XRCC1
ડીએનએ રિપેર પ્રોટીન XRCC1, જેને એક્સ-રે રિપેર ક્રોસ-કોમ્પ્લીમેન્ટિંગ પ્રોટીન 1 તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં XRCC1 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. XRCC1 એ DNA સમારકામમાં સામેલ છે, જ્યાં તે DNA લિગેઝ III સાથે સાંકળે છે. ફંક્શન XRCC1 આયનીકરણ કિરણોત્સર્ગ અને આલ્કાઇલેટિંગ એજન્ટોના સંપર્કમાં આવવાથી બનેલા DNA સિંગલ-સ્ટ્રાન્ડ વિરામના કાર્યક્ષમ સમારકામમાં સામેલ છે. આ પ્રોટીન ડીએનએ લિગેઝ III, પોલિમરેઝ બીટા અને પોલી (ADP-રાઇબોઝ) પોલિમરેઝ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જેથી બેઝ એક્ઝીશન રિપેર પાથવેમાં ભાગ લઈ શકાય. તે મેઇયોજેનેસિસ દરમિયાન ડીએનએ પ્રક્રિયામાં ભૂમિકા ભજવી શકે છે, એટલે કે અર્ધસૂત્રણના પ્રેરણ દરમિયાન અને સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓમાં પુનઃસંયોજન દરમિયાન. આ જનીનમાં એક દુર્લભ માઇક્રોસેટેલાઇટ પોલીમોર્ફિઝમ વિવિધ રેડિયોસેન્સિટિવિટીના દર્દીઓમાં કેન્સર સાથે સંકળાયેલું છે. XRCC1 પ્રોટીનમાં ઉત્સેચકીય પ્રવૃત્તિ હોતી નથી, પરંતુ તે સ્કેફોલ્ડિંગ પ્રોટીન તરીકે કામ કરે છે જે બહુવિધ રિપેર ઉત્સેચકો સાથે સંપર્ક કરે છે. સ્કેફોલ્ડિંગ આ રિપેર ઉત્સેચકોને પછી ડીએનએની મરામતમાં તેમના ઉત્સેચકીય પગલાં હાથ ધરવા માટે પરવાનગી આપે છે. XRCC1 સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડ બ્રેક રિપેર, બેઝ એક્ઝિશન રિપેર અને ન્યુક્લિયોટાઇડ એક્ઝિશન રિપેરમાં સામેલ છે. લંડન દ્વારા સમીક્ષા કરાયેલ મુજબ, XRCC1 પ્રોટીનમાં ત્રણ ગોળાકાર ડોમેન્સ છે જે ~ 150 અને 120 અવશેષોના બે લિંકર સેગમેન્ટ્સ દ્વારા જોડાયેલા છે. XRCC1 N-ટર્મિનલ ડોમેન DNA પોલિમરેઝ બીટા સાથે જોડાય છે, C-ટર્મિનલ BRCT ડોમેન DNA લિગેઝ III આલ્ફા સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે અને કેન્દ્રીય ડોમેનમાં પોલી (ADP-રાઇબોઝ) બંધનકર્તા રચના હોય છે. આ કેન્દ્રીય ડોમેન પોલિમરીક ADP-રાઇબોઝમાં XRCC1 ની ભરતીની મંજૂરી આપે છે જે PARP1 સિંગલ સ્ટ્રાન્ડ બ્રેક સાથે જોડાય પછી PARP1 પર રચાય છે. પ્રથમ લિંકર પરમાણુ સ્થાનિકીકરણ ક્રમ ધરાવે છે અને તેમાં એક પ્રદેશ પણ છે જે ડીએનએ રિપેર પ્રોટીન REV1 સાથે સંપર્ક કરે છે, અને REV1 ટ્રાન્સલેશન પોલિમરેઝની ભરતી કરે છે. બીજું લિંકર પોલિન્યુક્લિયોટાઇડ કિનેઝ ફોસ્ફેટેઝ (પી. એન. કે. પી.) સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે (જે બેઝ એક્ઝિશન રિપેર દરમિયાન ડીએનએ તૂટેલા છેડા પર પ્રક્રિયા કરે છે), એપ્રાટક્સિન (સિંગલ-સ્ટ્રાન્ડ ડીએનએ રિપેર અને નોન-હોમોલોગસ એન્ડ જોઈનિંગમાં સક્રિય) અને ત્રીજા પ્રોટીનને એપ્રાટક્સિન-અને પી. એન. કે. પી. જેવા પરિબળ તરીકે નિયુક્ત કરે છે. ડબલ સ્ટ્રાન્ડ બ્રેકના માઇક્રોહોમોલોજી-મેડિએટેડ એન્ડ જોઇનિંગ (એમ. એમ. ઈ. જે.) રિપેરમાં એક્સ. આર. સી. સી. 1 ની આવશ્યક ભૂમિકા છે. એમ. એમ. ઈ. જે. એ અત્યંત ભૂલ-સંભવિત ડીએનએ રિપેર પાથવે છે જે કાઢી નાખવામાં પરિવર્તનમાં પરિણમે છે. XRCC1 એ આ માર્ગ માટે જરૂરી 6 પ્રોટીનમાંથી એક છે. કેન્સર XRCC1 માં અતિશય અભિવ્યક્તિ બિન-નાના-કોષ ફેફસાના કાર્સિનોમા (એન. એસ. સી. એલ. સી.) માં વધુ પડતી વ્યક્ત થાય છે, અને એન. એસ. સી. એલ. સી. ના મેટાસ્ટેટિક લસિકા ગાંઠોમાં વધુ ઊંચા સ્તરે. એક્સ. આર. સી. સી. 1 માં કેન્સરની ઉણપમાં ઓછી અભિવ્યક્તિ, કાપેલા એક્સ. આર. સી. સી. 1 પ્રોટીન માટે મ્યુટેટેડ એક્સ. આર. સી. સી. 1 જનીન કોડિંગ માટે હેટરોઝાયગસ હોવાને કારણે, ઉંદરમાં ગાંઠની વૃદ્ધિને દબાવી દે છે. ત્રણ પ્રકારના કેન્સર (કોલોન કેન્સર, મેલાનોમા અથવા સ્તન કેન્સર) ને પ્રેરિત કરવા માટે ત્રણ પ્રાયોગિક પરિસ્થિતિઓ હેઠળ, આ XRCC1 પરિવર્તન માટે હેટેરોઝાયગસ ઉંદરમાં સમાન કાર્સિનોજેનિક સારવારમાંથી પસાર થતા જંગલી પ્રકારનાં ઉંદરની તુલનામાં ગાંઠનું પ્રમાણ અથવા સંખ્યા નોંધપાત્ર રીતે ઓછી હતી. કેન્સરમાં અન્ય ડીએનએ રિપેર જનીનો સાથે સરખામણી કેન્સરમાં ઘણીવાર એક અથવા વધુ ડીએનએ રિપેર જનીનોની અભિવ્યક્તિમાં ઉણપ હોય છે, પરંતુ કેન્સરમાં ડીએનએ રિપેર જનીનની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ ઓછી સામાન્ય છે. દાખલા તરીકે, ઓછામાં ઓછા 36 ડીએનએ રિપેર પ્રોટીન, જ્યારે રોગાણુ રેખા કોષોમાં પરિવર્તનશીલ રીતે ખામીયુક્ત હોય છે, ત્યારે કેન્સર (વારસાગત કેન્સર સિન્ડ્રોમ) નું જોખમ વધે છે. (ડીએનએ રિપેર-ડેફિશિયન્સી ડિસઓર્ડર પણ જુઓ.) તેવી જ રીતે, ઓછામાં ઓછા 12 ડીએનએ રિપેર જનીનો વારંવાર એક અથવા વધુ કેન્સરમાં એપિજેનેટિક રીતે દબાવી દેવાયા હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. (એપિજેનેટિકલી ઘટાડેલા ડીએનએ રિપેર અને કેન્સર પણ જુઓ.) સામાન્ય રીતે, ડીએનએ રિપેર એન્ઝાઇમની ઊણપની અભિવ્યક્તિને પરિણામે બિન-સમારકામ ડીએનએ નુકસાનમાં વધારો થાય છે, જે પ્રતિકૃતિ ભૂલો (ટ્રાન્સલેશન સંશ્લેષણ) દ્વારા પરિવર્તન અને કેન્સર તરફ દોરી જાય છે. જો કે, XRCC1 મધ્યસ્થ MMEJ સમારકામ સીધું મ્યુટેજેનિક છે, તેથી આ કિસ્સામાં, ઓછી અભિવ્યક્તિને બદલે વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ, દેખીતી રીતે કેન્સર તરફ દોરી જાય છે. મ્યુટેજેનિક XRCC1 મધ્યસ્થ MMEJ સમારકામમાં ઘટાડો કેન્સરની પ્રગતિમાં ઘટાડો તરફ દોરી જાય છે. વૃદ્ધ માનવ ચરબી-વ્યુત્પન્ન સ્ટેમ કોશિકાઓમાં, બેઝ એક્ઝિશન રિપેર (બી. ઈ. આર.), પરંતુ ડીએનએ ડબલ-સ્ટ્રાન્ડ બ્રેક રિપેર નથી, તે ક્ષતિગ્રસ્ત છે. XRCC1 પ્રોટીન, પરંતુ અન્ય BER પરિબળો નહીં, વય-સંબંધિત ઘટાડો દર્શાવે છે. XRCC1 ની અતિશય અભિવ્યક્તિએ BER કાર્યના વય-સંબંધિત ઘટાડાને ઉલટાવી દીધો. સ્ટ્રોક પુનઃપ્રાપ્તિ ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોક દરમિયાન મગજમાં ઓક્સિડેટીવ તણાવ વધે છે, જે ઓક્સિડેટીવ રીતે ક્ષતિગ્રસ્ત ડીએનએના સમારકામ સહિત તણાવ પ્રતિકાર પદ્ધતિઓ પર વધેલા બોજ તરફ દોરી જાય છે. પરિણામે સમારકામ પ્રણાલીની કોઈપણ ખોટ કે જે સામાન્ય રીતે ક્ષતિગ્રસ્ત ડીએનએને પુનઃસ્થાપિત કરશે તે મગજના ચેતાકોષોના અસ્તિત્વ અને સામાન્ય કાર્યને અવરોધે છે. ઘોષ એટ અલ. અહેવાલ આપ્યો છે કે XRCC1 કાર્યની આંશિક ખોટ મગજમાં ડીએનએ નુકસાનમાં વધારો કરે છે અને ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોકમાંથી પુનઃપ્રાપ્તિમાં ઘટાડો કરે છે. આ તારણ સૂચવે છે કે સ્ટ્રોકમાંથી ઝડપી પુનઃપ્રાપ્તિ માટે XRCC1-મધ્યસ્થ બેઝ એક્ઝિશન રિપેર મહત્વપૂર્ણ છે. માળખું એક્સ. આર. સી. સી. 1 એન-ટર્મિનલ ડોમેન (એક્સ. આર. સી. સી. 1 એન. ટી. ડી.) નું એન. એમ. આર. સોલ્યુશન માળખું દર્શાવે છે કે માળખાકીય કોર બીટા-સેન્ડવિચ છે જેમાં બીટા-સ્ટ્રેન્ડ્સ લૂપ્સ, ત્રણ હેલિસીસ અને દરેક જોડાણ બાજુએ બે ટૂંકા બે-સ્ટ્રેન્ડેડ બીટા-શીટ્સ દ્વારા જોડાયેલા છે. એક્સઆરસીસી1 એનટીડી ખાસ કરીને સિંગલ-સ્ટ્રેન્ડ બ્રેક ડીએનએ (ગેપ્ડ અને નિકેડ) અને ગેપ્ડ ડીએનએ-બીટા-પોલ કોમ્પ્લેક્સને જોડે છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ XRCC1 એ APEX1, APTX, OGG1, PARP2, PCNA, PNKP, POLB અને PARP1 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ પ્રોટીન ડોમેન્સ