોલાઇન આચ્છાદન, હિપ્પોકેમ્પસ, હાયપોથેલેમસ, ઇન્ફીરિયર કોલિક્યુલસ, સ્ટ્રેટમ અને ઘ્રાણ બલ્બમાં જોડાય છે. CHRNA5 એ CHRNA3 અને CHRNB4 સાથે રંગસૂત્ર 15q24 પર જનીન સમૂહમાં સ્થિત છે. પાંચ એસિટિલકોલાઇન બંધનકર્તા સ્થળો સાથેના હોમોપેન્ટામેરિક રીસેપ્ટર્સમાં બે એ-પેટા એકમો (એ 2-એ 4 અથવા એ 6) અને બે બિન-એ-પેટા એકમો (બી 2 અથવા બી 4) હોય છે. આલ્ફા 5 પેટા એકમો પાંચમા હોય છે જે સીધા એસિટિલકોલાઇન સાથે જોડાતા નથી અને સહાયક પેટા એકમો તરીકે કાર્ય કરે છે. તેના બદલે, તેઓ કોષ પટલ પર રીસેપ્ટર લક્ષ્યાંક અને સ્થાનિકીકરણ માટે મહત્વપૂર્ણ હોઈ શકે છે. આલ્ફા પેટા એકમો સામાન્ય રીતે આલ્ફા 3 બી 4-ધરાવતા અને આલ્ફા 4-બીટા 2 બંનેમાં ભેગા થાય છે જેમાં એનએસીએચઆર એસેમ્બલી હોય છે. આ રીસેપ્ટર્સ ઉંદરના સ્ટ્રેટમમાં ડોપામિનર્જિક ચેતાકોષો પર જોવા મળે છે અને નિકોટિન ઉત્તેજના પર ડી. એ. ના પ્રકાશનમાં સામેલ છે. ડીએ ચેતાકોષો ઉપરાંત, આલ્ફા 5 પેટા એકમો પણ વીટીએ અને સ્ટ્રેટમમાં જીએબીએર્જિક ચેતાકોષો પર વ્યક્ત થાય છે. પ્રીફ્રન્ટલ પિરામિડલ IV ચેતાકોષોના વિકાસ અને પરિપક્વતા દરમિયાન આલ્ફા 5 સબયૂનિટ મહત્વપૂર્ણ છે. વિકાસ દરમિયાન કોલિનર્જિક ડિસફંક્શન સ્કિઝોફ્રેનિયા, ન્યુરોડેવલપમેન્ટલ ડિસઓર્ડર્સ, ઓટીઝમ અને વાઈ જેવા રોગોમાં જોવા મળતી ધ્યાનની ખામીઓનું કારણ બને છે. મોટાભાગના કોલિનર્જિક ચેતાકોષો મનુષ્યોમાં પ્રસવસમયના સમયગાળા દરમિયાન વિકસિત થાય છે. વિકાસ દરમિયાન ડેંડ્રાઇટ્સમાં થતા પરિપક્વતા ફેરફારો આલ્ફા 5-/-ઉંદરમાં ગેરહાજર હોય છે જે સૂચવે છે કે પ્રિફ્રન્ટલ પિરામિડલ કોશિકાઓની યોગ્ય પરિપક્વતા માટે આલ્ફા 5 સબયૂનિટ જરૂરી છે. નિકોટિનનું વ્યસન અને નિકોટિનનું વ્યસન મેસોકોર્ટિકોલિમ્બિક ડોપામાઇન પુરસ્કાર પ્રણાલી દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે જે નિકોટિનની લાભદાયી પ્રકૃતિને ચલાવે છે; મેસોકોર્ટિકોલિમ્બિક પ્રણાલી સ્વ-ઉત્તેજના અને પર્યાવરણીય પુરસ્કારની પ્રક્રિયામાં સામેલ છે. ઉદાહરણ તરીકે, આ પ્રણાલી અત્યંત કેલરીયુક્ત ખોરાક લેતી વખતે અથવા જુગાર રમતી વખતે સક્રિય હોય છે. નિકોટિનના વહીવટ પછી, આ પ્રણાલીમાં મધ્ય મગજ ડોપામાઇન ચેતાકોષો દ્વારા મધ્યસ્થી કરાયેલ ફાયરિંગ દરમાં વધારો થાય છે. સતત સંપર્ક દ્વારા, અવલંબન ઘણીવાર થાય છે જે ભૂખ, બળતરા, બેચેની, ઊંઘમાં વિક્ષેપ, વજનમાં વધારો, ચિંતા અને ધ્યાન કેન્દ્રિત કરવામાં મુશ્કેલી જેવા ઉપાડના લક્ષણો દ્વારા અનુસરવામાં આવે છે. ઉપાડ સિન્ડ્રોમ સાથે સંકળાયેલા પેટા એકમોમાં એપિથેલામિક હેબેન્યુલર સંકુલ અને તેના અંદાજોની અંદર α5, α2 અને B4 નો સમાવેશ થાય છે. મધ્યસ્થ હેબેનુલા (MHb) અને ઇન્ટરપેડ્યુનક્યુલર ન્યુક્લિયસ (IPN) માટે તેના પ્રક્ષેપણમાં α5 nAChR પેટા એકમોની ગાઢ અભિવ્યક્તિ હોય છે. વિવો અભ્યાસોમાં અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે ઉંદરમાંથી α5 nAChR પેટા એકમોને દૂર કરવાથી (α5 nAChR null) તેઓ નિકોટિનની તીવ્ર અસરો પ્રત્યે ઓછા સંવેદનશીલ બનશે. ઓપન ફિલ્ડ ટેસ્ટમાં ઉંદરોનું હલનચલન ઘટ્યું હતું અને નિકોટિન-પ્રેરિત હુમલા ઓછા જોવા મળ્યા હતા. અન્ય અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે α5 nAChR નલ ઉંદર નિર્ભરતાના ઓછા સંકેતો દર્શાવે છે અને ચિંતા જેવી વર્તણૂકમાં ઘટાડો કરે છે. કારણ કે નોકઆઉટ ઉંદર નિકોટિનના વધેલા સેવન પ્રત્યે ઓછો અણગમો દર્શાવે છે, તેઓ જંગલી પ્રકારના ઉંદર કરતાં ઘણી વધારે માત્રામાં સ્વ-વહીવટ કરે છે. જો કે, નોકઆઉટ ઉંદરમાં મધ્યસ્થ હેબેનુલામાં આલ્ફા 5 સબયૂનિટનો પુનઃ પરિચય નિકોટિન સ્વ-વહીવટના સામાન્ય સ્તરને પુનઃસ્થાપિત કરે છે. આ દર્શાવે છે કે મધ્ય હેબેનુલામાં આલ્ફા 5 સબ્યુનિટની અભિવ્યક્તિ નિકોટિનના અણગમોને પુનઃસ્થાપિત કરવા માટે પૂરતી છે. તેનાથી વિપરીત, જંગલી પ્રકારના ઉંદરમાં હેબેનુલો-ઇન્ટરપેડ્યુનક્યુલર માર્ગમાં α5 પેટા એકમોના લક્ષિત નોકડાઉનથી નોકઆઉટ ઉંદરમાં જોવા મળતી ઉત્તેજક અસરોમાં ફેરફાર થયો નથી જે દર્શાવે છે કે નિકોટિનના અણગમો માટે પેટા એકમ જરૂરી નથી, અને મગજના અન્ય ક્ષેત્રો આ વર્તનની ભરપાઈ કરી શકે છે. કન્ડિશન્ડ પ્લેસ પ્રેફરન્સ સ્ટડી (સી. પી. પી.) માં, સંશોધકોએ ઉંદરને નિકોટિન વહીવટને એક ચેમ્બર અને નજીકના ચેમ્બરમાં ખારા વહીવટ સાથે સાંકળવા માટે તાલીમ આપી હતી. નિકોટિનના ઓછા ડોઝ પર, આલ્ફા 5 નોકઆઉટ ઉંદર અને જંગલી પ્રકારના ઉંદર બંનેએ નિકોટિન ચેમ્બર માટે પસંદગી દર્શાવી હતી. જો કે, નિકોટિનના ઉચ્ચ ડોઝ પર, માત્ર α5 નોકઆઉટ ઉંદર નિકોટિન ચેમ્બરને પસંદ કરે છે જે દર્શાવે છે કે આલ્ફા 5 નોકઆઉટ ઉંદર હજુ પણ નિકોટિનના લાભદાયી પાસાઓનો અનુભવ કરે છે, પરંતુ નિકોટિન ઓવરડોઝ સાથે સામાન્ય પ્રતિકૂળ વર્તણૂકોનો નહીં. તુએસ્તા એટ અલ પાસેથી અભ્યાસ. 2011 માં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે નોકઆઉટ ઉંદરની જંગલી પ્રકારના ઉંદર સાથે સરખામણી કરતી વખતે માત્રા-પ્રતિક્રિયા વળાંક સમાન છે, જો કે નોકઆઉટ ઉંદર વધુ માત્રામાં નિકોટિનનો વપરાશ કરે છે, જેના પરિણામે માત્રા-પ્રતિક્રિયા વળાંકના ઉતરતા ભાગમાં નોકઆઉટ ઉંદરમાં ધીમે ધીમે ઘટાડો થયો છે. વળાંકના ચડતા ભાગમાં નિકોટિનનો વધતો પ્રતિસાદ જોવા મળ્યો છે જે વધુ લાભદાયી ગુણધર્મો દર્શાવે છે. માનવ અભ્યાસો નિકોટિનનું સામાન્ય રીતે લોકો દ્વારા તેના લાભદાયી ગુણધર્મો માટે સેવન કરવામાં આવે છે જેના પરિણામે નિર્ભરતા, વ્યસન અને ઉપાડ થાય છે. માનવ અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે α5 nAChR એન્કોડિંગ જનીન (CHRNA5, rs16969968) ની અંદર સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ પોલીમોર્ફિઝમ (SNP) ધરાવતા લોકો વધુ ભારે ધૂમ્રપાનની સાથે નિકોટિન નિર્ભરતા અને આનંદના વધતા જોખમ સાથે સંબંધિત છે. આ ચોક્કસ એસ. એન. પી. એમિનો એસિડ અવશેષ 398 (ડી 398એન) પર એસ્પાર્ટિક એસિડથી એસ્પેરાજિન અવેજીમાં પરિણમે છે. CHRNA5 ની અંદર rs16969968 રીસેપ્ટર કાર્યમાં ઘટાડો કરે છે જે ઉપાડના લક્ષણો ઉત્પન્ન કરવામાં સામેલ છે. આ એસ. એન. પી. ધરાવતી વ્યક્તિઓ સામાન્ય રીતે યુરોપીયન મૂળની વ્યક્તિઓમાં જોવા મળે છે; વ્યક્તિઓમાં નિકોટિન અવલંબનનું લગભગ 30 ટકા વધુ જોખમ હોય છે જેમાં એક જ નકલ હોય છે અને બે નકલો ધરાવતી વ્યક્તિઓમાં લગભગ 50 ટકા વધુ જોખમ હોય છે. અન્ય અભ્યાસો દર્શાવે છે કે આ એસ. એન. પી. ધરાવતા લોકોમાં નાની ઉંમરે નિકોટિન અવલંબન વિકસે છે. સંશોધકોએ તારણ કાઢ્યું છે કે નિકોટિનની ઓછી પ્રતિકૂળ અસરો લાભદાયી અસરો અથવા હેડોનિક ડ્રાઇવને પ્રોત્સાહન આપશે જે લોકોને નિકોટિનના દુરૂપયોગમાંથી પરાધીનતામાં પરિવર્તિત કરશે. વધુમાં, CHRNA5 માં rs16969968 ની અંદરના SNP પ્રકારો ધૂમ્રપાન સંબંધિત વર્તણૂકો સાથે સંકળાયેલા છે જેમ કે ધૂમ્રપાન કરનારાઓ વિરુદ્ધ ધૂમ્રપાન ન કરનારાઓનું પ્રમાણ વધારે છે. ધ્યાન અને સમજશક્તિ એ યાદશક્તિનું એક મહત્વપૂર્ણ પાસું છે જે માહિતીને મનમાં રાખવાની મંજૂરી આપે છે અને લક્ષ્ય નિર્દેશિત વર્તન પ્રાપ્ત કરવા માટે વિક્ષેપોની હાજરીમાં ધ્યાન જાળવી રાખે છે. વર્કિંગ મેમરી એ શીખવાનું એક સમાન પાસું છે, જો કે, બંને વચ્ચેનો મુખ્ય તફાવત એ છે કે વર્કિંગ મેમરીને માહિતીની માનસિક હેરફેરની પણ જરૂર છે. ધ્યાન સાથે સૌથી સામાન્ય રીતે સંકળાયેલ માળખું પ્રિફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સ છે જે જટિલ જ્ઞાનાત્મક પ્રક્રિયાઓના ઉપરથી નીચે નિયંત્રણમાં મધ્યસ્થી કરે છે. એસિટિલકોલાઇન એક ન્યુરોમોડ્યુલેટર છે જેનો શીખવાની અને યાદશક્તિમાં તેની ભૂમિકા માટે નજીકથી અભ્યાસ કરવામાં આવે છે; તે સંપાદન, એકત્રીકરણ અને રિકોલમાં સામેલ છે. વિવો અભ્યાસોમાં સંશોધકો અનુમાન કરે છે કે પ્રિફ્રન્ટલ આચ્છાદનમાં સ્તર VI પિરામિડલ ચેતાકોષો જ્ઞાનાત્મક રીતે માગણી કરતા કાર્યોમાં ધ્યાન રાખવા માટે મહત્વપૂર્ણ છે. આ ચેતાકોષો થેલેમસને પ્રતિસાદ અંદાજો મોકલે છે અને એસિટિલકોલાઇન માટે અત્યંત પ્રતિભાવશીલ હોય છે. વિવો અભ્યાસોમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે પી. એફ. સી. માં સ્તર VI પિરામિડલ ચેતાકોષો પર એન. એ. સી. એચ. આર. ના આલ્ફા 5 પેટા એકમોની હાજરી દ્રશ્ય ધ્યાન માટે મહત્વપૂર્ણ છે. સ્લાઇસ ઇલેક્ટ્રોફિઝિયોલોજી પ્રયોગોમાં, સંશોધકોએ દર્શાવ્યું છે કે આલ્ફા 5 પેટા એકમો પુખ્ત ઉંદરના પી. એફ. સી. માં પ્રવાહમાં વધારો કરે છે. વિવોમાં, સંશોધકો પાંચ પસંદગીના શ્રેણીબદ્ધ પ્રતિક્રિયા કાર્યનો ઉપયોગ કરે છે. પ્રાણીઓને અવ્યવસ્થિત રીતે 5 માંથી 1 પ્રકાશ ઉત્તેજના આપવામાં આવે છે, અને તેમને પુરસ્કાર મેળવવા માટે ઉત્તેજનાનું સ્થાન એન્કોડ કરવાની અને યાદ કરવાની જરૂર છે. આલ્ફા 5 પેટા એકમોને એન્કોડ કરતા જનીન વિનાના ટ્રાન્સજેનિક ઉંદર પાંચ પસંદગીના ક્રમિક પ્રતિક્રિયા કાર્ય પર નબળી કામગીરી દર્શાવે છે. આ સૂચવે છે કે આલ્ફા 5 નલ ઉંદરમાં ધ્યાનની ખામી હોય છે. રસપ્રદ વાત એ છે કે, ઉંદરમાં આલ્ફા 5 પેટા એકમોને કાઢી નાખવાથી સર્કિટરી ડિસફંક્શન માટે ઉત્તેજક વળતર પ્રતિસાદ તરીકે મસ્કેરિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સનું નિયમન થાય છે. આલ્ફા 5 એનએસીએચઆર એગોનિસ્ટ્સની જ્ઞાનાત્મક વૃદ્ધિ અસરોને કારણે, તે એડીએચડી સાથે જ્ઞાનાત્મક ખામીઓ સાથે ન્યુરોડિજનરેટિવ ડિસઓર્ડર્સ માટે એક સામાન્ય લક્ષ્ય છે. માનવ અભ્યાસ આક્રમક પ્રક્રિયાઓની તકનીકી મર્યાદાઓને કારણે, આલ્ફા 5 એન. એ. સી. એચ. આર. પેટા એકમ અને સમજશક્તિની ભૂમિકા વિશે ઘણા ઓછા અભ્યાસો છે. અભ્યાસોએ વિષયોમાં માઇક્રોડાયલિસિસ કર્યું છે કારણ કે તેઓ ધ્યાન કાર્યોની રચના કરે છે અને એસિટિલકોલાઇન પ્રવાહમાં નોંધપાત્ર વધારો જોવા મળે છે. ક્લિનિકલ એપ્લિકેશન α5 nAChR આલ્કોહોલની તીવ્ર અસરોમાં મધ્યસ્થી કરે છે; આ જનીનમાં કાઢી નાખવાથી તણાવપૂર્ણ પરિસ્થિતિઓમાં દારૂના સેવનને અસર થાય છે. α5 nAChR નિકોટિનની ટૂંકા ગાળાની અસરોમાં પણ મધ્યસ્થી કરે છે. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે ઉંદરમાં આલ્ફા 5 સબયૂનિટ (α5 nAChR નોકડાઉન) ને દૂર કરવાથી નિકોટિનનું સેવન વધે છે જે જનીનને ફરીથી દાખલ કરીને બચાવવામાં આવે છે. સંશોધકોએ એ પણ દર્શાવ્યું છે કે માત્ર મધ્યસ્થ હેબેનુલામાં α5 સબયૂનિટને દૂર કરવાથી નિકોટિન સ્વ-વહીવટમાં વધારો થાય છે, જે દર્શાવે છે કે આ સબયૂનિટ સામાન્ય નિકોટિનના સેવન માટે જરૂરી છે અને આ સબયૂનિટની અંદરની અસાધારણતાઓ નિકોટિનના વ્યસનકારક ગુણધર્મોમાં ફાળો આપી શકે છે. વધુમાં, આલ્ફા 5 એન. એ. સી. એચ. આર. પેટા એકમ કોકેન જેવા વ્યસનના અન્ય સ્વરૂપો સાથે સંકળાયેલું છે. અન્ય અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે α5 નોકઆઉટ ઉંદર ધ્યાનની કામગીરીમાં નબળાઈ દર્શાવે છે. ઉચ્ચ આવર્તન વેગલ ઉત્તેજના દરમિયાન, α5 nAChR નોકઆઉટ ઉંદર ક્ષતિગ્રસ્ત કાર્ડિયાક પેરાસિમ્પેથેટિક ગેંગલિયોનિક ટ્રાન્સમિશનનો અનુભવ કરે છે. ઇન વિવો અભ્યાસોએ આલ્ફા 5 એનએસીએચઆરને ક્રોનિક ઇન્ફ્લેમેશન અને ન્યુરોપેથિક પીડા માટે સંભવિત સારવાર તરીકે પણ ઓળખી કાઢ્યું છે. લિગાન્ડ્સ સંદર્ભો નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ સેલ સિગ્નલિંગ