Unfolded protein response
અનફોલ્ડેડ પ્રોટીન રિસ્પોન્સ (યુપીઆર) એ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ (ઇઆર) સ્ટ્રેસ સાથે સંબંધિત સેલ્યુલર સ્ટ્રેસ રિસ્પોન્સ છે. તે સસ્તન પ્રાણીઓની પ્રજાતિઓ તેમજ યીસ્ટ અને કૃમિ સજીવો વચ્ચે સંરક્ષિત હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમના લ્યુમેનમાં ખુલ્લા અથવા ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરેલા પ્રોટીનના સંચયના જવાબમાં યુ. પી. આર. સક્રિય થાય છે. આ દૃશ્યમાં, યુ. પી. આર. ના ત્રણ ઉદ્દેશો છેઃ શરૂઆતમાં પ્રોટીન ટ્રાન્સલેશનને અટકાવીને કોષના સામાન્ય કાર્યને પુનઃસ્થાપિત કરવું, ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરેલા પ્રોટીનને ઘટાડવું અને સિગ્નલિંગ માર્ગોને સક્રિય કરવા જે પ્રોટીન ફોલ્ડિંગમાં સામેલ મોલેક્યુલર ચેપરોનનું ઉત્પાદન વધારવા તરફ દોરી જાય છે. જો આ ઉદ્દેશો ચોક્કસ સમયગાળામાં પ્રાપ્ત ન થાય અથવા વિક્ષેપ લાંબો સમય ચાલે, તો યુપીઆર એપોપ્ટોસિસ તરફ લક્ષ્ય રાખે છે. યુ. પી. આર. નું સતત વધુ પડતું સક્રિયકરણ પ્રિયોન રોગો તેમજ અન્ય કેટલાક ન્યુરોડિજનરેટિવ રોગોમાં સંકળાયેલું છે, અને યુ. પી. આર. ને અટકાવવું તે રોગોની સારવાર બની શકે છે. યુ. પી. આર. અવરોધ માટે જવાબદાર રોગોમાં ક્રેટ્ઝફેલ્ટ-જેકબ રોગ, અલ્ઝાઇમર રોગ, પાર્કિન્સન રોગ અને હંટીંગ્ટન રોગનો સમાવેશ થાય છે. એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ પ્રોટીન સંશ્લેષણ પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ શબ્દ રાઇબોસોમ્સ દ્વારા નવજાત પોલિપેપ્ટાઇડ્સ સંશ્લેષણ થયા પછી પ્રોટીનના ઉત્પાદનમાં સામેલ તમામ પ્રક્રિયાઓનો સમાવેશ કરે છે. અન્ય કોષ અંગોમાં સ્ત્રાવ અથવા સૉર્ટ કરવા માટે નિર્ધારિત પ્રોટીન એન-ટર્મિનલ સિગ્નલ સિક્વન્સ ધરાવે છે જે સિગ્નલ રેકગ્નિશન પાર્ટિકલ (એસઆરપી) સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરશે. એસ. આર. પી. સમગ્ર સંકુલ (રાઇબોસોમ, આર. એન. એ., પોલિપેપ્ટાઇડ) ને ઇ. આર. પટલ તરફ દોરી જશે. એકવાર ક્રમ "ડોક" થઈ જાય પછી, પ્રોટીન ટ્રાન્સલેશન ચાલુ રાખે છે, જેમાં પરિણામી સ્ટ્રાન્ડ પોલિપેપ્ટાઇડ ટ્રાન્સલોકેટર દ્વારા સીધા ER માં ખવડાવવામાં આવે છે. પોલિપેપ્ટાઇડ લ્યુમિનલ વાતાવરણમાં પ્રવેશતા જ પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ શરૂ થાય છે, તેમ છતાં બાકીના પોલિપેપ્ટાઇડનું ટ્રાન્સલેશન ચાલુ રહે છે. પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ અને ગુણવત્તા નિયંત્રણ પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ પગલાંઓમાં પ્રતિક્રિયાઓ થાય તે માટે જરૂરી સબસ્ટ્રેટ્સની શ્રેણી ઉપરાંત પ્રતિક્રિયાઓનું સંકલન અને નિયમન કરવા માટે ઉત્સેચકો અને મોલેક્યુલર ચેપરોનની શ્રેણીનો સમાવેશ થાય છે. આમાં નોંધવા જેવું સૌથી મહત્વપૂર્ણ એન-લિંક્ડ ગ્લાયકોસિલેશન અને ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડની રચના છે. એન-લિન્ક્ડ ગ્લાયકોસિલેશન એ તરત જ થાય છે જ્યારે પ્રોટીન ક્રમ ટ્રાન્સલોકોન દ્વારા ઇ. આર. માં પસાર થાય છે, જ્યાં તેને ખાંડના પરમાણુ સાથે ગ્લાયકોસિલેટેડ કરવામાં આવે છે જે લેક્ટિન અણુઓ કેલરેટિક્યુલિન (સી. આર. ટી.; ઇ. આર. લ્યુમેનમાં દ્રાવ્ય) અને કેલનેક્સિન (સી. એન. એક્સ.; પટલ બંધાયેલ) માટે મુખ્ય લિગાન્ડ બનાવે છે. ઇઆરના અત્યંત ઓક્સિડાઇઝિંગ વાતાવરણ દ્વારા તરફેણ કરાયેલ, પ્રોટીન ડાયસલ્ફાઇડ આઇસોમેરેસ ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડ્સની રચનાને સરળ બનાવે છે, જે પ્રોટીનને માળખાકીય સ્થિરતા પ્રદાન કરે છે જેથી તે પી. એચ. ની ચરમસીમાઓ અને અધોગામી ઉત્સેચકો જેવી પ્રતિકૂળ પરિસ્થિતિઓનો સામનો કરી શકે. ઇ. આર. એ ઇ. આર. ની કામગીરીમાં વિક્ષેપ પાડ્યા વિના ખોટી રીતે ફોલ્ડ થતા પ્રોટીનને ઓળખવામાં સક્ષમ છે. ઉપરોક્ત ખાંડનો પરમાણુ એ માધ્યમ છે જેના દ્વારા કોષ પ્રોટીનના ફોલ્ડિંગનું નિરીક્ષણ કરે છે, કારણ કે ખોટી રીતે ફોલ્ડિંગ પ્રોટીન લાક્ષણિક રીતે ગ્લુકોઝના અવશેષોથી વંચિત થઈ જાય છે, તેને એન્ઝાઇમ યુજીજીટી (યુડીપી-ગ્લુકોઝઃ ગ્લાયકોપ્રોટીન ગ્લુકોસિલટ્રાન્સફેરેઝ) દ્વારા ઓળખવા અને ફરીથી ગ્લાયકોસિલેશન માટે લક્ષ્ય બનાવે છે. જો આ સામાન્ય ફોલ્ડિંગ પ્રક્રિયાને પુનઃસ્થાપિત કરવામાં નિષ્ફળ જાય, તો ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરેલા પ્રોટીનના ખુલ્લા હાઇડ્રોફોબિક અવશેષો પ્રોટીન ગ્લુકોઝ રેગ્યુલેટ પ્રોટીન 78 (જીઆરપી78) દ્વારા બંધાયેલા હોય છે, જે હીટ શોક પ્રોટીન 70કેડીએ પરિવારના સભ્ય છે જે પ્રોટીનને વધુ સંક્રમણ અને સ્ત્રાવથી અટકાવે છે. જ્યાં સંજોગો ચોક્કસ પ્રોટીનને ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરવાનું ચાલુ રાખે છે, ત્યાં પ્રોટીનને ઇ. આર. ની યોગ્ય કામગીરી માટે જોખમ ઊભું કરવા તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, કારણ કે તે એકબીજા સાથે એકઠા થઈ શકે છે અને એકઠા થઈ શકે છે. આવા સંજોગોમાં પ્રોટીનને એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ-એસોસિએટેડ ડિગ્રેડેશન (ERAD) દ્વારા માર્ગદર્શન આપવામાં આવે છે. ચેપરોન ઇ. ડી. ઇ. એમ. પી. ડી. આઈ. અને જી. આર. પી. 78 સાથે ક્ષણિક સંકુલમાં ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરેલા પ્રોટીનને સાયટોસોલમાં પાછું ફેરવવા માટે માર્ગદર્શન આપે છે. અહીં તે યુબીક્વિટિન-પ્રોટીઝોમ માર્ગમાં પ્રવેશ કરે છે, કારણ કે તેને બહુવિધ યુબીક્વિટિન અણુઓ દ્વારા ટેગ કરવામાં આવે છે, જે તેને સાયટોસોલિક પ્રોટીઝોમ દ્વારા અધોગતિ માટે લક્ષ્ય બનાવે છે. સફળ પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ માટે સબસ્ટ્રેટ્સના ચુસ્ત નિયંત્રિત વાતાવરણની જરૂર પડે છે જેમાં કાર્યરત મોલેક્યુલર ચેપરોનની મેટાબોલિક ઊર્જાની જરૂરિયાતોને પહોંચી વળવા માટે ગ્લુકોઝનો સમાવેશ થાય છે; કેલ્શિયમ કે જે નિવાસી મોલેક્યુલર ચેપરોન સાથે બંધાયેલ સંગ્રહિત થાય છે; અને રેડોક્સ બફર કે જે ડાયસલ્ફાઇડ બોન્ડની રચના માટે જરૂરી ઓક્સિડાઇઝિંગ વાતાવરણ જાળવી રાખે છે. એચ. એલ. એ.-બી27, મહત્વપૂર્ણ (આઈ. એલ.-10 અને ટી. એન. એફ.) સિગ્નલિંગ પ્રોટીનના ખલેલ પહોંચાડતા સંતુલનને કારણે પ્રોટીનનું નિષ્ફળ ફોલ્ડિંગ થઈ શકે છે. ઓછામાં ઓછી કેટલીક વિક્ષેપો યોગ્ય એચ. એલ. એ.-બી. 27 ફોલ્ડિંગ પર નિર્ભર છે. જો કે, જ્યાં સંજોગો પ્રોટીન ફોલ્ડિંગમાં વધુ વૈશ્વિક વિક્ષેપનું કારણ બને છે જે ઇઆરની સામનો કરવાની પદ્ધતિને ડૂબી જાય છે, ત્યાં યુપીઆર સક્રિય થાય છે. મોલેક્યુલર મિકેનિઝમ ઇનિશિયેશન મોલેક્યુલર ચેપરોન બી. આઈ. પી./જી. આર. પી. 78 ઇ. આર. ની અંદર કાર્યોની શ્રેણી ધરાવે છે. તે તેમના લ્યુમિનલ ડોમેન્સ સાથે બંધન કરીને નિષ્ક્રિય સ્થિતિમાં યુપીઆરના ડાઉનસ્ટ્રીમ સિગ્નલિંગની શરૂઆતમાં સામેલ ચોક્કસ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન રીસેપ્ટર પ્રોટીનને જાળવે છે. ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરેલા પ્રોટીનનો ભારે ભાર અથવા ફક્ત પ્રોટીનની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ (દા. ત. આઇજીજી) ને આ પ્રોટીનના ખુલ્લા હાઇડ્રોફોબિક પ્રદેશો સાથે જોડાવા માટે ઉપલબ્ધ બી. આઈ. પી./જી. આર. પી. 78ની વધુ જરૂર પડે છે, અને પરિણામે બી. આઈ. પી./જી. આર. પી. 78 આ જરૂરિયાતને પહોંચી વળવા માટે આ રીસેપ્ટર સાઇટ્સથી અલગ પડે છે. ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર રીસેપ્ટર ડોમેન્સમાંથી વિઘટન તેમને સક્રિય બનવાની મંજૂરી આપે છે. PERK વિશ્રામી કોષોમાં BiP સાથે ડાયમેરાઇઝ થાય છે અને ER-તણાવગ્રસ્ત કોષોમાં ઓલિગોમેરાઇઝ થાય છે. આ પરંપરાગત રીતે સ્વીકૃત મોડેલ હોવા છતાં, તેની માન્યતા અંગે શંકાઓ ઉભી કરવામાં આવી છે. એવી દલીલ કરવામાં આવી છે કે મોડેલને ટેકો આપતા આનુવંશિક અને માળખાકીય પુરાવા ફક્ત બી. આઈ. પી. વિયોજનને માત્ર આઈ. આર. ઈ. 1 સક્રિયકરણ સાથે સહસંબંધિત હોવાનું દર્શાવે છે, ખાસ કરીને તેને કારણ આપવાને બદલે. એક વૈકલ્પિક મોડેલ પ્રસ્તાવિત કરવામાં આવ્યું છે, જેમાં અનફોલ્ડેડ પ્રોટીન Ire1 ના ER-લ્યુમેનલ ડોમેન સાથે સીધો સંપર્ક કરે છે, જે ઓલિગોમેરાઇઝેશન અને ટ્રાન્સઆટોફોસ્ફોરાયલેશનનું કારણ બને છે. જો કે આ મોડેલો પરસ્પર વિશિષ્ટ નથી, તે પણ શક્ય છે કે અનફોલ્ડેડ પ્રોટીન સાથે Ire1 ની સીધી ક્રિયાપ્રતિક્રિયા અને IRE1 માંથી BiP નું વિસર્જન બંને Ire1 માર્ગના સક્રિયકરણમાં ફાળો આપે છે. કાર્યો યુ. પી. આર. સક્રિયકરણના પ્રારંભિક તબક્કાઓની બે મુખ્ય ભૂમિકાઓ છેઃ ટ્રાન્સલેશન એટેન્યુએશન અને પી. ઈ. આર. કે. રિસેપ્ટર દ્વારા સેલ સાયકલ એરેસ્ટ આ ઇ. આર. ના વધુ ટ્રાન્સલેશનલ લોડિંગને રોકવા માટે યુ. પી. આર. સક્રિયકરણની મિનિટોથી કલાકોની અંદર થાય છે. PERK (પ્રોટીન કિનેઝ RNA-જેવા એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ કિનેઝ) મુક્ત લ્યુમિનલ ડોમેનના ઓલિગોમેરાઇઝેશન અને ઓટોફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા પોતાને સક્રિય કરે છે. સક્રિય સાયટોસોલિક ડોમેન એમ. આર. એન. એ. ટ્રાન્સલેશન મશીનરી, ઇ. આઇ. એફ. 2 ના નિયમનકારી આરંભકર્તાના α સબયૂનિટને સીધા ફોસ્ફોરાયલેટ કરીને ટ્રાન્સલેશનલ એટેન્યુએશનનું કારણ બને છે. આ કોષ ચક્ર ચલાવવામાં સામેલ પ્રોટીન મશીનરીનું ટ્રાન્સલેશનલ એટેન્યુએશન પણ ઉત્પન્ન કરે છે, જે G1 તબક્કામાં કોષ ચક્ર ધરપકડ ઉત્પન્ન કરે છે. ER તણાવ સાથે સંકળાયેલી શારીરિક સ્થિતિ પર PERK ની ઉણપની નોંધપાત્ર અસર થઈ શકે છે. યુ. પી. આર. યુ. પી. આર. સક્રિયકરણના કાર્યોમાં સામેલ પ્રોટીનનું વધેલું ઉત્પાદન પણ જી. આર. પી. 78ના વધુ ઉત્પાદન સહિત ખામીયુક્ત પ્રોટીન, પ્રોટીન ફોલ્ડિંગ અને ઇ. આર. એ. ડી. માં સામેલ પ્રોટીનના નિયમનમાં પરિણમે છે. આખરે આ કોષની મોલેક્યુલર મિકેનિઝમ્સમાં વધારો કરે છે જેના દ્વારા તે ખોટી રીતે ફોલ્ડ કરેલા પ્રોટીન લોડનો સામનો કરી શકે છે. આ રીસેપ્ટર પ્રોટીનને આ રીતે ઓળખવામાં આવ્યા છેઃ ઇનોસિટોલ-જરૂરી કિનેઝ 1, જેનું મુક્ત લ્યુમિનલ ડોમેન હોમોડીમેરાઇઝેશન અને ટ્રાન્સઆટોફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા પોતાને સક્રિય કરે છે. સક્રિય ડોમેન 26 બી. પી. ઇન્ટ્રોનને ફાડીને અને દૂર કરીને ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ એક્સ. બી. પી. 1 (એક્સબોક્સ બંધનકર્તા પ્રોટીન) એમ. આર. એન. એ. (યીસ્ટ એચ. એ. સી. 1 એમ. આર. એન. એ. ની સસ્તન સમકક્ષ) ને સક્રિય કરવામાં સક્ષમ છે. સક્રિય ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ ન્યુક્લિયસમાં સ્ટ્રેસ એલિમેન્ટ પ્રમોટર્સ સાથે સીધા બંધન કરીને યુપીઆર 'સ્ટ્રેસ જનીનો' નું નિયમન કરે છે. એટીએફ6 (ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ 6 સક્રિય કરવું) એ મૂળભૂત લ્યુસીન ઝિપર ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે. જીઆરપી78 વિઘટન પછી, સમગ્ર 90કેડીએ પ્રોટીન ગોલ્ગીમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે, જ્યાં તેને પ્રોટીઝ દ્વારા વિભાજીત કરીને સક્રિય 50કેડીએ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ રચવામાં આવે છે જે ન્યુક્લિયસમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે. તે યુ. પી. આર. માં નિયમન કરાયેલા જનીનોના ઉપરના ભાગમાં તણાવ તત્વના પ્રવર્તકો સાથે જોડાય છે. આ પ્રતિક્રિયાઓનો ઉદ્દેશ સંચિત પ્રોટીનના ભારને દૂર કરવાનો છે, જ્યારે તણાવમાં કોઈ વધુ વધારાને અટકાવવાનો છે, જેથી ERનું સામાન્ય કાર્ય શક્ય તેટલી વહેલી તકે પુનઃસ્થાપિત કરી શકાય. જો યુ. પી. આર. માર્ગ અસામાન્ય રીતે સક્રિય થાય છે, જેમ કે જ્યારે સ્થૂળતા ક્રોનિક ઇ. આર. તણાવને ટ્રિગર કરે છે અને માર્ગ રચનાત્મક રીતે સક્રિય હોય છે, તો આ ઇન્સ્યુલિન સિગ્નલિંગ પ્રત્યે અસંવેદનશીલતા તરફ દોરી શકે છે અને આમ ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર તરફ દોરી શકે છે. સ્થૂળતાથી પીડાતા વ્યક્તિઓમાં તેમના કોષોની સ્રાવી અને સંશ્લેષણ પ્રણાલીઓ પર ઊંચી માંગ મૂકવામાં આવે છે. આ ER હોમિયોસ્ટેસિસને વિક્ષેપિત કરતી અસામાન્ય પરિસ્થિતિઓને કારણે સેલ્યુલર સ્ટ્રેસ સિગ્નલિંગ અને ઇન્ફ્લેમેટરી માર્ગોને સક્રિય કરે છે. ઇ. આર. તણાવની ડાઉનસ્ટ્રીમ અસર એ ઇન્સ્યુલિન રીસેપ્ટર સબસ્ટ્રેટ (આઇ. આર. એસ.-1) ના ટાયરોસિન અવશેષોના ઇન્સ્યુલિન-ઉત્તેજિત ફોસ્ફોરાયલેશનમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો છે, જે ઇન્સ્યુલિન ટાયરોસિન કિનેઝ (ઇન્સ્યુલિન રીસેપ્ટર) માટે સબસ્ટ્રેટ છે. સી-જુન એન-ટર્મિનલ કિનેઝ (JNK) પણ IRE-1α દ્વારા ઉચ્ચ સ્તરે સક્રિય થાય છે, જે પોતે ER તાણની હાજરીમાં સક્રિય થવા માટે ફોસ્ફોરિલેટેડ છે. ત્યારબાદ, જે. એન. કે. આઇ. આર. એસ.-1ના સેરીન અવશેષોને ફોસ્ફોરિલેટ્સ કરે છે, અને આમ ઇન્સ્યુલિન રીસેપ્ટર સિગ્નલિંગને અટકાવે છે. IRE-1α પણ ગાંઠ નેક્રોસિસ પરિબળ રીસેપ્ટર-સંકળાયેલ પરિબળ 2 (TRAF2) ની ભરતી કરે છે. આ કાઇનેઝ કાસ્કેડ જે IRE-1α અને JNK પર આધારિત છે તે ઇન્સ્યુલિનની ક્રિયાના ER તણાવ-પ્રેરિત અવરોધમાં મધ્યસ્થી કરે છે. સ્થૂળતા ઇ. આર. પર મૂકવામાં આવેલા તાણ અને તાણના પરિણામે યુ. પી. આર. માર્ગ માટે ક્રોનિક સેલ્યુલર ઉત્તેજના પૂરી પાડે છે, અને ઇન્સ્યુલિન હોર્મોન સિગ્નલિંગ માટે સામાન્ય સેલ્યુલર પ્રતિભાવને પુનઃસ્થાપિત કરવાની મંજૂરી આપ્યા વિના, વ્યક્તિ પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ વિકસવાની સંભાવના ધરાવે છે. હાડપિંજરના સ્નાયુઓ શારીરિક તણાવ પ્રત્યે સંવેદનશીલ હોય છે, કારણ કે કસરત ER હોમિયોસ્ટેસિસને નબળી પાડી શકે છે. આ કસરત-પ્રેરિત ઇ. આર. તણાવના જવાબમાં યુ. પી. આર. દ્વારા ઇ. આર. ચેપરોનની અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરે છે. કસરત દરમિયાન સ્નાયુ સંકોચન સર્કોપ્લાજ્મિક રેટિક્યુલમ (એસ. આર.) માંથી કેલ્શિયમ છોડવાનું કારણ બને છે, જે હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં વિશિષ્ટ ઇ. આર. નેટવર્ક છે. આ કેલ્શિયમ પછી કેલ્સિન્યુરિન અને કેલ્શિયમ/કેલ્મોડ્યુલિન-આધારિત કિનસેસ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જે બદલામાં અનુલેખન પરિબળોને સક્રિય કરે છે. આ અનુલેખન પરિબળો પછી કસરત-નિયંત્રિત સ્નાયુ જનીનોની અભિવ્યક્તિને બદલવા માટે આગળ વધે છે. પીજીસી-1 આલ્ફા, એક ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ કોએક્ટિવેટર, એ એટીએફ 6 આલ્ફાને સક્રિય કરીને હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં પેશી-વિશિષ્ટ રીતે યુપીઆરની મધ્યસ્થી કરવામાં સામેલ મુખ્ય ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે. તેથી, તીવ્ર અને લાંબા ગાળાની કસરત તાલીમ પછી પી. જી. સી.-1 આલ્ફા સ્નાયુઓમાં વ્યક્ત થાય છે. આ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળનું કાર્ય મિટોકોન્ડ્રિયાની સંખ્યા અને કાર્યને વધારવાનું છે, તેમજ ઓક્સિડેટીવ સ્નાયુ તંતુઓને ધીમું કરવા માટે હાડપિંજરના તંતુઓને બદલવા માટે પ્રેરિત કરવાનું છે, કારણ કે આ થાક-પ્રતિરોધક છે. તેથી, આ યુ. પી. આર. માર્ગ સ્નાયુઓમાં ફેરફારોને મધ્યસ્થી કરે છે જે તેમને થાક સામે વધુ પ્રતિરોધક બનાવીને અને ભવિષ્યના તણાવથી સુરક્ષિત કરીને સહનશક્તિ તાલીમમાંથી પસાર થયા છે. એપોપ્ટોસિસની શરૂઆત લાંબા સમય સુધી તણાવની સ્થિતિમાં, યુ. પી. આર. નું લક્ષ્ય સેલ્યુલર અસ્તિત્વને પ્રોત્સાહન આપતું હોવાથી એપોપ્ટોસિસના માર્ગ તરફ કોશિકાને પ્રતિબદ્ધ કરે છે. તમામ 3 યુ. પી. આર. રીસેપ્ટર માર્ગોની ડાઉનસ્ટ્રીમ પ્રોટીનને પ્રો-એપોપ્ટોટિક ભૂમિકાઓ તરીકે ઓળખવામાં આવી છે. જો કે, 'એપોપ્ટોટિક સ્વીચ' કયા બિંદુએ સક્રિય થાય છે તે હજુ સુધી નક્કી કરવામાં આવ્યું નથી, પરંતુ તે તાર્કિક વિચારણા છે કે આ ચોક્કસ સમયગાળાની બહાર હોવું જોઈએ જેમાં તણાવનો ઉકેલ પ્રાપ્ત થયો નથી. સામેલ બે મુખ્ય યુ. પી. આર. રીસેપ્ટર્સ Ire1 અને PERK છે. પ્રોટીન TRAF2 સાથે જોડાણ કરીને, Ire1 JNK સંકેત માર્ગને સક્રિય કરે છે, જે સમયે માનવ પ્રોકેસ્પેઝ 4 ડાઉનસ્ટ્રીમ કેસ્પેઝને સક્રિય કરીને એપોપ્ટોસિસનું કારણ બને છે તેવું માનવામાં આવે છે. જોકે PERK ટ્રાન્સલેશનલ બ્લોક ઉત્પન્ન કરવા માટે ઓળખાય છે, અમુક જનીનો આ બ્લોકને બાયપાસ કરી શકે છે. એક મહત્વપૂર્ણ ઉદાહરણ એ છે કે પ્રોએપોપ્ટોટિક પ્રોટીન CHOP (CCAT/- એન્હાન્સર-બાઇન્ડિંગ પ્રોટીન હોમોલોગસ પ્રોટીન), bZIP ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ ATF4 (ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ 4 ને સક્રિય કરે છે) ના ડાઉનસ્ટ્રીમમાં નિયમન કરે છે અને ER તણાવ માટે અનન્ય રીતે પ્રતિભાવ આપે છે. સી. એચ. ઓ. પી. એન્ટી-એપોપ્ટોટિક મિટોકોન્ડ્રીયલ પ્રોટીન બી. સી. એલ.-2ના ડાઉનરેગ્યુલેશનનું કારણ બને છે, જે પ્રોટીન દ્વારા મિટોકોન્ડ્રિયામાં પ્રો-એપોપ્ટોટિક ડ્રાઇવની તરફેણ કરે છે જે મિટોકોન્ડ્રીયલ નુકસાન, સાયટોક્રોમ સી પ્રકાશન અને કેસ્પેઝ 3 સક્રિયકરણનું કારણ બને છે. યુ. પી. આર. અવરોધ માટે જવાબદાર રોગોમાં ક્રેટ્ઝફેલ્ટ-જેકબ રોગ, અલ્ઝાઇમર રોગ, પાર્કિન્સન રોગ અને હંટીંગ્ટન રોગનો સમાવેશ થાય છે. એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસ નોન-આલ્કોહોલિક ફેટી લીવર ડિસીઝ (એન. એ. એફ. એલ. ડી.) ઇન્ડક્શન અને પ્રગતિમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. ઉચ્ચ ચરબીયુક્ત આહાર મેળવનારા ઉંદરોએ ER સ્ટ્રેસ માર્કર્સ CHOP, XBP1 અને GRP78 માં વધારો દર્શાવ્યો હતો. ઇ. આર. તણાવ યકૃત ડી નોવો લિપોજેનેસિસને સક્રિય કરવા, વી. એલ. ડી. એલ. સ્ત્રાવને રોકવા, ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર અને બળતરા પ્રક્રિયાને પ્રોત્સાહન આપવા અને સેલ એપોપ્ટોસિસને પ્રોત્સાહન આપવા માટે જાણીતો છે. આમ તે ચરબીના સંચયના સ્તરમાં વધારો કરે છે અને એન. એ. એફ. એલ. ડી. ને વધુ ગંભીર યકૃતની સ્થિતિમાં ખરાબ કરે છે. નોન-આલ્કોહોલિક ફેટી લીવર ઉંદર મોડેલમાં ઝિંજીબર ઓફિસિનેલ (આદુ) અર્ક અને ઓમેગા-3 ફેટી એસિડ્સ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસને ઘટાડે છે. ઉપર જણાવ્યા મુજબ, યુ. પી. આર. ને રોગના રાજ્યોમાં વળતર પદ્ધતિ તરીકે પણ સક્રિય કરી શકાય છે. દાખલા તરીકે, ફોસ્ફોલેમ્બન પ્રોટીનના જનીન એન્કોડિંગમાં પરિવર્તનને કારણે યુ. પી. આર. ને વિસ્તૃત કાર્ડિયોમાયોપેથીના વારસાગત સ્વરૂપમાં નિયમન કરવામાં આવે છે. વધુ સક્રિયકરણ પી. એલ. એન. મ્યુટન્ટ ડાયલેટેડ કાર્ડિયોમાયોપેથીના માનવ પ્રેરિત પ્લુરિપોટન્ટ સ્ટેમ સેલ મોડેલમાં ઉપચારાત્મક સાબિત થયું. કેમિકલ ઇન્ડ્યુસર્સ બ્રેફેલ્ડિન એ એ અનફોલ્ડેડ પ્રોટીન રિસ્પોન્સ અથવા એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસ રિસ્પોન્સ (ઇઆર સ્ટ્રેસ) નું ખૂબ જ સામાન્ય ઇન્ડ્યુસર છે. થાપ્સિગાર્ગિન સાર્કો/એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ Ca2 +-ATPase (SERCA) ના અવરોધને કારણે ER Ca2 + અવક્ષય તરફ દોરી જાય છે. A23187 ER સ્ટ્રેસ પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિનું નિયમન કરે છે 2-ડીઓક્સીગ્લૂકોઝ ડાઇથિઓથ્રેઇટોલ પ્રોટીનના ડાયસલ્ફાઇડ બ્રિજને ઘટાડે છે. વિકૃત પ્રોટીન ઇ. આર. ની અંદર સંચિત થાય છે. ફેનરેટિનાઇડ અને બોર્ટેઝોમિબ (વેલકેડ), દરેક વિવિધ સેલ્યુલર મિકેનિઝમ્સ દ્વારા કાર્ય કરે છે, ઇ. આર. તણાવને પ્રેરિત કરે છે, જે મેલાનોમા કોષોમાં એપોપ્ટોસિસ તરફ દોરી જાય છે. ટ્યૂનિકામાઇસીન એન-લિંક્ડ ગ્લાયકોસિલેશનને અટકાવે છે. જૈવિક પ્રેરકો ડેન્ગ્યુ વાયરસ પ્રતિકૃતિની તરફેણ કરવા માટે ચેપગ્રસ્ત કોષોમાં વાયરસ પ્રેરિત પ્રતિક્રિયાના ભાગ રૂપે PERK આધારિત ER તણાવને પ્રેરિત કરે છે. ઈન્ફલ્યુએન્ઝા વાયરસને ચેપગ્રસ્ત કોષોમાં પ્રતિકૃતિ અને એપોપ્ટોસિસ ઇન્ડક્શન માટે એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમ પ્રોટીન 57-કેડી (ઇઆરપી57) ની જરૂર પડે છે. એન્ડોપ્લાઝમિક રેટિક્યુલમ સ્ટ્રેસ રિસ્પોન્સ (ER સ્ટ્રેસ) મિટોકોન્ડ્રીયલ અનફોલ્ડેડ પ્રોટીન રિસ્પોન્સ એગ્રેસોમ PERK ઇન્હિબિટર્સ સંદર્ભો સેલ્યુલર પ્રક્રિયાઓ પણ જુઓ.