MLH1
ડીએનએ મિસમેચ રિપેર પ્રોટીન એમ. એલ. એચ. 1 અથવા મ્યુ. એલ. પ્રોટીન હોમોલોગ 1 એ એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં રંગસૂત્ર 3 પર સ્થિત એમ. એલ. એચ. 1 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. તે એક જનીન છે જે સામાન્ય રીતે વારસાગત નોનપોલિપોસિસ કોલોરેક્ટલ કેન્સર સાથે સંકળાયેલું છે. માનવ એમ. એલ. એચ. 1 ના ઓર્થોલોગ્સનો અભ્યાસ ઉંદર અને ઉભરતા યીસ્ટ સૅકરોમાઇસીસ સેરેવિસિયા સહિત અન્ય સજીવોમાં પણ કરવામાં આવ્યો છે. આ જનીનમાં કાર્ય પ્રકારો વારસાગત નોનપોલિપોસિસ કોલોન કેન્સર (લિન્ચ સિન્ડ્રોમ) નું કારણ બની શકે છે. તે ઇ. કોલી ડીએનએ મિસમેચ રિપેર જનીન, મ્યુટીએલનું માનવ સમરૂપ છે, જે મિસમેચ ઓળખ, સ્ટ્રાન્ડ ભેદભાવ અને સ્ટ્રાન્ડ દૂર કરવા દરમિયાન પ્રોટીન-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓમાં મધ્યસ્થી કરે છે. એમ. એલ. એચ. 1 માં ખામીઓ વારસાગત નોનપોલિપોસિસ કોલોન કેન્સરમાં જોવા મળતી માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા સાથે સંકળાયેલી છે. વૈકલ્પિક રીતે વિવિધ આઇસોફોર્મ્સને એન્કોડિંગ કરતા સ્પ્લાઇસડ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ સ્વરૂપોનું વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે, પરંતુ તેમની સંપૂર્ણ લંબાઈની પ્રકૃતિ નક્કી કરવામાં આવી નથી. એમ. એલ. એચ. 1 પ્રોટીન એ સાત ડી. એન. એ. મેળ ખાતાં રિપેર પ્રોટીનની પ્રણાલીનો એક ઘટક છે જે મનુષ્યમાં ડી. એન. એ. મેળ ખાતાં રિપેરની શરૂઆત કરવા માટે ક્રમિક પગલાંઓમાં સંકલનપૂર્વક કામ કરે છે. લગભગ 13 ટકા કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં જોવા મળતા મેળ ન ખાતા સમારકામમાં ખામીઓ, અન્ય ડીએનએ મેળ ન ખાતા સમારકામ પ્રોટીનની ખામીઓ કરતાં એમએલએચ1ની ઉણપને કારણે વધુ વારંવાર જોવા મળે છે. મનુષ્યોમાં સાત ડીએનએ મેળ ખાતા રિપેર પ્રોટીન એમ. એલ. એચ. 1, એમ. એલ. એચ. 3, એમ. એસ. એચ. 2, એમ. એસ. એચ. 3, એમ. એસ. એચ. 6, પી. એમ. એસ. 1 અને પી. એમ. એસ. 2 છે. વધુમાં, એક્સો-1 આધારિત અને એક્સો-1 સ્વતંત્ર ડીએનએ મેળ ખાતા નથી તેવા રિપેર સબપાથવે છે. ડીએનએ વિસંગતતા ત્યારે થાય છે જ્યારે એક આધારને અન્ય આધાર સાથે અયોગ્ય રીતે જોડવામાં આવે છે, અથવા જ્યાં ડીએનએના એક સ્ટ્રાન્ડમાં ટૂંકો ઉમેરો અથવા કાઢી નાખવામાં આવે છે જે અન્ય સ્ટ્રાન્ડમાં મેળ ખાતો નથી. મેળ ખાતા નથી તે સામાન્ય રીતે ડીએનએ પ્રતિકૃતિ ભૂલોના પરિણામે અથવા આનુવંશિક પુનઃસંયોજન દરમિયાન થાય છે. તે વિસંગતતાઓને ઓળખવી અને તેમને સુધારવી કોષો માટે મહત્વપૂર્ણ છે કારણ કે આમ કરવામાં નિષ્ફળતા માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા] અને ઉન્નત સ્વયંસ્ફુરિત પરિવર્તન દર (મ્યુટેટર ફીનોટાઇપ) માં પરિણમે છે. મૂલ્યાંકન કરાયેલા 20 કેન્સરમાંથી, માઇક્રોસેટેલાઇટ ઇન્સ્ટેબલ કોલોન કેન્સર (મેળ ખાતું સમારકામની ઉણપ) માં પરિવર્તનની બીજી સૌથી વધુ આવર્તન (મેલાનોમા પછી) હતી. એમ. એસ. એચ. 2 અને એમ. એસ. એચ. 6 વચ્ચેનું હેટેરોડાઇમર પ્રથમ મેળ ખાતાને ઓળખે છે, જો કે એમ. એસ. એચ. 2 અને એમ. એસ. એચ. 3 વચ્ચેનું હેટેરોડાઇમર પણ પ્રક્રિયા શરૂ કરી શકે છે. એમ. એસ. એચ. 2-એમ. એસ. એચ. 6 હેટેરોડાઇમરની રચના એમ. એલ. એચ. 1 અને પી. એમ. એસ. 2ના બીજા હેટેરોડાઇમરને સમાવી લે છે, જો કે એમ. એલ. એચ. 1 અને પી. એમ. એસ. 3 અથવા એમ. એલ. એચ. 3 વચ્ચેનો હેટેરોડાઇમર પી. એમ. એસ. 2નો વિકલ્પ લઈ શકે છે. હેટેરોડાઇમર્સના 2 સમૂહો વચ્ચે રચાયેલ આ પ્રોટીન સંકુલ મેળ ન ખાતી ખામીના સમારકામની શરૂઆતને સક્ષમ કરે છે. મેળ ન ખાતા સમારકામમાં સામેલ અન્ય જનીન ઉત્પાદનો (ડીએનએ મેળ ન ખાતા સમારકામ જનીનો દ્વારા શરૂઆત પછી) માં ડીએનએ પોલિમરેઝ ડેલ્ટા, પીસીએનએ, આરપીએ, એચએમજીબી 1, આરએફસી અને ડીએનએ લિગેઝ I, ઉપરાંત હિસ્ટોન અને ક્રોમેટિનમાં ફેરફાર કરનારા પરિબળોનો સમાવેશ થાય છે. કેન્સર એપિજેનેટિક દમનમાં ઉણપ અભિવ્યક્તિ ડીએનએ રિપેરની ઉણપ ધરાવતા છૂટાછવાયા કેન્સરની માત્ર લઘુમતીમાં ડીએનએ રિપેર જનીનમાં પરિવર્તન હોય છે. જો કે, ડીએનએ રિપેરની ઉણપ ધરાવતા મોટાભાગના છૂટાછવાયા કેન્સરમાં એક અથવા વધુ એપિજેનેટિક ફેરફારો હોય છે જે ડીએનએ રિપેર જનીન અભિવ્યક્તિને ઘટાડે છે અથવા શાંત કરે છે. ઉપરના કોષ્ટકમાં, એમ. એલ. એચ. 1ની મોટાભાગની ખામીઓ એમ. એલ. એચ. 1 જનીનના પ્રવર્તક ક્ષેત્રના મિથાઇલેશનને કારણે હતી. એમ. એલ. એચ. 1 અભિવ્યક્તિને ઘટાડતી અન્ય એપિજેનેટિક પદ્ધતિ એમ. આઈ. આર.-155ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ છે. એમ. આઈ. આર.-155 એમ. એલ. એચ. 1 અને એમ. એસ. એચ. 2 ને લક્ષ્ય બનાવે છે અને એમ. આઈ. આર.-155 ની અભિવ્યક્તિ અને એમ. એલ. એચ. 1 અથવા એમ. એસ. એચ. 2 પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિ વચ્ચેનો વ્યસ્ત સહસંબંધ માનવ કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં જોવા મળ્યો હતો. ક્ષેત્રની ખામીઓમાં ઉણપ એ ઉપકલાનું એક ક્ષેત્ર અથવા "ક્ષેત્ર" છે જે એપિજેનેટિક ફેરફારો અને/અથવા પરિવર્તન દ્વારા પૂર્વશરત કરવામાં આવ્યું છે જેથી તે કેન્સરના વિકાસ તરફ આગળ વધે. રુબિન દ્વારા સૂચવ્યા મુજબ, "કેન્સર સંશોધનમાં મોટાભાગના અભ્યાસો વિવોમાં સારી રીતે વ્યાખ્યાયિત ગાંઠો પર અથવા વિટ્રોમાં સ્વતંત્ર નિયોપ્લાસ્ટિક ફોસી પર કરવામાં આવ્યા છે. તેમ છતાં એવા પુરાવા છે કે મ્યુટેટર ફીનોટાઇપ માનવ કોલોરેક્ટલ ગાંઠોમાં જોવા મળતા 80 ટકાથી વધુ શારીરિક પરિવર્તન અંતિમ ક્લોનલ વિસ્તરણની શરૂઆત પહેલાં થાય છે. તેવી જ રીતે, વોગેલસ્ટીન એટ અલ. નિર્દેશ કરો કે ગાંઠોમાં ઓળખાતા અડધાથી વધુ શારીરિક પરિવર્તન પૂર્વ-નિયોપ્લાસ્ટિક તબક્કામાં (ક્ષેત્રની ખામીમાં), દેખીતી રીતે સામાન્ય કોષોની વૃદ્ધિ દરમિયાન જોવા મળે છે. ઉપરના કોષ્ટકમાં, મોટાભાગના કેન્સરની આસપાસના ક્ષેત્રની ખામીઓ (હિસ્ટોલોજીકલ રીતે સામાન્ય પેશીઓ) માં એમ. એલ. એચ. 1 ની ખામીઓ નોંધવામાં આવી હતી. જો એમ. એલ. એચ. 1 એ એપિજેનેટિક રીતે ઘટાડવામાં આવે અથવા શાંત કરવામાં આવે, તો તે સંભવતઃ સ્ટેમ સેલ પર પસંદગીયુક્ત લાભ પ્રદાન કરશે નહીં. જો કે, એમ. એલ. એચ. 1 ની ઓછી અથવા ગેરહાજર અભિવ્યક્તિ પરિવર્તનના દરમાં વધારો કરશે, અને એક અથવા વધુ પરિવર્તિત જનીનો કોષને પસંદગીયુક્ત લાભ પ્રદાન કરી શકે છે. અભિવ્યક્તિ-ઉણપવાળા એમ. એલ. એચ. 1 જનીનને પછી પસંદગીયુક્ત તટસ્થ અથવા માત્ર સહેજ હાનિકારક પેસેન્જર (હિચ-હાઇકર) જનીન તરીકે લઈ જઈ શકાય છે જ્યારે ઉત્પરિવર્તિત સ્ટેમ સેલ વિસ્તૃત ક્લોન ઉત્પન્ન કરે છે. એપિજેનેટિકલી દબાવી દેવાયેલા એમ. એલ. એચ. 1 સાથે ક્લોનની સતત હાજરી વધુ પરિવર્તન પેદા કરવાનું ચાલુ રાખશે, જેમાંથી કેટલાક ગાંઠ પેદા કરી શકે છે. અન્ય ડીએનએ રિપેર જનીનો સાથે સંકલનમાં દમન કેન્સરમાં, બહુવિધ ડીએનએ રિપેર જનીનો ઘણીવાર એક સાથે દબાવવામાં આવે છે. એક ઉદાહરણમાં, એમ. એલ. એચ. 1, જિઆંગ એટ અલ સામેલ છે. એક અભ્યાસ હાથ ધર્યો હતો જેમાં તેમણે બિન-એસ્ટ્રોસાઇટોમા વ્યક્તિઓના મગજની સામાન્ય પેશીઓની સરખામણીમાં 40 એસ્ટ્રોસાઇટોમામાં 27 ડીએનએ રિપેર જનીનોની એમઆરએનએ અભિવ્યક્તિનું મૂલ્યાંકન કર્યું હતું. મૂલ્યાંકન કરાયેલા 27 ડીએનએ રિપેર જનીનોમાંથી, 13 ડીએનએ રિપેર જનીનો, એમ. એલ. એચ. 1, એમ. એલ. એચ. 3, એમ. જી. એમ. ટી., એન. ટી. એચ. એલ. 1, ઓ. જી. જી. 1, એસ. એમ. યુ. જી. 1, ઇ. આર. સી. સી. 1, ઇ. આર. સી. સી. 2, ઇ. આર. સી. સી. 3, ઇ. આર. સી. સી. 4, આર. એ. ડી. 50, એક્સ. આર. સી. સી. 4 અને એક્સ. આર. સી. સી. 5 બધા એસ્ટ્રોસાઇટોમાના ત્રણેય ગ્રેડ (II, III અને IV) માં નોંધપાત્ર રીતે ડાઉન-રેગ્યુલેટેડ હતા. નીચલા વર્ગ તેમજ ઉચ્ચ વર્ગના એસ્ટ્રોસાયટોમામાં આ 13 જનીનોના દમન સૂચવે છે કે તેઓ એસ્ટ્રોસાયટોમાના પ્રારંભિક તેમજ પછીના તબક્કામાં મહત્વપૂર્ણ હોઈ શકે છે. અન્ય એક ઉદાહરણમાં, કિટાજિમા એટ અલ. એવું જાણવા મળ્યું છે કે એમ્. એલ. એચ. 1 અને એમ. જી. એમ. ટી. અભિવ્યક્તિ માટે રોગપ્રતિકારક શક્તિ ગેસ્ટ્રિક કેન્સરના 135 નમૂનાઓમાં નજીકથી સંકળાયેલી હતી અને એમ. એલ. એચ. 1 અને એમ. જી. એમ. ટી. ની ખોટ ગાંઠની પ્રગતિ દરમિયાન સુમેળમાં ઝડપી હોવાનું જણાય છે. બહુવિધ ડીએનએ રિપેર જનીનોની ઉણપ અભિવ્યક્તિ ઘણીવાર કેન્સરમાં જોવા મળે છે, અને સામાન્ય રીતે કેન્સરમાં જોવા મળતા હજારો પરિવર્તનમાં ફાળો આપી શકે છે (કેન્સરમાં પરિવર્તન આવર્તન જુઓ). અર્ધસૂત્રણ ડીએનએ મેળ ખાતી સમારકામમાં તેની ભૂમિકા ઉપરાંત, એમ. એલ. એચ. 1 પ્રોટીન અર્ધસૂત્રણ પાર કરવામાં પણ સામેલ છે. એમ. એલ. એચ. 1 એ એમ. એલ. એચ. 3 સાથે હેટેરોડાઇમર બનાવે છે જે અર્ધસૂત્રણના મેટાફેઝ II દ્વારા પ્રગતિ કરવા માટે અંડકોશિકાઓ માટે જરૂરી હોવાનું જણાય છે. સ્ત્રી અને પુરુષ એમ. એલ. એચ. 1 (-/-) ઉત્પરિવર્તી ઉંદર બિનફળદ્રુપ છે, અને વંધ્યત્વ ચિયાસ્માતાના ઘટાડાના સ્તર સાથે સંકળાયેલું છે. એમ. એલ. એચ. 1 (-/-) મ્યુટન્ટ ઉંદરમાં શુક્રાણુજનન દરમિયાન રંગસૂત્રો ઘણીવાર અકાળે અલગ થાય છે અને અર્ધસૂત્રણના પ્રથમ વિભાગમાં વારંવાર ધરપકડ થાય છે. મનુષ્યોમાં, એમ. એલ. એચ. 1 જનીનનો એક સામાન્ય પ્રકાર શુક્રાણુના નુકસાન અને પુરુષ વંધ્યત્વના વધતા જોખમ સાથે સંકળાયેલો છે. એમ. એલ. એચ. 1 પ્રોટીન મેયોટિક રંગસૂત્રોમાં પાર થવાના સ્થળો પર સ્થાનિક હોવાનું જણાય છે. અર્ધસૂત્રણ દરમિયાન પુનઃસંયોજન ઘણીવાર ડીએનએ ડબલ-સ્ટ્રાન્ડ બ્રેક (ડી. એસ. બી.) દ્વારા શરૂ કરવામાં આવે છે, જે તેની સાથેની આકૃતિમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે. પુનઃસંયોજન દરમિયાન, વિરામના 5 'છેડા પરના ડીએનએના વિભાગોને વિચ્છેદન નામની પ્રક્રિયામાં કાપી નાખવામાં આવે છે. તે પછીના સ્ટ્રાન્ડ આક્રમણ તબક્કામાં, તૂટેલા ડીએનએ અણુનો 3 'ઓવરહેંજિંગ એન્ડ પછી હોમોલોગસ રંગસૂત્રના ડીએનએ પર "આક્રમણ" કરે છે જે તૂટેલા નથી અને વિસ્થાપન લૂપ (ડી-લૂપ) બનાવે છે. સ્ટ્રાન્ડ આક્રમણ પછી, ઘટનાઓનો આગળનો ક્રમ ક્રોસઓવર (CO) અથવા નોન-ક્રોસઓવર (NCO) રિકોમ્બિનન્ટ તરફ દોરી જતા બે મુખ્ય માર્ગોમાંથી કોઈ એકને અનુસરી શકે છે (આનુવંશિક પુનઃસંયોજન જુઓ). CO તરફ દોરી જતા માર્ગમાં ડબલ હોલીડે જંક્શન (DHJ) મધ્યવર્તીનો સમાવેશ થાય છે. CO પુનઃસંયોજન પૂર્ણ કરવા માટે હોલિડે જંકશનને ઉકેલવાની જરૂર છે. ઉભરતા યીસ્ટ Saccharomyces cerevisiae માં, ઉંદરની જેમ, એમએલએચ 1 એમએલએચ 3 સાથે હેટેરોડાઇમર બનાવે છે. મેયોટિક CO માટે એમ. એલ. એચ. 1-એમ. એલ. એચ. 3 હેટેરોડાઇમરની ક્રિયાઓ દ્વારા હોલીડે જંકશનનું રિઝોલ્યુશન જરૂરી છે. એમ. એલ. એચ. 1-એમ. એલ. એચ. 3 હેટેરોડાઇમર એક એન્ડોન્યુક્લીઝ છે જે સુપરકોઇલ્ડ ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ ડીએનએમાં સિંગલ-સ્ટ્રાન્ડ બ્રેક બનાવે છે. એમ. એલ. એચ. 1-એમ. એલ. એચ. 3 ખાસ કરીને હોલીડે જંકશન સાથે જોડાય છે અને અર્ધસૂત્રણ દરમિયાન હોલીડે જંકશન પર પ્રક્રિયા કરવા માટે મોટા સંકુલના ભાગ રૂપે કાર્ય કરી શકે છે. એમ. એલ. એચ. 1-એમ. એલ. એચ. 3 હેટેરોડાઇમર (મ્યુ. એલ. ગામા) એ ઇ. એક્સ. ઓ. 1 અને એસ. જી. એસ. 1 (બ્લૂમ સિન્ડ્રોમ હેલિકેઝનું ઓર્થોલોગ) સાથે મળીને સંયુક્ત પરમાણુ રીઝોલ્યુશન માર્ગને વ્યાખ્યાયિત કરે છે જે ઉભરતા યીસ્ટમાં અને સસ્તન પ્રાણીઓમાં અનુમાન દ્વારા મોટાભાગના ક્રોસઓવર્સ ઉત્પન્ન કરે છે. તબીબી મહત્વ તે ટર્કોટ સિન્ડ્રોમ સાથે પણ સંકળાયેલ હોઈ શકે છે. એમ. એલ. એચ. 1 ની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ બ્લૂમ સિન્ડ્રોમ પ્રોટીન એક્સોન્યુક્લીઝ 1, એમ. બી. ડી. 4, એમ. એસ. એચ. 4, માઇક અને પી. એમ. એસ. 2 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. મિસમેચ repair#MutH: ઇ. કોલી અને સાલ્મોનેલા સંદર્ભોમાં હાજર એક એન્ડોન્યુક્લીઝ વધુ વાંચન નેશનલ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ઓફ હેલ્થમાંથી એચએનપીસીસી પર વારંવાર પૂછાતા પ્રશ્નો લિન્ચ સિન્ડ્રોમ પર જીનરિવ્યૂઝ/NCBI/NIH/UW એન્ટ્રી