Β-Lactamase inhibitor
બીટા-લેક્ટામેઝ એ ઉત્સેચકોનું એક કુટુંબ છે જે બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સ સામે બેક્ટેરિયલ પ્રતિકારમાં સામેલ છે. બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સ સામે બેક્ટેરિયલ પ્રતિકારમાં, બેક્ટેરિયામાં બીટા-લેક્ટામેઝ હોય છે જે બીટા-લેક્ટમ રિંગ્સને અધોગતિ પામે છે, જે એન્ટિબાયોટિકને બિનઅસરકારક બનાવે છે. જો કે, બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકો સાથે, બેક્ટેરિયા પરના આ ઉત્સેચકો અવરોધિત થાય છે, આમ એન્ટિબાયોટિકને અસર કરવાની મંજૂરી આપે છે. પ્રતિકારના આ સ્વરૂપનો સામનો કરવા માટેની વ્યૂહરચનાઓમાં નવા બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સનો વિકાસ અને બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકો તરીકે ઓળખાતા એન્ઝાઇમ અવરોધકોના વર્ગનો વિકાસ સામેલ છે. જો કે બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકોમાં તેમની પોતાની એન્ટિબાયોટિક પ્રવૃત્તિ ઓછી હોય છે, તેઓ બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સના બેક્ટેરિયાના અધઃપતનને અટકાવે છે અને આમ બેક્ટેરિયાની શ્રેણીને વિસ્તરે છે જે દવાઓ સામે અસરકારક છે. તબીબી ઉપયોગો બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકોનો સૌથી મહત્વપૂર્ણ ઉપયોગ ગ્રામ-નેગેટિવ બેક્ટેરિયાના કારણે જાણીતા અથવા માનવામાં આવતા ચેપની સારવારમાં થાય છે, કારણ કે બીટા-લેક્ટામેઝનું ઉત્પાદન આ પેથોજેન્સમાં બીટા-લેક્ટમ પ્રતિકારમાં મહત્વપૂર્ણ યોગદાન આપે છે. તેનાથી વિપરીત, ગ્રામ-પોઝિટિવ બેક્ટેરિયામાં મોટાભાગનો બીટા-લેક્ટમ પ્રતિકાર પેનિસિલિન-બંધનકર્તા પ્રોટીનમાં વિવિધતાને કારણે છે જે બીટા-લેક્ટમ સાથે બંધન ઘટાડે છે. ગ્રામ-પોઝિટિવ પેથોજેન સ્ટેફાયલોકૉકસ ઓરેયસ બીટા-લેક્ટામેઝ ઉત્પન્ન કરે છે, પરંતુ બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકો આ ચેપની સારવારમાં ઓછી ભૂમિકા ભજવે છે કારણ કે સૌથી વધુ પ્રતિરોધક તાણ (મેથિસિલિન-પ્રતિરોધક સ્ટેફાયલોકૉકસ ઓરેયસ) પણ પેનિસિલિન-બંધનકર્તા પ્રોટીનનો ઉપયોગ કરે છે. ક્રિયાની પદ્ધતિ એમ્બલર વર્ગીકરણ પ્રણાલી બીટા-લેક્ટામેઝ ઉત્સેચકોને અનુક્રમ સમરૂપતા અને અનુમાનિત ફિલોજેનેટિક સંબંધો અનુસાર ચાર જૂથોમાં વર્ગીકૃત કરે છે. વર્ગો એ, સી અને ડી બીટા-લેક્ટેમ્સને સેરીન પ્રોટીએઝની પદ્ધતિને અનુરૂપ બહુ-પગલાની પદ્ધતિ દ્વારા વિભાજીત કરે છે. બંધન કર્યા પછી, બીટા-લેક્ટામેઝ સક્રિય સાઇટમાં સેરીન હાઇડ્રોક્સિલ જૂથ બીટા-લેક્ટમ રીંગ કાર્બોનિલ જૂથ સાથે ક્ષણિક સહસંયોજક બંધન બનાવે છે, જે પ્રક્રિયામાં બીટા-લેક્ટમ રીંગને વિભાજીત કરે છે. બીજા તબક્કામાં, પાણીના અણુ દ્વારા ન્યુક્લિયોફિલિક હુમલો એન્ઝાઇમ અને અગાઉના બીટા-લેક્ટમના કાર્બોનિલ જૂથ વચ્ચેના સહસંયોજક બંધને અલગ કરે છે. આ અધોગતિ પામેલા બીટા-લેક્ટમને દૂર ફેલાવવાની મંજૂરી આપે છે અને વધારાના બીટા-લેક્ટમ અણુઓ પર પ્રક્રિયા કરવા માટે એન્ઝાઇમને મુક્ત કરે છે. હાલમાં ઉપલબ્ધ બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકો એમ્બલર ક્લાસ એ બીટા-લેક્ટામેઝ (ટેઝોબેક્ટમ, ક્લેવુલેનેટ અને સલ્બેક્ટમ) સામે અથવા એમ્બલર ક્લાસ એ, સી અને કેટલાક ક્લાસ ડી બીટા-લેક્ટામેઝ (એવિબેક્ટમ) સામે અસરકારક છે. બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સની જેમ, તેઓ પ્રારંભિક સહસંયોજક મધ્યવર્તી બનાવવા માટે બીટા-લેક્ટામેઝ દ્વારા પ્રક્રિયા કરવામાં આવે છે. બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સના કેસથી વિપરીત, અવરોધકો આત્મઘાતી સબસ્ટ્રેટ્સ (ટેઝોબેક્ટમ અને સલ્બેક્ટમ) તરીકે કામ કરે છે જે આખરે બીટા-લેક્ટામેઝના અધઃપતન તરફ દોરી જાય છે. બીજી બાજુ એવીબેક્ટમમાં બીટા-લેક્ટમ રિંગ (નોન બીટા-લેક્ટમ બીટા-લેક્ટામેઝ ઇન્હિબિટર) નથી, અને તેના બદલે રિવર્સલી રીતે જોડાય છે. એમ્બલર ક્લાસ બી બીટા-લેક્ટામેસ બીટા-લેક્ટમને મેટાલોપ્રોટીઝ જેવી જ પદ્ધતિ દ્વારા વિભાજીત કરે છે. કોઈ સહસંયોજક મધ્યવર્તી રચાતું નથી, તેથી માર્કેટિંગ બીટા-લેક્ટામેઝ અવરોધકોની ક્રિયાની પદ્ધતિ લાગુ પડતી નથી. આમ નવી દિલ્હી મેટાલો-બીટા-લેક્ટામેઝ 1 જેવા મેટાલો બીટા-લેક્ટામેઝને વ્યક્ત કરતા બેક્ટેરિયલ તાણના ફેલાવાએ નોંધપાત્ર ચિંતા ઉભી કરી છે. સામાન્ય રીતે ઉપયોગમાં લેવાતા એજન્ટો હાલમાં β-લેક્ટામેઝ અવરોધકોનું વેચાણ વ્યક્તિગત દવાઓ તરીકે કરવામાં આવતું નથી. તેના બદલે તેઓ સમાન સીરમ અર્ધ-જીવન સાથે β-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક સાથે સહ-રચના કરે છે. આ માત્ર ડોઝની સગવડ માટે જ નહીં, પરંતુ પ્રતિકારના વિકાસને ઘટાડવા માટે પણ કરવામાં આવે છે જે એક અથવા બીજી દવાના વિવિધ સંપર્કમાં આવવાના પરિણામે થઈ શકે છે. ગ્રામ-નેગેટિવ બેક્ટેરિયાના ચેપની સારવાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતા બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સના મુખ્ય વર્ગોમાં (બીટા-લેક્ટામેસિસ દ્વારા ક્લેવેજ સામે આંતરિક પ્રતિકારના અંદાજિત ક્રમમાં) પેનિસિલિન (ખાસ કરીને એમિનોપેનિસિલિન અને યુરેઇડોપેનિસિલિન), ત્રીજી પેઢીના સેફાલોસ્પોરિન અને કાર્બાપેનેમનો સમાવેશ થાય છે. વ્યક્તિગત β-લેક્ટામેઝ પ્રકારો આમાંના એક અથવા ઘણા દવા વર્ગોને લક્ષ્ય બનાવી શકે છે, અને આપેલ β-લેક્ટામેઝ અવરોધક દ્વારા માત્ર એક ઉપગણને અટકાવવામાં આવશે. β-લેક્ટામેઝ અવરોધકો બેક્ટેરિયા દ્વારા ઉત્પાદિત β-લેક્ટામેઝ ઉત્સેચકોને નિષ્ક્રિય કરવા માટે તેમને અટકાવીને આ β-લેક્ટામ એન્ટિબાયોટિક્સના ઉપયોગી વર્ણપટને વિસ્તૃત કરે છે. β-લેક્ટમ કોર સાથે β-લેક્ટામેઝ અવરોધકોઃ ટેબિપેનેમ એ ટેબિપેનેમ-પીવોક્સિલના સ્વરૂપમાં મૌખિક રીતે સંચાલિત થનાર પ્રથમ કાર્બાપેનેમ છે. ટેબિપેનેમનો માળખાકીય અને ગતિશીલ અભ્યાસ એમ. ટ્યુબરક્યુલોસિસ બીટા-લેક્ટામેઝ (બી. એલ. એ. સી.) સાથે ઉપલબ્ધ છે. ક્લેવુલેનિક એસિડ અથવા ક્લેવુલેનેટ, સામાન્ય રીતે એમોક્સિસિલિન (ઓગમેન્ટિન) અથવા ટિકાર્સિલિન (ટિમેન્ટિન) સુલ્બેક્ટમ સાથે જોડાય છે, જે સામાન્ય રીતે એમ્પિસિલિન (યુનાસિન) અથવા સેફોપેરાઝોન (સુલ્પેરાઝોન) તાઝોબેક્ટમ સાથે જોડાય છે, જે સામાન્ય રીતે ડાયઝાબિસાયક્લોક્ટેન કોર સાથે પિપેરાસિલિન (ઝોસિન, તાઝોસિન) β-લેક્ટામેઝ અવરોધકો સાથે જોડાય છેઃ એવીબેક્ટમ, જે સેફ્ટાઝિડાઇમ (એવીકાઝ, ઝેવિચેફ્ટા) સાથે સંયોજનમાં મંજૂર થાય છે, હાલમાં સેફ્ટરોલિન ડર્લોબેક્ટમ સાથે સંયોજન માટે ક્લિનિકલ પરીક્ષણો હેઠળ છે, જેને મંજૂરી આપવામાં આવી છે. અન્ય પ્રકારના બિન-બીટા-લેક્ટમ કોર સાથે β-લેક્ટામેઝ અવરોધકોઃ વાબોર્બેક્ટમ, જેનો ઉપયોગ મેરોપેનેમ (વાબોમેરે) સાથે સંયોજનમાં થાય છે. તેમાં બોરોનિક એસિડ કોર હોય છે. બીટા-લેક્ટામેઝ ઉત્પન્ન કરતા બેક્ટેરિયા બીટા-લેક્ટામેઝ ઉત્પન્ન કરી શકે તેવા બેક્ટેરિયામાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છે, પરંતુ તે મર્યાદિત નથીઃ સ્ટેફાયલોકૉકસ એમઆરએસએ (મેથિસિલિન-પ્રતિરોધક સ્ટેફાયલોકૉકસ ઓરેયસ) એન્ટરોબેક્ટેરિયેસીઃ ક્લેબસિએલા ન્યુમોનિયા સિટ્રોબેક્ટર પ્રોટીયસ વલ્ગરિસ મોર્ગાનેલા સાલ્મોનેલા શીગેલા એસ્ચેરીચીયા કોલી હીમોફિલસ ઇન્ફ્લુએન્ઝા મોરેક્સેલા કેટરહાલિસ નિસેરિયા ગોનોરિયા સ્યુડોમોનાસ એરુગિનોસા માયકોબેક્ટેરિયમ ટ્યુબરક્યુલોસિસ રિસર્ચ કેટલાક બેક્ટેરિયા વિસ્તૃત સ્પેક્ટ્રમ બીટા-લેક્ટામેઝ (ઇએસબીએલ) ઉત્પન્ન કરી શકે છે જે ચેપને સારવાર માટે વધુ મુશ્કેલ બનાવે છે અને વધારાના પ્રતિકાર પ્રદાન કરે છે. બોરોનિક એસિડ ડેરિવેટિવ્ઝ હાલમાં બીટા-લેક્ટામેઝ માટે નવીન સક્રિય સાઇટ અવરોધકો તરીકે વિશાળ અને વ્યાપક સંશોધન હેઠળ છે કારણ કે તેમાં એક એવી સાઇટ હોય છે જે બીટા-લેક્ટામેઝ દ્વારા હાઇડ્રોલિસિસમાંથી પસાર થતી વખતે બીટા-લેક્ટામની સંક્રમણ સ્થિતિની નકલ કરે છે. તેઓ સામાન્ય રીતે ઘણા બીટા-લેક્ટામેઝના સક્રિય સ્થળે સારી રીતે બંધબેસતા હોવાનું જાણવા મળ્યું છે અને તેમાં હાઇડ્રોલાઇઝ કરવામાં અસમર્થ હોવાનો અનુકૂળ ગુણધર્મ છે, અને તેથી તે નકામું સાબિત થાય છે. ઘણા તબીબી રીતે ઉપયોગમાં લેવાતા સ્પર્ધાત્મક એજન્ટો પર આ એક અનુકૂળ દવા ડિઝાઇન છે, કારણ કે તેમાંના મોટાભાગના, જેમ કે ક્લાવુલાનિક એસિડ, હાઇડ્રોલાઇઝ્ડ બની જાય છે, અને તેથી તે માત્ર મર્યાદિત સમયગાળા માટે ઉપયોગી છે. આ સામાન્ય રીતે બિન-હાઇડ્રોલિઝેબલ અવરોધકમાં જરૂરી કરતાં સ્પર્ધાત્મક અવરોધકની વધુ સાંદ્રતાની જરૂરિયાતનું કારણ બને છે. વિવિધ બોરોનિક એસિડ ડેરિવેટિવ્ઝમાં બીટા-લેક્ટામેઝના ઘણા જુદા જુદા આઇસોફોર્મ્સ અનુસાર બનાવવાની ક્ષમતા હોય છે, અને તેથી તેમાં બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સની શક્તિને પુનઃસ્થાપિત કરવાની ક્ષમતા હોય છે. સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ એન્ટિબાયોટિક્સ