PDE3 inhibitor
PDE3 અવરોધક એ એક એવી દવા છે જે ફોસ્ફોડીસ્ટેરેસ એન્ઝાઇમ PDE3 ની ક્રિયાને અટકાવે છે. તેનો ઉપયોગ તીવ્ર હૃદયની નિષ્ફળતા અને કાર્ડિયોજેનિક આંચકાના ઉપચાર માટે થાય છે. તબીબી ઉપયોગો કાર્ડિયાક એમ્રિનોન, મિલ્રિનોન અને એનોક્સિમોનનો ઉપયોગ કાર્ડિયોજેનિક આઘાતની હાજરીમાં કાર્ડિયાક નિષ્ફળતાની ટૂંકા ગાળાની સારવાર માટે તબીબી રીતે થાય છે. જો કેટેકોલામાઇન્સ બિનઅસરકારક હોય તો તીવ્ર હૃદયની નિષ્ફળતાના ઉપચાર માટે PDE3 અવરોધકોને ઇનોટ્રોપિક્સ તરીકે સૂચવવામાં આવે છે. સારી રીતે નિયંત્રિત અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે આ દવાઓ સામાન્ય રીતે મૃત્યુદરમાં વધારો કરે છે, જ્યારે તેનો ઉપયોગ તીવ્ર હૃદયની નિષ્ફળતાના ઉપચાર માટે થાય છે, તેથી તેમને નજીકના નિરીક્ષણ હેઠળ લાગુ કરવા પડે છે. પેરિફેરલ ધમની રોગ સિલોસ્ટાઝોલનો ઉપયોગ તૂટક તૂટક ક્લોડિકેશનની સારવાર માટે થાય છે. આ દવા તીવ્ર હૃદયની નિષ્ફળતાના ઉપચાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતી દવાઓ કરતાં ઘણી નબળી હકારાત્મક ઇનોટ્રોપિક અસર ધરાવે છે, અને તેમાં નોંધપાત્ર પ્રતિકૂળ કાર્ડિયાક અસરોનો અભાવ છે. બિનસલાહભર્યું કાર્ડિયાક બિનસલાહભર્યું ગંભીર અવરોધક કાર્ડિયોમાયોપથી, હાયપોવોલેમિયા, ટિકાકાર્ડિયા અને વેન્ટ્રિક્યુલર એન્યુરિઝમ છે. સારવાર દરમિયાન સ્તનપાન પર પ્રતિબંધ છે. પ્રતિકૂળ અસરો હૃદયની તીવ્ર નિષ્ફળતાના ઉપચાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતી સૌથી મહત્વપૂર્ણ પ્રતિકૂળ અસરો એરિથમિયા, થ્રોમ્બોસાયટોપેનિયા અને ટ્રાન્સામિનેઝના સ્તરમાં વધારો છે. મંજૂર PDE3 અવરોધકોના પ્રકારોમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ એમરિનોન સિલોસ્ટાઝોલ મિલ્રિનોન એનોક્સિમોન પિમોબેન્ડન (જાપાનમાં માનવ ઉપયોગ માટે મંજૂર, અન્યત્ર શ્વાનો માટે મંજૂર) PDE3 અવરોધકોની ક્રિયા પદ્ધતિ એ ફોસ્ફોડીસ્ટેરેઝ અવરોધકોનો એક પ્રકાર છે. પી. ડી. ઈ. આઇસોએન્ઝાઇમ 3નું અવરોધ બીજા સંદેશવાહક ચક્રીય એડેનોસિન મોનોફોસ્ફેટ (સી. એ. એમ. પી.) ની અંતઃકોશિક સાંદ્રતામાં વધારો તરફ દોરી જાય છે. સીએએમપી પ્રોટીન કાઇનેઝના ફોસ્ફોરાયલેશનમાં મધ્યસ્થી કરે છે, જે બદલામાં કાર્ડિયાક કેલ્શિયમ ચેનલોને સક્રિય કરે છે. કાર્ડિયાક એક્શન પોટેન્શિયલના તબક્કા 2 (પ્લેટુ તબક્કા) દરમિયાન સાર્કોપ્લાઝમિક રેટિક્યુલમ (એસ. આર.) માંથી કેલ્શિયમનો વધતો પ્રવાહ પી. ડી. ઈ. 3 અવરોધકોની હકારાત્મક ઇનોટ્રોપિક અસર તરફ દોરી જાય છેઃ તેઓ કાર્ડિયાક સંકોચનના બળમાં વધારો કરે છે. ઉચ્ચપ્રદેશના તબક્કાને પગલે એસ. આર. માં કેલ્શિયમનો વધતો રિફ્લક્સ તેમની હકારાત્મક લ્યુસિટ્રોપિક અસર માટે જવાબદાર છેઃ તેઓ છૂટછાટની ગતિમાં વધારો કરે છે. વધુમાં, PDE3 અવરોધકો વાસોડિલેટર તરીકે કામ કરે છે. રાસાયણિક ગુણધર્મો પ્રથમ પેઢીના PDE3 અવરોધકો માન્યતા કે PDE વિશેના જ્ઞાનનો ઉપયોગ PDE અવરોધકો ધરાવતી દવાઓ વિકસાવવા માટે થઈ શકે છે જે વ્યાપક સંશોધન તરફ દોરી ગઈ. મોટાભાગના અભ્યાસોમાં ન્યુક્લિયોટાઇડ સબસ્ટ્રેટ્સના એનાલોગ અથવા ઝેન્થિન જેવા કુદરતી ઉત્પાદન અવરોધકોના ડેરિવેટિવ્ઝનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. થિયોફિલિન) અને પેપાવેરિન. PDE3 ના સક્રિય સ્થળને પ્રથમ પેઢીના અવરોધકોના પરિણામે રીસેપ્ટર ટોપોગ્રાફી વિશેના વિચારોના સારાંશ તરીકે ગણી શકાય. વેલ્સ એટ અલનું મોડેલ. એરહાર્ટ અને ચૌ (1991) માં ટાંકવામાં આવેલા સંસ્કરણમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ એક ફોસ્ફેટ બંધન વિસ્તાર એક લિપોફિલિક વિસ્તાર કે જે રાઇબોઝ ભાગની બિન-ધ્રુવીય બાજુને સમાવી લે છે એક પાયરિમિડીન બંધન સ્થળ એક ઇમિડાઝોલ બંધન સ્થળ ભાગ પાયરિમિડીન બંધન સ્થળ એક જંતુરહિત રીતે અવરોધિત સ્થળ એક બલ્ક ટોલરન્સ ધરાવતો વિસ્તાર બીજી પેઢીના PDE3 અવરોધકો પસંદગીના PDE3 અવરોધકોને કાર્ડિયોટોનિક દવાઓ તરીકે માન્યતા આપવામાં આવી ત્યારથી આ શ્રેણીમાં નવી દવાઓ વિકસાવવામાં ખૂબ રસ છે. સંબંધિત સંશોધન દરમિયાન મોટી સંખ્યામાં હેટેરોસાયક્લિક સંયોજનોનું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું છે. આ સંયોજનો PDE અવરોધકોની બીજી પેઢી બનાવે છે. તેમ છતાં તેઓ મોટે ભાગે PDE3 પર નિર્દેશિત કરવામાં આવ્યા છે, તેઓ સામાન્ય રીતે PDE માટે નોંધપાત્ર માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધ રજૂ કરે છે. કાર્ડિયાક સ્નાયુમાં હકારાત્મક ઇનોટ્રોપિક પ્રવૃત્તિ માટે "હેટરોસાઇકલ-ફિનાઇલ-ઇમિડાઝોલ" (એચ-પી-આઈ) પેટર્ન જરૂરી માનવામાં આવે છે અને ઘણા બીજી પેઢીના અવરોધકો આ પેટર્નને બંધબેસે છે. વિજાતીય ચક્ર ક્ષેત્રઃ દરેક વિજાતીય ચક્રની અંદર દ્વિધ્રુવ અને નજીકના એસિડ પ્રોટોન (એક એમાઇડ કાર્ય) ની હાજરી હોય છે. એવું માનવામાં આવે છે કે આ અણુ સીએએમપીમાં ફોસ્ફેટ જૂથમાં ઇલેક્ટ્રોફિલિક કેન્દ્રની નકલ કરે છે અને બંધનના પ્રાથમિક સ્થળ તરીકે પુષ્ટિ કરે છે. હેટેરોસાયકલ એ પી. ડી. ઈ. નું સંક્રમણ સ્થિતિ એનાલોગ અવરોધક છે. હેટેરોસાયક્લિક રિંગ પર મિથાઈલ અથવા ઇથાઈલ સુધી મર્યાદિત આલ્કાઈલ જૂથો પ્રસંગોપાત અપવાદો સાથે સામાન્ય રીતે શક્તિમાં વધારો કરે છે. ફિનાઇલ ક્ષેત્રઃ એવું લાગે છે કે ફિનાઇલ જેવા ઇલેક્ટ્રોન સમૃદ્ધ કેન્દ્ર હાજર હોવું જરૂરી છે. હેટેરોસાયકલ પર નાના આલ્કાઈલ જૂથોની ફાયદાકારક અસરો હેટેરોસાયક્લિક રિંગ સાથે ચોક્કસ કોપ્લાનારીટીથી કેન્દ્રીય રિંગને દૂર ફેરવવાની હોઈ શકે છે. સી. એ. એમ. પી. માં સમાન વળાંક છે અને સામાન્ય સંમતિ છે કે ઉચ્ચ આકર્ષણ PDE3 અવરોધકોએ ઊર્જાસભર તરફેણવાળી સમતલીય રચના અપનાવવી જોઈએ જે સી. એ. એમ. પી. ની વિરોધી રચનાની નકલ કરે છે. ઇમિડાઝોલ ક્ષેત્રઃ કેન્દ્રીય ફિનાઇલ રિંગની પેરા-પોઝિશન પર વિવિધ અવેજી મૂકવામાં આવ્યા છે. તેઓ ઇલેક્ટ્રોનથી સમૃદ્ધ છે અને દેખીતી રીતે PDE રીસેપ્ટરના આ પ્રદેશમાં હકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલ ભાગ સહન કરી શકાતો નથી. આ અવરોધક શક્તિ વિશે સામાન્ય સંમતિ છેઃ કેન્દ્રીય ફિનાઇલની જગ્યાએ તેના નાઇટ્રોજન સાથે તેના નાઇટ્રોજન સાથે સમાન 4 સ્થિતિ οr આલ્કાઈલ-S-> સરળ ઈથર> હેલાઇડ = એમાઇન> ઇમિડાઝોલિયમ (જે સંપૂર્ણપણે નિષ્ક્રિય છે) માં લેક્ટમ οr આલ્કાઈલ-CONH-οr ઇમિડાઝોલ = પાયરિડિન. સૌથી વધુ પસંદગીયુક્ત અવરોધકો માટે સામાન્ય લક્ષણોની ઓળખ "પાંચ-બિંદુ મોડેલ" તરફ દોરી ગઈ છેઃ પરમાણુના એક છેડે મજબૂત દ્વિધ્રુવ (કાર્બોનિલ ભાગ) ની હાજરી. નજીકના એસિડ પ્રોટોન. હેટેરોસાયક્લિક રિંગ પર નાના કદના આલ્કાઈલ અવેજી. પ્રમાણમાં સપાટ એકંદર ભૌગોલિક સ્થિતિ. દ્વિધ્રુવની સામે ઇલેક્ટ્રોન સમૃદ્ધ કેન્દ્ર અને/અથવા હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનાર સ્થળ. પસંદગીયુક્ત PDE3 અવરોધકોના ઉદાહરણો થિયોફિલિન એ બિન-પસંદગીયુક્ત એજન્ટ છે. તેનાથી વિપરીત, મેરિબેન્ડન એક અત્યંત પસંદગીયુક્ત અવરોધક છે. ઉપરાંત, મૂળ સંયોજન CI-930 ની સરખામણીમાં મેરિબેન્ડનમાં પસંદગીનું સ્તર ઊંચું હોય છે કારણ કે, લેક્ટમ ભાગની બાજુમાં રહેલા મૂળભૂત નાઇટ્રોજનની બાજુમાં તે પ્રાથમિક બંધન સ્થળની વિરુદ્ધમાં અન્ય મૂળભૂત નાઇટ્રોજન (બેન્ઝિમિડાઝોલ રિંગ) ધરાવે છે. સંશોધન આર. પી. એલ.-554 એ ટ્રેક્વિન્સિનનું એનાલોગ છે, અને ટ્રેક્વિન્સિનની જેમ, ફોસ્ફોડીસ્ટેરેઝ ઉત્સેચકો પી. ડી. ઈ.-3 અને પી. ડી. ઈ.-4નું દ્વિ અવરોધક છે. ઓક્ટોબર 2015 સુધીમાં, નેબ્યુલાઇઝર દ્વારા શ્વાસમાં લેવાયેલ આર. પી. એલ.-554 સી. ઓ. પી. ડી. માટે વિકાસમાં હતું અને અસ્થમામાં તેનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો હતો. સંદર્ભો