Endocrine therapy resistance in breast cancer
એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર પોઝિટિવ સ્તન કેન્સર માટે અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર એક સામાન્ય સારવાર છે. જો કે, આ ઉપચાર સામે પ્રતિકાર વિકસી શકે છે, જે રોગના પુનરાવર્તન અને પ્રગતિ તરફ દોરી જાય છે. આ આ પ્રતિકારનો સામનો કરવા માટે નવી વ્યૂહરચનાઓની જરૂરિયાત પર પ્રકાશ પાડે છે. સ્તન કેન્સરનું વિહંગાવલોકન સ્તન એન્સરમાં હોર્મોનલ સ્થિતિ વૈશ્વિક સ્તરે, સ્તન કેન્સર એ કેન્સરનો બીજો સૌથી સામાન્ય પ્રકાર છે, જેમાં 2018માં વિશ્વભરમાં કુલ કેન્સરના કેસોમાંથી 11.6% નો સમાવેશ થાય છે. યુનાઇટેડ કિંગડમમાં, સ્તન કેન્સર એ સૌથી સામાન્ય કેન્સરનો પ્રકાર છે, જે 8માંથી 1 મહિલાને અસર કરે છે. તેને ઢીલી રીતે બિન-આક્રમકમાં વિભાજિત કરી શકાય છે, જ્યાં કેન્સર નળીઓ અથવા લોબ્યુલ્સમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે જેમાં તે ઉદ્દભવે છે (ઇન-સીટૂ), અથવા આક્રમક, જ્યાં કેન્સરના કોષો પ્રારંભિક નળી અથવા લોબ્યુલની બહાર આસપાસના સ્તન કેન્સર અથવા શરીરના અન્ય ભાગમાં ફેલાય છે. સ્તન કેન્સર થવાની શક્યતા ધરાવતા જોખમી પરિબળોમાં વધતી ઉંમર અને સ્તન કેન્સરનો પારિવારિક ઇતિહાસ સામેલ છે. ઉંમર સાથે સ્તન કેન્સરની ઘટનાઓમાં વધારો થયો હોવા છતાં, મેનોપોઝ પછી આ વધારામાં નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો છે. વધુમાં, સંયુક્ત મૌખિક ગર્ભનિરોધક ગોળી અને સંયુક્ત હોર્મોન રિપ્લેસમેન્ટ થેરાપીના ઉપયોગ પછી સ્તન કેન્સરનું જોખમ વધી જાય છે. એસ્ટ્રોજન અને પ્રોજેસ્ટેરોનના સ્તરોમાં અંતર્જનિત અને બાહ્ય ફેરફારો સ્તન કેન્સરના જોખમને નિયંત્રિત કરે છે તે પુરાવા સાથે સશસ્ત્ર, તે સ્પષ્ટ છે કે હોર્મોન્સ સ્તન કેન્સરમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવી શકે છે. ખરેખર, સ્તનની ગાંઠો ચોક્કસ હોર્મોન રીસેપ્ટર્સને વ્યક્ત કરી શકે છે, અને તેનો વિકાસ અને પ્રસાર માટે ઉપયોગ કરે છે. આ હોર્મોન રીસેપ્ટર્સ (એચઆર) એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર (ઇઆર) અને પ્રોજેસ્ટેરોન રીસેપ્ટર (પીઆર) છે. ગાંઠના નમૂનાનું ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિકલ વિશ્લેષણ, બાયોપ્સી દ્વારા અથવા શસ્ત્રક્રિયા પછી લેવામાં આવે છે, જેનો ઉપયોગ આ રીસેપ્ટર્સની હાજરી નક્કી કરવા માટે થાય છે. ગાંઠને ઇ. આર. અથવા પી. આર. નકારાત્મક અથવા સકારાત્મક તરીકે વર્ગીકૃત કરવા માટે, ઓલરેડ સ્કોરનો ઉપયોગ કરવામાં આવે છે, જે હાજર ઇ. આર. અને પી. આર. નું પ્રમાણ અને સ્ટેનિંગની એકંદર તીવ્રતા સ્કોર બંનેને ધ્યાનમાં લે છે-જોકે આ પદ્ધતિને વિવાદાસ્પદ માનવામાં આવે છે. અન્ય રીસેપ્ટર કે જે ઘણીવાર સ્તન કેન્સરમાં ભૂમિકા ભજવે છે, જો કે તે હોર્મોન રીસેપ્ટર નથી, તે માનવ બાહ્ય વૃદ્ધિ પરિબળ રીસેપ્ટર 2 (HER2) છે. HER2 ની અતિશય અભિવ્યક્તિ ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી (IHC) દ્વારા નક્કી કરવામાં આવે છે, અથવા તે સંદિગ્ધ કિસ્સાઓમાં ફ્લોરોસન્ટ ઇન સિટુ સંકરણ સાથે જ્યાં IHC સ્પષ્ટ પરિણામ પ્રદાન કરતું નથી. સ્તન કેન્સરના વિવિધ મોલેક્યુલર પેટા પ્રકારો પણ વર્ણવવામાં આવ્યા છે, જે રીસેપ્ટરની સ્થિતિ સાથે ઢીલી રીતે સંરેખિત થાય છેઃ લ્યુમિનલ A (ER અને/અથવા PR પોઝિટિવ; HER2 નેગેટિવ) લ્યુમિનલ B (ER અને/અથવા PR પોઝિટિવ; HER2 પોઝિટિવ) HER2-સમૃદ્ધ (ER/PR નેગેટિવ; HER2 પોઝિટિવ) બેઝાલ જેવા (ટ્રિપલ નેગેટિવ). વધુમાં, કેન્સર ER-/ PR + અથવા ER +/PR-હોઈ શકે છે, પરંતુ આ અનામી અને પ્રમાણમાં દુર્લભ છે. કેન્સરની રીસેપ્ટર સ્થિતિનું મૂલ્યાંકન તમામ સ્તન કેન્સર માટે કરવામાં આવે છે કારણ કે તે દર્દીના પૂર્વસૂચન પર મહત્વપૂર્ણ અસરો ધરાવે છે. તે આપવામાં આવેલી સારવારને પણ નિર્ધારિત કરે છેઃ કેન્સર કે જે ER વ્યક્ત કરે છે તે અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચારને પ્રતિસાદ આપે તેવી શક્યતા છે, પરંતુ આ પ્રકારની ઉપચારની ટ્રિપલ-નેગેટિવ સ્તન કેન્સર પર કોઈ અસર થશે નહીં. એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર એક્શનની પદ્ધતિ 75 ટકા સ્તન કેન્સર ER + છે. ઇઆર એ ડીએનએ-બંધનકર્તા ડોમેન ધરાવતું ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે જે એસ્ટ્રોજન રિસ્પોન્સ એલિમેન્ટ્સ (ઇઆરઇ) તરીકે ઓળખાતા ચોક્કસ ક્રમમાં ડીએનએને બંધનકર્તા બનાવે છે, જેને 5 '-જીજીટીસીએએનએનટીજીએસીસી-3' તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવે છે, જ્યાં "એન" કોઈપણ ન્યુક્લિયોટાઇડનો સંદર્ભ આપે છે. ઇઆરનું એન-ટર્મિનલ સક્રિયકરણ કાર્ય 1 (એએફ 1) ડોમેન ધરાવે છે; ઇઆરનું એએફ 2 ડોમેન લિગાન્ડ બંધનકર્તા ડોમેનમાં સમાયેલ છે. એ. એફ. 2 ડોમેનમાં સહ-સક્રિયકો માટે બંધનકર્તા સાઇટ્સ છે. એસ્ટ્રોજન એક સ્ટીરોઈડ હોર્મોન છે અને કોષ પટલને મુક્તપણે પાર કરી શકે છે. તે પછી ER સાથે જોડાઈ શકે છે, જે કોષના કોષરસમાં સ્થિત છે. બંધન પર, લિગાન્ડ-રિસેપ્ટર સંકુલ બીજા સાથે દ્વિમિતીય બને છે, અને આ હોમોડિમર ન્યુક્લિયસમાં જાય છે. એસ્ટ્રોજન લિગાન્ડનું બંધન ER સાથે જોડાવા માટે સહ-સક્રિયકો માટે AF2 ડોમેન પરની સાઇટને ખુલ્લી પાડે છે. કોએક્ટિવેટર્સ અને ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોની ભરતી કરીને, એસ્ટ્રોજન પ્રતિભાવશીલ જનીનો તરીકે ઓળખાતા ડાઉનસ્ટ્રીમ જનીનોનું ટ્રાન્સક્રિપ્શન શરૂ કરવામાં આવે છે. આ જનીનો વૈવિધ્યસભર કાર્ય કરે છે, પરંતુ અસામાન્ય કોષના અસ્તિત્વ અને પ્રસારને બળવાન બનાવી શકે છે, જે ટ્યુમરિજેનેસિસ અને કેન્સરની પ્રગતિમાં ફાળો આપે છે. ઉદાહરણ તરીકે, ER કોષ ચક્રના મહત્વપૂર્ણ નિયમનકાર સાયક્લિન D1 ના અનુલેખનને પ્રોત્સાહન આપી શકે છે. આ નિયમનકારની અભિવ્યક્તિમાં દખલ કરીને, એસ્ટ્રોજન અને એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર સિગ્નલિંગ કોષ ચક્રને વિક્ષેપિત કરી શકે છે. અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર પદ્ધતિઓ આ માર્ગને અવરોધે છે, પ્રતિક્રિયા તત્વ સાથે રીસેપ્ટરના બંધનને અવરોધે છે અને આ એસ્ટ્રોજન-પ્રતિભાવશીલ જનીનોના અનુગામી અનુલેખનને અવરોધે છે. ER +/PR + કેન્સર ER +/PR-કેન્સર કરતાં SERMના વહીવટ સાથે વધુ સારા પરિણામો દર્શાવે છે. આ વલણ એ. આઈ. ઉપચાર સાથે પણ જોવા મળ્યું છે, જોકે ઓછા અભ્યાસોમાં. આનો જૈવિક આધાર હજુ અજ્ઞાત છે. અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર ઝાંખી એસ્ટ્રોજન એસ્ટ્રોજન સ્ત્રી પ્રજનન તંત્રના નિયમન અને ગૌણ જાતીય લાક્ષણિકતાઓના વિકાસ માટે જવાબદાર છે. 17β-એસ્ટ્રાડિઓલ એ એસ્ટ્રોજન તરીકે ઓળખાતા સેક્સ હોર્મોનનું જૈવિક રીતે સક્રિય સ્વરૂપ છે. તે અંડાશયના ફોલિકલ અને કોર્પસ લ્યુટિયમના ગ્રાન્યુલોઝ કોષો દ્વારા સ્ત્રાવ થાય છે, અને એસ્ટ્રોજનના ફરતા સ્વરૂપનું પ્રાથમિક સ્વરૂપ છે. એન્ડોજેનસ એસ્ટ્રોજનના અન્ય સ્વરૂપો અસ્તિત્વમાં છે, જેમ કે એસ્ટ્રોન, એસ્ટ્રિયોલ અને એસ્ટ્રટ્રોલ. એસ્ટ્રટ્રોલ અને એસ્ટ્રિયોલ મુખ્યત્વે ગર્ભાવસ્થા દરમિયાન શરીરમાં જોવા મળે છે, અને એસ્ટ્રોન મેનોપોઝ દરમિયાન હાજર હોય છે. માનવ શરીરમાં જોવા મળતા એસ્ટ્રોજનના તમામ સ્વરૂપો કોષો પર હાજર એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર્સ (ER) સાથે જોડાઈ શકે છે. આ આ કોષોમાં અનુલેખનની શરૂઆત કરે છે, પરિણામે જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયંત્રણ થાય છે. સ્તન કેન્સર પર એસ્ટ્રોજનની અસરને અવરોધિત કરીને કામ કરતી સારવાર વ્યૂહરચનાઓને અંતઃસ્ત્રાવી (અથવા હોર્મોન) ઉપચાર તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. આ બે અલગ અલગ રીતે હોર્મોન નિયમનને લક્ષ્ય બનાવી શકે છે. એસ્ટ્રોજન સંશ્લેષણને અવરોધિત કરવું સૌપ્રથમ, એસ્ટ્રોજન સંશ્લેષણને અવરોધિત કરવા માટે અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચારના કેટલાક સ્વરૂપો સંચાલિત કરી શકાય છે. પૂર્વ-મેનોપોઝલ સ્ત્રીઓમાં, આ સર્જિકલ અંડાશયના એબ્લેશન (ઓફોરેક્ટોમી દ્વારા) અથવા રાસાયણિક અંડાશયના દમન (લ્યુટીનાઇઝિંગ હોર્મોન મુક્ત કરતા હોર્મોન એગોનિસ્ટ્સ, જેમ કે ગોસેરિલિનનો ઉપયોગ કરીને) દ્વારા પ્રાપ્ત કરી શકાય છે. મેનોપોઝલ પછીની સ્ત્રીઓમાં, અંડાશય એસ્ટ્રોજન ઉત્પાદનનો મુખ્ય સ્રોત બનવાનું બંધ કરે છે, તેના બદલે એસ્ટ્રોજનને એન્ઝાઇમ એરોમાટેઝની પ્રવૃત્તિ દ્વારા અસ્થિ, ચરબી અને સ્તનની પેશીઓમાં એન્ડ્રોજન તરીકે ઓળખાતા નિયમનકારી સ્ટીરોઈડ હોર્મોન્સમાંથી સંશ્લેષણ કરવામાં આવે છે. આને એરોમાટેઝ ઇન્હિબિટર્સ (AIs) ના વહીવટ દ્વારા અવરોધિત કરી શકાય છે, જે એનાસ્ટ્રોઝોલ અને લેટ્રોઝોલ જેવા ઉલટાવી શકાય તેવા અવરોધકો (બિન-સ્ટીરોઈડલ) અથવા એક્ઝેમેસ્ટેન જેવા ઉલટાવી ન શકાય તેવા (સ્ટીરોઈડલ) અવરોધકો હોઈ શકે છે. એસ્ટ્રોજનની અસરને પ્રભાવિત કરવી બીજું, અન્ય અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર પદ્ધતિઓ કેન્સરના કોષોમાં એસ્ટ્રોજનની અસરને સીધી અસર કરી શકે છે. એન્ટિસ્ટ્રોજનનો ઉપયોગ કરીને રજોનિવૃત્તિ પહેલા અને પછીની સ્ત્રીઓમાં ER કાર્યને રાસાયણિક રીતે અવરોધિત કરી શકાય છે, જેમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ ટેમોક્સિફેન જેવા પસંદગીયુક્ત ER મોડ્યુલેટર (SERM). SERM આંશિક એસ્ટ્રોજન એગોનોસ્ટ તરીકે કામ કરે છે, જે ER ને બાંધવા માટે એસ્ટ્રોજન સાથે સ્પર્ધા કરે છે. પસંદગીયુક્ત ઇ. આર. ડિગ્રેડર્સ અથવા ડાઉન-રેગ્યુલેટર્સ (એસ. ઇ. આર. ડી.), જેમ કે ફુલવેસ્ટન્ટ. SERDs કે જે સંપૂર્ણ એસ્ટ્રોજન વિરોધી તરીકે કામ કરે છે, જે ER સાથે જોડાય છે અને તેના અધઃપતન તરફ દોરી જાય છે. અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર ઝાંખી અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારની વ્યાખ્યા અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર શબ્દ એસ્ટ્રોજન સિગ્નલિંગ દમન સામેના પ્રતિકારનું વર્ણન કરે છે. જો કે, ઘણા વૈજ્ઞાનિક અભ્યાસોમાં અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર એસ્ટ્રોજન અથવા એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર દમન સામે પ્રતિકારનો ઉલ્લેખ કરે છે. આ પ્રતિકાર બચવાના માર્ગોના વિકાસને કારણે થાય છે જે અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચારની હાજરીમાં કેન્સરના કોષોને ટકી રહેવા માટે નવી રીતો પ્રદાન કરે છે. જો ER + સ્તન કેન્સર ધરાવતા દર્દીમાં અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર વિકસે છે, તો કેન્સરની સારવાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતી અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર હવે અસરકારક રહેશે નહીં. આશરે 30-50% ER + સ્તન કેન્સરના દર્દીઓ અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારના પરિણામે પુનરાવર્તન કરશે, જે તેને ER + સ્તન કેન્સરના દર્દીઓની સારવારમાં મુખ્ય પડકાર સાબિત કરે છે. અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારના પ્રકાર અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારના બે પ્રકાર છેઃ પ્રાથમિક અને ગૌણ. પ્રાથમિક પ્રતિકારને ડી નોવો પ્રતિકાર અથવા આંતરિક પ્રતિકાર તરીકે પણ વર્ણવી શકાય છે, જેનો અર્થ છે કે કોઈપણ સારવાર શરૂ કરવામાં આવી તે પહેલાં પ્રતિકાર અસ્તિત્વમાં હતો. ગૌણ પ્રતિકાર પ્રાપ્ત થાય છે, એટલે કે તે અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચારના સંપર્કમાં આવવાને કારણે સારવારના કેટલાક પ્રારંભિક પ્રતિસાદ પછી થાય છે. અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારની લાક્ષણિકતા નીચેનું કોષ્ટક સારાંશ આપે છે કે કેવી રીતે ક્લિનિકલ સેટિંગ્સમાં બે પ્રકારના પ્રતિકારની લાક્ષણિકતા છે. સ્તન કેન્સરમાં અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારની અસરો રોગની પ્રગતિ અને પુનરાવર્તન તરફ દોરી જાય છે. અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચારનો પ્રતિકાર, સ્તન કેન્સરના મેટાસ્ટેસિસ (તેના મૂળ સ્થાનની બહાર કેન્સરનો ફેલાવો) તરફ દોરી જાય છે, જે સ્તન કેન્સરના દર્દીઓમાં મૃત્યુના મુખ્ય કારણોમાંનું એક છે. આ અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારને દૂર કરવા અને ER + સ્તન કેન્સરની વધુ સારી સારવાર માટે નવી વ્યૂહરચનાઓની જરૂરિયાત પર પ્રકાશ પાડે છે. અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર પદ્ધતિઓ ESR1 ફેરફારો ESR1 જનીનમાં પરિવર્તન અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર સામે પ્રતિકારના વિકાસ સાથે સંકળાયેલા છે. એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર્સ (ERα અને ERβ) માટે ESR1 જનીન કોડ. જ્યારે તે હજુ પણ સંપૂર્ણપણે સમજી શકાયું નથી કે ERβ સ્તન કેન્સરના વિકાસને કેવી રીતે અસર કરે છે, ERα ગાંઠની વૃદ્ધિ અને કોષના અસ્તિત્વમાં ભૂમિકા ભજવવા માટે જાણીતું છે. મિસસેન્સ પરિવર્તન, જે જનીનની અંદર નાના પરિવર્તન છે જે પરિણામી પ્રોટીનને બદલી શકે છે, તે એસ્ટ્રોજનની સ્વતંત્રતા તરફ દોરી શકે છે. આનો અર્થ એ છે કે એસ્ટ્રોજન સંશ્લેષણને અવરોધિત કરતી અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર પદ્ધતિઓ, જેમ કે એરોમાટેઝ અવરોધકો, અસરકારકતા ગુમાવે છે કારણ કે એસ્ટ્રોજન સ્વતંત્રતાની સ્થિતિમાં, એસ્ટ્રોજનની જરૂરિયાત વિના ER ઉત્તેજિત થાય છે, આમ સતત ER પ્રવૃત્તિ તરફ દોરી જાય છે. આ પરિવર્તનો પ્રાથમિક ગાંઠોમાં દુર્લભ છે; જો કે, મેટાસ્ટેટિક જખમમાં આવર્તન 30 ગણી વધારે હોઈ શકે છે. અન્ય પદ્ધતિ કે જેના દ્વારા ESR1 જનીનમાં ફેરફારો અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર પ્રતિકાર તરફ દોરી શકે છે તે ટ્રાન્સલોકેશનની ઘટના દ્વારા છે. ટ્રાન્સલોકેશન દરમિયાન, કોષોના પ્રસાર અને એપોપ્ટોસિસ (પ્રોગ્રામ કરેલ કોષ મૃત્યુ) માટે નિર્ણાયક જનીન YAP1 અને ESR1 વચ્ચે ફ્યુઝન પ્રોટીન રચાય છે. આ ફ્યુઝન પ્રોટીનની રચના ગાંઠને એસ્ટ્રોજનથી સ્વતંત્ર રીતે વધવા દે છે, એસ્ટ્રોજન વિરોધી પ્રતિકાર વિકસાવી શકે છે, કોષની ગતિશીલતાને પ્રેરિત કરી શકે છે અને ER લક્ષ્ય જનીનોની રચનાત્મક અભિવ્યક્તિ કરી શકે છે. છેવટે, એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે સ્તન કેન્સરના દર્દીઓમાં 37 ટકા સુધી ESR1 જનીનનું વિસ્તરણ થઈ શકે છે. જો કે અત્યાર સુધી આ વિસ્તરણ અને અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર વચ્ચે સ્પષ્ટ સહસંબંધ દર્શાવતું કોઈ સંશોધન નથી. એમઆઇઆરએનએ નિયમનકારો એમઆઇઆરએનએ એ આરએનએના બિન-કોડિંગ વિભાગો છે જે જનીન અભિવ્યક્તિમાં સામેલ છે. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે આમાંના કેટલાક એમ. આઈ. આર. એન. એ. નું નિયમન બે સંભવિત માર્ગો દ્વારા એસ્ટ્રોજન વિરોધી પ્રતિકારના વિકાસ સાથે સંકળાયેલ હોઈ શકે છે. પ્રથમ વૈકલ્પિક વિકાસ માર્ગોને સક્રિય કરીને અને બીજું ઇ. આર. અભિવ્યક્તિના અવરોધ દ્વારા. આના કેટલાક ઉદાહરણો નીચે વર્ણવવામાં આવ્યા છે. miR-155 STAT3 સંકેત માર્ગને ઉત્તેજિત કરે છે, અને આ કોષના અસ્તિત્વ અને અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર સાથે સંકળાયેલ છે, ખાસ કરીને ટેમોક્સિફેન સામે પ્રતિકાર. અવરોધની દ્રષ્ટિએ, અમુક miRNAs p27 માર્ગના મુખ્ય અવરોધકોને રોકવા માટે જાણીતા છે, તેથી તેને અનિયંત્રિત રીતે ચાલુ રાખવાની મંજૂરી આપે છે. પી27 માર્ગનું અવરોધ ગાંઠોમાં કોષ પ્રસાર માટે જાણીતું છે, અને પી27નું સ્તર માપી શકાય છે અને ટેમોક્સિફેન પ્રતિકાર માટે માર્કર તરીકે ઉપયોગ કરી શકાય છે. આનાથી વિપરીત, અન્ય એમ. આઈ. આર. એન. એ. નું નિયમન પણ અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારના વિકાસ સાથે સંકળાયેલું છે. કેટલાક miRNAs ERα-36 માટે અવરોધક તરીકે કામ કરે છે જે ERβ વિરોધી અને એસ્ટ્રોજન જેવી SERM અસરોના ઍગોનિસ્ટ તરીકે કામ કરે છે. તેથી, આ mRNAનું નીચું સ્તર ERα-36 મધ્યસ્થ પ્રતિકાર સાથે સંકળાયેલું છે. અન્ય પદ્ધતિ કે જેના દ્વારા એમ. આઈ. આર. એન. એ. ના ડાઉન-રેગ્યુલેશનને અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર પ્રતિકારના વિકાસમાં સામેલ કરી શકાય છે તે છે સી. ડી. કે. 3 ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ તરફ દોરી જવું અને ઇ. આર. ની ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરવો. જી. પી. ઈ. આર. જી. પી. ઈ. આર. એક ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન પ્રોટીન છે જે એસ્ટ્રોજન રીસેપ્ટર તરીકે કામ કરે છે, અને તે 50-60% સ્તન કેન્સરના કિસ્સાઓમાં હાજર હોય છે. જી. પી. ઈ. આર. નું સેલ્યુલર સ્થાન ગાંઠના પૂર્વસૂચન સાથે કંઈક અંશે સંકળાયેલું લાગે છે, જ્યાં સાયટોપ્લાઝ્મિક જી. પી. ઈ. આર. નીચલા ગ્રેડના ગાંઠો અને મેટાસ્ટેસિસના ઊંચા દર સાથે ન્યુક્લિયર જી. પી. ઈ. આર. સાથે સંકળાયેલું છે. જી. પી. ઈ. આર. પ્રોટીન સાથે સંકળાયેલા સંકેત માર્ગોમાં ટાયરોસિન કિનેઝ (એસ. આર. સી. પરિવારમાંથી) નો સમાવેશ થાય છે. વધુમાં, જી. પી. ઈ. આર. અને ઇ. જી. એફ. આર. સિગ્નલિંગ માર્ગો વચ્ચે ક્રોસસ્ટૉક છે. ટેમોક્સિફેન તેના રીસેપ્ટર સાથે જોડાઈને જી. પી. ઈ. આર. ની અભિવ્યક્તિમાં વધારો કરે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. શરૂ કરાયેલા સંકેત માર્ગો માત્ર ટેમોક્સિફેન પ્રતિકાર તરફ દોરી જતા નથી, પરંતુ મેટાસ્ટેસિસ અને કોષના વિકાસનું જોખમ પણ વધારે છે. તેથી ઉચ્ચ જી. પી. ઈ. આર. અભિવ્યક્તિ દર્શાવતા દર્દીઓ માટે એકંદરે બચવાનો દર ઘટે છે. PR અભિવ્યક્તિ PR (પ્રોજેસ્ટેરોન રીસેપ્ટર) એ ER + સ્તન કેન્સરના લગભગ 50 ટકા દર્દીઓમાં વ્યક્ત થયેલ જનીન છે. ક્લિનિકલ અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે ER +/PR + કેસો ER +/PR-કેસો કરતાં અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર માટે વધુ સંવેદનશીલ હોય છે, જે સૂચવે છે કે PR અભિવ્યક્તિનું નુકસાન અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર પ્રતિકારના વિકાસ સાથે સંકળાયેલું છે. જ્યારે PI3K/Akt/mTOR માર્ગ દ્વારા વૃદ્ધિ પરિબળો સક્રિય થાય છે ત્યારે PRનું સ્તર ડાઉનરેગ્યુલેટેડ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. HER2ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ લગભગ 30 ટકા મેટાસ્ટેટિક સ્તન ગાંઠોમાં HER2ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ જોવા મળે છે અને તે નબળા પૂર્વસૂચન સાથે સંકળાયેલ છે. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે HER2 અને ER સંકેત માર્ગો વચ્ચે ક્રોસસ્ટૉક છે. ખાસ કરીને, અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે HER2 અને ER કોએક્ટિવેટર A1B1 વચ્ચે ક્રોસસ્ટૉક છે જે ટેમોક્સિફેન બાઉન્ડ ERની એસ્ટ્રોજન એગોનિસ્ટ પ્રવૃત્તિને વધારી શકે છે. વધુમાં, HER2 કોષ પટલ ER સાથે ભૌતિક જોડાણ ધરાવે છે અને તેમની વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ER-શરૂ કરેલા એપોપ્ટોસિસને અવરોધિત કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારનો સામનો કરવો સ્તન કેન્સરમાં અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારનો સામનો કરતી વખતે, વર્તમાન વ્યૂહરચનાઓ અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકાર વિભાગની પદ્ધતિઓમાં દર્શાવ્યા મુજબ, અનેક બચવાના માર્ગોને લક્ષ્યાંકિત કરતી દવાઓ સાથે હોર્મોનલ એજન્ટોના સંયોજનની આસપાસ કેન્દ્રિત છે. તેનો ઉદ્દેશ ગાંઠમાંથી બચેલા તમામ લોકોને અટકાવવાનો છે. ER + અને HER2 + બંને સ્તન કેન્સરમાં અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિકારને દૂર કરવાનો મુખ્ય અભિગમ અંતઃસ્ત્રાવી અને HER2-લક્ષિત એજન્ટોના સંયોજનનો ઉપયોગ કરીને છે. એન્ટિ-HER2 એજન્ટો અને એરોમાટેઝ અવરોધકના સંયોજન સાથે હાથ ધરવામાં આવેલા પરીક્ષણોમાં, નોંધપાત્ર તબીબી લાભ અને પ્રગતિ-મુક્ત અસ્તિત્વમાં સુધારો જોવા મળ્યો છે. ટ્રસ્ટુઝુમેબ એ એન્ટિ-HER2 એજન્ટનું ઉદાહરણ છે જે મુખ્યત્વે HER2 ને વધુ પડતું વ્યક્ત કરતા કોષોના વિકાસને અવરોધે છે. ઘણા અંતઃસ્ત્રાવી પ્રતિરોધક સ્તન કેન્સર કે જે એરોમાટેઝ અવરોધકોને પ્રતિસાદ આપતા નથી તે હજુ પણ ER સંકેત પર આધાર રાખે છે. આ કિસ્સાઓમાં પસંદગીયુક્ત એસ્ટ્રોજન રિસેપ્ટર ડિગ્રેડર્સ (SERDs) નો ઉપયોગ કરી શકાય છે કારણ કે તેઓ ER ને અસ્થિર કરે છે અને ER રિસેપ્ટર પર શુદ્ધ વિરોધી તરીકે કામ કરે છે. એક ઉદાહરણ SERD એ ફુલવેસ્ટન્ટ છે જે તેના ડાયમેરાઇઝેશન અને પરમાણુ સ્થાનિકીકરણને રોકવા માટે ER સાથે જોડાય છે. ફુલવેસ્ટ્રન્ટ-ER સંકુલ અસ્થિર છે, જેના પરિણામે અધોગતિ થાય છે. ઇ. આર. અને ઇ. જી. એફ. આર. ના સંયુક્ત અવરોધમાં પણ સંશોધન કરવામાં આવ્યું છે. શુદ્ધ ઇ. જી. એફ. આર. અવરોધકનું ઉદાહરણ જીફિટિનિબ છે, જેનો ઉપયોગ એચઆર-પોઝિટિવ અદ્યતન સ્તન કેન્સર ધરાવતા દર્દીઓમાં ટેમોક્સિફેનમાં તેના ઉમેરાનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે બીજા તબક્કાના પરીક્ષણોમાં કરવામાં આવ્યો છે. PI3K-Akt-mTOR સિગ્નલિંગ પાથવે અને ER સિગ્નલિંગ પાથવે સાથે ક્રોસસ્ટૉક અંતઃસ્ત્રાવી ઉપચાર સામે પ્રતિકારના વિકાસમાં સામેલ હોવાનું માનવામાં આવે છે. તેથી, ER-પોઝિટિવ સ્તન કેન્સરમાં એવરોલિમસ અથવા ટેમ્સિરોલિમસ જેવા mTOR અવરોધકોનો ઉપયોગ કરવાની અસરકારકતાનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે અભ્યાસો કરવામાં આવ્યા છે. કેટલાક પ્રીક્લિનિકલ અને ક્લિનિકલ અભ્યાસોએ એરોમાટેઝ અવરોધકની મુખ્ય સારવાર આપવામાં આવે તે પહેલાં સ્તન કેન્સરની ગાંઠને સંકોચવા માટે પ્રથમ પગલાની સારવાર તરીકે એમટીઓઆર અવરોધકોની સંભાવના દર્શાવી છે. તે સંમત છે કે આ મુદ્દાની પુષ્ટિ કરવા માટે વધુ ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સની જરૂર છે. વધુમાં, સાયક્લિન-ડિપેન્ડન્ટ કિનેઝ (સી. ડી. કે.) 4/6 અવરોધ અંતઃસ્ત્રાવી સારવારની અસરકારકતામાં સુધારો દર્શાવે છે. સંદર્ભો સ્તન કેન્સર