MSH2
ડીએનએ મિસમેચ રિપેર પ્રોટીન એમ. એસ. એચ. 2, જેને મ્યુટ્સ હોમોલોગ 2 અથવા એમ. એસ. એચ. 2 તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં એમ. એસ. એચ. 2 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે, જે રંગસૂત્ર 2 પર સ્થિત છે. એમ. એસ. એચ. 2 એ ટ્યુમર સપ્રેસર જનીન છે અને વધુ ખાસ રીતે એક કેરટેકર જનીન છે જે ડીએનએ મિસમેચ રિપેર (એમએમઆર) પ્રોટીન, એમ. એસ. એચ. 2 માટે કોડ કરે છે, જે માનવ મ્યુટ્સએ મિસમેચ રિપેર કોમ્પ્લેક્સ બનાવવા માટે એમ. એસ. એચ. 6 સાથે હેટેરોડાઇમર બનાવે છે. તે મ્યુટ્સબીટા ડીએનએ રિપેર કોમ્પ્લેક્સ બનાવવા માટે એમ. એસ. એચ. 3 સાથે ડાયમેરાઇઝ પણ કરે છે. એમ. એસ. એચ. 2 ડીએનએ રિપેરના ઘણા જુદા જુદા સ્વરૂપોમાં સામેલ છે, જેમાં ટ્રાન્સક્રિપ્શન-કપલ્ડ રિપેર, હોમોલોગસ રિકોમ્બિનેશન અને બેઝ એક્સસિશન રિપેરનો સમાવેશ થાય છે. એમએસએચ2 જનીનમાં પરિવર્તન માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા અને કેટલાક કેન્સર સાથે સંકળાયેલા છે, ખાસ કરીને વારસાગત નોનપોલિપોસિસ કોલોરેક્ટલ કેન્સર (એચએનપીસીસી) સાથે. આ જનીનમાં ઓછામાં ઓછા 114 રોગ પેદા કરનારા પરિવર્તનો મળી આવ્યા છે. ક્લિનિકલ મહત્વ વંશપરંપરાગત નોનપોલિપોસિસ કોલોરેક્ટલ કેન્સર (એચ. એન. પી. સી. સી.), જેને કેટલીકવાર લિન્ચ સિન્ડ્રોમ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, તે ઓટોસોમલ પ્રબળ ફેશનમાં વારસામાં મળે છે, જ્યાં ઉત્પરિવર્તિત મેળ ખાતી રિપેર જનીનની માત્ર એક નકલનો વારસો રોગ ફીનોટાઇપ પેદા કરવા માટે પૂરતો છે. એમ. એસ. એચ. 2 જનીનમાં પરિવર્તન આ રોગ સાથે સંકળાયેલા 40 ટકા આનુવંશિક ફેરફારો માટે જવાબદાર છે અને એમ. એલ. એચ. 1 પરિવર્તન સાથે તે અગ્રણી કારણ છે. એચ. એન. પી. સી. સી. સાથે સંકળાયેલા પરિવર્તનો વ્યાપક રીતે એમ. એસ. એચ. 2 ના તમામ ક્ષેત્રોમાં વહેંચાયેલા છે, અને એમ. એસ. એસ. એ. ના સ્ફટિક માળખા પર આધારિત આ પરિવર્તનોના કાલ્પનિક કાર્યોમાં પ્રોટીન-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ, સ્થિરતા, એલોસ્ટેરિક નિયમન, એમ. એસ. એચ. 2-એમ. એસ. એચ. 6 ઈન્ટરફેસ અને ડી. એન. એ. બંધનનો સમાવેશ થાય છે. એમ. એસ. એચ. 2 અને અન્ય મેળ ન ખાતા સમારકામ જનીનોમાં પરિવર્તન ડીએનએને નુકસાન પહોંચાડે છે અને તેની મરામત થતી નથી, પરિણામે પરિવર્તનની આવૃત્તિમાં વધારો થાય છે. આ પરિવર્તનો વ્યક્તિના જીવન પર નિર્માણ કરે છે જે અન્યથા ડીએનએને યોગ્ય રીતે સુધારવામાં આવ્યું હોત તો બન્યું ન હોત. માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા એમએસએચ2 સહિત એમએમઆર જનીનોની સદ્ધરતાને માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા દ્વારા ટ્રેક કરી શકાય છે, એક બાયોમાર્કર પરીક્ષણ જે ટૂંકા ક્રમના પુનરાવર્તનનું વિશ્લેષણ કરે છે જે કોષો માટે કાર્યરત મેળ ખાતી રિપેર સિસ્ટમ વિના નકલ કરવા માટે ખૂબ જ મુશ્કેલ છે. કારણ કે આ ક્રમ વસ્તીમાં બદલાય છે, ટૂંકા ક્રમના પુનરાવર્તનની નકલોની વાસ્તવિક સંખ્યાથી કોઈ ફરક પડતો નથી, માત્ર એટલું જ કે દર્દીની સંખ્યા પેશીઓથી પેશીઓ સુધી અને સમય જતાં સુસંગત હોય છે. આ ઘટના થાય છે કારણ કે આ સિક્વન્સ ડીએનએ પ્રતિકૃતિ સંકુલ દ્વારા ભૂલો થવાની સંભાવના ધરાવે છે, જેને પછી મેળ ન ખાતા રિપેર જનીનો દ્વારા સુધારવાની જરૂર છે. જો આ કામ ન કરી રહ્યા હોય, તો સમય જતાં આ સિક્વન્સની ડુપ્લિકેશન અથવા કાઢી નાખવામાં આવશે, જે એક જ દર્દીમાં પુનરાવર્તનની વિવિધ સંખ્યા તરફ દોરી જશે. એચ. એન. પી. સી. સી. ના 71 ટકા દર્દીઓ માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા દર્શાવે છે. માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા માટે શોધ પદ્ધતિઓમાં પોલિમરેઝ ચેઇન રિએક્શન (પી. સી. આર.) અને ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિકલ (આઈ. એચ. સી.) પદ્ધતિઓ, પોલિમરેઝ ચેઇન ડીએનએની તપાસ અને ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિકલ સર્વેક્ષણ મેળ ન ખાતા પ્રોટીનના સ્તરોનો સમાવેશ થાય છે. હાલમાં એવા પુરાવા છે કે આઈ. એચ. સી. અથવા પી. સી. આર. આધારિત એમ. એસ. આઈ. પરીક્ષણથી શરૂ થતાં એમ. એસ. આઈ. માટે સાર્વત્રિક પરીક્ષણ ખર્ચ અસરકારક, સંવેદનશીલ, વિશિષ્ટ છે અને સામાન્ય રીતે વ્યાપક રીતે સ્વીકૃત છે. વિસંગતતા સુધારવામાં ભૂમિકા યીસ્ટથી મનુષ્યોમાં યુકેરીયોટ્સમાં, એમ. એસ. એચ. 2, એમ. એસ. એચ. 6 સાથે ડાઇમરાઇઝ થઈને મ્યુટ્સા કોમ્પ્લેક્સ બનાવે છે, જે બેઝ મિસમેચ રિપેર અને ટૂંકા નિવેશ/કાઢી નાંખવાની લૂપ્સમાં સામેલ છે. એમ. એસ. એચ. 2 હેટેરોડાઇમરાઇઝેશન એમ. એસ. એચ. 6 ને સ્થિર કરે છે, જે તેના એન-ટર્મિનલ અવ્યવસ્થિત ડોમેનને કારણે સ્થિર નથી. તેનાથી વિપરીત, એમ. એસ. એચ. 2 પાસે પરમાણુ સ્થાનિકીકરણ ક્રમ (એન. એલ. એસ.) નથી, તેથી એવું માનવામાં આવે છે કે એમ. એસ. એચ. 2 અને એમ. એસ. એચ. 6 કોષરસમાં દ્વિમિતીય બને છે અને પછી એકસાથે ન્યુક્લિયસમાં આયાત થાય છે. મ્યુટએસએ ડાયમરમાં, એમએસએચ6 મેળ ખાતી ઓળખ માટે ડીએનએ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જ્યારે એમએસએચ2 એમએસએચ6 માટે જરૂરી સ્થિરતા પૂરી પાડે છે. એમ. એસ. એચ. 2ને એમ. એસ. એચ. 6માં ડાયમેરાઇઝ કર્યા વિના ન્યુક્લિયસમાં આયાત કરી શકાય છે, આ કિસ્સામાં, એમ. એસ. એચ. 2ને કદાચ એમ. એસ. એચ. 3માં ડાયમેરાઇઝ કરીને મ્યુટ્સબીટા બનાવવામાં આવે છે. એમ. એસ. એચ. 2 પાસે મ્યુટ્સ હેટેરોડાઇમરમાં એમ. એસ. એચ. 6 સાથે બે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતા ક્ષેત્રો છે, એક ડી. એન. એ. ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતું ક્ષેત્ર અને એક એ. ટી. પી. એસ. ક્ષેત્ર. મ્યુટ્સઆ ડાયમર મેળ ન ખાતા પાયાની શોધમાં ન્યુક્લિયસમાં ડબલ સ્ટ્રેન્ડેડ ડીએનએને સ્કેન કરે છે. જ્યારે સંકુલ એક શોધે છે, ત્યારે તે એટીપી આધારિત રીતે પરિવર્તનની મરામત કરે છે. MutSαનું MSH2 ડોમેન ATP કરતાં ADPને પસંદ કરે છે, જ્યારે MSH6 ડોમેન તેનાથી વિપરીત પસંદ કરે છે. અભ્યાસોએ સૂચવ્યું છે કે મ્યુટ્સા એડીપીને આશ્રય આપતા એમએસએચ2 ડોમેન સાથે માત્ર ડીએનએને સ્કેન કરે છે, જ્યારે એમએસએચ6 ડોમેનમાં એડીપી અથવા એટીપી હોઈ શકે છે. ત્યારબાદ મ્યુટ્સએ ક્ષતિગ્રસ્ત ડીએનએને સુધારવા માટે એમ. એલ. એચ. 1 સાથે જોડાણ કરે છે. જ્યારે MSH6 ને બદલે MSH3 સાથે MSH2 સંકુલ બને છે ત્યારે MutSβ રચાય છે. આ ડાઇમર MutSα કરતાં લાંબા સમય સુધી દાખલ/કાઢી નાંખવાની લૂપ્સની મરામત કરે છે. પરિવર્તનની પ્રકૃતિને કારણે કે જે આ જટિલ સમારકામ કરે છે, આ કદાચ એમ. એસ. એચ. 2 ની સ્થિતિ છે જે માઇક્રોસેટેલાઇટ અસ્થિરતા ફીનોટાઇપનું કારણ બને છે. મોટા ડીએનએ નિવેશ અને કાઢી નાખવાથી ડીએનએ ડબલ હેલિક્સ આંતરિક રીતે વળાંક લે છે. MSH2/MSH3 ડાયમર આ ટોપોલોજીને ઓળખી શકે છે અને સમારકામ શરૂ કરી શકે છે. જે પદ્ધતિ દ્વારા તે પરિવર્તનને ઓળખે છે તે પણ અલગ છે, કારણ કે તે બે ડીએનએ સ્ટ્રેન્ડ્સને અલગ કરે છે, જે મ્યુટ્સા નથી કરતું. MSH2 ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ ATR, BRCA1, CHEK2, EXO1, MAX, MSH3, MSH6 અને p53 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. કેન્સર ડીએનએ નુકસાનમાં એપિજેનેટિક એમએસએચ 2 ની ખામીઓ કેન્સરનું પ્રાથમિક અંતર્ગત કારણ હોવાનું જણાય છે, અને ડીએનએ રિપેર જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં ખામીઓ કેન્સરના ઘણા સ્વરૂપોને આધાર આપે છે. જો ડીએનએ રિપેરની ઉણપ હોય, તો ડીએનએ નુકસાન એકઠા થવાનું વલણ ધરાવે છે. આવા વધારાના ડીએનએ નુકસાન ભૂલ-સંભવિત ટ્રાન્સલેશન સંશ્લેષણ અને ભૂલ-સંભવિત સમારકામને કારણે પરિવર્તનમાં વધારો કરી શકે છે (જુઓ દા. ત. માઇક્રોહોમોલોજી-મધ્યસ્થ અંત જોડાણ). ડીએનએ રિપેર દરમિયાન ભૂલોને કારણે એલિવેટેડ ડીએનએ નુકસાન પણ એપિજેનેટિક ફેરફારોમાં વધારો કરી શકે છે. આવા પરિવર્તન અને એપિજેનેટિક ફેરફારો કેન્સરને જન્મ આપી શકે છે. ડીએનએ રિપેર જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં ઘટાડો (સામાન્ય રીતે એપિજેનેટિક ફેરફારોને કારણે) કેન્સરમાં ખૂબ જ સામાન્ય છે, અને સામાન્ય રીતે કેન્સરમાં ડીએનએ રિપેર જનીનોમાં મ્યુટેશનલ ખામીઓ કરતાં વધુ વારંવાર થાય છે. (ડીએનએ રિપેર જનીનોમાં એપીમ્યુટેશન્સની આવર્તન જુઓ.) નોન-સ્મોલ સેલ ફેફસાના કેન્સર (એન. એસ. સી. એલ. સી.) માં એમ. એસ. એચ. 2 ના અભ્યાસમાં, કોઈ પરિવર્તન જોવા મળ્યું ન હતું, જ્યારે એન. એસ. સી. એલ. સી. ના 29 ટકા લોકોમાં એમ. એસ. એચ. 2 અભિવ્યક્તિમાં એપિજેનેટિક ઘટાડો જોવા મળ્યો હતો. તીવ્ર લિમ્ફોબ્લાસ્ટોઇડ લ્યુકેમિયા (ALL) માં, કોઈ MSH2 પરિવર્તન જોવા મળ્યું ન હતું, જ્યારે તમામ દર્દીઓમાંથી 43 ટકા દર્દીઓએ MSH2 પ્રમોટર મિથાઇલેશન દર્શાવ્યું હતું અને 86 ટકા પુનઃપ્રાપ્ત થયેલા તમામ દર્દીઓમાં MSH2 પ્રમોટર મિથાઇલેશન હતું. જો કે, તમામ દર્દીઓમાં અન્ય ચાર જનીનોમાં પરિવર્તન જોવા મળ્યું હતું જેણે MSH2 પ્રોટીનને અસ્થિર બનાવ્યું હતું, અને આ કેન્સર ધરાવતા 11 ટકા બાળકોમાં અને 16 ટકા પુખ્ત વયના લોકોમાં આ ખામીયુક્ત હતા. એમએસએચ2 જનીનના પ્રવર્તક ક્ષેત્રનું મિથાઇલેશન અન્નનળીના કેન્સર, બિન-નાના-કોષ ફેફસાના કેન્સર અને કોલોરેક્ટલ કેન્સરમાં એમએસએચ2 પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિની અછત સાથે સંકળાયેલું છે. આ સહસંબંધો સૂચવે છે કે MSH2 જનીનના પ્રવર્તક ક્ષેત્રનું મિથાઇલેશન MSH2 પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિને ઘટાડે છે. આવા પ્રમોટર મિથાઇલેશન એમએસએચ2 જે ચાર માર્ગોમાં ભાગ લે છે તેમાં ડીએનએ રિપેરમાં ઘટાડો કરશેઃ ડીએનએ મિસમેચ રિપેર, ટ્રાન્સક્રિપ્શન-કપલ્ડ રિપેર હોમોલોગસ રિકોમ્બિનેશન અને બેઝ એક્ઝિશન રિપેર. સમારકામમાં આવા ઘટાડાથી ડીએનએને વધુ નુકસાન થાય છે અને તે કાર્સિનોજેનેસિસમાં ફાળો આપે છે. વિવિધ કેન્સરમાં MSH2 પ્રમોટર મિથાઇલેશનની આવૃત્તિઓ કોષ્ટકમાં દર્શાવવામાં આવી છે. મિસમેચ repair#MutS હોમોલોગ્સ સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ પણ જુઓ.