Tesofensine
ટેસોફેન્સિન (એન. એસ. 2330) એ ફેનાઇલટ્રોપેન પરિવારના દવાઓના સેરોટોનિન-નોરાડ્રેનાલિન-ડોપામાઇન રીપટેક અવરોધક છે, જે સ્થૂળતાની સારવાર માટે વિકસાવવામાં આવી રહ્યું છે. ટેસોફેન્સિન મૂળરૂપે ડેનિશ બાયોટેકનોલોજી કંપની, ન્યુરોસર્ચ દ્વારા વિકસાવવામાં આવી હતી, જેણે 2014 માં સાનિઓનાને અધિકારો ટ્રાન્સફર કર્યા હતા. 2019 સુધીમાં, અલ્ઝાઇમર અને પાર્કિન્સન રોગની સારવાર માટે ટેસોફેન્સિન બંધ કરવામાં આવ્યું છે પરંતુ તે સ્થૂળતા માટે ત્રીજા તબક્કાના ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાં છે. ટેસોફેન્સિનની મૂળ તપાસ અલ્ઝાઇમર રોગ અને પાર્કિન્સન રોગની સારવાર માટે કરવામાં આવી હતી, અને પછીથી પ્રારંભિક પરીક્ષણ પરિણામોએ આ રોગોની સારવાર માટે મર્યાદિત અસરકારકતા દર્શાવ્યા પછી આ કાર્યક્રમો માટે વિકાસમાંથી તેને દૂર કરવામાં આવી હતી. જો કે, મૂળ અભ્યાસોમાં, ખાસ કરીને વધુ વજનવાળા અથવા મેદસ્વી દર્દીઓમાં, વજનમાં ઘટાડો સતત પ્રતિકૂળ ઘટના તરીકે નોંધવામાં આવ્યો હતો. તેથી, સ્થૂળતાની સારવાર માટે ટેસોફેન્સિનના વિકાસને આગળ વધારવાનો નિર્ણય લેવામાં આવ્યો હતો. ટેસોફેન્સિન મુખ્યત્વે ભૂખને દબાવનાર તરીકે કામ કરે છે, પરંતુ સંભવતઃ વિશ્રામ ઊર્જા ખર્ચમાં વધારો કરીને પણ કામ કરે છે. સ્થૂળતાની સારવાર માટે બીજા તબક્કાની ક્લિનિકલ ટ્રાયલ સફળતાપૂર્વક પૂર્ણ થઈ છે. ફાર્માકોલોજી મેટાબોલિઝમ અને અર્ધ-જીવન ટેસોફેન્સિન લગભગ 9 દિવસ (220 કલાક) "નું લાંબું અર્ધ-જીવન ધરાવે છે અને મુખ્યત્વે સાયટોક્રોમ P4503A4 (CYP3A4) દ્વારા તેના ડિસેલ્કિલ મેટાબોલાઇટ M1" NS2360 માં ચયાપચય થાય છે. એન. એસ. 2360 એ માનવ પ્લાઝ્મામાં શોધી શકાય તેવું એકમાત્ર મેટાબોલાઇટ છે. તેનું અર્ધ-જીવન ટેસોફેન્સિન કરતાં લાંબું છે, એટલે કે. મનુષ્યોમાં આશરે 16 દિવસ (374 કલાક), અને સ્થિર સ્થિતિમાં મૂળ સંયોજનનું 31-34% એક્સપોઝર ધરાવે છે. વિવો ડેટા સૂચવે છે કે એનએસ 2360 ટેસોફેન્સિનની લગભગ 6 ટકા પ્રવૃત્તિ માટે જવાબદાર છે. પ્રાણીઓની જેમ, કિડની મનુષ્યોમાં ટેસોફેન્સિનની સફાઇમાં માત્ર એક નાની ભૂમિકા ભજવે છે (લગભગ 15-20%). ટ્રાન્સપોર્ટરની પસંદગી મૂળભૂત રીતે એવું નોંધવામાં આવ્યું હતું કે ટેસોફેન્સિને DAT, NAT અને 5HTT પર 8.0.3 અને 11.0nM નું IC50 ધરાવે છે. તાજેતરમાં, જોકે, નીચેની માહિતી રજૂ કરવામાં આવી હતીઃ IC50 (nM) NE 1.7, SER 11, DA 6.5. સુધારેલ IC50s પાર્કિન્સન રોગની સારવારમાં અસરકારકતાના અભાવને પર્યાપ્ત રીતે સમજાવશે, એટલે કે. એસ. ઈ. આર. ટી. અને એન. ઈ. ટી. ની સરખામણીમાં અપૂરતી ડી. આર. આઈ. ક્ષમતા. આ એ બાબતને ધ્યાનમાં રાખવામાં પણ મદદ કરી શકે છે કે શા માટે ટેસોફેન્સિન માનવ ઉત્તેજક દુરુપયોગકર્તાઓ દ્વારા વિશ્વસનીય રીતે સ્વ-સંચાલિત નથી કારણ કે એવું માનવામાં આવે છે કે આ માટે ડી. એ. ટી. અવરોધ જરૂરી છે અને નેટ અવરોધ નહીં. ટેસોફેન્સિન પણ આડકતરી રીતે કોલિનર્જિક ચેતાપ્રેષણુને પ્રબળ બનાવે છે જે સમજશક્તિ પર, ખાસ કરીને શીખવાની અને યાદશક્તિમાં ફાયદાકારક અસરો હોવાનું સાબિત થાય છે. ટેસોફેન્સિન સાથેની સતત સારવાર મગજમાં બી. ડી. એન. એફ. ના સ્તરમાં વધારો દર્શાવે છે, અને સંભવતઃ એન્ટીડિપ્રેસન્ટ અસર કરી શકે છે. ધ લેન્સેટમાં નોંધાયેલા ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સ ફેઝ IIB ટ્રાયલ (TIPO-1) ના પરિણામોમાં 6 મહિનાના સમયગાળામાં વજનમાં ઘટાડાનું સ્તર દર્શાવવામાં આવ્યું હતું, જે હાલમાં ઉપલબ્ધ કોઈપણ દવાઓની સરખામણીએ નોંધપાત્ર રીતે વધારે હતું. પ્લાસિબો જૂથમાં 2.2 કિલોના ઘટાડાની સરખામણીમાં દર્દીઓએ 1 મિલીગ્રામના ડોઝ પર સરેરાશ 12.8 કિલો, 0.5 મિલીગ્રામના ડોઝ પર 11.3 કિલો અને 0.25 મિલીગ્રામના ડોઝ પર 6.7 કિલો વજન ઘટાડ્યું હતું. તમામ સહભાગીઓને 300 કેલરીની ઉણપવાળા આહારનું પાલન કરવાની અને તેમની શારીરિક પ્રવૃત્તિને ધીમે ધીમે વધારીને દરરોજ 30-60 મિનિટની કસરત કરવાની સૂચના આપવામાં આવી હતી. પ્લેસબો-બાદ કરેલ સરેરાશ વજનમાં ઘટાડો અનુક્રમે 4.5%, 9.2% અને 10.6% 0.25 મિલીગ્રામ, 0.5 મિલીગ્રામ અને 1 મિલીગ્રામ ડોઝ જૂથોમાં થયો હતો. સ્થૂળતાની સારવાર માટે હાલમાં યુ. એસ. ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (એફડીએ) દ્વારા મંજૂર કરાયેલી દવાઓ દ્વારા ઉત્પાદિત વજનમાં આ લગભગ બમણો ઘટાડો છે. ન્યુરોસર્ચે 48-અઠવાડિયાના, ઓપન-લેબલ, એક્સ્ટેંશન ટ્રાયલ (ટી. આઈ. પી. ઓ.-4) ના વચગાળાના પરિણામોની પણ જાણ કરી છે જેમાં 24-અઠવાડિયાના તબક્કા આઈ. આઈ. બી. ટ્રાયલ (ટી. આઈ. પી. ઓ.-1) પૂર્ણ કરનારા 140 દર્દીઓને સરેરાશ 3 મહિનાના ધોવાણ પછી ફરીથી નોંધણી કરવામાં આવી હતી. બધાને શરૂઆતમાં દિવસમાં એકવાર 0.5 મિલિગ્રામ ટેસોફેન્સિન સાથે સારવાર આપવામાં આવી હતી પરંતુ વિસ્તરણ અભ્યાસના પ્રથમ 24 અઠવાડિયામાં દરરોજ એકવાર 1.0 મિલિગ્રામ સુધી અપ-ટાઈટ્રેશનની મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. આ સમયે, તમામ વિષયોને વધારાના 24 અઠવાડિયા માટે 0.5 મિલીગ્રામ માત્રા પર ચાલુ રાખવામાં આવ્યા હતા. જેઓ અગાઉ ટી. આઈ. પી. ઓ.-1માં ટેસોફેન્સિન 0.5 મિલીગ્રામ સાથે સારવાર લેતા હતા તેમના 24 સપ્તાહના વચગાળાના પરિણામોમાં 48 અઠવાડિયાની સારવારમાં કુલ સરેરાશ વજનમાં 13 કિલોથી 14 કિલોની વચ્ચે ઘટાડો જોવા મળ્યો હતો. વધુમાં, ટી. આઈ. પી. ઓ.-4 એ ટી. આઈ. પી. ઓ.-1 પરિણામોની પુષ્ટિ કરી કારણ કે અગાઉ પ્લેસબો સાથે સારવાર કરાયેલા દર્દીઓએ ટી. આઈ. પી. ઓ.-4 અભ્યાસના પ્રથમ 24 અઠવાડિયામાં આશરે 9 કિલો વજન ઘટાડ્યું હતું. પ્રતિકૂળ ઘટનાઓ સામાન્ય રીતે, ટેસોફેન્સિનની સલામતી રૂપરેખા સ્થૂળતાની સારવાર માટે હાલમાં માન્ય દવાઓ જેવી જ હોય છે. મેદસ્વી લોકોમાં સૌથી વધુ નોંધાયેલી આડઅસરો શુષ્ક મોં, માથાનો દુખાવો, ઉબકા, અનિદ્રા, ઝાડા અને કબજિયાત હતી. શુષ્ક મોં અને અનિદ્રા માટે માત્રા-આધારિત પેટર્ન જોવા મળી હતી. મેદસ્વી વસ્તીમાં તબીબી પરીક્ષણોમાં પ્રતિકૂળ ઘટનાઓને કારણે કુલ ઉપાડનો દર ટેસોફેન્સિન સાથે 13 ટકા અને પ્લાસિબો સાથે 6 ટકા હતો. બ્લડ પ્રેશર અને હૃદયના ધબકારામાં વધારો થાય છે અને ટેસોફેન્સિન (0.25 મિલીગ્રામ અને 0.50 મિલીગ્રામ) ની ઉપચારાત્મક રીતે સંબંધિત માત્રા અનુક્રમે 1-3 એમએમએચજી અને 8 બી. પી. એમ. સુધી હતી. તબક્કા II ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સના સમાપન સમયે, સેનિઓનાએ જાહેરાત કરી હતી કે પ્રતિકૂળ ઘટનાઓની ઓછી ઘટનાઓ, હૃદયના ધબકારામાં ઓછો વધારો અને બ્લડ પ્રેશર પર કોઈ નોંધપાત્ર અસર સાથે ટેસોફેન્સિન સારી રીતે સહન કરવામાં આવ્યું હતું. આ પણ જુઓ હાયપરફોરિન ફેનસાઇક્લિડાઇન ઇન્ડેટ્રાલાઇન ડેક્સાનાબિનોલ સંદર્ભો એનોરેક્ટિક્સ મેદસ્વીતા વિરોધી દવાઓ સેરોટોનિન-નોરેપિનેફ્રાઇન-ડોપામાઇન રીપ્ટેક ઇન્હિબિટર્સ ટ્રોપેન્સ સિમ્પેથોમિમેટિક એમાઇન્સ ક્લોરોબેન્ઝીન