RUNX1
રન્ટ-સંબંધિત ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ 1 (RUNX1) જેને તીવ્ર માયલોઇડ લ્યુકેમિયા 1 પ્રોટીન (AML1) અથવા કોર-બંધનકર્તા પરિબળ સબ્યુનિટ આલ્ફા-2 (CBFA2) તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે તે એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં RUNX1 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. RUNX1 એ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે જે પુખ્ત રક્ત કોશિકાઓમાં હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ કોશિકાઓના તફાવતને નિયંત્રિત કરે છે. વધુમાં તે પીડાને પ્રસારિત કરતા ચેતાકોષોના વિકાસમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. તે જનીનોના રન્ટ-સંબંધિત ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ (RUNX) પરિવાર સાથે સંબંધિત છે જેને કોર બંધનકર્તા પરિબળ-α (CBFα) પણ કહેવામાં આવે છે. આરયુએનએક્સ પ્રોટીન સીબીએફબીટા સાથે હેટેરોડાઇમેરિક સંકુલ બનાવે છે જે સંકુલમાં ડીએનએ બંધન અને સ્થિરતામાં વધારો કરે છે. આર. યુ. એન. એક્સ. 1 જનીનને સંડોવતા ક્રોમોસોમલ ટ્રાન્સલોકેશન એમ 2 એ. એમ. એલ. સહિત અનેક પ્રકારના લ્યુકેમિયા સાથે સંકળાયેલા છે. આર. યુ. એન. એક્સ. 1 માં પરિવર્તન સ્તન કેન્સરના કિસ્સાઓમાં સામેલ છે. જનીન અને પ્રોટીન મનુષ્યોમાં, જનીન RUNX1 લંબાઈમાં 260 કિલોબેઝ (kb) છે, અને તે રંગસૂત્ર 21 (21q22.12) પર સ્થિત છે. જનીનને 2 વૈકલ્પિક પ્રવર્તકો, પ્રવર્તક 1 (દૂરસ્થ) અથવા પ્રવર્તક 2 (નિકટવર્તી) માંથી અનુલેખન કરી શકાય છે. પરિણામે, વૈકલ્પિક સ્પ્લિસિંગ દ્વારા RUNX1 ના વિવિધ આઇસોફોર્મ્સનું સંશ્લેષણ કરી શકાય છે. પૂર્ણ લંબાઈના RUNX1 પ્રોટીનને 12 એક્સોન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. એક્સોનમાં બે વ્યાખ્યાયિત ડોમેન્સ છે, એટલે કે રન્ટ હોમોલોજી ડોમેન (આરએચડી) અથવા રન્ટ ડોમેન (એક્સોન 2,3 અને 4), અને ટ્રાન્સએક્ટિવેશન ડોમેન (ટીએડી) (એક્સોન 6). આ ડોમેન્સ અનુક્રમે ડીએનએ બંધન અને પ્રોટીન-પ્રોટીન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓમાં મધ્યસ્થી કરવા માટે RUNX1 માટે જરૂરી છે. RUNX1 નું ટ્રાન્સક્રિપ્શન 2 એન્હાન્સર્સ (રેગ્યુલેટરી એલિમેન્ટ 1 અને રેગ્યુલેટરી એલિમેન્ટ 2) દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, અને આ પેશી વિશિષ્ટ એન્હાન્સર્સ લિમ્ફોઇડ અથવા એરિથ્રોઇડ રેગ્યુલેટરી પ્રોટીનના બંધનને સક્ષમ કરે છે, તેથી RUNX1 ની જનીન પ્રવૃત્તિ હેમેટોપોએટિક સિસ્ટમમાં અત્યંત સક્રિય છે. પ્રોટીન RUNX1 453 એમિનો એસિડથી બનેલું છે. ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ (TF) તરીકે, તેની DNA બંધનકર્તા ક્ષમતા રનટ ડોમેન (અવશેષો 50-177) દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે, જે p53 પરિવાર માટે સમાન છે. RUNX1 નું રનટ ડોમેન મુખ્ય સર્વસંમતિ ક્રમ TGTGGNN (જ્યાં NNN TTT અથવા TCA નું પ્રતિનિધિત્વ કરી શકે છે) સાથે જોડાય છે. ડીએનએ ઓળખ 12-ફસાયેલા બીટા-બેરલ અને સી-ટર્મિનસ "પૂંછડી" (અવશેષો 170-177) ની લૂપ્સ દ્વારા પ્રાપ્ત થાય છે, જે સુગર ફોસ્ફેટની કરોડરજ્જુની આસપાસ બંધબેસે છે અને ડીએનએના મોટા અને નાના પોલાણમાં બંધબેસે છે. પાયા સાથે સીધો અથવા જળ-મધ્યસ્થ સંપર્ક કરીને વિશિષ્ટતા પ્રાપ્ત થાય છે. RUNX1 ડીએનએને મોનોમર તરીકે બાંધી શકે છે, પરંતુ જો તે મુખ્ય બંધનકર્તા પરિબળ β (CBFβ) સાથે હેટેરોડાઇમરાઇઝ થાય છે, તો તેની ડીએનએ બંધનકર્તા આત્મીયતા 10 ગણી વધી જાય છે. હકીકતમાં, RUNX કુટુંબને ઘણીવાર α-પેટા એકમો તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, સામાન્ય β-પેટા એકમ CBFβ ના બંધન સાથે, RUNX હેટેરોડાઇમેરિક ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો તરીકે વર્તે છે જેને સામૂહિક રીતે કોર બંધનકર્તા પરિબળો (CBFs) કહેવાય છે. સીબીએફ માટે સર્વસંમતિ બંધનકર્તા સ્થળને 7 બી. પી. શ્રેણી પી. જી. પી. વાય. જી. ટી. પી. તરીકે ઓળખવામાં આવ્યું છે. પાય એ પાયરિમિડીન સૂચવે છે જે સાયટોસિન અથવા થાઇમિન હોઈ શકે છે. RUNX1 નુસલેઇન-વોલહાર્ડ અને વિસ્ચાઉસની શોધ અને લાક્ષણિકતાઓએ સ્ક્રીનમાં ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ RUNXની શોધ કરી જે ડ્રોસોફિલામાં સેગમેન્ટ નંબર અને ધ્રુવીયતાને અસર કરતા પરિવર્તનને ઓળખવા માટે હાથ ધરવામાં આવ્યું હતું. પૂર્વ વિભાજન પેટર્નની ખામીઓ અને વહેતા ભ્રૂણ તરફ દોરી ગયેલા પરિવર્તનને રનટ નામ આપવામાં આવ્યું હતું. આ શોધને પગલે, ડ્રોસોફિલા વિભાજન જનીન રનટની ક્લોન ગેર્જેન એટ અલ દ્વારા કરવામાં આવી હતી. રન્ટ દ્વારા એન્કોડેડ પ્રોટીન પરમાણુ સ્થાનાંતરણ પ્રદર્શિત કરવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું હોવા છતાં, તે હજુ સુધી સ્થાપિત થયું ન હતું કે આ પ્રોટીન ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે. ત્યારબાદ, 1991 માં, ઓહકી એટ અલ. માનવ RUNX1 જનીનનું ક્લોન કર્યું; RUNX1 એ ટી (8; 21) (q22; q22) AML દર્દીઓના લ્યુકેમિક સેલ ડીએનએમાં ફરીથી ગોઠવાયેલું હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. જો કે, માનવ RUNX1 નું કાર્ય સ્થાપિત થયું ન હતું. ડ્રોસોફિલા રન્ટ પ્રોટીન અને માનવ RUNX1 પ્રોટીનની શોધ પછી તરત જ, RUNX1 નું કાર્ય શોધાયું હતું. રનએક્સ 1 ને અનુક્રમ-વિશિષ્ટ ડીએનએ-બંધનકર્તા પ્રોટીન તરીકે શુદ્ધ કરવામાં આવ્યું હતું જે મોલોની મ્યુરિન લ્યુકેમિયા વાયરસની રોગની વિશિષ્ટતાને નિયંત્રિત કરે છે. વધુમાં, ઇટો એટ અલ. શુદ્ધ કરાયેલ રનએક્સ 2, રનએક્સ 1 નું હોમોલોગ. શુદ્ધ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોમાં બે પેટા એકમોનો સમાવેશ થતો હતો, એક DNA બંધનકર્તા CBFα સાંકળ (RUNX1 અથવા RUNX2) અને કોર બંધનકર્તા પરિબળ β (CBFβ) તરીકે ઓળખાતી બિન-DNA-બંધનકર્તા પેટા એકમ; CBFβ સાથે જોડાણ દ્વારા RUNX1 અને RUNX2 ની બંધનકર્તા આત્મીયતામાં નોંધપાત્ર વધારો થયો હતો. આર. યુ. એન. એક્સ. 1 પર હોમોઝાયગસ મ્યુટેશન ધરાવતા ઉંદરના ગર્ભ લગભગ 12.5 દિવસમાં મૃત્યુ પામ્યા હતા. ગર્ભમાં ગર્ભ યકૃત હેમેટોપોઇઝિસનો અભાવ જોવા મળ્યો હતો. એક અલગ સંશોધન જૂથના સમાન પ્રયોગોએ દર્શાવ્યું હતું કે કેન્દ્રીય ચેતાતંત્ર (સી. એન. એસ.) માં રક્તસ્રાવને કારણે નોકઆઉટ ભ્રૂણ ગર્ભના 11.5 અને 12.5 દિવસની વચ્ચે મૃત્યુ પામે છે. ગર્ભ વિકાસ દરમિયાન પુખ્ત વયના (નિશ્ચિત) હેમેટોપોઇઝીસમાં હેમેટોપોઇઝીસ RUNX1 માં ભાગીદારી નિર્ણાયક ભૂમિકા ભજવે છે. તે તમામ હીમેટોપોએટીક સ્થળોમાં વ્યક્ત થાય છે જે હીમેટોપોએટીક સ્ટેમ અને પૂર્વજ કોષો (એચ. એસ. પી. સી.) ની રચનામાં ફાળો આપે છે, જેમાં જરદીની કોથળી, એલાન્ટોઇસ, સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદન, પેરા-એઓર્ટિક સ્પ્લાન્કોપ્લ્યુરા (પી-એસપી; (આંતરડાની મેસોડર્મલ સ્તર), એઓર્ટા-ગોનાડ-મેસોનેફ્રોસ (એ. જી. એમ.) અને નાભિ અને વિટેલીન ધમનીઓનો સમાવેશ થાય છે. એચ. એસ. પી. સી. હેમોજેનિક એન્ડોથેલિયમ દ્વારા ઉત્પન્ન થાય છે, જે રક્ત વાહિનીઓમાં વિખેરાયેલા એન્ડોથેલિયલ કોષોનો એક વિશેષ સબસેટ છે જે હેમેટોપોએટીક કોષોમાં અલગ પડી શકે છે. એચ. એસ. પી. સી. ના ઉદભવનો અભ્યાસ ઘણીવાર માઉસ અને ઝેબ્રાફિશ પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં કરવામાં આવે છે, જેમાં એચ. એસ. પી. સી. "ઇન્ટ્રા-એઓર્ટિક" ક્લસ્ટરો તરીકે દેખાય છે જે ડોર્સલ એઓર્ટાની વેન્ટ્રલ દિવાલને વળગી રહે છે. આર. યુ. એન. એક્સ. 1 અથવા સી. બી. એફ. આ પ્રક્રિયામાં એન્ડોથેલિયલ કોષના હેમેટોપોએટીક કોષ બનવા માટેના સંક્રમણમાં મધ્યસ્થી કરીને ભાગ લે છે. એવા પુરાવા વધી રહ્યા છે કે આદિમ હેમેટોપોઇઝીસ દરમિયાન RUNX1 પણ મહત્વપૂર્ણ હોઈ શકે છે. આનું કારણ એ છે કે RUNX1 નોકઆઉટ ઉંદરમાં, આદિમ એરિથ્રોસાઇટ્સે ખામીયુક્ત આકારવિજ્ઞાન દર્શાવ્યું હતું અને એચ. એસ. પી. સી. ની ગેરહાજરી ઉપરાંત બ્લાસ્ટ સેલ વસ્તીના કદમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો થયો હતો, જે ગર્ભ દિવસ (ઇ) 11.5-12.5 સુધીમાં ગર્ભ ઘાતકતામાં પરિણમશે. પરમાણુ સ્તરે, જનીન RUNX1 ની અભિવ્યક્તિને RUNX1 ઇન્ટ્રોનિક સિસ-રેગ્યુલેટરી એલિમેન્ટ (+ 23 RUNX1 એન્હાન્સર) દ્વારા નિયમન કરવામાં આવે છે. આ + 23 આર. યુ. એન. એક્સ. 1 એન્હાન્સર્સમાં સંરક્ષિત રૂપાંકનો સમાવેશ થાય છે જે વિવિધ હેમેટોપોઇઝિસ સંબંધિત નિયમનકારોના બંધનને પ્રોત્સાહિત કરે છે જેમ કે જી. એ. ટી. એ. 2, ઇ. ટી. એસ. પરિબળો (એફ. એલ. આઈ.-1, એલ. એફ.-1, પી. યુ. 1) અને એસ. સી. એલ./એલ. એમ. ઓ. 2/એલ. ડી. બી. 1 સંકુલ, તેમજ આર. યુ. એન. એક્સ. 1 પોતે ઓટો-રેગ્યુલેટરી લૂપમાં કામ કરે છે. અગાઉ ઉલ્લેખ કર્યો છે તેમ, આર. યુ. એન. એક્સ. 1 ની મુખ્ય ભૂમિકા હેમેટોપોએટીક કોષોના ભાગ્યમાં ફેરફાર કરવાની છે. આ થ્રોમ્બોપોઇટીન (ટી. પી. ઓ.) રીસેપ્ટર/સી-એમ. પી. એલ. પ્રમોટર સાથે બંધન કરીને પ્રાપ્ત કરી શકાય છે, ત્યારબાદ હેમોજેનિક એન્ડોથેલિયમના એચ. એસ. સી. માં સંક્રમણને પ્રોત્સાહન આપવા માટે ટ્રાન્સક્રિપ્શન એક્ટિવેટર્સ અથવા રિપ્રેસરની ભરતી અથવા નીચલા હેમેટોપોઇએટીક પદાનુક્રમના વંશમાં તફાવત કરી શકાય છે. RUNX1 પ્રોટીઓલિસિસ માટે પોતાને લક્ષ્ય બનાવવા માટે સ્માડ 6 ની અભિવ્યક્તિનું નિયમન કરીને તેના પોતાના સ્તરને પણ સંશોધિત કરી શકે છે. મ્યુટેશન્સ અને તીવ્ર માયલોઇડ લ્યુકેમિયા RUNX1 માં હેટેરોઝાયગસ જર્મલાઇન મ્યુટેશન્સની વ્યાપક શ્રેણી ફેમિલિયલ પ્લેટલેટ ડિસઓર્ડર સાથે સંકળાયેલી છે, જે માયલોઇડ લ્યુકેમિયાના ઊંચા દર સાથે સંકળાયેલ હળવો રક્તસ્રાવ ડિસઓર્ડર છે. શારીરિક RUNX1 પરિવર્તનના ઓછામાં ઓછા 39 સ્વરૂપો વિવિધ માયલોઇડ દુર્ભાવનાઓમાં સંકળાયેલા છે. ઉદાહરણોમાં માયલોડિસ્પ્લાસ્ટિક નિયોપ્લાઝમ અથવા ઉપચાર-સંબંધિત માયલોઇડ નિયોપ્લાઝમ તરફ દોરી જતા ઓછા-માત્રાના કિરણોત્સર્ગમાંથી મેળવેલા RUNX1 બિંદુ પરિવર્તનથી લઈને રંગસૂત્ર 8q22, t (8; 21) પર સ્થિત ETO/MTG8/RUNX1T1 જનીન સાથે RUNX1 જનીનનું રંગસૂત્ર સ્થાનાંતરણ, ફ્યુઝન પ્રોટીન AML-ETO ઉત્પન્ન કરે છે, જેને તીવ્ર માયલોઇડ લ્યુકેમિયા (AML) M2 તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. ટી (8; 21) માં, બ્રેકપોઇન્ટ્સ વારંવાર આરયુએનએક્સ 1 ના ઇન્ટ્રોન 5-6 અને ઇટીઓના ઇન્ટ્રોન 1 બી-2 પર થાય છે, જે ચાઇમેરિક ટ્રાન્સક્રિપ્ટ બનાવે છે જે આરયુએનએક્સ 1 માંથી રનટ ડોમેનનો વારસો મેળવે છે, અને તમામ નર્વી હોમોલોજી પ્રદેશો (એનએચઆર) ઇટીઓમાંથી 1-4 મેળવે છે. પરિણામે, એ. એમ. એલ.-ઇ. ટી. ઓ. કોરપ્રેસર અને હિસ્ટોન ડેસિટિલેસની ભરતી દ્વારા ટ્રાન્સક્રિપ્શન રિપ્રેસર તરીકે કામ કરતી વખતે આર. યુ. એન. એક્સ. 1 લક્ષ્ય જનીનોને બાંધવાની ક્ષમતા જાળવી રાખે છે, જે ઇ. ટી. ઓ. નું આંતરિક કાર્ય છે. એ. એમ. એલ.-ઇ. ટી. ઓ. ની ઓન્કોજેનિક ક્ષમતા લાગુ કરવામાં આવે છે કારણ કે તે વિભેદનને અવરોધે છે અને વિસ્ફોટ કોષોમાં સ્વ-નવીકરણને પ્રોત્સાહન આપે છે, પરિણામે અસ્થિ મજ્જામાં મોટા પાયે વિસ્ફોટ (> 20 ટકા) થાય છે. આને હિસ્ટોલોજીકલ રીતે ઔઅર સળિયાઓની હાજરી દ્વારા અને અવશેષો 24 અને 43 પર લાઇસિન એસિટિલેશન દ્વારા એપિજેનેટિકલી વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. એ. એમ. એલ.-ઇ. ટી. ઓ. ની અન્ય ક્રિયાઓ કે જે લ્યુકેમોજેનેસિસને પ્રેરિત કરી શકે છે તેમાં ડી. એન. એ. રિપેર એન્ઝાઇમ 8-ઓક્સોગુઆનાઇન ડી. એન. એ. ગ્લાયકોસિલેઝ (ઓ. જી. જી. 1) નું ડાઉનરેગ્યુલેશન અને ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર રિએક્ટિવ ઓક્સિજન પ્રજાતિઓના સ્તરમાં વધારો સામેલ છે, જે એ. એમ. એલ.-ઇ. ટી. ઓ. ને વ્યક્ત કરતા કોષોને વધારાના આનુવંશિક પરિવર્તન માટે વધુ સંવેદનશીલ બનાવે છે. ટી-સેલ તીવ્ર લિમ્ફોબ્લાસ્ટિક લ્યુકેમિયા (ટી-એ. એલ. એલ.) માં ભૂમિકા લગભગ 15 ટકા ટી-એ. એલ. એલ. દર્દીઓમાં આર. યુ. એન. એક્સ. 1 પરિવર્તન હોય છે જે આર. યુ. એન. એક્સ. 1 ના ડીએનએ બંધનકર્તા ક્ષેત્રની આસપાસ ક્લસ્ટર થયેલ હોય છે. તે પરિવર્તનો કાર્યક્ષમતાના નુકસાનનું કારણ બને છે અને ગાંઠને દબાવવાની ભૂમિકા ભજવી શકે છે. વાળના ઠાંસીઠાંસીને વિકસાવવામાં ભાગીદારી રનએક્સ 1 સૌપ્રથમ ઉંદરની ગર્ભ ત્વચામાં વ્યક્ત કરવામાં આવી હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. તે ડબલ્યુ. એન. ટી. સિગ્નલિંગ અને એલ. ઇ. એફ. 1 સ્તરને સક્રિય કરીને ટેલોજનથી એનાજેન સુધી વાળના ઠાંસીઠાંસીને સક્રિય કરવા માટે ઉપકલા ડબ્બામાં વ્યક્ત કરવામાં આવે છે તે જ સમયે તે ત્વચામાં વ્યક્ત થાય છે જ્યાં તે વાળના શાફ્ટ અને ફોલિકલ્સના ગર્ભજન્ય વિકાસને મંજૂરી આપવા માટે સમાન લક્ષ્યોને દબાવી દે છે. માનવ વાળના ફોલિકલમાં અભિવ્યક્તિની પેટર્ન માઉસ જેવી જ હોય છે-જે સૂચવે છે કે તે સમાન ભૂમિકા ભજવે છે. વાળના ઠાંસીઠાંસીને વિકસાવવા ઉપરાંત, રનએક્સ 1 ત્વચા અને ઉપકલા કેન્સરના વિકાસમાં પણ સંકળાયેલું છે. આમ રનએક્સ 1 વર્તનમાં પેશીઓમાં સમાનતાઓ છે. સ્વાદુપિંડના કેન્સરમાં RUNX1 RUNX1 ની ઉચ્ચ અભિવ્યક્તિ સ્વાદુપિંડના કેન્સરના દર્દીઓના પ્રતિકૂળ અસ્તિત્વ સાથે સંકળાયેલી છે અને સ્વાદુપિંડના કેન્સરમાં ગાંઠને પ્રોત્સાહન આપવાની ક્ષમતા ધરાવે છે. રોગનિવારક સારવાર સામે પ્રતિકારનું સૌથી સામાન્ય કારણ સ્વાદુપિંડના કેન્સરના કોષોના પ્રોગ્રામ કરેલ કોષ મૃત્યુ (એપોપ્ટોસિસ) નું દમન છે. એપોપ્ટોસિસની શરૂઆતમાં મુખ્ય પરિબળ પ્રોટીન એન. ઓ. એક્સ. એ. છે, જે સ્વાદુપિંડના કેન્સરના ખાસ કરીને આક્રમક સ્વરૂપમાં દબાવી દેવામાં આવે છે. એન. ઓ. એક્સ. એ. જનીનનું આનુવંશિક દમન ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ આર. યુ. એન. એક્સ. 1 દ્વારા કરવામાં આવે છે. RUNX1 નું ફાર્માકોલોજીકલ અથવા આનુવંશિક અવરોધ NOXA જનીનને દમન કરે છે અને સ્વાદુપિંડના કેન્સરના કોષોમાં એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરે છે. RUNX1 ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ સી-ફોસ, સી-જુન, SUV39H1 TLE1 અને VDR સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. સ્ટેટ 3 આ પણ જુઓ RUNX2 RUNX3 સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ અનુલેખન પરિબળો