ALDH2
એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજનેઝ, મિટોકોન્ડ્રીયલ એ એક એન્ઝાઇમ છે જે મનુષ્યમાં રંગસૂત્ર 12 પર સ્થિત ALDH2 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. આ પ્રોટીન ઉત્સેચકોના એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજનેઝ પરિવાર સાથે સંબંધિત છે. એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ એ આલ્કોહોલ ચયાપચયના મુખ્ય ઓક્સિડેટીવ માર્ગનું બીજું ઉત્સેચક છે. એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજનેઝના બે મુખ્ય યકૃત આઇસોફોર્મ્સ, સાયટોસોલિક અને મિટોકોન્ડ્રીયલ, તેમની ઇલેક્ટ્રોફોરેટિક ગતિશીલતા, ગતિશીલ ગુણધર્મો અને સબસેલ્યુલર સ્થાનિકીકરણ દ્વારા અલગ કરી શકાય છે. મોટાભાગના કોકેશિયનોમાં બે મુખ્ય આઇસોઝાઇમ હોય છે, જ્યારે લગભગ 50 ટકા પૂર્વ એશિયનોમાં સાયટોસોલિક આઇસોઝાઇમ હોય છે પરંતુ મિટોકોન્ડ્રીયલ આઇસોઝાઇમ નથી. કોકેશિયનોની સરખામણીમાં પૂર્વ એશિયનોમાં તીવ્ર આલ્કોહોલના નશાની નોંધપાત્ર રીતે વધુ આવર્તન મિટોકોન્ડ્રીયલ આઇસોઝાઇમના ઉત્પ્રેરક સક્રિય સ્વરૂપની ગેરહાજરી સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે. ઉત્પ્રેરક રીતે નિષ્ક્રિય સ્વરૂપ ધરાવતી વ્યક્તિઓમાં એસિટાલ્ડેહાઇડના સંપર્કમાં વધારો પણ ઘણા પ્રકારના કેન્સર માટે વધુ સંવેદનશીલતા પ્રદાન કરી શકે છે. જીન ALDH2 જનીન લંબાઈમાં આશરે 44 kbp છે અને તેમાં ઓછામાં ઓછા 13 એક્સોન હોય છે જે 517 એમિનો એસિડ અવશેષોને એન્કોડ કરે છે. એન. એચ. 2-ટર્મિનલ પેપ્ટાઇડ સિગ્નલ સિવાય, જે પુખ્ત એન્ઝાઇમમાં ગેરહાજર હોય છે, એક્સોનમાંથી કાઢવામાં આવેલ એમિનો એસિડ ક્રમ માનવ યકૃત એ. એલ. ડી. એચ. 2 ની નોંધાયેલ પ્રાથમિક રચના સાથે મેળ ખાય છે. કેટલાક ઇન્ટ્રોનમાં અલુ પુનરાવર્તિત ક્રમ હોય છે. TATA-જેવો ક્રમ (TTATAAA) અને CAAT-જેવો ક્રમ (GTCATCAT) અનુક્રમે 473 અને 515 bp પર સ્થિત છે, જે અનુવાદ દીક્ષા કોડોનથી ઉપરની તરફ છે. ઉંદરમાં જનીનનું સત્તાવાર પૂર્ણ નામ એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજનેઝ 2, મિટોકોન્ડ્રીયલ છે, અને તે રંગસૂત્ર 5 પર સ્થિત છે. તેમાં 12 એક્સોન છે અને કોડિંગ ક્રમ 1,560 બેઝ જોડી છે. ઉત્સેચક માળખું માનવ ALDH2 જનીન દ્વારા એન્કોડેડ એન્ઝાઇમ એક ટેટ્રામેરિક એન્ઝાઇમ છે જેમાં ત્રણ ડોમેન્સ છે; બે ડિન્યુક્લિયોટાઇડ-બંધનકર્તા ડોમેન્સ અને ત્રણ-ફસાયેલા બીટા-શીટ ડોમેન. ALDH2 ની સક્રિય જગ્યા NAD + ની નિકોટિનમાઇડ રીંગ દ્વારા બે ભાગમાં વહેંચાયેલી છે. નિકોટિનમાઇડ રિંગની એ-સાઇડ (પ્રો-આર) ની બાજુમાં ત્રણ સિસ્ટીન (સિસ301, સિસ302 અને સિસ303) નો સમૂહ છે અને બી-સાઇડ (પ્રો-એસ) ની બાજુમાં થ્ર244, ગ્લુ268, ગ્લુ476 અને થ્ર244 અને ગ્લુ476 સાથે બંધાયેલ ક્રમબદ્ધ પાણીનો અણુ છે. એક ઓળખી શકાય તેવું રોસમેન ફોલ્ડ હોવા છતાં, ALDH2 નું સહઉત્સેચક-બંધનકર્તા ક્ષેત્ર NAD + ને એવી રીતે જોડે છે જે અન્ય NAD +-બંધનકર્તા ઉત્સેચકોમાં જોવા મળતું નથી. NAD + ની નિકોટિનમાઇડ રિંગની નજીકના અવશેષોની સ્થિતિ એક રાસાયણિક પદ્ધતિ સૂચવે છે જેમાં Glu268 બંધાયેલા પાણીના પરમાણુ દ્વારા સામાન્ય આધાર તરીકે કાર્ય કરે છે. એ. એસ. એન. 169નું સાઇડચેન એમાઇડ નાઇટ્રોજન અને સી. આઈ. એસ. 302નું પેપ્ટાઇડ નાઇટ્રોજન હાઇડ્રાઇડ ટ્રાન્સફર પહેલાં ટેટ્રાહેડ્રલ સંક્રમણ સ્થિતિમાં હાજર ઓક્સીયાનિયનને સ્થિર કરવાની સ્થિતિમાં છે. અવશેષ Glu487 નું કાર્યાત્મક મહત્વ હવે Arg264 અને Arg475 દ્વારા સબસ્ટ્રેટ-બંધનકર્તા સ્થળ સાથે આ અવશેષની પરોક્ષ ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને કારણે હોવાનું જણાય છે. આઇસોફોર્મ્સ આ એન્ઝાઇમના બે મુખ્ય યકૃત આઇસોફોર્મ્સ, સાયટોસોલિક અને મિટોકોન્ડ્રીયલ, તેમની ઇલેક્ટ્રોફોરેટિક ગતિશીલતા, ગતિશીલ ગુણધર્મો અને સબસેલ્યુલર સ્થાનિકીકરણ દ્વારા અલગ કરી શકાય છે. ALDH2 જનીન મિટોકોન્ડ્રીયલ આઇસોફોર્મને એન્કોડ કરે છે, જે એસિટાલ્ડેહાઇડ માટે નીચા કિમી ધરાવે છે, અને મિટોકોન્ડ્રીયલ મેટ્રિક્સમાં સ્થાનિક છે; તેનાથી વિપરીત સાયટોસોલિક આઇસોફોર્મ માટે ALDH1 જનીન કોડ. કાર્ય મિટોકોન્ડ્રીયલ એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજનેઝ ઉત્સેચકોના એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજનેઝ પરિવાર સાથે સંબંધિત છે જે એસિટાલ્ડેહાઇડથી એસિટિક એસિડમાં રાસાયણિક પરિવર્તનને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. એલ્ડિહાઇડ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ એ આલ્કોહોલ ચયાપચયના મુખ્ય ઓક્સિડેટીવ માર્ગનું બીજું ઉત્સેચક છે. વધુમાં, ALDH2 ઓક્સિડેટીવ તણાવ સામે રક્ષક તરીકે કાર્ય કરે છે. તબીબી મહત્વ મોટાભાગના કોકેશિયનોમાં બે મુખ્ય આઇસોઝાઇમ્સ હોય છે, જ્યારે આશરે 50 ટકા પૂર્વ એશિયનોમાં ALDH2 જનીનની એક સામાન્ય નકલ હોય છે અને એક પ્રકારની નકલ (ALDH2 * 2, rs671) હોય છે જે નિષ્ક્રિય મિટોકોન્ડ્રીયલ આઇસોએન્ઝાઇમને એન્કોડ કરે છે. મૂળ જાપાનીઝમાં, આ પ્રકાર ALDH2 એલીલ એમિનો એસિડ 487 પર ગ્લુટામિક એસિડને બદલે લાઇસિનને એન્કોડ કરે છે અને તેથી ઉત્પાદન પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે જે એસિટાલ્ડેહાઇડને એસિટિક એસિડમાં ચયાપચય કરવામાં સંપૂર્ણપણે નિષ્ક્રિય છે. જાપાનની કુલ વસ્તીમાં, લગભગ 57 ટકા વ્યક્તિઓ સામાન્ય એલીલ માટે હોમોઝાયગસ છે, 40 ટકા લોકો વેરિઅન્ટ એલીલ માટે હેટેરોઝાયગસ છે, અને 3 ટકા લોકો વેરિઅન્ટ એલીલ માટે હોમોઝાયગસ છે. એ. એલ. ડી. એચ. 2 એ ટેટ્રામર તરીકે ભેગા થાય છે અને કાર્ય કરે છે અને એસિટાલ્ડેહાઇડનું ચયાપચય કરવા માટે તેના તમામ ચાર ઘટકોને સક્રિય રહેવાની જરૂર પડે છે, તેથી હેટરોઝાયગોટ્સમાં એ. એલ. ડી. એચ. 2 પ્રવૃત્તિ ખૂબ ઓછી હોય છે. તદનુસાર, અસામાન્ય એલીલ માટે હેટેરોઝાયગસ અથવા હોમોઝાયગસ વ્યક્તિઓ સામાન્ય રીતે ઇથેનોલને એસિટાલ્ડેહાઇડમાં ચયાપચય કરે છે પરંતુ એસિટાલ્ડેહાઇડને નબળી રીતે ચયાપચય કરે છે અને તેથી આલ્કોહોલિક (એટલે કે ઇથેનોલ ધરાવતા) પીણાંની કેટલીક પ્રતિકૂળ અસરો માટે સંવેદનશીલ હોય છે; આ અસરોમાં લોહી અને પેશીઓમાં એસિટાલ્ડેહાઇડનું ક્ષણિક સંચય શામેલ છે; ચહેરાનું ફ્લશિંગ (એટલે કે. "એશિયન ફ્લશિંગ સિન્ડ્રોમ"), અર્ટિકેરિયા, પ્રણાલીગત ત્વચાકોપ, અને આલ્કોહોલ-પ્રેરિત શ્વસન પ્રતિક્રિયાઓ જેમ કે નાસિકા પ્રદાહ અને અસ્થમા બ્રોન્કોકોન્સ્ટ્રિક્શનની તીવ્રતા. નોંધાયેલ એલર્જીક પ્રતિક્રિયા જેવા લક્ષણોઃ એ) ક્લાસિકલ આઇજીઇ અથવા ટી સેલ-સંબંધિત એલર્જન-પ્રેરિત પ્રતિક્રિયાઓને કારણે દેખાતા નથી, પરંતુ હિસ્ટામાઇનના પ્રકાશનને ઉત્તેજીત કરવામાં એસિટાલ્ડેહાઇડની ક્રિયાઓ, જે આ લક્ષણોનું સંભવિત મધ્યસ્થી કારણ છે; બી) સામાન્ય રીતે આલ્કોહોલિક પીણાં પીવાના 30-60 મિનિટની અંદર થાય છે; અને સી) અન્ય એશિયન તેમજ બિન-એશિયન વ્યક્તિઓમાં જોવા મળે છે જે ઇન્જેસ્ટેડ ઇથેનોલને ભૂતકાળમાં એસિટાલ્ડેહાઇડને એસિટિક એસિડમાં ચયાપચય કરવામાં ગંભીર રીતે ખામીયુક્ત હોય છે અથવા, વૈકલ્પિક રીતે, જે ALDH2 પ્રક્રિયા માટે ઇથેનોલને ખૂબ ઝડપથી ચયાપચય કરે છે. કોકેશિયનોની સરખામણીએ પૂર્વ એશિયનોમાં આલ્કોહોલના તીવ્ર નશાની નોંધપાત્ર રીતે વધુ આવર્તન વારંવાર ALDH2 * 2 આઇસોએન્ઝાઇમના પ્રકારમાં મોટા પ્રમાણમાં ઘટાડાની પ્રવૃત્તિ સાથે સંબંધિત હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. આ પ્રકારમાં નોંધપાત્ર રીતે વિકૃત સહઉત્સેચક બંધન સ્થળ છે. 80 ના દાયકા દરમિયાન જાપાનીઝ મદ્યપાન કરનારાઓની સંખ્યામાં સતત વધારો થયો છે જેઓ ALDH2 * 2 પરિવર્તનની પ્રબળ અસરોથી મદ્યપાન પ્રત્યેના તેમના આનુવંશિક રીતે નિર્ધારિત અણગમોને દૂર કરવાની વ્યવસ્થા કરે છે. આ વલણ દર્શાવે છે કે, મદ્યપાનનો ભોગ બનવાની સૌથી ઓછી સંભાવના ધરાવતા લોકોમાં પણ, પીવા માટે સામાજિક દબાણ છે. ALDH2 ઉત્સેચકીય પ્રવૃત્તિના સક્રિયક, એલ્ડા-1 (N-(1,3-બેન્ઝોડિઓક્સોલ-5-એલ્મિથાઇલ)-2,6-ડાયક્લોરોબેન્ઝામાઇડ), મ્યોકાર્ડિયલ ઇન્ફાર્ક્શનને કારણે ઇસ્કેમિયા-પ્રેરિત કાર્ડિયાક નુકસાનને ઘટાડે છે. ALDH2 ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ GROEL સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. એસિટાલ્ડેહાઇડ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ આલ્કોહોલ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ આલ્કોહોલ ફ્લશ પ્રતિક્રિયા આલ્કોહોલ-પ્રેરિત શ્વસન પ્રતિક્રિયાઓ સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ ઇસી 1.2.1 માનવ રંગસૂત્ર 12 પર જનીનો