Taurolidine
ટૉરોલિડીન એક એન્ટિમાઇક્રોબાયલ છે જેનો ઉપયોગ કેથેટરમાં ચેપ અટકાવવા માટે થાય છે. આડઅસરો અને બેક્ટેરિયલ પ્રતિકારનો સમાવેશ અસામાન્ય છે. કેન્સરની સારવાર તરીકે પણ તેનો અભ્યાસ કરવામાં આવી રહ્યો છે. તે એન્ડોજેનસ એમિનો એસિડ વ્યુત્પન્ન ટૌરિનમાંથી મેળવવામાં આવે છે. ક્રિયાની અનુમાનિત પદ્ધતિમાં ટૌરોલિડિનનું ટૌરિનમાઇડમાં ચયાપચય અને આખરે ટૌરિન અને પાણીનો સમાવેશ થાય છે, જે મિથાઈલોલ જૂથોને મુક્ત કરે છે જે બેક્ટેરિયાની કોષ દિવાલમાં મ્યુરિન સાથે અને એન્ડોટોક્સિન અને એક્સોટોક્સિનના એમિનો અને હાઇડ્રોક્સિલ જૂથો સાથે રાસાયણિક રીતે પ્રતિક્રિયા આપે છે. આ પ્રતિક્રિયા બેક્ટેરિયાની કોષ દિવાલના એન્ડોટોક્સિન અને જટિલ પોલિસેકરાઇડ અને લિપોપોલિસેકરાઇડ ઘટકોને વિકૃત કરે છે અને સંવેદનશીલ એક્સોટોક્સિનને નિષ્ક્રિય કરે છે. તબીબી ઉપયોગો ટૉરોલિડીન એક એન્ટિમાઇક્રોબાયલ એજન્ટ છે જેનો ઉપયોગ મૂત્રનલિકા ચેપને અટકાવવાના પ્રયાસમાં થાય છે. જોકે 2011 સુધીમાં યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં આ ઉપયોગ માટે તેને મંજૂરી આપવામાં આવી નથી. હોમ પેરેન્ટેરલ ન્યુટ્રિશન (એચ. પી. એન.) અથવા ટોટલ પેરેન્ટેરલ ન્યુટ્રિશન (ટી. પી. એન.) માં કેથેટર લોક સોલ્યુશનઃ કેથેટર-સંબંધિત રક્ત પ્રવાહ ચેપ (સી. આર. બી. એસ. આઈ.) લાંબા ગાળાના પેરેન્ટેરલ ન્યુટ્રિશન સાથે સંકળાયેલ સૌથી સામાન્ય ગંભીર ગૂંચવણ છે. કેથેટર લોક સોલ્યુશન તરીકે ટોરોલિડીનનો ઉપયોગ સી. આર. બી. એસ. આઈ. માં ઘટાડો દર્શાવે છે. જોકે પુરાવાની એકંદર ગુણવત્તા નિયમિત ઉપયોગને યોગ્ય ઠેરવવા માટે પૂરતી મજબૂત નથી. કેથેટર લોક સોલ્યુશનઃ ટૉરોલિડીન ફિમ્બ્રી અને ફ્લેજેલાને નષ્ટ કરીને કોષોને આશ્રય આપવા માટે બેક્ટેરિયા અને ફૂગના પાલનને ઘટાડે છે અને આમ બાયોફિલ્મની રચનાને અટકાવે છે. ટૉરોલિડીન એ કેથેટર સંબંધિત રક્તપ્રવાહના ચેપ (સી. આર. બી. એસ. આઈ.) ની રોકથામ અને સારવાર માટે એન્ટિમાઇક્રોબાયલ કેથેટર લોક સોલ્યુશન્સનો સક્રિય ઘટક છે અને તે તમામ કેથેટર આધારિત વેસ્ક્યુલર એક્સેસ ઉપકરણોમાં ઉપયોગ માટે યોગ્ય છે. વિવિધ અભ્યાસોમાં ટોરોલિડીન સામે બેક્ટેરિયલ પ્રતિકાર ક્યારેય જોવા મળ્યો નથી. ટૉરોલિડીન લોક સોલ્યુશનનો ઉપયોગ કેન્સર ધરાવતા બાળકોમાં કેથેટર ચેપના જોખમને ઘટાડી શકે છે પરંતુ પુરાવા કામચલાઉ છે. આડઅસરો કોઈ પ્રણાલીગત આડઅસરો ઓળખવામાં આવી નથી. ઉચ્ચ માત્રા (દરરોજ 20 ગ્રામ સુધી) ના લાંબા ગાળાના નસમાં વહીવટ સાથે ક્લિનિકલ અભ્યાસોમાં પણ ટોરોલિડીનની સલામતીની પુષ્ટિ કરવામાં આવી છે. શરીરમાં, ટૌરોલિડીન મેટાબોલાઇટ્સ ટૌરુલ્ટમ અને મિથાઈલોલ ટૌરિનમાઇડ દ્વારા ઝડપથી મેટાબોલાઇઝ થાય છે, જે જીવાણુનાશક ક્રિયા પણ ધરાવે છે, ટૌરિન, એક એન્ડોજેનસ એમિનોસલ્ફોનિક એસિડ, કાર્બન ડાયોક્સાઇડ અને પાણી. તેથી, આકસ્મિક ઈન્જેક્શનની સ્થિતિમાં કોઈ ઝેરી અસરો જાણીતી નથી અથવા અપેક્ષિત નથી. દાખલ કરતી વખતે બળતરા, નિષ્ક્રિયતા, એરિથેમા, ચહેરાના ફ્લશિંગ, માથાનો દુખાવો, એપિસ્ટાક્સિસ અને ઉબકા નોંધાયા છે. ટોક્સિકોલોજી ટૉરોલિડીન પ્રમાણમાં ઓછી તીવ્ર અને સબએક્યુટ ઝેરી હોય છે. 0.5-2 કલાકોમાં મનુષ્યોમાં 5 ગ્રામ ટોરોલિડિનનું નસમાં ઈન્જેક્શન માત્ર બળતરા પેદા કરે છે જ્યારે ઈન્જેક્શન સાઇટ્સ પર ઇન્સિલિંગ, નિષ્ક્રિયતા અને એરિથેમા થાય છે. પેરીટોનાઇટિસની સારવાર માટે, ટોરોલિડિનને પેરીટોનિયલ લેવેજ, ઇન્ટ્રાપેરિટોનિયલ ઇન્સ્ટિલેશન અથવા ઇન્ટ્રાવેનસ ઇન્ફ્યુઝન અથવા તેના સંયોજન દ્વારા આપવામાં આવતું હતું. કુલ દૈનિક માત્રા 0.50 થી 50 ગ્રામ સુધીની હતી. કુલ સંચિત માત્રા 0.50 થી 721 ગ્રામ સુધીની હતી. જે દર્દીઓને ઇન્ટ્રાવીનસ ટૉરોલિડીન મળ્યું હતું, તેમાં દૈનિક ઇન્ટ્રાવીનસ માત્રા સામાન્ય રીતે 15 થી 30 ગ્રામ હતી પરંતુ કેટલાક દર્દીઓને 40 ગ્રામ/દિવસ સુધી મળી હતી. 40 ગ્રામ સુધીના કુલ દૈનિક ડોઝ અને 300 ગ્રામથી વધુના કુલ સંચિત ડોઝ સલામત અને સારી રીતે સહન કરવામાં આવ્યા હતા. ફાર્માકોલોજી મેટાબોલિઝમઃ ટૌરોલિડીન અને ટૌરુલટમ ઝડપથી ટૌરિનમાઇડ, ટૌરિન, કાર્બન ડાયોક્સાઇડ અને પાણીમાં ચયાપચય થાય છે. ટૌરોલિડીન જલીય દ્રાવણમાં ટૌરુલ્ટમ અને એન-મિથાઈલોલ-ટૌરુલ્ટમ સાથે સંતુલનમાં અસ્તિત્વ ધરાવે છે. ફાર્માકોકાઇનેટીક (નાબૂદી): ટૌરુલ્ટમના અંતિમ નાબૂદી તબક્કાની અર્ધ-જીવન લગભગ દોઢ કલાક છે, અને ટૌરિનમાઇડ મેટાબોલાઇટની લગભગ 6 કલાક છે. લાગુ કરાયેલ ટૌરોલિડીન માત્રાના 25 ટકા ટૌરિનમાઇડ અને/અથવા ટૌરિન તરીકે મૂત્રપિંડ દ્વારા દૂર કરવામાં આવે છે. ટૌરોલિડીનના વહીવટ પછી, ટૌરોલિડીન અણુની એન્ટિમાઇક્રોબાયલ અને એન્ટિએન્ડોટોક્સિન પ્રવૃત્તિ ત્રણ સક્રિય મિથાઈલોલ (હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ) જૂથોના પ્રકાશન દ્વારા પ્રદાન કરવામાં આવે છે કારણ કે ટૌરોલિડીન ઝડપથી હાઇડ્રોલિસિસ દ્વારા મિથાઈલોલ ટૌરુલ્ટમ દ્વારા મિથાઈલોલ ટૌરિનમાઇડ અને ટૌરિનમાં ચયાપચય થાય છે. ટૌરુલ્ટમ અને ટૌરિનામાઇડના આ લેબિલ એન-મિથાઈલોલ વ્યુત્પન્ન બેક્ટેરિયાની કોષ-દિવાલ સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે જેના પરિણામે બેક્ટેરિયાના લિસિસ થાય છે, અને લિપોપોલિસેકરાઇડ-પ્રોટીન સંકુલના આંતર અને ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર ક્રોસ-લિંકિંગ દ્વારા, બેક્ટેરિયલ એન્ડોટોક્સિનનું તટસ્થકરણ જે એન્ઝાઇમેટિક સક્રિયકરણ દ્વારા વધારવામાં આવે છે. જ્યારે ટૉરોલિડીનને પૂર્વ-ગરમ કરવામાં આવે છે ત્યારે ક્રિયાની આ પદ્ધતિને વેગ મળે છે અને મહત્તમ કરવામાં આવે છે. સૂક્ષ્મજીવાણુઓ મરી જાય છે અને પરિણામી ઝેર નિષ્ક્રિય થઈ જાય છે; વિટ્રોમાં વિનાશનો સમય 30 મિનિટનો હોય છે. તેના પ્રતિક્રિયાશીલ મિથાઈલોલ જૂથો દ્વારા ટૉરોલિડીનની રાસાયણિક ક્રિયા ઇન વિટ્રો લઘુત્તમ અવરોધક સાંદ્રતા (એમ. આઈ. સી.) મૂલ્યો દ્વારા સૂચવવામાં આવે છે તેના કરતા વિવોમાં વધુ શક્તિ પ્રદાન કરે છે, અને પ્રતિકાર પદ્ધતિઓ પ્રત્યેની સંવેદનશીલતાને પણ અટકાવે છે. લિપોપોલિસેકરાઇડ્સ (એલ. પી. એસ.) સાથે ટૌરોલિડીન બંધન યજમાન ઉપકલા કોષોને માઇક્રોબાયલ પાલનને અટકાવે છે, જેનાથી બિનસંક્રમિત યજમાન કોષોના માઇક્રોબાયલ આક્રમણને અટકાવે છે. જો કે તેની એન્ટિનોપ્લાસ્ટિક પ્રવૃત્તિ અંતર્ગતની પદ્ધતિ સંપૂર્ણપણે સ્પષ્ટ કરવામાં આવી નથી, તે આ એજન્ટના એન્ટિ-એડહેરેન્સ ગુણધર્મ સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે. ટૉરોલિડીન માનવ પેરિફેરલ બ્લડ મોનોન્યુક્લિયર સેલ્સ (પીબીએમસી) માં ઇન્ટરલ્યુકિન 1 (આઈએલ-1) અને ટ્યુમર નેક્રોસિસ ફેક્ટર (ટી. એન. એફ.) ને અવરોધિત કરતું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. વધુમાં, ટૉરોલિડીન વિવિધ એપોપ્ટોટિક પરિબળોને પ્રેરિત કરીને એપોપ્ટોસિસને પ્રોત્સાહન આપે છે અને વેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયલ ગ્રોથ ફેક્ટર (વીઇજીએફ) ના ઉત્પાદનને દબાવી દે છે, જે પ્રોટીન એન્જીયોજેનેસિસમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. ટૌરોલિડીન પેરીટોનાઇટિસ અને કેથેટર સેપ્સિસ સાથે સંકળાયેલા સામાન્ય ચેપગ્રસ્ત પેથોજેન્સ સામે અત્યંત સક્રિય છે, આ પ્રવૃત્તિ એરોબિક અને એનારોબિક બેક્ટેરિયા અને ફૂગના વિશાળ સ્પેક્ટ્રમમાં વિસ્તરે છે (જૈવિક પ્રવાહીની હાજરીમાં અસરમાં કોઈ ઘટાડો થતો નથી, દા. ત. લોહી, સીરમ, પરૂ). ગ્રામ-પોઝિટિવ બેક્ટેરિયા (1-2 મિલિગ્રામ/એમએલનું એમઆઇસી): સ્ટેફાયલોકૉકસ (બહુવિધ-એન્ટિબાયોટિક પ્રતિરોધક કોગુલેઝ નકારાત્મક તાણ, મેથિસિલિન-પ્રતિરોધક એસ. ઓરેયસ સહિત), સ્ટ્રેપ્ટોકોકસ, એન્ટેરોકોકસ. ગ્રામ-નેગેટિવ બેક્ટેરિયા (0.5-5 mg/mL નું MIC): એરોબેક્ટર પ્રજાતિઓ, સિટ્રોબેક્ટર પ્રજાતિઓ, એન્ટરોબેક્ટર પ્રજાતિઓ, એસ્ચેરીચીયા કોલી, પ્રોટીયસ પ્રજાતિઓ (ઇન્ડોલ નેગેટિવ), પ્રોટીયસ મિરાબિલિસ, સ્યુડોમોનાસ પ્રજાતિઓ (પી. એરુગિનોસા સહિત), સાલ્મોનેલા પ્રજાતિઓ, સેરેટિયા માર્સેસેન્સ, ક્લેબસિએલા પ્રજાતિઓ. એનારોબ્સ (MIC 0.03-0.3 mg/mL): બેક્ટેરોઇડ્સ પ્રજાતિઓ (બી. ફ્રેગિલિસ સહિત), ફ્યુસોબેક્ટેરિયોટા, ક્લોસ્ટ્રિડિયમ પ્રજાતિઓ, પેપ્ટોસ્ટ્રેપ્ટોકોકસ એનારોબિયસ. ફૂગ (MIC 0.3-5 mg/mL): કેન્ડિડા એલ્બિકન, ક્રિપ્ટોકોકસ નિયોફોર્મન્સ, એસ્પરગિલસ પ્રજાતિઓ, ટ્રાઇકોફાઇટોન રુબ્રમ, એપિડર્મોફાઇટોન ફ્લોકોસમ, પિટ્રોસ્પોરમ ઓવેલ. રાસાયણિક ગુણધર્મો ટૉરોલિડીનનું રાસાયણિક નામ 4,4 '-મિથાઈલીન-બિસ (1,2,4-થિયાડિઆઝીનેન)-1,1,1', 1 '-ટેટ્રાઓક્સાઇડ છે. તે સફેદથી સફેદ ગંધહીન સ્ફટિકીય પાવડર છે. તે ક્લોરોફોર્મમાં વ્યવહારીક રીતે અદ્રાવ્ય છે, ઉકળતા એસિટોન, ઇથેનોલ, મિથેનોલ અને ઇથાઇલ એસિટેટમાં સહેજ દ્રાવ્ય છે, 20 ડિગ્રી અને ઇથાઇલ આલ્કોહોલ પર પાણીમાં 8 ઓછા દ્રાવ્ય છે, પાતળા હાઇડ્રોક્લોરિક એસિડ અને પાતળા સોડિયમ હાઇડ્રોક્સાઇડમાં દ્રાવ્ય છે, અને એન, એન-ડાઇમિથાઇલફોર્માઇડ (60 ડિગ્રી સેલ્સિયસ) માં મુક્તપણે દ્રાવ્ય છે. ટૉરોલિડિનનું સૌપ્રથમ 1972માં સ્વિટ્ઝર્લેન્ડના ગીસ્ટલિચ ફાર્મા એજીની પ્રયોગશાળાઓમાં સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું. ગંભીર પેરીટોનાઇટિસ ધરાવતા દર્દીઓમાં 1975માં ક્લિનિકલ પરીક્ષણો શરૂ થયા હતા. સંશોધન ટૉરોલિડીન કેટલાક ગાંઠ વિરોધી ગુણધર્મો દર્શાવે છે, જેમાં કેન્દ્રીય ચેતાતંત્રની જઠરાંત્રિય વિકૃતિઓ અને ગાંઠોની સારવાર માટે દવાનો ઉપયોગ કરીને પ્રારંભિક તબક્કાની તબીબી તપાસમાં હકારાત્મક પરિણામો જોવા મળે છે. તાજેતરમાં, તે એન્ટિનોપ્લાસ્ટિક પ્રવૃત્તિ કરે છે તેવું જાણવા મળ્યું છે. ટૉરોલિડીન વિવિધ પદ્ધતિઓ દ્વારા કેન્સરના કોષના મૃત્યુને પ્રેરિત કરે છે. અત્યારે પણ, તેમાં ઉપયોગમાં લેવાતા તમામ એન્ટિનોપ્લાસ્ટિક માર્ગો સંપૂર્ણપણે સ્પષ્ટ નથી. તે એપોપ્ટોસિસને વધારવા, એન્જીયોજેનેસિસને રોકવા, ગાંઠના પાલનને ઘટાડવા, પ્રો-ઇન્ફ્લેમેટરી સાયટોકીનના પ્રકાશનને ઓછું કરવા અને શસ્ત્રક્રિયાના આઘાત પછી કેન્સર વિરોધી રોગપ્રતિકારક નિયમનને ઉત્તેજીત કરવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું છે. એપોપ્ટોસિસ મિટોકોન્ડ્રીયલ સાયટોક્રોમ-સી-આશ્રિત પદ્ધતિ અને બાહ્ય સીધા માર્ગ બંને દ્વારા સક્રિય થાય છે. ઈન વિટ્રો અને પ્રાણીઓની ઘણી માહિતી ટૉરોલિડીનની ટ્યુમોરિસાઈડલ ક્રિયાને ટેકો આપે છે. ટૌરોલિડીનનો ઉપયોગ 1970ના દાયકાથી ક્લિનિકલ સેટિંગમાં એન્ટિમાઇક્રોબાયલ એજન્ટ તરીકે કરવામાં આવે છે અને અત્યાર સુધી તે બિન-ઝેરી દેખાય છે. ટોરોલિડીનની બિન-ઝેરી પ્રકૃતિ તેને વર્તમાન કેમોથેરાપ્યુટિક ઉપચારની સરખામણીમાં અનુકૂળ વિકલ્પ બનાવે છે. કેમોથેરાપ્યુટિક એજન્ટ તરીકે ટોરોલિડીનની ભૂમિકાનું મૂલ્યાંકન કરતા થોડા પ્રકાશિત ક્લિનિકલ અભ્યાસો અસ્તિત્વમાં છે. સાહિત્યમાં ટૉરોલિડીનના સંભવિત એન્ટીનોપ્લાસ્ટિક લાભોનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે સુવર્ણ-માનક સ્તર 1 રેન્ડમાઇઝ્ડ ક્લિનિકલ ટ્રાયલનો અભાવ છે. જોકે, હાલમાં આ પરીક્ષણો ચાલી રહ્યા છે. આધુનિક કેન્સરની સારવારમાં ટોરોલિડીનની ભૂમિકાને સ્પષ્ટ કરવા માટે આવા અવ્યવસ્થિત નિયંત્રણ અભ્યાસો મહત્વપૂર્ણ છે. સંદર્ભો લોહી અને લોહી બનાવતા અંગો પર કામ કરતી દવાઓ એન્ટિબાયોટિક્સ