Staurosporine
સ્ટોરોસ્પોરિન (એન્ટિબાયોટિક એ. એમ.-2282 અથવા એસ. ટી. એસ.) એક કુદરતી ઉત્પાદન છે જે મૂળરૂપે 1977માં સ્ટ્રેપ્ટોમાઇસીસ સ્ટોરોસ્પોરિયસ બેક્ટેરિયમમાંથી અલગ કરવામાં આવ્યું હતું. આ પ્રકારના બિસ-ઇન્ડોલ રાસાયણિક માળખા સાથે અલગ કરવામાં આવેલા 50 થી વધુ એલ્કલોઇડ્સમાંથી તે પ્રથમ હતું. સ્ટોરોસ્પોરિનનું રાસાયણિક માળખું 1994માં એક જ સ્ફટિકના એક્સ-રે વિશ્લેષણ અને સમાન પદ્ધતિ દ્વારા સંપૂર્ણ સ્ટીરિયોકેમિકલ રૂપરેખાંકન દ્વારા સ્પષ્ટ કરવામાં આવ્યું હતું. સ્ટોરોસ્પોરિનમાં એન્ટી-ફંગલથી લઈને એન્ટી-હાયપરટેન્સિવ સુધીની જૈવિક પ્રવૃત્તિઓ હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. આ પ્રવૃત્તિઓમાં રસ રસ રસાયણશાસ્ત્ર અને જીવવિજ્ઞાનમાં એક વિશાળ તપાસ પ્રયાસ અને કેન્સર વિરોધી સારવાર માટે સંભવિત શોધ પરિણમી હતી. જૈવિક પ્રવૃત્તિઓ સ્ટોરોસ્પોરિનની મુખ્ય જૈવિક પ્રવૃત્તિ કિનેઝ સાથે ATP બંધનને અટકાવીને પ્રોટીન કિનેઝનું અવરોધ છે. આ કિનેઝ પર એટીપી-બંધનકર્તા સ્થળ સાથે સ્ટોરોસ્પોરિનની મજબૂત આત્મીયતા દ્વારા પ્રાપ્ત થાય છે. સ્ટોરોસ્પોરિન એ એક પ્રોટોટાઇપિકલ એટીપી-સ્પર્ધાત્મક કિનેઝ અવરોધક છે જેમાં તે ઓછી પસંદગી સાથે, ઉચ્ચ આકર્ષણ સાથે ઘણા કિનેઝ સાથે જોડાય છે. કિનેઝ પોકેટ્સના માળખાકીય વિશ્લેષણમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે મુખ્ય સાંકળ પરમાણુઓ કે જે સ્ટોરોસ્પોરિન સાથે તેમની સંબંધિત સ્થિતિમાં સંરક્ષિત છે તે સ્ટોરોસ્પોરિન સંવનનમાં ફાળો આપે છે. વિશિષ્ટતાના આ અભાવે તેના તબીબી ઉપયોગને બાકાત રાખ્યો છે, પરંતુ તેને એક મૂલ્યવાન સંશોધન સાધન બનાવ્યું છે. સંશોધનમાં, સ્ટોઉરોસ્પોરિનનો ઉપયોગ એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરવા માટે થાય છે. તે આની મધ્યસ્થી કેવી રીતે કરે છે તેની પદ્ધતિ સારી રીતે સમજી શકાઇ નથી. એવું જાણવા મળ્યું છે કે એક રીત જેમાં સ્ટોરોસ્પોરિન એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરે છે તે છે કેસ્પેઝ-3 ને સક્રિય કરવું. ઓછી સાંદ્રતા પર, કોષના પ્રકાર પર આધાર રાખીને, સ્ટોરોસ્પોરિન જી 1 અથવા કોષ ચક્રના જી 2 તબક્કામાં કોષોને અટકાવતી ચોક્કસ કોષ ચક્ર અસરોને પ્રેરિત કરે છે. રસાયણશાસ્ત્ર કુટુંબ સ્ટોરોસ્પોરિન એક ઇન્ડોલોકાર્બાઝોલ છે. તે ઇન્ડોલોકાર્બાઝોલ્સના સૌથી વધુ વારંવાર અલગ થયેલા જૂથ સાથે સંબંધિત છેઃ ઇન્ડોલો (2,3-એ) કાર્બાઝોલ્સ. આમાંથી, સ્ટોરોસ્પોરિન સૌથી સામાન્ય પેટા જૂથમાં આવે છે, જેને ઇન્ડોલો (2,3-એ) પાયરોલ (3,4-સી) કાર્બાઝોલ્સ કહેવાય છે. આ બે વર્ગોમાં આવે છે-હેલોજિનેટેડ (ક્લોરિનેટેડ) અને નોન-હેલોજિનેટેડ. હેલોજેનેટેડ ઇન્ડોલો (2,3-એ) પાયરોલ (3,4-સી) કાર્બાઝોલ્સમાં સંપૂર્ણ ઓક્સિડાઇઝ્ડ સી-7 કાર્બન હોય છે, જેમાં β-ગ્લાયકોસિડિક બોન્ડ ધરાવતું માત્ર એક ઇન્ડોલ નાઇટ્રોજન હોય છે, જ્યારે નોન-હેલોજેનેટેડ ઇન્ડોલો (2,3-એ) પાયરોલ (3,4-સી) કાર્બાઝોલ્સમાં ઇન્ડોલ નાઇટ્રોજન ગ્લાયકોસિલેટેડ અને સંપૂર્ણપણે ઘટાડેલા સી-7 કાર્બન હોય છે. સ્ટોરોસ્પોરિન નોન-હેલોજેનેટેડ વર્ગમાં છે. સ્ટોરોસ્પોરિન એ નવીન પ્રોટીન કિનેઝ અવરોધક મિડોસ્ટોરિન (પી. કે. સી. 412) નું પુરોગામી છે. મિડોસ્ટોરિન ઉપરાંત, સ્ટોરોસ્પોરિનનો ઉપયોગ K252c (જેને સ્ટોરોસ્પોરિન એગ્લાયકોન પણ કહેવાય છે) ના વ્યાપારી સંશ્લેષણમાં પ્રારંભિક સામગ્રી તરીકે પણ થાય છે. કુદરતી બાયોસિન્થેટિક માર્ગમાં, K252c એ સ્ટોરોસ્પોરિનનું પુરોગામી છે. સ્ટોરોસ્પોરિનનું જૈવસંશ્લેષણ એમિનો એસિડ એલ-ટ્રિપ્ટોફનથી તેના ઝ્વિટેરિઓનિક સ્વરૂપમાં શરૂ થાય છે. ટ્રિપ્ટોફનને એન્ઝાઇમ સ્ટાઓ દ્વારા ઇમાઇનમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે જે એલ-એમિનો એસિડ ઓક્સિડેઝ છે (જે એફએડી આધારિત હોઈ શકે છે). 2 ઇમાઇન અણુઓ વચ્ચે ડાયમેરાઇઝેશન પ્રોડક્ટ તરીકે પ્રસ્તાવિત બિન-લાક્ષણિક મધ્યવર્તી બનાવવા માટે સ્ટેડ દ્વારા ઇમાઇન પર કામ કરવામાં આવે છે. ક્રોમોપીરોલીક એસિડ એ VioE ના નુકસાન પછી આ મધ્યવર્તીમાંથી રચાયેલ પરમાણુ છે (જેનો ઉપયોગ વાયોલેસીનના જૈવસંશ્લેષણમાં થાય છે-આ માર્ગમાં શાખા બિંદુથી રચાયેલ કુદરતી ઉત્પાદન જે પણ રિબેકામાઇસીન રચવા માટે અલગ પડે છે. સાયટોક્રોમ P450 ઉત્સેચક દ્વારા સુગંધિત રિંગ સિસ્ટમ બનાવવા માટે ઉત્પ્રેરિત હોવાનું માનવામાં આવતું એરિલ એરિલ જોડાણ થાય છે. આ પછી ઇન્ડોલ નાઇટ્રોજન વચ્ચે ન્યુક્લિયોફિલિક હુમલો થાય છે જેના પરિણામે સાઇક્લાઇઝેશન થાય છે અને પછી એસ. ટી. એ. સી. ની સહાયથી ડીકાર્બોક્સિલેશન થાય છે જે ખાસ કરીને સ્ટોરોસ્પોરિન એગ્લાયકોન અથવા કે252સી બનાવે છે. ગ્લુકોઝને સ્ટેએ/બી/ઇ/જે/આઇ/કે દ્વારા એન. ટી. પી.-એલ-રિસ્ટોએમાઇનમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે જે પછી સ્ટેગ દ્વારા 1 ઇન્ડોલ એન પર સ્ટોરોસ્પોરિન એગ્લાયકોનમાં ઉમેરવામાં આવે છે. સ્ટેન એન્ઝાઇમ ખાંડને બીજા ઇન્ડોલ નાઇટ્રોજન સાથે જોડીને તેને બિનતરફેણકારી રચનામાં ફેરવીને મધ્યસ્થી ઓ-ડિમિથાઇલ-એન-ડિમિથાઇલ-સ્ટોરોસ્પોરિન બનાવે છે. છેલ્લે, સ્ટામા દ્વારા 4 'એમાઇનનું ઓ-મિથાઇલેશન અને સ્ટામ્બી દ્વારા 3'-હાઇડ્રોક્સીનું એન-મિથાઇલેશન સ્ટોરોસ્પોરિનની રચના તરફ દોરી જાય છે. પ્રીક્લિનિકલ ઉપયોગમાં સંશોધન જ્યારે લિપોસોમ નેનોપાર્ટિકલમાં સમાવિષ્ટ કરવામાં આવે છે, ત્યારે સ્ટોરોસ્પોરિન ઝેરી આડઅસરો વિના માઉસ મોડેલમાં વિવોમાં ગાંઠોને દબાવવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જેણે ઉચ્ચ એપોપ્ટોટિક પ્રવૃત્તિ સાથે કેન્સર વિરોધી દવા તરીકે તેનો ઉપયોગ પ્રતિબંધિત કર્યો છે. યુસી સાન ડિએગો મૂર્સ કેન્સર સેન્ટરના સંશોધકોએ કોષોના પીએચ વાતાવરણને હેરફેર કરીને ઉચ્ચ દવા-લોડિંગ કાર્યક્ષમતાની પ્લેટફોર્મ તકનીક વિકસાવી છે. જ્યારે માઉસ ગ્લિઓબ્લાસ્ટોમા મોડેલમાં ઇન્જેક્ટ કરવામાં આવે છે, ત્યારે સ્ટ્રોસ્પોરિન મુખ્યત્વે ફ્લોરોસન્સ પુષ્ટિ દ્વારા ગાંઠમાં એકઠા થાય છે, અને ઉંદરને મુક્ત સંયોજન સાથે સંચાલિત નિયંત્રણ ઉંદરની તુલનામાં વજનમાં ઘટાડો થયો નથી, જે ઘટાડેલા ઝેરીકરણનું સૂચક છે. સ્ટોરોસ્પોરિન K252a સ્ટેઓપ્રિમાઇડ મિડોસ્ટોરિન સંદર્ભો સાથે નજીકથી સંબંધિત સંયોજનોની યાદી બેક્ટેરિયલ એલ્કલોઇડ્સ એન્ટિબાયોટિક્સ ગામા-લેક્ટમ્સ પ્રોટીન કિનેઝ અવરોધકો ઇન્ડોલોકાર્બાઝોલ્સ