Cyclin-dependent kinase 2
સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ 2, જેને સેલ ડિવિઝન પ્રોટીન કિનેઝ 2 અથવા સી. ડી. કે. 2 તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક એન્ઝાઇમ છે જે મનુષ્યમાં સી. ડી. કે. 2 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. આ જનીન દ્વારા એન્કોડેડ પ્રોટીન એ સેર/થ્ર પ્રોટીન કિનેઝના સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ પરિવારનો સભ્ય છે. આ પ્રોટીન કિનેઝ એસ. સેરેવિસિયા સીડીસી28 અને એસ. પોમ્બે સીડીસી2ના જનીન ઉત્પાદનો સાથે ખૂબ સમાન છે, જેને મનુષ્યમાં સીડીકે1 તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે. તે સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ સંકુલનું ઉત્પ્રેરક ઉપઘટક છે, જેની પ્રવૃત્તિ કોષ ચક્રના G1-S તબક્કા સુધી મર્યાદિત છે, જ્યાં કોષો માઇટોસિસ માટે જરૂરી પ્રોટીન બનાવે છે અને તેમના DNAની પ્રતિકૃતિ બનાવે છે. આ પ્રોટીન સાયક્લિન ઇ અથવા એ સહિત સંકુલના નિયમનકારી પેટા એકમો સાથે સંકળાયેલું છે અને તેનું નિયમન થાય છે. સાયક્લિન ઇ જી1 તબક્કા સીડીકે2ને જોડે છે, જે જી1થી એસ તબક્કામાં સંક્રમણ માટે જરૂરી છે જ્યારે સાયક્લિન એ સાથે જોડાણ એસ તબક્કામાંથી પ્રગતિ માટે જરૂરી છે. તેની પ્રવૃત્તિ પણ ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. આ જનીનના બહુવિધ વૈકલ્પિક સ્પ્લાઇસડ પ્રકારો અને બહુવિધ ટ્રાન્સક્રિપ્શન દીક્ષા સ્થળોની જાણ કરવામાં આવી છે. G1-S સંક્રમણમાં આ પ્રોટીનની ભૂમિકા પર તાજેતરમાં સવાલ ઉઠાવવામાં આવ્યા છે કારણ કે આ સંક્રમણ દરમિયાન Cdk2નો અભાવ ધરાવતા કોષોમાં કોઈ સમસ્યા નથી. સામાન્ય રીતે કાર્યરત પેશીઓમાં વિતરણક્ષમતા મૂળ કોષ-સંવર્ધન આધારિત પ્રયોગોએ સી. ડી. કે. 2 ને દૂર કરવાના પરિણામે જી1-એસ સંક્રમણ સમયે કોષ ચક્રની ધરપકડ દર્શાવી હતી. પછીના પ્રયોગો દર્શાવે છે કે સી. ડી. કે. 2 કાઢી નાખવાથી માઉસ એમ્બ્રોયો ફાઇબ્રોબ્લાસ્ટ્સમાં કોષ ચક્રના જી 1 તબક્કાને લંબાવવામાં આવ્યો હતો. જો કે, તેઓ હજુ પણ આ સમયગાળા પછી એસ તબક્કામાં પ્રવેશ્યા હતા અને કોષ ચક્રના બાકીના તબક્કાઓ પૂર્ણ કરવામાં સક્ષમ હતા. જ્યારે ઉંદરમાં સી. ડી. કે. 2 દૂર કરવામાં આવ્યું હતું, ત્યારે શરીરના કદમાં ઘટાડો થયો હોવા છતાં પ્રાણીઓ વ્યવહારુ રહ્યા હતા. જો કે, નર અને માદા બંને ઉંદરોનું મેયોટિક કાર્ય અવરોધિત કરવામાં આવ્યું હતું. આ સૂચવે છે કે Cdk2 તંદુરસ્ત કોષોના કોષ ચક્ર માટે બિન-આવશ્યક છે, પરંતુ અર્ધસૂત્રણ અને પ્રજનન માટે આવશ્યક છે. સી. ડી. કે. 2 નોકઆઉટ ઉંદરના કોષો સંભવતઃ ઓછા વિભાગમાંથી પસાર થાય છે, જે શરીરના કદમાં ઘટાડામાં ફાળો આપે છે. સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓ અર્ધસૂત્રણના તબક્કામાં વિભાજન કરવાનું પણ બંધ કરે છે, જે પ્રજનનક્ષમ વંધ્યત્વ તરફ દોરી જાય છે. એવું માનવામાં આવે છે કે સી. ડી. કે. 1 હવે મેયોટિક કાર્ય સિવાય, સી. ડી. કે. 2 કાઢી નાખવાના ઘણા પાસાઓને વળતર આપે છે. સક્રિયકરણની પદ્ધતિ સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ 2 બે ભાગોમાં રચાયેલ છે. એન-ટર્મિનસ (એન-લોબ) થી શરૂ થતા લોબમાં ઘણી બીટા શીટ્સ હોય છે, જ્યારે સી-ટર્મિનસ લોબ (સી-લોબ) આલ્ફા હેલિસીસથી સમૃદ્ધ હોય છે. તાજેતરના અભ્યાસો સૂચવે છે કે સી. ડી. કે. 2 એ અને ઇ સાઇક્લિન્સને પ્રાધાન્ય આપે છે, જ્યારે સી. ડી. કે. 1 એ અને બી સાઇક્લિન્સને પસંદ કરે છે. જ્યારે સાયક્લિન પ્રોટીન (એ અથવા ઇ) કિનેઝના એન અને સી લોબ્સ વચ્ચે સ્થિત સક્રિય સ્થળ પર જોડાય છે ત્યારે સી. ડી. કે. 2 સક્રિય બને છે. સક્રિય સ્થળના સ્થાનને કારણે, ભાગીદાર સાયક્લિન્સ સી. ડી. કે. 2 ના બંને ભાગ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. સી. ડી. કે. 2 માં એક મહત્વપૂર્ણ આલ્ફા હેલિક્સ હોય છે જે કિનેઝના સી લોબમાં સ્થિત હોય છે, જેને સી-હેલિક્સ અથવા પી. એસ. ટી. એ. આઈ. આર. ઈ.-હેલિક્સ કહેવાય છે. હાઇડ્રોફોબિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સી-હેલિક્સને સક્રિય સાઇક્લિનમાં અન્ય હેલિક્સ સાથે સાંકળવાનું કારણ બને છે. સક્રિયકરણ એક રચનાત્મક પરિવર્તનને પ્રેરિત કરે છે જ્યાં હેલિક્સ ફરે છે અને એન-લોબની નજીક જાય છે. આ સી-હેલિક્સ પર સ્થિત ગ્લુટામિક એસિડને નજીકના લાઇસિન બાજુની સાંકળ સાથે આયન જોડી બનાવવાની મંજૂરી આપે છે. આ હિલચાલનું મહત્વ એ છે કે તે Glu 51 ની બાજુની સાંકળને ઉત્પ્રેરક સ્થળમાં લાવે છે, જે તમામ યુકેરીયોટિક કિનેઝમાં સંરક્ષિત ઉત્પ્રેરક સ્થળ અવશેષોની ત્રિપુટી સાથે સંબંધિત છે. આ ત્રિપુટી (Lys 33, Glu 51 અને ASP 145) ATP ફોસ્ફેટ અભિગમ અને મેગ્નેશિયમ સંકલનમાં સામેલ છે, અને ઉત્પ્રેરણ માટે મહત્વપૂર્ણ માનવામાં આવે છે. આ રચનાત્મક ફેરફાર સક્રિયકરણ લૂપને સી-લોબમાં પણ સ્થાનાંતરિત કરે છે, જે હવે નવી ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ માટે ઉપલબ્ધ એટીપી બંધનકર્તા સાઇટને દર્શાવે છે. છેવટે, થ્રેઓનાઇન-160 અવશેષો ખુલ્લા પડે છે અને ફોસ્ફોરિલેટેડ થાય છે કારણ કે સી-લોબ સક્રિયકરણ વિભાગ ઉત્પ્રેરક સ્થળમાંથી વિસ્થાપિત થાય છે અને થ્રેઓનાઇન અવશેષો હવે સ્થિર રીતે અવરોધિત થતા નથી. ફોસ્ફોરાઇલેટેડ થ્રેઓનિન અવશેષો અંતિમ ઉત્સેચક રચનામાં સ્થિરતા બનાવે છે. એ નોંધવું અગત્યનું છે કે આ સક્રિયકરણ પ્રક્રિયા દરમિયાન, સી. ડી. કે. 2 સાથે બંધનકર્તા સાઇક્લિન્સમાં કોઈ રચનાત્મક ફેરફાર થતો નથી. ડીએનએ પ્રતિકૃતિમાં ભૂમિકા કોષ વિભાજન પ્રક્રિયાની સફળતા કોષીય અને પેશી બંને સ્તરે પ્રક્રિયાઓના ચોક્કસ નિયમન પર આધારિત છે. કોષની અંદર પ્રોટીન અને ડીએનએ વચ્ચેની જટિલ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ જીનોમિક ડીએનએને પુત્રી કોષોમાં પસાર કરવાની મંજૂરી આપે છે. કોષો અને બાહ્યકોષીય મેટ્રિક્સ પ્રોટીન વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ નવા કોષોને હાલની પેશીઓમાં સમાવિષ્ટ કરવાની મંજૂરી આપે છે. સેલ્યુલર સ્તરે, આ પ્રક્રિયા સાયક્લિન-આધારિત કિનસેસ (સી. ડી. કે. એસ.) અને તેમના ભાગીદાર સાયક્લિનના વિવિધ સ્તરો દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. કોષો વિવિધ ચેકપોઇન્ટ્સનો ઉપયોગ કોષ ચક્રની પ્રગતિમાં વિલંબ કરવાના સાધન તરીકે કરે છે જ્યાં સુધી તે ખામીઓને સુધારી ન શકે. Cdk2 કોષ ચક્રના G1 અને S તબક્કા દરમિયાન સક્રિય છે, અને તેથી G1-S તબક્કાના ચેકપોઇન્ટ નિયંત્રણ તરીકે કાર્ય કરે છે. G1 તબક્કા પહેલા, સાયક્લિન D સાથે Cdk4 અને Cdk6નું સ્તર વધે છે. આ Rbનું આંશિક ફોસ્ફોરાયલેશન અને G1 તબક્કાની શરૂઆતમાં E2Fનું આંશિક સક્રિયકરણ માટે પરવાનગી આપે છે, જે સાયક્લિન E સંશ્લેષણને પ્રોત્સાહન આપે છે અને Cdk2 પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે. G1 તબક્કાના અંતે, Cdk2/Cyclin E સંકુલ મહત્તમ પ્રવૃત્તિ સુધી પહોંચે છે અને S તબક્કાની શરૂઆતમાં નોંધપાત્ર ભૂમિકા ભજવે છે. અન્ય બિન-સી. ડી. કે. પ્રોટીન પણ જી1-એસ તબક્કાના સંક્રમણ દરમિયાન સક્રિય બને છે. ઉદાહરણ તરીકે, રેટિનોબ્લાસ્ટોમા (આર. બી.) અને પી27 પ્રોટીનને સી. ડી. કે. 2-સાયક્લિન એ/ઇ સંકુલ દ્વારા ફોસ્ફોરિલેટેડ કરવામાં આવે છે, જે તેમને સંપૂર્ણપણે નિષ્ક્રિય કરે છે. આ E2F ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોને જનીનોને વ્યક્ત કરવા માટે પરવાનગી આપે છે જે S તબક્કામાં પ્રવેશને પ્રોત્સાહન આપે છે જ્યાં વિભાજન પહેલાં ડીએનએની નકલ કરવામાં આવે છે. વધુમાં, NPAT, Cdk2-Cyclin E સંકુલનું જાણીતું સબસ્ટ્રેટ, જ્યારે ફોસ્ફોરિલેટેડ હોય ત્યારે હિસ્ટોન જનીન ટ્રાન્સક્રિપ્શનને સક્રિય કરવા માટે કાર્ય કરે છે. આ હિસ્ટોન પ્રોટીન (ક્રોમેટિનનો મુખ્ય પ્રોટીન ઘટક) ના સંશ્લેષણમાં વધારો કરે છે, અને ત્યારબાદ કોષ ચક્રના ડીએનએ પ્રતિકૃતિ તબક્કાને ટેકો આપે છે. છેવટે, એસ તબક્કાના અંતે, યુબીક્વિટિન પ્રોટીઝોમ સાયક્લિન ઇ. કેન્સર કોષના પ્રસારને ઘટાડે છે જો કે સી. ડી. કે. 2 સામાન્ય રીતે કાર્યરત કોષોના કોષ ચક્રમાં મોટાભાગે વિતરણક્ષમ છે, તે કેન્સર કોષોની અસામાન્ય વૃદ્ધિ પ્રક્રિયાઓ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. સી. સી. એન. ઈ. 1 જનીન સાયક્લિન ઇ ઉત્પન્ન કરે છે, જે સી. ડી. કે. 2ના બે મુખ્ય પ્રોટીન બંધનકર્તા ભાગીદારોમાંથી એક છે. સી. સી. એન. ઇ. 1 ની અતિશય અભિવ્યક્તિ ઘણા ગાંઠના કોષોમાં થાય છે, જેના કારણે કોષો સી. ડી. કે. 2 અને સાયક્લિન ઇ. પર નિર્ભર બની જાય છે. અસામાન્ય સાયક્લિન ઇ પ્રવૃત્તિ સ્તન, ફેફસાં, કોલોરેક્ટલ, ગેસ્ટ્રિક અને હાડકાના કેન્સર તેમજ લ્યુકેમિયા અને લિમ્ફોમામાં પણ જોવા મળે છે. તેવી જ રીતે, સાયક્લિન એ 2 ની અસામાન્ય અભિવ્યક્તિ રંગસૂત્રની અસ્થિરતા અને ગાંઠના પ્રસાર સાથે સંકળાયેલી છે, જ્યારે અવરોધ ગાંઠની વૃદ્ધિમાં ઘટાડો તરફ દોરી જાય છે. તેથી, સી. ડી. કે. 2 અને તેના સાયક્લિન બંધનકર્તા ભાગીદારો નવા કેન્સર ઉપચાર માટે સંભવિત ઉપચારાત્મક લક્ષ્યાંકો રજૂ કરે છે. પૂર્વ-તબીબી નમૂનાઓએ ગાંઠની વૃદ્ધિને મર્યાદિત કરવામાં પ્રારંભિક સફળતા દર્શાવી છે, અને વર્તમાન કિમોચિકિત્સા દવાઓની આડઅસરો ઘટાડવામાં પણ જોવા મળે છે. સી. ડી. કે. 2 અને અન્ય સી. ડી. કે. ની સક્રિય સાઇટ્સ, ખાસ કરીને સી. ડી. કે. 1 વચ્ચેની આત્યંતિક સમાનતાને કારણે પસંદગીયુક્ત સી. ડી. કે. 2 અવરોધકોને ઓળખવા મુશ્કેલ છે. સી. ડી. કે. 1 એ કોષ ચક્રમાં એકમાત્ર આવશ્યક સાયક્લિન આધારિત કિનેઝ છે, અને અવરોધ અનિચ્છનીય આડઅસરો તરફ દોરી શકે છે. મોટાભાગના સી. ડી. કે. 2 અવરોધક ઉમેદવાર એટીપી બંધનકર્તા સ્થળને લક્ષ્ય બનાવે છે અને તેને બે મુખ્ય પેટા વર્ગોમાં વિભાજિત કરી શકાય છેઃ પ્રકાર I અને પ્રકાર II. પ્રકાર I અવરોધકો સ્પર્ધાત્મક રીતે તેની સક્રિય સ્થિતિમાં ATP બંધનકર્તા સ્થળને લક્ષ્ય બનાવે છે. પ્રકાર II અવરોધકો CDK2 ને તેની અનબાઉન્ડ સ્થિતિમાં લક્ષ્ય બનાવે છે, ક્યાં તો ATP બંધનકર્તા સ્થળ પર કબજો કરે છે અથવા કિનેઝની અંદર હાઇડ્રોફોબિક પોકેટ ધરાવે છે. પ્રકાર II અવરોધકો વધુ પસંદગીયુક્ત હોવાનું માનવામાં આવે છે. તાજેતરમાં, નવા સીડીકે સ્ફટિક માળખાઓની ઉપલબ્ધતા સી-હેલિક્સ નજીક સંભવિત એલોસ્ટેરિક બંધનકર્તા સ્થળની ઓળખ તરફ દોરી ગઈ. આ એલોસ્ટેરિક સાઇટના અવરોધકોને પ્રકાર III અવરોધકો તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. અન્ય સંભવિત લક્ષ્ય સીડીકે2નું ટી-લૂપ છે. જ્યારે સાયક્લિન એ સીડીકે 2 સાથે જોડાય છે, ત્યારે એન-ટર્મિનલ લોબ એટીપી બંધનકર્તા સ્થળને સક્રિય કરવા અને સક્રિયકરણ લૂપની સ્થિતિને બદલવા માટે ફરે છે, જેને ટી-લૂપ કહેવાય છે. ઇન્હિબિટર્સ ડાયનેમિક સિમ્યુલેશન અને બંધન મુક્ત ઊર્જા અભ્યાસોનું અર્થઘટન દર્શાવે છે કે લિગાન્ડ 2 (17 આંતરિક સંશ્લેષિત પાયરોલોન-ફ્યુઝ્ડ બેન્ઝોસુબેરિન (પીબીએસ) સંયોજનોમાંથી) ફ્લેવોપિરિડોલ, એસયુ 9516 અને સીવીટી-313 અવરોધકો માટે સ્થિર અને સમકક્ષ મુક્ત ઊર્જા ધરાવે છે. લિગાન્ડ 2ની લિગાન્ડ કાર્યક્ષમતા અને બંધન સંબંધના આધારે લક્ષ્ય વગરના બંધન (સી. ડી. કે. 1 અને સી. ડી. કે. 9) વિના સી. ડી. કે. 2ના પસંદગીયુક્ત અવરોધક તરીકે તપાસ કરવામાં આવી હતી. જાણીતા CDK અવરોધકો p21Cip1 (CDKN1A) અને p27Kip1 (CDKN1B) છે. દવાઓ કે જે સી. ડી. કે. 2 ને અટકાવે છે અને કોષ ચક્રને અટકાવે છે, જેમ કે જી. ડબલ્યુ. 8510 અને પ્રાયોગિક કેન્સર દવા સેલિસીલીબ, ઘણા કોષ ચક્ર-સક્રિય એન્ટિટ્યુમર એજન્ટો પ્રત્યે ઉપકલાની સંવેદનશીલતાને ઘટાડી શકે છે અને તેથી, કિમોચિકિત્સા-પ્રેરિત ઉંદરીની રોકથામ માટેની વ્યૂહરચનાનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. રોઝમેરીનિક એસિડ મિથાઈલ એસ્ટર એ છોડમાંથી મેળવેલ સી. ડી. કે. 2 અવરોધક છે, જે વેસ્ક્યુલર સરળ સ્નાયુ કોશિકાઓના પ્રસારને દબાવવા અને માઉસ રેસ્ટિનોસિસ મોડેલમાં નિયોઇન્ટિમાની રચનાને ઘટાડવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. નીચેની PDB ગેલેરી પણ જુઓ જે ઘણા અવરોધકો સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દર્શાવે છે (પુરવલાનોલ B સહિત) જનીન નિયમન મેલાનોસાઇટિક કોષના પ્રકારોમાં, CDK2 જનીનની અભિવ્યક્તિ માઇક્રોફ્થાલ્મિયા-સંકળાયેલ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ 2 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દર્શાવવામાં આવી છેઃ બી. આર. સી. એ. 1, સી. ડી. કે. 2એ. પી. 1, સી. ડી. કે. એન. 1બી. સી. ડી. કે. એન. 3, સી. ઈ. બી. પી. એ., સાયક્લિન એ. 1, સાયક્લિન ઇ. 1, ફ્લેપ માળખું-વિશિષ્ટ એન્ડોન્યુક્લીઝ 1, ઓ. આર. સી. 1એલ., પી. 21, પી. પી. એમ. 1બી., પી. પી. પી. 2સીએ., રેટિનોબ્લાસ્ટોમા જેવા પ્રોટીન 1, રેટિનોબ્લાસ્ટોમા જેવા પ્રોટીન 2, અને એસ. કે. પી. 2. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ કોષ ચક્ર પ્રોટીન ઇસી 2.7.11 કોષ ચક્ર નિયમનકારો