Cephaloridine
સેફેલોરિડીન (અથવા સેફેલોરિડીન) એ એન્ટિબાયોટિક સેફાલોસ્પોરિન સીનું પ્રથમ પેઢીનું અર્ધસંશ્લેષક વ્યુત્પન્ન છે. તે પેનિસિલિનની જેમ બીટા લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક છે. તેની રાસાયણિક રચનામાં 3 સેફીમ્સ, 4 કાર્બોક્સિલ જૂથો અને ત્રણ પાયરિડિનિયમ મિથાઈલ જૂથો છે. સેફાલોરેડિનનો ઉપયોગ મુખ્યત્વે પશુચિકિત્સામાં થાય છે. તે સેફાલોસ્પોરિન્સમાં અનન્ય છે કારણ કે તે ઝ્વિટેરિયન તરીકે અસ્તિત્વ ધરાવે છે. 1948માં સેફાલોસ્પોરિન પી, એન અને સીની શોધ થઈ ત્યારથી સેફાલોસ્પોરિનની એન્ટિબાયોટિક ક્રિયા અને વ્યુત્પન્નોનું સંશ્લેષણ કરવાની સંભાવનાનું વર્ણન કરતા ઘણા અભ્યાસો થયા છે. સેફાલોસ્પોરિન સીનું હાઇડ્રોલિસિસ, 7-એમિનોસેફાલોસ્પોરાનિક એસિડનું અલગ થવું અને બાજુની સાંકળોના ઉમેરાએ વિવિધ અર્ધ-કૃત્રિમ સેફાલોસ્પોરિનનું ઉત્પાદન કરવાની સંભાવના ખોલી. 1962માં, સેફાલોથિન અને સેફાલોઇડિન રજૂ કરવામાં આવ્યા હતા. સેફાલોરિડિન થોડા સમય માટે લોકપ્રિય હતું કારણ કે તે ઇન્ટ્રામસ્ક્યુલર રીતે સહન કરતું હતું અને સેફેલોથિન કરતાં લોહીમાં ઉચ્ચ અને વધુ ટકાઉ સ્તર પ્રાપ્ત કરતું હતું. જો કે, તે સેફાલોથિન કરતાં ઘણી ઓછી માત્રામાં પ્રોટીન સાથે જોડાય છે. કારણ કે તે મૌખિક વહીવટ પછી પણ નબળી રીતે શોષાય છે, મનુષ્યો માટે આ દવાનો ઉપયોગ ઝડપથી ઘટ્યો, ખાસ કરીને 1970 ના દાયકામાં સેફાલોસ્પોરિનની બીજી પેઢી રજૂ કરવામાં આવી ત્યારથી. આજે, પેનિસિલિન પ્રતિરોધક અને પેનિસિલિન સંવેદનશીલ સ્ટેફાયલોકૉકસ ઓરેયસ, એસ્ચેરીચીયા કોલી, સ્ટ્રેપ્ટોકોકસ પાયોજીન્સ, સ્ટ્રેપ્ટોકોકસ ન્યુમોનિયા, બેસિલસ સબટિલિસ, ક્લેબસિએલા, ક્લોસ્ટ્રિડિયમ ડિપ્થેરીયા, સાલ્મોનેલા અને શિગેલાને કારણે થતા હળવાથી ગંભીર બેક્ટેરિયાના ચેપની સારવાર માટે પશુચિકિત્સામાં તેનો વધુ સામાન્ય રીતે ઉપયોગ થાય છે. સેફાલોસ્પોરિનના અભ્યાસમાં રસ સેફાલોસ્પોરિનના કેટલાક અસામાન્ય ગુણધર્મો દ્વારા લાવવામાં આવ્યો હતો. આ એન્ટિબાયોટિક અન્ય વિવિધ સેફાલોસ્પોરિન અને માળખાકીય રીતે સંબંધિત પેનિસિલિનથી એકદમ વિપરીત છે જે સસ્તન કિડની દ્વારા ઓછા અથવા કોઈ ચોખ્ખા સ્ત્રાવમાંથી પસાર થાય છે. જો કે, સેફાલોરિડિન નિકટવર્તી મૂત્રપિંડની નળી માટે અત્યંત સાયટોટોક્સિક છે, જે પેરા-એમ-મિનોહિપ્યુરેટ (પી. એ. એચ.), તેમજ વિવિધ પેનિસિલિન અને સેફાલોસ્પોરિન એન્ટિબાયોટિક્સ સહિત કાર્બનિક આયનોના સ્ત્રાવ માટે જવાબદાર નેફ્રોનનો ભાગ છે. સેફાલોઇડિનની સાયટોટોક્સિસિટી પ્રોબેનેસિડ અને લગભગ બિન-ઝેરી સેફાલોથિન સહિત કાર્બનિક આયન પરિવહનના અન્ય કેટલાક અવરોધકો દ્વારા સંપૂર્ણપણે અટકાવવામાં આવે છે. રચના અને પ્રતિક્રિયાશીલતા સેફાલોરિડીન એ પાયરિડિનિયમ-1-એલ્મિથાઇલ અને 2-થાઇનીલેસેટામિડો બાજુના જૂથો સાથેનું સેફાલોસ્પોરિન સંયોજન છે. મોલેક્યુલર ન્યુક્લિયસ, જેમાંથી તમામ સેફાલોસ્પોરિન વ્યુત્પન્ન છે, તે A3-7-એમિનોસેફાલોસ્પોરાનિક એસિડ છે. β-લેક્ટમ રિંગ્સની આસપાસની રચનાઓ પેનિસિલિનના મોલેક્યુલર ન્યુક્લિયસ જેવી જ હોય છે, જ્યારે કાર્બોક્સિલ ગ્રુપના એક્સોસાયક્લિકમાં અનુક્રમે ડાયહાઇડ્રોથિયાઝિન અને થિયાજોલિડીન રિંગ્સ અલગ હોય છે. સેફાલોરિડિનનું સંશ્લેષણ સેફાલોટિન અને પાયરિડિનમાંથી ડિસેટીલેશન દ્વારા કરી શકાય છે. આ સેફાલોટીન, થિયોસાયનેટ, પાયરિડીન અને ફોસ્ફોરિક એસિડના જલીય મિશ્રણને કેટલાંક કલાકો સુધી ગરમ કરીને કરી શકાય છે. ઠંડુ થયા પછી, પાણી સાથે પાતળું કરીને, અને ખનિજ એસિડ સાથે pH ને વ્યવસ્થિત કરીને, સેફેલોરિડીન થિયોસાયનેટ મીઠું અવક્ષેપિત થાય છે. આને શુદ્ધ કરી શકાય છે અને પીએચ એડજસ્ટમેન્ટ દ્વારા અથવા આયન-એક્સચેન્જ રેઝિન સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દ્વારા સેફાલોરેડિનમાં રૂપાંતરિત કરી શકાય છે. સેફાલોરિડિનનો તબીબી ઉપયોગ 1970ના દાયકા પહેલાં, સેફાલોરિડિનનો ઉપયોગ પેશાબની નળીઓનો વિસ્તાર ચેપ ધરાવતા દર્દીઓની સારવાર માટે થતો હતો. આ ઉપરાંત વિવિધ નીચલા શ્વસન માર્ગના ચેપની સારવારમાં દવાઓનો સફળતાપૂર્વક ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો છે. સેફાલોરિડીન ન્યુમોકોકલ ન્યુમોનિયાને મટાડવા માટે ખૂબ જ અસરકારક હતું. તે સ્ટેફાયલોકૉકલ અને સ્ટ્રેપ્ટોકોકલ ચેપમાં સફળતાનો ઉચ્ચ તબીબી અને બેક્ટેરિયોલોજીકલ દર ધરાવે છે. કાઇનેટિક્સ એબ્સોર્પ્શન સેફાલોરિડિન ઇન્ટ્રામસ્ક્યુલર ઈન્જેક્શન પછી સરળતાથી શોષાય છે અને જઠરાંત્રિય માર્ગમાંથી નબળી રીતે શોષાય છે. વિતરણ નાબૂદીનો નાનો માર્ગ પિત્ત વિસર્જન છે. જ્યારે લોહીના સીરમની સાંદ્રતા 24 માઇક્રોગ્રામ/મિલી હોય, ત્યારે અનુરૂપ પિત્તરસની સાંદ્રતા 10 માઇક્રોગ્રામ/મિલી હોય છે. કરોડરજ્જુના પ્રવાહીમાં સેફાલોરિડીનની સાંદ્રતા લોહી અને સીરમમાં સાંદ્રતાની 6-12% છે. સેફાલોરિડિન યકૃત, પેટની દિવાલ, ફેફસાં અને બરોળમાં સારી રીતે વહેંચાય છે અને ઈન્જેક્શનના એક કલાક પછી તાજા જખમોમાં પણ જોવા મળે છે. જેમ જેમ ઘાની ઉંમર વધશે તેમ તેમ ઘામાં એકાગ્રતા ઘટશે. જો કે, આ દવા મગજની કરોડરજ્જુના પ્રવાહીમાં નબળી રીતે ઘૂસી જાય છે અને મગજની આચ્છાદનમાં ઘણી ઓછી માત્રામાં જોવા મળે છે. ગર્ભાવસ્થા જ્યારે સેફાલોરિડિન સગર્ભા સ્ત્રીઓને આપવામાં આવે છે, ત્યારે દવા સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદન પાર કરે છે. બાળજન્મ પછી 22 કલાક સુધી નવજાત શિશુના સીરમમાં સેફાલોરિડિનની સાંદ્રતા માપી શકાય છે, અને તે માતાના સીરમમાં સાંદ્રતાના 54 ટકાના સ્તર સુધી પહોંચી શકે છે. જ્યારે 1 ગ્રામની ઇન્ટ્રામસ્ક્યુલર માત્રા આપવામાં આવે છે, ત્યારે 4 કલાક પછી કોર્ડના લોહીમાં ટોચ જોવા મળે છે. એમ્નિયોટિક પ્રવાહીમાં, સાંદ્રતા તેની એન્ટીબેક્ટેરિયલ અસર સુધી પહોંચવામાં લગભગ 3 કલાક લે છે. ચયાપચય અને વિસર્જન પેશાબના નમુનાઓએ દર્શાવ્યું હતું કે સેફાલોરિડિન સિવાય અન્ય કોઈ માઇક્રોબાયોલોજીકલ સક્રિય ચયાપચય હાજર ન હતા અને સેફાલોરિડિન અપરિવર્તિત રીતે વિસર્જન થાય છે. મૂત્રપિંડની મંજૂરી 146-280 મિલી/મિનિટ, પ્લાઝ્મા મંજૂરી 167 મિલી/મિનિટ/1,73 મી2 અને મૂત્રપિંડની મંજૂરી 125 મિલી/મિનિટ/1,73 મી2 હોવાનું નોંધાયું હતું. 1,1-1 નું સીરમ અર્ધ-જીવન, 5 કલાક અને 16 લિટરના વિતરણનું પ્રમાણ નોંધાયું હતું. ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ ફાર્માકોકાઇનેટીક વિશ્લેષણ શક્ય નથી કારણ કે યોગ્ય માહિતી પ્રકાશિત કરવામાં આવી નથી. ભૌતિક રાસાયણિક ગુણધર્મો લગભગ અન્ય સેફાલોસ્પોરિન જેવા જ છે, તેથી ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ તુલનાત્મક છે. ઝેરી અસર સેફાલોરેડિન મનુષ્યોમાં કિડનીને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે, કારણ કે તે બેસોલેટરલ પટલમાં ઓર્ગેનિક એનાયન ટ્રાન્સપોર્ટર (OAT) દ્વારા પ્રોક્સિમલ ટ્યુબ્યુલર કોશિકાઓ દ્વારા લોહીમાંથી સક્રિય રીતે લેવામાં આવે છે. કાર્બનિક એનાયનો એક દિશાના ટ્રાન્સસેલ્યુલર પરિવહન દ્વારા નિકટવર્તી ટ્યુબ્યુલર કોષો દ્વારા સ્ત્રાવ થાય છે. કાર્બનિક એનાયનો લોહીમાંથી બેસોલેટરલ પટલની આજુબાજુના કોષોમાં લેવામાં આવે છે અને બ્રશ સરહદ પટલમાં ટ્યુબ્યુલર પ્રવાહીમાં બહાર કાઢવામાં આવે છે. સેફાલોરિડીન એ OAT1 માટે સબસ્ટ્રેટ છે અને આમ તેને પ્રોક્સિમલ ટ્યુબ્યુલર કોષોમાં પરિવહન કરી શકાય છે, જે રેનલ કોર્ટેક્સ બનાવે છે. જો કે, દવાઓ લ્યુમિનલ પટલમાં સહેલાઈથી આગળ વધી શકતી નથી કારણ કે તે ઝ્વિટેરિયન છે. સંયોજનનું કેશનિક જૂથ (પાયરિડિનિયમ રિંગ) કદાચ પટલમાંથી વહેતા પ્રવાહને અટકાવે છે. આના પરિણામે કિડનીના મૂત્રપિંડના આચ્છાદનમાં સેફેલોરિડિનનું સંચય થાય છે, જે ટ્યુબ્યુલના S2 સેગમેન્ટને નુકસાન અને નેક્રોસિસનું કારણ બને છે. જો કે, જો સેફેલોરિડિનનું સીરમ સ્તર 20 અને 80 માઇક્રોગ્રામ/મિલીની વચ્ચે જાળવવામાં આવે તો મૂત્રપિંડની કામગીરી પર કોઈ પ્રતિકૂળ અસરો થતી નથી. ચયાપચય સેફાલોરિડિન ચયાપચયમાંથી પસાર થયા વિના પેશાબમાં વિસર્જન થાય છે. તે કિડનીમાં કાર્બનિક આયન પરિવહનને અટકાવે છે. આ પ્રક્રિયા લિપિડ પેરોક્સિડેશન દ્વારા આગળ આવે છે. ત્યારબાદ, સંભવતઃ પ્રતિક્રિયાશીલ મધ્યવર્તીની રચના, મુક્ત આમૂલ અને લિપિડ પેરોક્સિડેશનની ઉત્તેજના જેવી ઘટનાઓનું સંયોજન, કોષ પટલ અને મિટોકોન્ડ્રિયાને પેરોક્સિડેટિવ નુકસાન તરફ દોરી જાય છે. તે હજુ સુધી સ્પષ્ટ નથી કે સાયટોક્રોમ પી-450 દ્વારા મેટાબોલિક સક્રિયકરણ, રાસાયણિક પુનઃગોઠવણી, રિડક્ટિવ સક્રિયકરણ અથવા આ બધી ક્રિયાઓ સામેલ છે કે કેમ. સેફાલોરિડીનની ઝેરી અસર પેદા કરતી ક્રિયાના તંત્ર વિશે કરવામાં આવેલી પૂર્વધારણાઓ છેઃ પ્રતિક્રિયાશીલ ચયાપચયની ક્રિયાઓ સાયટોક્રોમ પી-450 દ્વારા રચાય છે અથવા β-લેક્ટમ રિંગના અસ્થિરતામાંથી બહાર આવે છે. દવાઓનું ચયાપચય સક્રિયકરણ સાયટોક્રોમ પી-450 દ્વારા થઈ શકે છે, જે પ્રતિક્રિયાશીલ ચયાપચય ઉત્પન્ન કરે છે. આ પૂર્વધારણા CYP450 ના કેટલાક અવરોધકોની વર્તણૂક પર આધારિત છે, જે ઝેરી અસર ઘટાડે છે, અને મોનોઓક્સિજનેઝના કેટલાક પ્રેરક જે ઝેરી અસરમાં વધારો કરે છે. તે પણ શક્ય છે કે અસ્થિર β-લેક્ટમ રિંગને કારણે પ્રતિક્રિયાશીલ મધ્યવર્તી રચાય. સેફેલોરિડિનનું પાયરિડિનિયમ બાજુનું જૂથ સંયોજનના મુખ્ય ભાગ (અન્ય સેફાલોસ્પોરિન્સની સરખામણીમાં) સાથે અસ્થિર બંધ ધરાવે છે. જ્યારે આ બાજુ-જૂથ બહાર નીકળે છે, ત્યારે બીટા-લેક્ટમ રિંગ ઇન્ટ્રામોલેક્યુલર ઇલેક્ટ્રોન શિફ્ટ દ્વારા અસ્થિર થાય છે. આમ, છોડતું જૂથ પ્રતિક્રિયાશીલ ઉત્પાદન બનાવે છે. લિપિડ પેરોક્સિડેશન અને ઓક્સિડેટીવ સ્ટ્રેસ બંને પટલને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. લિપિડ પેરોક્સિડેશન અને ઓક્સિડેટિવ સ્ટ્રેસ થાય છે કારણ કે મેલોન્ડિયલડિહાઇડ જેવા લિપિડ પેરોક્સિડેશન ઉત્પાદનો મળી આવ્યા છે. ઘટાડેલા ગ્લુટાથિઓન (જી. એસ. એચ.) અને એન. એ. ડી. પી. એચ. બંને ક્ષીણ થઈ ગયા છે. પરિણામે, જી. એસ. એસ. જી. ને ઘટાડીને જી. એસ. એચ. કરી શકાતું નથી. આ વધેલા ઝેરીકરણ તરફ દોરી જાય છે કારણ કે ઓક્સિડેટીવ તણાવ ઘટાડી શકાતો નથી. વધુમાં, સેલેનિયમ અથવા ટોકોફેરોલની ઉણપથી નેફ્રોટોક્સિસિટીમાં વધારો થાય છે. પાયરિડિનિયમ બાજુનું જૂથ રેડોક્સ ચક્રમાં ઘટાડેલા એન. એ. ડી. પી. સાથે સંપર્ક કરે છે. એવું સૂચવવામાં આવ્યું છે કે સુપરઓક્સાઇડ એનાયન રેડિકલ અને હાઇડ્રોક્સિલ રેડિકલની રચના થઈ શકે છે અને તે લિપિડ પેરોક્સિડેશન સેફેલોરિડીનની ઝેરી અસર માટે જવાબદાર હોઈ શકે છે. મિટોકોન્ડ્રિયા અને અંતઃકોશિક શ્વસન પ્રક્રિયાઓને નુકસાન અને મિટોકોન્ડ્રીયલ શ્વસનમાં ઘટાડો નેફ્રોટોક્સિસિટીનું કારણ બની શકે છે. સેફાલોસ્પોરિનના સંપર્કમાં આવ્યા પછી અગાઉ ઉલ્લેખિત નુકસાનની જાણ થઈ છે. બીટા-લેક્ટમ એન્ટિબાયોટિક્સ આંતરિક પટલના મેટાબોલિક સબસ્ટ્રેટ વાહકો પર હુમલા દ્વારા મિટોકોન્ડ્રિયાને ઇજા પહોંચાડે છે. શ્વસન વિષાક્તતા મિટોકોન્ડ્રીયલ આયન સબસ્ટ્રેટ વાહકોના નિષ્ક્રિયતાને કારણે થાય છે. સેફેલોરિડીનને કારણે કિડનીને નુકસાન થવાના લક્ષણો સેફેલોરિડીનને કારણે થતા કેટલાક લક્ષણો છેઃ એસિમ્પ્ટોમેટિક, એન્ઝાઇમુરિયા, પ્રોટીન્યુરિયા, ટ્યુબ્યુલર નેક્રોસિસ, લોહીમાં યુરિયાના સ્તરમાં વધારો, એનિમિયા, લોહીમાં હાઇડ્રોજન આયનનું સ્તરમાં વધારો, થાક, લોહીનું દબાણમાં વધારો, લોહીના ઇલેક્ટ્રોલાઇટ સ્તરમાં વધારો, કિડનીની નિષ્ક્રિયતા, કિડનીને નુકસાન, શરીરના પાણીનું સંતુલન નબળું પડવું અને ઇલેક્ટ્રોલાઇટ સંતુલન નબળું પડવું. સેફાલોરેડિનના ઉપયોગને કારણે થતી જટિલતાઓમાં હુમલા, કોમા, ક્રોનિક કિડનીની નિષ્ફળતા, તીવ્ર કિડનીની નિષ્ફળતા અને મૃત્યુનો સમાવેશ થાય છે. સેફાલોરિડીનને કારણે કિડનીને થયેલા નુકસાનની સારવાર કિડનીના નુકસાનની સારવાર શરીરમાંથી ઝેરને દૂર કરીને, કિડનીના કાર્યનું નિરીક્ષણ કરીને અને તેને ટેકો આપીને (જો જરૂરી હોય તો ડાયાલિસિસ) અને ગંભીર કિસ્સાઓમાં કિડની ટ્રાન્સપ્લાન્ટ દ્વારા કરી શકાય છે. તીવ્ર તબક્કામાં સહાયક ઉપચાર પ્રવાહી, ઇલેક્ટ્રોલાઇટ અને હાયપરટેન્શન વ્યવસ્થાપન દ્વારા કરી શકાય છે. લાંબા ગાળાના વ્યવસ્થાપનમાં મૂત્રપિંડની કામગીરીનું નિરીક્ષણ, હાઈ બ્લડ પ્રેશરનું નજીકથી સંચાલન સામેલ છે. વધુમાં, આહાર વ્યવસ્થાપનમાં પ્રોટીન અને સોડિયમ વ્યવસ્થાપન, પર્યાપ્ત હાઇડ્રેશન અને ફોસ્ફેટ અને પોટેશિયમ પ્રતિબંધનો સમાવેશ થઈ શકે છે. ક્રોનિક કિડની નિષ્ફળતાના કિસ્સામાં આહાર વ્યવસ્થાપનમાં એરિથ્રોપોઇટીન એગોનિસ્ટ્સ (કારણ કે એનિમિયા ક્રોનિક કિડની નિષ્ફળતા સાથે સંકળાયેલ છે), ફોસ્ફેટ બાઈન્ડર (હાયપરફોસ્ફેટેમીયાના કિસ્સામાં), કેલ્શિયમ સપ્લિમેન્ટ્સ, વિટામિન ડી સપ્લિમેન્ટ્સ અને સોડિયમ બાયકાર્બોનેટ (એસિડ-બેઝ વિક્ષેપને સુધારવા માટે) નો પણ સમાવેશ થાય છે. સંદર્ભો સેફાલોસ્પોરિન એન્ટિબાયોટિક્સ પાયરિડિનિયમ સંયોજનો થિયોફેન્સ ઝ્વિટેરિયન્સ