Cyclin-dependent kinase 6
સેલ ડિવિઝન પ્રોટીન કિનેઝ 6 (સી. ડી. કે. 6) એ સી. ડી. કે. 6 જનીન દ્વારા એન્કોડ થયેલ એન્ઝાઇમ છે. તે સાયક્લિન્સ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, ખાસ કરીને સાયક્લિન ડી પ્રોટીન અને સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ અવરોધક પ્રોટીન દ્વારા. આ જનીન દ્વારા એન્કોડેડ પ્રોટીન સાયક્લિન-આશ્રિત કિનેઝ (સી. ડી. કે.) પરિવારનો સભ્ય છે, જેમાં સી. ડી. કે. 4 નો સમાવેશ થાય છે. CDK પરિવારના સભ્યો Saccharomyces cerevisiae cdc28 અને Schizosaccharomyces pombe cdc2 ના જનીન ઉત્પાદનો સાથે ખૂબ સમાન છે, અને R અથવા પ્રતિબંધ બિંદુ નામના નિયમનના બિંદુએ કોષ ચક્રની પ્રગતિના મહત્વપૂર્ણ નિયમનકારો તરીકે જાણીતા છે. આ કિનેઝ પ્રોટીન કિનેઝ સંકુલનું ઉત્પ્રેરક પેટા એકમ છે, જે જી1 તબક્કાની પ્રગતિ અને કોષ ચક્રના જી1/એસ સંક્રમણ માટે મહત્વપૂર્ણ છે અને સંકુલ સક્રિય પેટા એકમ દ્વારા પણ બનેલું છે; સાયક્લિન ડી. આ કિનેઝની પ્રવૃત્તિ સૌપ્રથમ મધ્ય-જી1 તબક્કામાં દેખાય છે, જે ડી-પ્રકારનાં સાયક્લિન અને સીડીકે અવરોધકોના આઈએનકે4 પરિવારના સભ્યો સહિત નિયમનકારી પેટા એકમો દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. આ કિનેઝ, તેમજ સી. ડી. કે. 4, ફોસ્ફોરાયલેટ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, અને આમ, ટ્યુમર સપ્રેસર રેટિનોબ્લાસ્ટોમા પ્રોટીનની પ્રવૃત્તિને નિયંત્રિત કરે છે, જે સી. ડી. કે. 6 ને કેન્સરના વિકાસમાં મહત્વપૂર્ણ પ્રોટીન બનાવે છે. માળખું સીડીકે6 જનીન યુકેરીયોટ્સમાં સંરક્ષિત છે, જેમાં ઉભરતા યીસ્ટ અને નેમાટોડ કેનોરહૅબિડાઇટિસ એલિગન્સનો સમાવેશ થાય છે. સીડીકે6 જનીન મનુષ્યમાં રંગસૂત્ર 7 પર સ્થિત છે. જનીન 2,31,706 આધાર જોડીઓમાં ફેલાયેલું છે અને કાઈનેઝ કાર્ય સાથે 326 એમિનો એસિડ પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે. ક્રોમોસોમલ પુનઃગોઠવણી સાથે સંકળાયેલા લિમ્ફોમા, લ્યુકેમિયા, મેડુલોબ્લાસ્ટોમા અને મેલાનોમા જેવા કેન્સરમાં જનીન વધુ પડતું વ્યક્ત થાય છે. સી. ડી. કે. 6 પ્રોટીનમાં સેરીન/થ્રેઓનિન ડોમેનથી બનેલો ઉત્પ્રેરક કોર હોય છે. આ પ્રોટીનમાં એ. ટી. પી.-બંધનકર્તા પોકેટ, અવરોધક અને સક્રિય કરતી ફોસ્ફોરાયલેશન સાઇટ્સ, પી. એસ. ટી. એ. આઈ. આર. ઈ. જેવા સાયક્લિન-બંધનકર્તા ક્ષેત્ર અને સક્રિય કરતી ટી-લૂપ રચના પણ હોય છે. પી. એસ. ટી. એ. આઈ. આર. ઈ. હેલિક્સમાં સાયક્લિનને બાંધ્યા પછી, પ્રોટીન ફોસ્ફોરાયલેશન મોટિફને છતી કરવા માટે તેની રચનાત્મક રચનામાં ફેરફાર કરે છે. પ્રોટીન કોષરસ અને ન્યુક્લિયસમાં મળી શકે છે, જો કે મોટાભાગના સક્રિય સંકુલ ફેલાતા કોષોના ન્યુક્લિયસમાં જોવા મળે છે. 1994માં, મેથ્યુ મેયર્સન અને એડ હાર્લોએ સીડીકે4ના નજીકના સમાન જનીનના ઉત્પાદનની તપાસ કરી હતી. આ જનીન, જેને પી. એલ. એસ. ટી. આઈ. આર. તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, તેને પ્રોટીનમાં અનુવાદિત કરવામાં આવ્યું હતું જે સાયક્લિન્સ સીડી1, સીડી2 અને સીડી3 (સીડીકે4 જેવું જ) સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે, પરંતુ તે સીડીકે4થી અલગ હતું; પછી સરળતા માટે પ્રોટીનનું નામ બદલીને સીડીકે6 કરવામાં આવ્યું હતું. સસ્તન પ્રાણીઓના કોષોમાં, કોષ ચક્ર સી. ડી. કે. 6 દ્વારા પ્રારંભિક જી1 તબક્કામાં સાયક્લિન્સ ડી1, ડી2 અને ડી3 સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા સક્રિય થાય છે. જનીન અભિવ્યક્તિમાં ઘણા ફેરફારો છે જે આ ઉત્સેચક દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. સંકુલની રચના થયા પછી, સી-સી. ડી. કે. 6 ઉત્સેચકીય સંકુલ પ્રોટીન પી. આર. બી. ને ફોસ્ફોરિલેટ કરે છે. તેના ફોસ્ફોરાયલેશન પછી, પી. આર. બી. તેના બંધનકર્તા ભાગીદાર ઇ2એફને મુક્ત કરે છે, જે ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ એક્ટિવેટર છે, જે બદલામાં ડીએનએ પ્રતિકૃતિને સક્રિય કરે છે. સી. ડી. કે. 6 સંકુલ માઇટોજેન્સ અને વૃદ્ધિ પરિબળો જેવા બાહ્ય સંકેતોને પ્રતિભાવ આપતા વિભાજન માટે પ્રતિબદ્ધ થવા માટે પરિવર્તનના મુદ્દાને સુનિશ્ચિત કરે છે. સી. ડી. કે. 6 હકારાત્મક પ્રતિસાદ લૂપમાં સામેલ છે જે પ્રતિક્રિયા કાસ્કેડ દ્વારા અનુલેખન પરિબળોને સક્રિય કરે છે. મહત્ત્વની વાત એ છે કે, આ સી-સી. ડી. કે. સંકુલ આર. બી. અને પી. આર. બી. સંબંધિત "પોકેટ પ્રોટીન" પી107 અને પી130ના કાઇનેઝ, ફોસ્ફોરાઇલેટિંગ અને પ્રોટીનને નિષ્ક્રિય કરવાનું કામ કરે છે. આમ કરતી વખતે, CDK6, CDK4 સાથે જોડાણમાં, સ્વીચ સિગ્નલ તરીકે કાર્ય કરે છે જે સૌપ્રથમ G1માં દેખાય છે, જે કોષને કોષ ચક્રના S તબક્કા તરફ નિર્દેશિત કરે છે. G1 થી S તબક્કાના સંક્રમણના નિયંત્રણ માટે CDK6 મહત્વપૂર્ણ છે. જો કે, તાજેતરના વર્ષોમાં, નવા પુરાવાઓએ સાબિત કર્યું છે કે સીડીકે6ની હાજરી દરેક કોષ પ્રકારમાં પ્રસાર માટે જરૂરી નથી, કોષ ચક્રમાં નિયમનની જટિલ સર્કિટરી હોય છે અને સીડીકે6ની ભૂમિકા અન્ય કોષ પ્રકારોની તુલનામાં ચોક્કસ કોષ પ્રકારોમાં વધુ મહત્વપૂર્ણ હોઈ શકે છે, જ્યાં સીડીકે4 અથવા સીડીકે2 તેની ભૂમિકાને વળતર આપતા પ્રોટીન કિનેઝ તરીકે કામ કરી શકે છે. કોષીય વિકાસ સીડીકે6ના મ્યુટન્ટ નોકઆઉટ ઉંદરમાં, જીવતંત્રના સામાન્ય વિકાસને ધ્યાનમાં લીધા વિના, હેમેટોપોએટીક કાર્ય નબળું પડે છે. આ રક્ત ઘટકોના વિકાસમાં સી. ડી. કે. 6 ની વધારાની ભૂમિકાઓનો સંકેત આપી શકે છે. સી. ડી. કે. 6 ના વધારાના કાર્યો તેની કાઈનેઝ પ્રવૃત્તિ સાથે સંકળાયેલા નથી. ઉદાહરણ તરીકે, સી. ડી. કે. 6 ટી કોષોના વિભેદનમાં સામેલ છે, જે વિભેદનના અવરોધક તરીકે કામ કરે છે. તેમ છતાં CDK6 અને CDK4 71 ટકા એમિનો એસિડ ઓળખ ધરાવે છે, તફાવતમાં આ ભૂમિકા CDK6 માટે અનન્ય છે. સી. ડી. કે. 6 અન્ય કોષ રેખાઓના વિકાસમાં પણ મહત્વપૂર્ણ હોવાનું જાણવા મળ્યું છે, ઉદાહરણ તરીકે, સી. ડી. કે. 6 એસ્ટ્રોસાઇટ્સના આકારવિજ્ઞાનમાં ફેરફાર અને અન્ય સ્ટેમ કોશિકાઓના વિકાસમાં ભૂમિકા ભજવે છે. ડીએનએ સંરક્ષણ સીડીકે6 અન્ય મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકાઓમાં સીડીકે4થી અલગ છે. ઉદાહરણ તરીકે, સી. ડી. કે. 6 એપોપ્ટોસિસ પ્રોટીન પી53 અને પી130ના સંચયમાં ભૂમિકા ભજવે છે, જો ડીએનએને નુકસાન થાય તો આ સંચય કોષોને કોષ વિભાજનમાં પ્રવેશતા અટકાવે છે, પ્રો-એપોપ્ટોટિક માર્ગોને સક્રિય કરે છે. મેટાબોલિક હોમિયોસ્ટેસિસ કોશિકાઓના મેટાબોલિક નિયંત્રણમાં અભ્યાસોએ સીડીકે6ની વધુ એક ભૂમિકા જાહેર કરી છે. આ નવી ભૂમિકા કોષોમાં પેન્ટોઝ માર્ગની ઓક્સિડેટીવ અને બિન-ઓક્સિડેટીવ શાખાઓના સંતુલન સાથે સંકળાયેલી છે. જ્યારે સી. ડી. કે. 6 અને સી. ડી. કે. 4ની અસામાન્ય અતિશય અભિવ્યક્તિ હોય ત્યારે આ માર્ગ કેન્સરના કોષોમાં બદલાતો એક જાણીતો માર્ગ છે. આ પ્રોટીનની અતિશય અભિવ્યક્તિ કેન્સરના કોષોને કેન્સરની નવી ઓળખ ક્ષમતા પૂરી પાડે છે; કોષ ચયાપચયની નિયંત્રણમુક્તતા. સેન્ટ્રોસોમ સ્થિરતા 2013 માં, સંશોધકોએ સીડીકે 6 ની બીજી ભૂમિકા શોધી કાઢી હતી. એવા પુરાવા છે કે સી. ડી. કે. 6 સેન્ટ્રોસોમ સાથે સંકળાય છે અને ચેતાકોષના ઉત્પાદનમાં સંગઠિત વિભાજન અને કોષ ચક્રના તબક્કાઓને નિયંત્રિત કરે છે. જ્યારે CDK6 જનીન આ વિકાસશીલ રેખાઓમાં પરિવર્તિત થાય છે, ત્યારે સેન્ટ્રોસોમ્સ યોગ્ય રીતે વિભાજિત થતા નથી, આ એન્યુપ્લોઇડી જેવી વિભાજન સમસ્યાઓ તરફ દોરી શકે છે, જે બદલામાં પ્રાથમિક માઇક્રોસેફલી જેવી આરોગ્ય સમસ્યાઓ તરફ દોરી જાય છે. સી. ડી. કે. 6 નિયમનની પદ્ધતિઓ મુખ્યત્વે ડી ચક્રવાત ડી1, ડી2 અને ડી3 સાથે તેના જોડાણ દ્વારા હકારાત્મક રીતે નિયંત્રિત થાય છે. જો સંકુલનું આ પેટા એકમ ઉપલબ્ધ ન હોય, તો CDK6 સક્રિય નથી અથવા Rb સબસ્ટ્રેટને ફોસ્ફોરાયલેટ કરવા માટે ઉપલબ્ધ નથી. સી. ડી. કે. 6 દ્વારા જરૂરી વધારાના સકારાત્મક સક્રિયક એ 177 સ્થિતિમાં સ્થિત સંરક્ષિત થ્રેઓનિન અવશેષમાં ફોસ્ફોરાયલેશન છે, આ ફોસ્ફોરાયલેશન સી. ડી. કે.-સક્રિય કાઇનેઝ, સી. એ. કે. દ્વારા કરવામાં આવે છે. વધુમાં, સી. ડી. કે. 6ને ફોસ્ફોરિલેટેડ કરી શકાય છે અને કાપોસીના સાર્કોમા-સંકળાયેલ હર્પીસ વાયરસ દ્વારા સક્રિય કરી શકાય છે, જે સી. ડી. કે. 6ને સક્રિયકરણ અને અનિયંત્રિત કોષ પ્રસાર પર ઉત્તેજિત કરે છે. સી. ડી. કે. 6 ચોક્કસ અવરોધકો સાથે બંધન દ્વારા નકારાત્મક રીતે નિયંત્રિત થાય છે જેને બે જૂથોમાં વર્ગીકૃત કરી શકાય છે; સી. કે. આઈ. અથવા સી. આઈ. પી./કે. આઈ. પી. પરિવારના સભ્યો જેમ કે પ્રોટીન પી21 અને પી27 તેમના ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્રમાં એસેમ્બલ સી-સી. ડી. કે. ના બંધનકર્તા જટિલ ઉત્સેચકોને અવરોધિત કરે છે અને અટકાવે છે. વધુમાં, પી15, પી16, પી18 અને પી19 જેવા આઈએનકે4 પરિવારના સભ્યોના અવરોધક સીડીકે6ના મોનોમરને અટકાવે છે, જે જટિલ રચનાને અટકાવે છે. ક્લિનિકલ સુસંગતતા CDK6 એ પ્રોટીન કિનેઝ છે જે કોષના પ્રસારને સક્રિય કરે છે, તે કોષ ચક્રમાં પ્રતિબંધના એક મહત્વપૂર્ણ મુદ્દામાં સામેલ છે. આ કારણોસર, CDK6 અને કોષ ચક્રના G1 તબક્કાના અન્ય નિયમનકારો 80-90% થી વધુ ગાંઠોમાં અસંતુલિત હોવાનું જાણીતું છે. સર્વાઇકલ કેન્સરના કોષોમાં, પી16 અવરોધક દ્વારા સી. ડી. કે. 6 કાર્ય પરોક્ષ રીતે બદલાયું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. સીડીકે6 ગાંઠોમાં પણ વધુ પડતું વ્યક્ત થાય છે જે દવા પ્રતિકાર દર્શાવે છે, ઉદાહરણ તરીકે ગ્લાયોમા દુર્ભાવનાઓ ટેમોઝોલોમાઇડ (ટીએમઝેડ) નો ઉપયોગ કરીને કિમોચિકિત્સા સામે પ્રતિકાર દર્શાવે છે જ્યારે તેમની પાસે સીડીકે6ને વધુ પડતું વ્યક્ત કરતું પરિવર્તન હોય છે. તેવી જ રીતે, સી. ડી. કે. 6 ની અતિશય અભિવ્યક્તિ સ્તન કેન્સરમાં એસ્ટ્રોજન વિરોધી ફ્લુવેસ્ટ્રન્ટનો ઉપયોગ કરીને હોર્મોન ઉપચારના પ્રતિકાર સાથે પણ સંકળાયેલી છે. સામાન્ય કોષ ચક્ર નિયંત્રણમાં કેન્સરની ખોટ એ કેન્સરની વિવિધ લાક્ષણિકતાઓ વિકસાવવાનું પ્રથમ પગલું છે; સી. ડી. કે. 6 ના ફેરફારો પ્રત્યક્ષ અથવા પરોક્ષ રીતે નીચેના લાક્ષણિકતાઓને અસર કરી શકે છે; સેલ્યુલર ઊર્જાની અવગણના, પ્રસાર સંકેતને ટકાવી રાખવા, વૃદ્ધિ દમનકર્તાઓને ટાળવા અને એન્જીયોજેનેસિસને પ્રેરિત કરવા, ઉદાહરણ તરીકે, સી. ડી. કે. 6 નું નિયમન એ એન્જીયોજેનેસિસ વધારીને લિમ્ફોઇડ દુર્ભાવનાઓમાં મહત્વપૂર્ણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જે કેન્સરની ઓળખ છે. આ લક્ષણો રંગસૂત્રમાં ફેરફાર અથવા એપિજેનેટિક ડિસરેગ્યુલેશનને કારણે સીડીકે6ના નિયમન દ્વારા પ્રાપ્ત થાય છે. વધુમાં, સી. ડી. કે. 6 ને જીનોમિક અસ્થિરતા દ્વારા બદલી શકાય છે, જે ગાંઠ સપ્રેસર જનીનોના ડાઉનરેગ્યુલેશનની પદ્ધતિ છે; આ કેન્સરની અન્ય વિકસતી ઓળખ રજૂ કરે છે. મેડુલોબ્લાસ્ટોમા મેડુલોબ્લાસ્ટોમા એ બાળકોમાં મગજના કેન્સરનું સૌથી સામાન્ય કારણ છે. આમાંથી લગભગ ત્રીજા ભાગના કેન્સરમાં સી. ડી. કે. 6નું નિયમન કરવામાં આવ્યું છે, જે આ રોગના નબળા પૂર્વસૂચન માટે માર્કરનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. આ કોષોમાં સી. ડી. કે. 6 માં ફેરફાર થવો ખૂબ જ સામાન્ય હોવાથી, સંશોધકો ખાસ કરીને તે કોષ રેખાઓમાં કામ કરતી સી. ડી. કે. 6 અભિવ્યક્તિને ઓછી કરવાની રીતો શોધી રહ્યા છે. માઇક્રો આર. એન. એ. (એમ. આઈ. આર.)-124 એ મેડુલોબ્લાસ્ટોમા અને ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા કોષો માટે ઈન-વિટ્રો સેટિંગમાં કેન્સરની પ્રગતિને સફળતાપૂર્વક નિયંત્રિત કરી છે. વધુમાં, સંશોધકોએ શોધી કાઢ્યું છે કે તે ઉંદરના નમૂનાઓમાં ઝેનોગ્રાફ્ટ ગાંઠોની વૃદ્ધિને સફળતાપૂર્વક ઘટાડે છે. દવાના લક્ષ્ય તરીકે સી. ડી. કે. 6 અને સી. ડી. કે. 4 ના સીધા લક્ષ્યાંકનો ઉપયોગ કેન્સરની સારવારમાં સાવધાની સાથે થવો જોઈએ, કારણ કે આ ઉત્સેચકો સામાન્ય કોષોના કોષ ચક્ર માટે પણ મહત્વપૂર્ણ છે. વધુમાં, આ પ્રોટીનને લક્ષ્યાંકિત કરતા નાના અણુઓ દવા પ્રતિકારની ઘટનાઓમાં વધારો કરી શકે છે. જો કે, આ કાઇનેઝ સ્તન કેન્સરની કિમોચિકિત્સામાં કોએજુવન્ટ્સ તરીકે ઉપયોગી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. સી. ડી. કે. 6 અભિવ્યક્તિના નિયંત્રણ માટેની અન્ય પરોક્ષ પદ્ધતિ, પરિવર્તનશીલ ડી-સાયક્લિનનો ઉપયોગ છે જે સી. ડી. કે. 6 સાથે ઉચ્ચ આકર્ષણ સાથે જોડાય છે, પરંતુ તેની કાઇનેઝ પ્રવૃત્તિને પ્રેરિત કરતું નથી. ઉંદરના કોષોમાં સ્તન ટ્યૂમરજેનેસિસના વિકાસમાં આ પદ્ધતિનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો હતો, જો કે, માનવ દર્દીઓમાં ક્લિનિકલ અસરો હજુ સુધી દર્શાવવામાં આવી નથી. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝ 6 સીડીકેએન2સી, સાયક્લિન ડી1, સાયક્લિન ડી3, પી16, પીપીએમ1બી અને પીપીપી2સીએ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. સેલ સાયકલ સાયક્લિન-ડિપેન્ડન્ટ કિનેઝ સાયક્લિન-ડિપેન્ડન્ટ કિનેઝ 4 મિટોસિસ ધ હોલમાર્ક્સ ઓફ કેન્સર રેફરન્સ વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ જેનેકાર્ડ્સ યુનિપ્રોટ સેલ સાયકલ પ્રોટીન કિનેઝ ઇસી 2.7.11 સેલ સાયકલ રેગ્યુલેટર્સ