Thymidylate synthase
થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝ (ટી. એસ.) એ એક ઉત્સેચક છે જે ડીઓક્સીયુરિડીન મોનોફોસ્ફેટ (ડી. યુ. એમ. પી.) નું ડીઓક્સીથિમિડાઇન મોનોફોસ્ફેટ (ડી. ટી. એમ. પી.) માં રૂપાંતરને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. થાઇમિડીન એ ડીએનએમાં ન્યુક્લિયોટાઇડ્સમાંથી એક છે. ટી. એસ. ના અવરોધ સાથે, ડીઓક્સિન્યુક્લિયોટાઇડ્સનું અસંતુલન અને ડી. યુ. એમ. પી. ના સ્તરમાં વધારો થાય છે. બન્ને ડીએનએને નુકસાન પહોંચાડે છે. કાર્ય થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝ દ્વારા નીચેની પ્રતિક્રિયાને ઉત્પ્રેરિત કરવામાં આવે છેઃ 5,10-મિથાઈલિનેટ્રાહાઇડ્રોફોલેટ + ડીયૂએમપી ડાયહાઇડ્રોફોલેટ + ડીટીએમપી રિડક્ટિવ મિથાઇલેશન, ડીઓક્સીયુરિડીન મોનોફોસ્ફેટ (ડીયૂએમપી) અને એન 5, એન 10-મિથાઈલીન ટેટ્રાહાઇડ્રોફોલેટનો ઉપયોગ ડીટીએમપી બનાવવા માટે થાય છે, જે ડાયહાઇડ્રોફોલેટને ગૌણ ઉત્પાદન તરીકે ઉત્પન્ન કરે છે. આ ડી. ટી. એમ. પી. ના ઉત્પાદન માટે એકમાત્ર ડી નોવો માર્ગ પૂરો પાડે છે અને ફોલેટ ચયાપચયમાં એકમાત્ર એન્ઝાઇમ છે જેમાં 5,10-મિથાઈલિનેટ્રાહાઇડ્રોફોલેટ એક-કાર્બન ટ્રાન્સફર દરમિયાન ઓક્સિડાઇઝ થાય છે. સામાન્ય ડીએનએ પ્રતિકૃતિમાં 4 ડીએનએ અગ્રદૂતના સંતુલિત પુરવઠાને નિયંત્રિત કરવા માટે એન્ઝાઇમ આવશ્યક છેઃ નિયમન પ્રક્રિયાને અસર કરતી એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિમાં ખામી વિવિધ જૈવિક અને આનુવંશિક અસાધારણતાનું કારણ બને છે, જેમ કે થાઇમિનલેસ મૃત્યુ. ચોક્કસ કેમોથેરાપ્યુટિક દવાઓ માટે એન્ઝાઇમ એક મહત્વપૂર્ણ લક્ષ્ય છે. થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝ એ પ્રોટોજોઆન અને છોડ સિવાયની મોટાભાગની પ્રજાતિઓમાં લગભગ 30 થી 35 કેડીએનું એન્ઝાઇમ છે જ્યાં તે દ્વિ-કાર્યાત્મક એન્ઝાઇમ તરીકે અસ્તિત્વ ધરાવે છે જેમાં ડાયહાઇડ્રોફોલેટ રિડક્ટેઝ ડોમેનનો સમાવેશ થાય છે. સિસ્ટીન અવશેષ ઉત્પ્રેરક પદ્ધતિમાં સામેલ છે (તે સહસંયોજક રીતે 5,6-ડાયહાઇડ્રો-ડુમ્પ મધ્યવર્તીને જોડે છે). આ ઉત્સેચકના સક્રિય સ્થળની આસપાસનો ક્રમ ફેજથી માંડીને કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓ સુધી સંરક્ષિત છે. થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ એલ. એસ. એફ./ટી. એફ. સી. પી. 2 દ્વારા પ્રેરિત થાય છે અને એલ. એસ. એફ. હેપેટોસેલ્યુલર કાર્સિનોમામાં ઓન્કોજીન છે. એલ. એસ. એફ. અને થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝ લીવર કેન્સરના પ્રસાર અને પ્રગતિ અને ડ્રગ પ્રતિકારમાં નોંધપાત્ર ભૂમિકા ભજવે છે. ક્લિનિકલ મહત્વ થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝ (ટી. એસ.) ડીએનએ બાયોસિંથેસિસના પ્રારંભિક તબક્કામાં નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે. ડી. એન. એ. નું નુકસાન અથવા કાઢી નાંખવું એ આંતરજનિત અને પર્યાવરણીય પરિબળો બંનેના પરિણામે દૈનિક ધોરણે થાય છે. આવા પર્યાવરણીય પરિબળોમાં અલ્ટ્રાવાયોલેટ નુકસાન અને સિગારેટના ધુમાડાનો સમાવેશ થાય છે જેમાં વિવિધ પ્રકારના કાર્સિનોજેન હોય છે. તેથી, શરીરના સામાન્ય કાર્યો અને કેન્સરગ્રસ્ત પ્રવૃત્તિને ટાળવા માટે તંદુરસ્ત ડીએનએનું સંશ્લેષણ અને દાખલ કરવું મહત્વપૂર્ણ છે. વધુમાં, કોષના વિકાસ માટે જરૂરી મહત્વપૂર્ણ ન્યુક્લિયોટાઇડ્સના સંશ્લેષણમાં અવરોધ મહત્વપૂર્ણ છે. આ કારણોસર, ટી. એસ. કિમોચિકિત્સા દ્વારા કેન્સરની સારવાર માટે એક મહત્વપૂર્ણ લક્ષ્ય બની ગયું છે. કોલોરેક્ટલ, સ્વાદુપિંડ, અંડાશય, જઠરાંત્રિય અને સ્તન કેન્સરની સારવાર તરીકે ટી. એસ. ની ટી. એસ. અવરોધકો સામે ઝૂકવાની સંવેદનશીલતા તેની સફળતાનો મુખ્ય ભાગ છે. ટી. એસ. નો દવાના લક્ષ્ય તરીકે ઉપયોગ ટી. એસ. અવરોધકોનો ઉપયોગ ટી. એસ. નો દવાના લક્ષ્ય તરીકે ઉપયોગ કરવાનું મુખ્ય કેન્દ્ર બની ગયું છે. સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતું અવરોધક 5-ફ્લોરોરાસીલ (5-એફયુ) અને તેનું ચયાપચય સ્વરૂપ 5-ફ્લોરોડાયોક્સીયુરિડીન મોનોફોસ્ફેટ (5-એફ. ડી. યુ. એમ. પી.) છે, જે એન્ટિમેટાબોલાઇટ તરીકે કામ કરે છે જે સ્પર્ધાત્મક બંધન દ્વારા ટી. એસ. ને ઉલટાવી ન શકાય તે રીતે અટકાવે છે. જો કે, ઘણા દર્દીઓમાં જોવા મળતા 5-એફયુના નીચા સ્તરને કારણે, એવું જાણવા મળ્યું છે કે લ્યુકોવોરિન (એલવી) સાથે સંયોજનમાં, 5-એફયુ ગાંઠની પ્રગતિની પદ્ધતિને નિયંત્રિત કરવામાં અને રોગપ્રતિકારક તંત્રની પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરવામાં વધુ સફળતા ધરાવે છે. પ્રાયોગિક રીતે, એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે ટી. એસ. અભિવ્યક્તિનું નીચું સ્તર 5-એફયુ અને ઉચ્ચ સફળતા દર અને આંતરડા અને યકૃતના કેન્સરના દર્દીઓના અસ્તિત્વ તરફ વધુ સારી પ્રતિક્રિયા તરફ દોરી જાય છે. જો કે, વધારાના પ્રયોગોએ માત્ર એટલું જ જણાવ્યું છે કે ફેફસાના એડેનોકાર્સિનોમા ધરાવતા લોકો માટે ટી. એસ. નું સ્તર રોગના તબક્કા, કોષ પ્રસાર અને ગાંઠના તફાવત સાથે સંકળાયેલ હોઈ શકે છે પરંતુ નીચા સ્તર ઉચ્ચ સફળતાના સૂચકાંકો જરૂરી નથી. ટી. એસ. એમ. આર. એન. એ. નું અભિવ્યક્તિ સ્તર ચોક્કસ કેન્સરગ્રસ્ત કોષોની જીવલેણ ક્ષમતાની આગાહી કરવામાં મદદરૂપ થઈ શકે છે, આમ કેન્સરની સારવારના લક્ષ્યોમાં સુધારો થાય છે અને કેન્સરના દર્દીઓમાં [હાશિમોટો] જીવિત રહેવાનો ઊંચો દર મળે છે. કોષ ચક્ર સાથે ટી. એસ. નો સંબંધ પણ કેન્સરની સારવારમાં તેના ઉપયોગમાં ફાળો આપે છે. કેટલાક કોષ-ચક્ર આધારિત કિનસેસ અને અનુલેખન પરિબળો કોષ ચક્રમાં ટી. એસ. ના સ્તરને પ્રભાવિત કરે છે જે એસ તબક્કા દરમિયાન તેની પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે પરંતુ તેની પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો કરે છે જ્યારે કોષો હવે ફેલાતા નથી. સ્વયં-નિયમનકારી રીતે, ટી. એસ. માત્ર તેના પોતાના અનુવાદને જ નિયંત્રિત કરતું નથી, પરંતુ પી53 જેવા અન્ય પ્રોટીનને પણ નિયંત્રિત કરે છે, જે પરિવર્તન દ્વારા ગાંઠની વૃદ્ધિનું મૂળ છે. તેના અનુવાદ દ્વારા, ટી. એસ. કેન્સરના કોષો અને ગાંઠોમાં વિવિધ અભિવ્યક્તિ ધરાવે છે, જે પ્રારંભિક કોષ મૃત્યુ તરફ દોરી જાય છે. ઇન્ટરેક્ટિવ પાથવે મેપ મિકેનિઝમનું વર્ણન સૂચિત પદ્ધતિમાં, ટી. એસ. સિસ્ટીન ન્યુક્લિયોફાઇલને સંડોવતા 1,4-એડિશન દ્વારા સબસ્ટ્રેટ ડી. યુ. એમ. પી. સાથે સહસંયોજક બંધન બનાવે છે. સબસ્ટ્રેટ ટેટ્રાહાઇડ્રોફોલેટ આલ્ફા કાર્બનમાં મિથાઈલ જૂથનું દાન કરે છે જ્યારે ડી. ટી. એમ. પી. બનાવવા માટે ડી. યુ. એમ. પી. પર નવા મિથાઈલને ઘટાડે છે. તે સાબિત થયું છે કે ટી. એચ. એફ. અને ડી. યુ. એમ. પી. સાથેની પ્રતિક્રિયા દ્વારા રચાયેલ ઇમાઇન એ ટી. એસ. ની રચનામાં પરિવર્તન દ્વારા ડી. યુ. એમ. પી. સાથેની પ્રતિક્રિયામાં મધ્યવર્તી છે જે તંત્રની પૂર્ણતાને અટકાવે છે. V316Am TS, બંને પેટા એકમોમાંથી સી ટર્મિનલ વેલાઇનને કાઢી નાખવા સાથેનું મ્યુટન્ટ, ઉપર વર્ણવેલ પદ્ધતિથી પહેલાના બીઆરડીયુએમપીના ડીહાલોજેનેશનના ઉત્પ્રેરકને અને ટીએચએફ અને ડીયુએમપી સાથે સહસંયોજક બંધનને મંજૂરી આપે છે. મ્યુટન્ટ ટી. એસ. ડી. ટી. એમ. પી. રચવા માટે સહસંયોજક બંધને તોડવા માટે જરૂરી સી-ટર્મિનલ રચનાત્મક પરિવર્તનને પૂર્ણ કરવામાં અસમર્થ છે, આમ સૂચિત પદ્ધતિને સાચી દર્શાવે છે. સંપૂર્ણ હોમોડિમર ટી. એસ. માળખું (આકૃતિ 1) સમજાવવા માટે V316Am TSની એક્સ-રે ક્રિસ્ટલોગ્રાફી દ્વારા માળખું નક્કી કરવામાં આવ્યું હતું. વધુમાં, તે ડાઇમર વચ્ચે 175Arg અને 174Arg ની સંભવિત ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દર્શાવે છે. આ આર્જિનાઇન ફોસ્ફેટ જૂથમાં હાઇડ્રોજન બંધ બનાવીને સક્રિય સ્થળોની અંદર યુએમપી માળખાને સ્થિર કરે છે તેવું માનવામાં આવે છે (આકૃતિ 2). [સ્ટ્રાઉડ એન્ડ ફાઈનર-મૂર] 5-એફયુ એ ટી. એસ. નું અવરોધક છે. કોષમાં પ્રવેશ્યા પછી, 5-ફ્લોરોરાસિલ (5-એફયુ) વિવિધ સક્રિય ચયાપચયમાં રૂપાંતરિત થાય છે, અંતઃકોશિક રીતે. આવા એક મેટાબોલાઇટ એફ. ડી. યુ. એમ. પી. છે જે આલ્ફા કાર્બન પર હાઇડ્રોજનની જગ્યાએ ફ્લોરિન દ્વારા ડી. યુ. એમ. પી. થી અલગ પડે છે. એફ. ડી. યુ. એમ. પી. એ ડી. યુ. એમ. પી. ના ન્યુક્લિયોટાઇડ-બંધનકર્તા સ્થળ સાથે જોડાણ કરીને ટી. એસ. ને રોકવામાં સક્ષમ છે. આ સ્પર્ધાત્મક બંધન ડી. યુ. એમ. પી. [લોંગલી] માંથી ડી. ટી. એમ. પી. સંશ્લેષણના સામાન્ય કાર્યને અટકાવે છે. આમ ડી. યુ. એમ. પી. નાબૂદીની પ્રતિક્રિયા કરવામાં અને ટી. એચ. એફ. માંથી મિથાઈલ દાન પૂર્ણ કરવામાં અસમર્થ છે. આકૃતિ 1. આ આકૃતિ હોમોડીમરને દર્શાવે છે જે ટી. એસ. છે. જેમ તમે જોઈ શકો છો કે નારંગી અને ટીલ બેકબોન્સ ક્યારેય જોડાતા નથી અથવા એકબીજા સાથે જોડાયેલા નથી, પરંતુ ડાયમર્સ વચ્ચે બાજુની સાંકળોની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ છે. નારંગી પ્રોટીન પર, તમે બે લાંબી બાજુની સાંકળોને દેખીતી રીતે શોધી શકો છો જે ટીલ પ્રોટીનમાં પ્રવેશ કરે છે (આ પીળા વર્તુળમાં સ્થિત છે). અન્ય ન રંગેલું ઊની કાપડ ભાગો બાજુની સાંકળો છે જે સક્રિય સાઇટની અંદર ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. પીળા વર્તુળની નીચે, તમે બાજુની સાંકળો અને રૂપરેખાંકનની સમાન પેટર્ન જોઈ શકો છો. આકૃતિ 2. આ આંકડો થાઇમીડાયલેટ સિન્થેઝના સક્રિય સ્થળે આર્જિનાઇન્સ અને યુ. એમ. પી. વચ્ચેની સંભવિત એચ-બોન્ડ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દર્શાવે છે. આ વાદળી ટીપ્સ અને લાલ ટીપ્સ વચ્ચેની મંદ રેખાઓ દ્વારા જોઈ શકાય છે. આ આર્જિનિનનો ઉપયોગ યુ. એમ. પી. અણુનું સ્થાન જાળવી રાખવા માટે થાય છે જેથી ક્રિયાપ્રતિક્રિયા યોગ્ય રીતે થઈ શકે. ઉપરના જમણા ખૂણામાં બે આર્જિનિન જે પાછળના હાડકા પર એકબીજાની બાજુમાં સ્થિત છે તે વાસ્તવમાં આ ડાયમર એન્ઝાઇમના અન્ય પ્રોટીનમાંથી છે. આ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા ઘણા આંતરઆણ્વિક બળોમાંથી એક છે જે આ બે તૃતીય માળખાને એકસાથે રાખે છે. ટોચના-મધ્ય પ્રદેશમાં પીળો સ્ટેન્ડ સલ્ફર બોન્ડ દર્શાવે છે જે સિસ્ટીન બાજુની સાંકળ અને યુ. એમ. પી. વચ્ચે રચાય છે. આ સહસંયોજક રીતે યુ. એમ. પી. ને સક્રિય સાઇટની અંદર રાખે છે જ્યાં સુધી તે ઉપજ ટી. એમ. પી. પર પ્રતિક્રિયા આપે નહીં. આ પણ જુઓ પાયરિમિડીન એનાલોગ થાયમીડાયલેટ સિન્થેઝ ઇન્હિબિટર થાયમીડાઇન કિનેઝ થાયમીડાઇન કિનેઝ ઇન ક્લિનિકલ કેમિસ્ટ્રી થાયમીડાયલેટ કિનેઝ સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ PDB-KB માનવ થાયમીડાયલેટ સિન્થેઝ માટે PDBમાં ઉપલબ્ધ તમામ માળખાની માહિતીનું વિહંગાવલોકન પ્રદાન કરે છે.