Cyclin D
સાયક્લિન ડી એ સાયક્લિન પ્રોટીન પરિવારનો સભ્ય છે જે કોષ ચક્રની પ્રગતિને નિયંત્રિત કરવામાં સામેલ છે. સાયક્લિન ડીનું સંશ્લેષણ જી1 દરમિયાન શરૂ થાય છે અને જી1/એસ તબક્કાના સંક્રમણને ચલાવે છે. સાયક્લિન ડી પ્રોટીન લંબાઈમાં 155 (ઝેબ્રા મસેલમાં) થી 477 (ડ્રોસોફિલામાં) એમિનો એસિડ સુધી ગમે ત્યાં હોય છે. એકવાર કોષો નિર્ણાયક કોષ કદ સુધી પહોંચે (અને જો ખમીરમાં કોઈ સમાગમ ભાગીદાર હાજર ન હોય) અને જો વૃદ્ધિ પરિબળો અને મિટોજેન્સ (બહુકોશિક જીવતંત્ર માટે) અથવા પોષક તત્ત્વો (એકકોશિક જીવતંત્ર માટે) હાજર હોય, તો કોષો કોષ ચક્રમાં પ્રવેશ કરે છે. સામાન્ય રીતે, કોષ ચક્રના તમામ તબક્કાઓ મનુષ્યમાં કાલક્રમિક રીતે અલગ પડે છે અને સાયક્લિન-સી. ડી. કે. સંકુલ દ્વારા શરૂ થાય છે જે સમયાંતરે વ્યક્ત થાય છે અને કાર્યમાં આંશિક રીતે બિનજરૂરી હોય છે. સાયક્લિન્સ યુકેરીયોટિક પ્રોટીન છે જે સાયક્લિન-આધારિત પ્રોટીન કિનેઝ (સી. ડી. કે.) સાથે હોલોએન્ઝાઇમ્સ બનાવે છે, જેને તેઓ સક્રિય કરે છે. સાયક્લિન્સની વિપુલતા સામાન્ય રીતે પ્રોટીન સંશ્લેષણ અને APC/C-અને CRL-આધારિત માર્ગો દ્વારા અધોગતિ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. સાયક્લિન ડી એ તેના કાર્યાત્મક મહત્વની દ્રષ્ટિએ ઉત્પન્ન થતા મુખ્ય ચક્રવાતોમાંનું એક છે. તે ચાર સી. ડી. કે. સાથે સંપર્ક કરે છેઃ સી. ડી. કે. 2,4,5 અને 6. ફેલાતા કોષોમાં, કોષ ચક્રની પ્રગતિ માટે સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4/6 જટિલ સંચય ખૂબ મહત્વનું છે. એટલે કે, સાયક્લિન D-Cdk4/6 કોમ્પ્લેક્સ આંશિક રીતે ફોસ્ફોરિલેટ્સ રેટિનોબ્લાસ્ટોમા ટ્યુમર સપ્રેસર પ્રોટીન (Rb), જેનું અવરોધ કેટલાક જનીનોની અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરી શકે છે (ઉદાહરણ તરીકેઃ સાયક્લિન E) જે S તબક્કાની પ્રગતિ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. ડ્રોસોફિલા અને અન્ય ઘણા સજીવોમાં માત્ર એક જ સાયક્લિન ડી પ્રોટીન હોય છે. ઉંદર અને મનુષ્યોમાં વધુ બે સાયક્લિન ડી પ્રોટીનની ઓળખ કરવામાં આવી છે. સાયક્લિન ડી 1, સાયક્લિન ડી 2 અને સાયક્લિન ડી 3 તરીકે ઓળખાતા ત્રણ સમરૂપતા મોટાભાગના ફેલાતા કોષોમાં વ્યક્ત થાય છે અને વ્યક્ત કરાયેલ સંબંધિત માત્રા વિવિધ કોષ પ્રકારોમાં અલગ પડે છે. હોમોલોગ્સ સાયક્લિન ડીના સૌથી વધુ અભ્યાસ કરાયેલા હોમોલોગ્સ યીસ્ટ અને વાયરસમાં જોવા મળે છે. સાયક્લિન Dનું યીસ્ટ હોમોલોગ, જેને CLN3 તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, તે G1 દરમિયાન Cdc28 (કોષ વિભાજન નિયંત્રણ પ્રોટીન) સાથે સંપર્ક કરે છે. વાઈરસમાં, જેમ કે સાઈમિરીન હર્પીસવાયરસ 2 (હર્પીસવાયરસ સાઈમિરી) અને હ્યુમન હર્પીસવાયરસ 8 (એચ. એચ. વી.-8/કાપોસીનો સાર્કોમા-સંકળાયેલ હર્પીસવાયરસ) સાયક્લિન ડી હોમોલોગ્સ (રંગસૂત્ર જોડીનો એક સભ્ય) એ યજમાન કોષના ચયાપચયને વાયરસના લાભ માટે હેરફેર કરવા માટે નવા કાર્યો પ્રાપ્ત કર્યા છે. વાયરલ સાયક્લિન ડી માનવ સી. ડી. કે. 6 ને જોડે છે અને તેને ફોસ્ફોરાયલેટ કરીને આર. બી. ને અટકાવે છે, પરિણામે મુક્ત ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોમાં પરિણમે છે જે પ્રોટીન ટ્રાન્સક્રિપ્શનમાં પરિણમે છે જે કોષ ચક્રના જી 1 તબક્કામાંથી પસાર થવાને પ્રોત્સાહન આપે છે. આર. બી. ઉપરાંત, વાયરલ સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 6 સંકુલ સાઇક્લિન ઇ અને એ ના સી. ડી. કે. અવરોધક પી27કીપને પણ લક્ષ્ય બનાવે છે. વધુમાં, વાયરલ સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 6 સી. ડી. કે. અવરોધકો માટે પ્રતિરોધક છે, જેમ કે પી. 21. સી. આઈ. પી. 1/ડબલ્યુ. એ. એફ. 1 અને પી. 16. આઈ. એન. કે. 4. એ. જે માનવ કોષોમાં સી. ડી. કે. 4 ને સાયક્લિન ડી સાથે સક્રિય સંકુલ બનાવતા અટકાવે છે. સ્ટ્રક્ચર સાયક્લિન ડી. સાયક્લિન ફોલ્ડ તરીકે ઓળખાતા અન્ય સાયક્લિન જેવું જ તૃતીય માળખું ધરાવે છે. આમાં બે કોમ્પેક્ટ ડોમેન્સનો કોર છે, જેમાં દરેકમાં પાંચ આલ્ફા હેલિસીસ છે. પ્રથમ પાંચ-હેલિક્સ બંડલ એક સંરક્ષિત સાયક્લિન બોક્સ છે, જે તમામ સાયક્લિન પર લગભગ 100 એમિનો એસિડ અવશેષોનો વિસ્તાર છે, જે સી. ડી. કે. બંધન અને સક્રિયકરણ માટે જરૂરી છે. બીજું પાંચ-હેલિક્સ બંડલ હેલિક્સની સમાન ગોઠવણીથી બનેલું છે, પરંતુ બે પેટા ક્ષેત્રોનો પ્રાથમિક ક્રમ અલગ છે. ત્રણેય ડી-પ્રકારનાં ચક્રવાતો (ડી1, ડી2, ડી3) સમાન આલ્ફા 1 હેલિક્સ હાઇડ્રોફોબિક પેચ ધરાવે છે. જો કે, તે સાયક્લિન્સ E, A અને B માં સમાન પેચ જેવા વિવિધ એમિનો એસિડ અવશેષોથી બનેલો છે. કાર્ય વૃદ્ધિ પરિબળો રાસ/રાફ/ઇઆરકેને ઉત્તેજિત કરે છે જે સાયક્લિન ડી ઉત્પાદનને પ્રેરિત કરે છે. માર્ગોના સભ્યોમાંથી એક, એમએપીકે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ માઈકને સક્રિય કરે છે, જે કોષ ચક્રમાં મહત્વપૂર્ણ જનીનોના ટ્રાન્સક્રિપ્શનને બદલે છે, જેમાંથી સાયક્લિન ડી છે. આ રીતે, જ્યાં સુધી વૃદ્ધિ પરિબળ હાજર હોય ત્યાં સુધી સાયક્લિન ડીનું સંશ્લેષણ થાય છે. જ્યાં સુધી વૃદ્ધિ પરિબળો હાજર હોય ત્યાં સુધી ફેલાતા કોષોમાં સાયક્લિન ડીનું સ્તર ટકી રહે છે, જી1/એસ સંક્રમણ માટે મુખ્ય ખેલાડી સક્રિય સાયક્લિન ડી-સીડીકે4/6 સંકુલ છે. જ્યાં સુધી તે સી. ડી. કે. 4 અથવા 6 સાથે સંકુલ ન બનાવે ત્યાં સુધી સાયક્લિન ડીની જી1/એસ સંક્રમણ પર કોઈ અસર થતી નથી. જી1/એસ સંક્રમણ સાયક્લિન ડી/સીડીકે4 અને-6ના સૌથી જાણીતા સબસ્ટ્રેટ્સમાંથી એક રેટિનોબ્લાસ્ટોમા ટ્યુમર સપ્રેસર પ્રોટીન (આરબી) છે. આર. બી. એ કોષ ચક્ર દ્વારા પ્રગતિ માટે જવાબદાર જનીનોનું એક મહત્વપૂર્ણ નિયમનકાર છે, ખાસ કરીને જી1/એસ તબક્કા દ્વારા. એક મોડેલ સૂચવે છે કે સાયક્લિન D જથ્થો, અને આમ સાયક્લિન D-Cdk4 અને-6 પ્રવૃત્તિ, S અને M સાયક્લિનની જેમ સેટ પેટર્નમાં ઓસિલેટ કરવાને બદલે G1 દરમિયાન ધીમે ધીમે વધે છે. આ બાહ્ય વૃદ્ધિ-નિયમનકારી સંકેતો અને કોષ વૃદ્ધિના સેન્સરના પ્રતિભાવમાં થાય છે, અને પરિણામે આર. બી. ફોસ્ફોરિલેટેડ થાય છે. Rb તેના બંધનને E2F સાથે ઘટાડે છે અને તે રીતે સાયક્લિન E અને સાયક્લિન A ના અનુલેખનના E2F-મધ્યસ્થ સક્રિયકરણને મંજૂરી આપે છે, જે Rb ફોસ્ફોરાયલેશન સાથે ચાલુ રહેલા સંકુલ બનાવવા માટે અનુક્રમે Cdk1 અને Cdk2 સાથે જોડાય છે. સાયક્લિન A અને E આશ્રિત કિનેઝ સંકુલ E3 યુબીક્વિટિન લિગેઝ APC/C ને રોકવા માટે પણ કાર્ય કરે છે, જે ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા સબયૂનિટ Cdh1 ને સક્રિય કરે છે, જે સાયક્લિન A જેવા સબસ્ટ્રેટ્સને સ્થિર કરે છે. સાયક્લિન્સ અને સાયક્લિન આધારિત કિનસેસ દ્વારા આંતરસંબંધિત હકારાત્મક પ્રતિસાદ લૂપ્સના આ ક્રમની સંકલિત સક્રિયકરણ જી1/એસ ચેકપોઇન્ટ પર અને તેનાથી આગળ કોષ વિભાજન માટે પ્રતિબદ્ધતા ચલાવે છે. અન્ય એક મોડેલ સૂચવે છે કે જી1 દ્વારા સાયક્લિન ડીનું સ્તર લગભગ સ્થિર રહે છે. આર. બી. એ સાઇક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4,6 દ્વારા પ્રારંભિકથી મધ્ય જી1 દરમિયાન મોનો-ફોસ્ફોરિલેટેડ છે, જે તેની પ્રવૃત્તિ ધીમે ધીમે વધે છે તે વિચારનો વિરોધ કરે છે. સાયક્લિન ડી આધારિત મોનોફોસ્ફોરિલેટેડ આર. બી. હજુ પણ ઇ2એફ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો સાથે એવી રીતે સંપર્ક કરે છે જે જી1/એસ સંક્રમણને ચલાવતા ઉત્સેચકોના ટ્રાન્સક્રિપ્શનને અટકાવે છે. તેના બદલે, E2F આધારિત અનુલેખન પ્રવૃત્તિ ત્યારે વધે છે જ્યારે Cdk2 વધે છે અને G1 ના અંત તરફ હાયપરફોસ્ફોરાયલેટ્સ Rb વધે છે. કોષ ચક્ર દ્વારા કોષ પ્રસાર અને પ્રગતિને પ્રોત્સાહન આપવા માટે સાયક્લિન ડી માટે આર. બી. એકમાત્ર લક્ષ્ય ન પણ હોઈ શકે. સાયક્લિન D-Cdk4,6, કોમ્પ્લેક્સ, ફોસ્ફોરાયલેશન અને મેટાબોલિક ઉત્સેચકોના નિષ્ક્રિયકરણ દ્વારા, કોષના અસ્તિત્વને પણ પ્રભાવિત કરે છે. વિવિધ આર. બી.-ડોકીંગ હેલિસીસના નજીકના વિશ્લેષણ દ્વારા, સર્વસંમતિ હેલિક્સ સિક્વન્સ મોટિફની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, જેનો ઉપયોગ સંભવિત બિન-કેનોનિકલ સબસ્ટ્રેટ્સને ઓળખવા માટે થઈ શકે છે જેનો ઉપયોગ સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4,6 પ્રસારને પ્રોત્સાહન આપવા માટે કરી શકે છે. આર. બી. આર. એક્સ. એલ.-અને એલ. એક્સ. સી. એક્સ. ઈ.-આધારિત ડોકીંગ પરિવર્તન મોટે ભાગે સાયક્લિન-સી. ડી. કે. સંકુલને અસર કરે છે. સી. ડી. કે. જટિલ ડોકીંગ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ માટે જરૂરી હોવાનું અગાઉ જોવા મળેલા મુખ્ય આર. બી. અવશેષોના પરિવર્તનથી આર. બી. તરફની એકંદર કાઈનેઝ પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો થાય છે. આર. બી. પોકેટ ડોમેનમાં LxCxE બંધનકર્તા ફાટ, જે સાયક્લિન ડી અને વાયરલ ઓન્કોપ્રોટીન જેવા પ્રોટીન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જ્યારે તેને દૂર કરવામાં આવે ત્યારે સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4,6 દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેશનમાં માત્ર 1.7 ગણો ઘટાડો થાય છે. તેવી જ રીતે, જ્યારે RxL મોટિફ, જે S તબક્કાના ચક્રવાતો E અને A સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, તેને દૂર કરવામાં આવે છે, ત્યારે સાયક્લિન D-Cdk4,6 પ્રવૃત્તિમાં 4.1 ગણો ઘટાડો થાય છે. આમ, RxL-અને LxCxE આધારિત ડોકીંગ સાઇટ્સ અન્ય સાઇક્લિન્સની જેમ સાયક્લિન D-Cdk4,6 સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, અને તેમને દૂર કરવાથી G1 પ્રગતિમાં સામાન્ય અસર પડે છે. સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4,6 સંકુલ સી-ટર્મિનલ હેલિક્સને ડોક કરીને ફોસ્ફોરાયલેશન માટે આર. બી. ને લક્ષ્ય બનાવે છે. જ્યારે અંતિમ 37 એમિનો એસિડ અવશેષો કાપવામાં આવે છે, ત્યારે તે અગાઉ દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે આર. બી. ફોસ્ફોરાયલેશનનું સ્તર ઘટે છે અને જી 1 ધરપકડ પ્રેરિત થાય છે. ગતિશીલ પરીક્ષણોએ દર્શાવ્યું છે કે સમાન કાપણી સાથે, સાયક્લિન D1-Cdk4,6 દ્વારા Rb ફોસ્ફોરાયલેશનનો ઘટાડો 20 ગણો છે અને માઈકલિસ-મેન્ટન અચળાંક (કિમી) માં નોંધપાત્ર વધારો થયો છે. સાઇક્લિન A-Cdk2, સાઇક્લિન B-Cdk1 અને સાઇક્લિન E-Cdk2 દ્વારા Rbનું ફોસ્ફોરાયલેશન અપ્રભાવિત છે. સી ટર્મિનસમાં આલ્ફા-હેલિક્સ વલણ સાથે 21 એમિનો એસિડનો વિસ્તાર છે. આ હેલિક્સને દૂર કરવું અથવા પ્રોલાઇન અવશેષોના અવેજી દ્વારા તેમાં વિક્ષેપ પણ આરબી ફોસ્ફોરાયલેશનમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો દર્શાવે છે. એસિડ-બેઝ ગુણધર્મો અને ધ્રુવીયતા સાથે અવશેષોની દિશા ડોકીંગ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. આમ, LxCxE, RxL અને હેલિક્સ ડોકીંગ સાઇટ્સ બધા સાયક્લિન D ના વિવિધ ભાગો સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, પરંતુ ત્રણમાંથી કોઈપણ બે પદ્ધતિમાં વિક્ષેપ આર. બી. ઈન વિટ્રોના ફોસ્ફોરાયલેશનને વિક્ષેપિત કરી શકે છે. હેલિક્સ બંધન, કદાચ સૌથી મહત્વપૂર્ણ, માળખાકીય જરૂરિયાત તરીકે કાર્ય કરે છે. તે સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4/6 સંકુલના વિકાસને વધુ મુશ્કેલ બનાવે છે, જે અન્ય સાયક્લિન-સી. ડી. કે. સંકુલની તુલનામાં પ્રમાણમાં ઓછા સંખ્યામાં સબસ્ટ્રેટ્સ ધરાવે છે. આખરે આ આરબીમાં મુખ્ય લક્ષ્યના પર્યાપ્ત ફોસ્ફોરાયલેશનમાં ફાળો આપે છે. તમામ છ સાયક્લિન D-Cdk4,6 સંકુલ (સાયક્લિન D1/D2/D3 સાથે Cdk4/6) હેલિક્સ-આધારિત ડોકીંગ દ્વારા ફોસ્ફોરાયલેશન માટે Rb ને લક્ષ્ય બનાવે છે. વહેંચાયેલ α1 હેલિક્સ હાઇડ્રોફોબિક પેચ કે જે તમામ સાયક્લિન D પાસે હોય છે તે C-ટર્મિનલ હેલિક્સને ઓળખવા માટે જવાબદાર નથી. તેના બદલે, તે RxL સિક્વન્સને ઓળખે છે જે રેખીય છે, જેમાં Rb પરના સિક્વન્સનો સમાવેશ થાય છે. શુદ્ધ સાઇક્લિન D1-Cdk2 સાથેના પ્રયોગો દ્વારા, એવું તારણ કાઢવામાં આવ્યું હતું કે હેલિક્સ ડોકીંગ સ્થળ સંભવતઃ Cdk4,6 ને બદલે સાઇક્લિન D પર આવેલું છે. પરિણામે, સંભવતઃ સાયક્લિન ડી પરનો બીજો પ્રદેશ આરબી સી-ટર્મિનલ હેલિક્સને ઓળખે છે. આર. બી. નું સી-ટર્મિનલ હેલિક્સ વિશિષ્ટ રીતે સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4,6 ને જોડે છે અને અન્ય કોષ ચક્ર આધારિત સાયક્લિન-સી. ડી. કે. સંકુલને નહીં, એચ. એમ. ઈ. સી. કોષોમાં આ હેલિક્સને પરિવર્તિત કરતા પ્રયોગો દ્વારા, તે નિર્ણાયક રીતે દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે સાયક્લિન ડી-આર. બી. ક્રિયાપ્રતિક્રિયા નીચેની ભૂમિકાઓમાં મહત્વપૂર્ણ છે (1) જી 1/એસ સંક્રમણને પ્રોત્સાહન આપવું (2) ક્રોમેટિનમાંથી આર. બી. વિયોજનને મંજૂરી આપવી, અને (3) ઇ 2 એફ 1 સક્રિયકરણ. કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓમાં નિયમન સાયક્લિન ડી રાસ/એમએપી કિનેઝ અને β-કેટેનિન-Tcf/LEF માર્ગો અને PI3K દ્વારા માઇટોજેન રીસેપ્ટર્સના ડાઉનસ્ટ્રીમ માર્ગ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. એમએપી કિનેઝ ઇઆરકે ડાઉનસ્ટ્રીમ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો માઇક, એપી-1 અને ફોસને સક્રિય કરે છે જે બદલામાં સીડીકે 4, સીડીકે 6 અને સાયક્લિન ડી જનીનોનું ટ્રાન્સક્રિપ્શન સક્રિય કરે છે અને રાઇબોસોમ બાયોજેનેસિસમાં વધારો કરે છે. રો ફેમિલી જીટીપેસીસ, ઇન્ટિગ્રિન લિંક્ડ કિનેઝ અને ફોકલ એડહેઝન કિનેઝ (એફએકે) ઇન્ટિગ્રિનના પ્રતિભાવમાં સાયક્લિન ડી જનીનને સક્રિય કરે છે. p27kip1 અને p21cip1 એ સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ અવરોધકો (સી. કે. આઈ.) છે જે સી. ડી. કે. ને નકારાત્મક રીતે નિયંત્રિત કરે છે. જો કે તેઓ સાયક્લિન ડી-સીડીકે4/6 સંકુલના પ્રવર્તકો પણ છે. પી27 અને પી21 વિના, સાયક્લિન ડીનું સ્તર ઘટે છે અને સંકુલ શોધી શકાય તેવા સ્તરે રચાતું નથી. યુકેરીયોટ્સમાં, ટ્રાન્સલેશન ઇનિશિએશન ફેક્ટર 4E (eIF4E) ની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ સાયક્લિન D પ્રોટીનના સ્તરમાં વધારો કરે છે અને ન્યુક્લિયસની બહાર સાયક્લિન D mRNAની માત્રામાં વધારો કરે છે. આનું કારણ એ છે કે EIF4E ન્યુક્લિયસમાંથી સાયક્લિન D mRNA ની નિકાસને પ્રોત્સાહન આપે છે. નિષ્ક્રિયતા અથવા અધઃપતન દ્વારા સાયક્લિન ડીનો અવરોધ કોષ ચક્રમાંથી બહાર નીકળવા અને તફાવત તરફ દોરી જાય છે. સાયક્લિન ડીની નિષ્ક્રિયતા આઈ. એન. કે. 4 પરિવાર (દા. ત.) જેવા કેટલાક સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ અવરોધક પ્રોટીન (સી. કે. આઈ.) દ્વારા શરૂ થાય છે. p14, p15, p16, p18). આઈ. એન. કે. 4 પ્રોટીન હાયપરપ્રોલિફરેટિવ સ્ટ્રેસ રિસ્પોન્સના જવાબમાં સક્રિય થાય છે જે કોષના પ્રસારને અટકાવે છે. રાસ અને માઇક. આથી, આઈ. એન. કે. 4 સાયક્લિન ડી-આધારિત સી. ડી. કે. સાથે જોડાય છે અને સમગ્ર સંકુલને નિષ્ક્રિય કરે છે. ગ્લાયકોજન સિન્થેઝ કિનેઝ થ્રી બીટા, જીએસકે3બીટા, સાયક્લિન ડી પ્રોટીનના થ્રેઓનિન 286 પર અવરોધક ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા સાયક્લિન ડીના અધઃપતનનું કારણ બને છે. જીએસકે3બીટા ફોસ્ફોરાયલેશનના સ્વરૂપમાં પીઆઇ3કે માર્ગ દ્વારા નકારાત્મક રીતે નિયંત્રિત થાય છે, જે ઘણી રીતોમાંથી એક છે જેમાં વૃદ્ધિ પરિબળો સાયક્લિન ડીને નિયંત્રિત કરે છે. કોષમાં સાયક્લિન ડીની માત્રાને ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ ઇન્ડક્શન, પ્રોટીનનું સ્થિરીકરણ, ન્યુક્લિયસમાં તેનું સ્થાનાંતરણ અને સીડીકે4 અને સીડીકે6 સાથે તેની એસેમ્બલી દ્વારા પણ નિયંત્રિત કરી શકાય છે. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે સાયક્લિન ડી (સાયક્લિન ડી1 અને 2, ખાસ કરીને) નો અવરોધ પીડીટી દ્વારા ડબલ્યુએએફ1/સીઆઈપી1/પી21 પ્રોટીનના સમાવેશથી પરિણમી શકે છે. સાયક્લિન ડીને અટકાવીને, આ ઇન્ડક્શન સી. કે. ડી. 2 અને 6 ને પણ અટકાવે છે. આ તમામ પ્રક્રિયાઓ સંયુક્ત રીતે જી0/જી1 તબક્કામાં કોષની ધરપકડ તરફ દોરી જાય છે. બે રીતે ડીએનએ નુકસાન સી. ડી. કે. ને અસર કરે છે. ડીએનએ નુકસાન પછી, સાયક્લિન ડી (સાયક્લિન ડી 1) પ્રોટીઝોમ દ્વારા તેના સર્વવ્યાપકતા પર સીઆરએલ 4-એએમબીઆરએ 1 યુબીક્વિટિન લિગેઝ દ્વારા ઝડપથી અને ક્ષણિક રીતે અધોગતિ પામે છે. આ અધોગતિ Cdk4 સંકુલમાંથી p21ના મુક્તિનું કારણ બને છે, જે p53-સ્વતંત્ર રીતે Cdk2ને નિષ્ક્રિય કરે છે. બીજી રીત જેમાં ડીએનએ નુકસાન સી. ડી. કે. ને લક્ષ્ય બનાવે છે તે પી 53-આધારિત પી 21 નું ઇન્ડક્શન છે, જે સાયક્લિન ઇ-સી. ડી. કે. 2 કોમ્પ્લેક્સને અટકાવે છે. તંદુરસ્ત કોષોમાં, જંગલી પ્રકારના પી53 પ્રોટીઝોમ દ્વારા ઝડપથી અધોગતિ પામે છે. જો કે, ડીએનએ નુકસાન તેને વધુ સ્થિર બનાવીને તેને એકઠા કરે છે. યીસ્ટમાં એક સરળીકરણ એ છે કે તમામ સાયક્લિન્સ સમાન Cdc સબયૂનિટ, Cdc28 સાથે જોડાય છે. યીસ્ટમાં સાયક્લિન્સ અભિવ્યક્તિ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, ફાર 1 જેવા સી. કે. આઈ. દ્વારા અવરોધ અને યુબીક્વિટિન-મધ્યસ્થ પ્રોટીઓલિસિસ દ્વારા અધોગતિ થાય છે. કેન્સરમાં ભૂમિકા ઘણા માનવ કેન્સર કોષ ચક્ર નિયમનમાં ભૂલો અને વૃદ્ધિ પરિબળ આધારિત અંતઃકોશિકીય માર્ગોની પ્રતિક્રિયામાં થાય છે તે જોતાં, કોષ ચક્ર નિયંત્રણમાં સાયક્લિન ડીની સંડોવણી અને વૃદ્ધિ પરિબળ સંકેત તેને શક્ય ઓન્કોજીન બનાવે છે. સામાન્ય કોષોમાં સાયક્લિન ડીનું વધુ પડતું ઉત્પાદન માત્ર જી1 તબક્કાનો સમયગાળો ઘટાડે છે, અને વૃદ્ધિ પરિબળ સંકેતમાં સાયક્લિન ડીના મહત્વને ધ્યાનમાં લેતા, તેના નિયમનમાં ખામી કેન્સરના કોષોમાં વૃદ્ધિ નિયમનની ગેરહાજરી માટે જવાબદાર હોઈ શકે છે. સાયક્લિન ડીનું અનિયંત્રિત ઉત્પાદન રચાતા સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4 સંકુલની માત્રાને અસર કરે છે, જે વૃદ્ધિ પરિબળો હાજર ન હોય ત્યારે પણ જી0/એસ ચેકપોઇન્ટ દ્વારા કોષને ચલાવી શકે છે. ટ્યુમરિજેનેસિસ માટે સાયક્લિન ડી 1 જરૂરી છે તે પુરાવામાં એ તારણનો સમાવેશ થાય છે કે એન્ટી-સેન્સ અથવા જનીન કાઢી નાખવાથી સાયક્લિન ડી 1 નિષ્ક્રિય થવાથી સ્તનની ગાંઠ અને વિવોમાં જઠરાંત્રિય ગાંઠની વૃદ્ધિમાં ઘટાડો થયો છે. સાયક્લિન ડી1 અતિશય અભિવ્યક્તિ સ્તનના ટ્યુમરિજેનેસિસના ઇન્ડક્શન માટે પૂરતી છે, જે કોષ પ્રસારના ઇન્ડક્શન, કોષના અસ્તિત્વમાં વધારો, રંગસૂત્રની અસ્થિરતાના ઇન્ડક્શન, ઓટોફેગીના સંયમ અને સંભવિત બિન-કેનોનિકલ કાર્યોને આભારી છે. અતિશય અભિવ્યક્તિ જનીન વૃદ્ધિ, વૃદ્ધિ પરિબળ અથવા એસ. આર. સી., રાસ, એ. આર. બી. બી. 2, એસ. ટી. એ. ટી. 3, એસ. ટી. એ. ટી. 5, ક્ષતિગ્રસ્ત પ્રોટીન અધોગતિ અથવા રંગસૂત્ર સ્થાનાંતરણ દ્વારા ઓન્કોજીન પ્રેરિત અભિવ્યક્તિના પરિણામે પ્રેરિત થાય છે. જીન એમ્પ્લીફિકેશન મૂત્રાશયના કેન્સર અને અન્નનળીના કાર્સિનોમામાં સાયક્લિન ડી પ્રોટીનના વધુ પડતા ઉત્પાદન માટે જવાબદાર છે. સાર્કોમા, કોલોરેક્ટલ કેન્સર અને મેલાનોમાના કિસ્સાઓમાં, સાયક્લિન ડીનું વધુ પડતું ઉત્પાદન નોંધવામાં આવે છે, જો કે, તેને એન્કોડ કરતા રંગસૂત્ર ક્ષેત્રના વિસ્તરણ વિના (રંગસૂત્ર 11Q13, પુટેટિવ ઓન્કોજીન PRAD1, જેને મેન્ટલ સેલ લિમ્ફોમાના કિસ્સામાં ટ્રાન્સલોકેશન ઇવેન્ટ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે). પેરાથાઇરોઇડ એડેનોમામાં, સાયક્લિન ડી હાયપર-પ્રોડક્શન રંગસૂત્ર સ્થાનાંતરણને કારણે થાય છે, જે સાયક્લિન ડી (વધુ ચોક્કસપણે, સાયક્લિન ડી 1) ની અભિવ્યક્તિને અયોગ્ય પ્રમોટર હેઠળ મૂકે છે, જે વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ તરફ દોરી જાય છે. આ કિસ્સામાં, સાયક્લિન ડી જનીનને પેરાથાઇરોઇડ હોર્મોન જનીનમાં સ્થાનાંતરિત કરવામાં આવ્યું છે, અને આ ઘટના સાયક્લિન ડીના અસામાન્ય સ્તરનું કારણ બને છે. એન્ટિબોડી-ઉત્પાદક બી કોષોના કેટલાક ગાંઠોમાં સાયક્લિન ડીની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિની સમાન પદ્ધતિઓ જોવા મળે છે. તેવી જ રીતે, માનવ સ્તન કેન્સરમાં જનીન સ્થાનાંતરણને કારણે સાયક્લિન ડી પ્રોટીનની અતિશય અભિવ્યક્તિ જોવા મળે છે. વધુમાં, કેન્સરના વિકાસમાં એ હકીકત દ્વારા પણ વધારો થાય છે કે રેટિનોબ્લાસ્ટોમા ટ્યુમર સપ્રેસર પ્રોટીન (આર. બી.), જે સાયક્લિન ડી-સી. ડી. કે. 4/6 કોમ્પ્લેક્સના મુખ્ય સબસ્ટ્રેટ્સમાંથી એક છે, તે માનવ ગાંઠોમાં વારંવાર પરિવર્તિત થાય છે. તેના સક્રિય સ્વરૂપમાં, આર. બી. કોષ ચક્રમાં પ્રગતિ માટે જવાબદાર જનીનોના અનુલેખનને અવરોધિત કરીને જી1 ચેકપોઇન્ટને પાર કરતા અટકાવે છે. સાયક્લિન ડી/સી. ડી. કે. 4 કોમ્પ્લેક્સ ફોસ્ફોરિલેટ્સ આર. બી., જે તેને નિષ્ક્રિય કરે છે અને કોષને ચેકપોઇન્ટમાંથી પસાર થવા દે છે. કેન્સરના કોષોમાં આર. બી. ના અસામાન્ય નિષ્ક્રિયતાની સ્થિતિમાં, કોષ ચક્રની પ્રગતિનું એક મહત્વપૂર્ણ નિયમનકાર ખોવાઈ જાય છે. જ્યારે આર. બી. નું પરિવર્તન થાય છે, ત્યારે સાયક્લિન ડી અને પી16આઇએનકે4નું સ્તર સામાન્ય હોય છે. G1 પ્રતિબંધ બિંદુમાંથી પસાર થવાનું અન્ય નિયમનકાર Cdk અવરોધક p16 છે, જે INK4 જનીન દ્વારા એન્કોડ થયેલ છે. P16 સાયક્લિન D/Cdk 4 કોમ્પ્લેક્સને નિષ્ક્રિય કરવામાં કાર્ય કરે છે. આમ, આઈ. એન. કે. 4 જનીનનું અનુલેખન અવરોધિત કરવાથી સાયક્લિન ડી/સી. ડી. કે. 4 પ્રવૃત્તિમાં વધારો થશે, જે બદલામાં આર. બી. ના અસામાન્ય નિષ્ક્રિયતામાં પરિણમશે. બીજી બાજુ, કેન્સરના કોષોમાં સાયક્લિન ડીના કિસ્સામાં (અથવા પી16આઇએનકે4નું નુકસાન) જંગલી પ્રકારના આરબીને જાળવી રાખવામાં આવે છે. વૃદ્ધિ પરિબળ સંકેતમાં પી16આઇએનકે/સાયક્લિન ડી/સી. ડી. કે. 4 અથવા 6/આર. બી. માર્ગના મહત્વને કારણે, તેમાં સામેલ કોઈપણ ખેલાડીમાં પરિવર્તન કેન્સરને જન્મ આપી શકે છે. મ્યુટન્ટ ફીનોટાઇપ મ્યુટન્ટ સાથેના અભ્યાસો સૂચવે છે કે સાયક્લિન્સ કોષ ચક્રના પ્રવેશના હકારાત્મક નિયમનકારો છે. યીસ્ટમાં, ત્રણ G1 ચક્રવાતોમાંથી કોઈપણની અભિવ્યક્તિ કોષ ચક્રના પ્રવેશને ટ્રિગર કરે છે. કોષ ચક્રની પ્રગતિ કોષના કદ સાથે સંબંધિત હોવાથી, સાયક્લિન ડી અને તેના હોમોલોગ્સમાં પરિવર્તન કોષ ચક્રના પ્રવેશમાં વિલંબ દર્શાવે છે અને આમ, સાયક્લિન ડીમાં વિવિધતાવાળા કોષો કોષ વિભાજન સમયે સામાન્ય કોષ કદ કરતા મોટા હોય છે. p27 −/- નોકઆઉટ ફીનોટાઇપ કોષોનું વધુ પડતું ઉત્પાદન દર્શાવે છે કારણ કે સાયક્લિન D હવે અવરોધિત થતું નથી, જ્યારે p27 −/- અને સાયક્લિન D −/- નોકઆઉટ સામાન્ય રીતે વિકસે છે. સીડીકે સાયક્લિન્સ કોષ ચક્ર સંદર્ભો પણ જુઓ બાહ્ય કડીઓ ડ્રોસોફિલા સાયક્લિન્સ ડી-ઇન્ટરેક્ટિવ ફ્લાય સેલ ચક્ર કોષ ચક્ર નિયમનકારો પ્રોટીન