Nicotinic agonist
નિકોટિનિક એગોનિસ્ટ એક એવી દવા છે જે નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ (એન. એ. સી. એચ. આર.) પર એસિટિલકોલાઇન (એ. સી. એચ.) ની ક્રિયાની નકલ કરે છે. એન. એ. સી. એચ. આર. નું નામ નિકોટિન પ્રત્યેના તેના આકર્ષણ માટે રાખવામાં આવ્યું છે. ઉદાહરણોમાં નિકોટિન (વ્યાખ્યા મુજબ), એસિટિલકોલાઇન (એન. એ. સી. એચ. આર. નું અંતર્જાત એગોનિસ્ટ), કોલીન, એપિબેટિડીન, લોબેલાઇન, વારેનિકલાઇન અને સાઇટિસિનનો સમાવેશ થાય છે. નિકોટિન સદીઓથી તેની માદક અસર માટે જાણીતું છે. તે સૌપ્રથમ 1828 માં જર્મન રસાયણશાસ્ત્રીઓ પોસેલ્ટ અને રેઇમેન દ્વારા તમાકુના છોડમાંથી અલગ કરવામાં આવ્યું હતું. પ્રાણીઓની યાદશક્તિ પર નિકોટિનની હકારાત્મક અસરોની શોધ 1980ના દાયકાના મધ્યમાં ઇન વિવો સંશોધનો દ્વારા કરવામાં આવી હતી. તે સંશોધનો નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર (એનએસીએચઆર) અને તેમના ઉત્તેજનાના અભ્યાસમાં એક નવા યુગ તરફ દોરી ગયા પરંતુ ત્યાં સુધી મુખ્યત્વે નિકોટિનના વ્યસન પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરવામાં આવતું હતું. એન. એ. સી. એચ. આર. ઍગોનિસ્ટ્સનો વિકાસ 1990ના દાયકાની શરૂઆતમાં નિકોટિનની હકારાત્મક અસરોની શોધ પછી શરૂ થયો હતો. કેટલાક સંશોધનોએ પ્રીક્લિનિકલ સંશોધનોમાં સંભવિત ઉપચાર વિકલ્પ દર્શાવ્યો હતો. એબીટી-418 એ એનએસીએચઆર ઍગોનિસ્ટ્સની શ્રેણીમાં પ્રથમ હતું અને તે એબોટ લેબ્સ દ્વારા ડિઝાઇન કરવામાં આવ્યું હતું. એબીટી-418 એ વિવિધ પ્રજાતિઓ અને જાતિના પરિપક્વ મકાક વાંદરાઓમાં વિલંબિત મેચિંગ-ટુ-સેમ્પલ (ડીએમટીએસ) કામગીરીમાં નોંધપાત્ર વધારો દર્શાવ્યો હતો. એબીટી-418 ની અલ્ઝાઇમર રોગ, પાર્કિન્સન રોગ અને ધ્યાન-ખાધ હાયપરએક્ટિવિટી ડિસઓર્ડરની સંભવિત સારવાર તરીકે પણ તપાસ કરવામાં આવી છેઃ તે પ્રયોગોએ હકારાત્મક પરિણામો દર્શાવ્યા હતા. નિકોટિન ઉપરાંત પ્રથમ એન. એ. સી. એચ. આર. સક્રિય સંયોજનોમાંથી એક, જેને દવા તરીકે વેચવામાં આવ્યું હતું તે ગેલાન્ટામાઇન હતું, એક પ્લાન્ટ આલ્કલોઇડ જે નબળા કોલિનેસ્ટેરેઝ અવરોધક (આઇ. સી. 50 = 5 એમ. એમ.) તેમજ એન. એ. સી. એચ. આર. (ઇ. સી. 50 = 50 એન. એમ.) માટે એલોસ્ટેરિક સેન્સિટાઇઝર તરીકે કામ કરે છે. નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ અને તેમની સિગ્નલિંગ સિસ્ટમ સિગ્નલિંગ સિસ્ટમ માનવ ચેતાતંત્રમાં નિકોટિનિક કોલિનેર્જિક સંકેતો સમગ્ર પ્રણાલીમાં વિસ્તૃત થાય છે, જ્યાં ન્યુરોટ્રાન્સમીટર એસિટિલકોલાઇન (ACh) લિગાન્ડ-ગેટેડ આયન ચેનલોને સક્રિય કરવામાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. કોલિનર્જિક સિસ્ટમ એ એક મહત્વપૂર્ણ ચેતાતંત્ર માર્ગ છે, જ્યાં કોલિનર્જિક ચેતાકોષો ન્યુરોટ્રાન્સમીટર એ. સી. એચ. નું સંશ્લેષણ કરે છે, સંગ્રહ કરે છે અને મુક્ત કરે છે. એસીએચ સંદેશાઓને રૂપાંતરિત કરનારા મુખ્ય રીસેપ્ટર્સ કોલિનર્જિક મસ્કેરિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ, ન્યુરોનલ અને મસ્ક્યુલર એનએસીએચઆર છે. ઉત્ક્રાંતિના ઇતિહાસ પર નજર નાખતી વખતે, એ. સી. એચ. ને સૌથી જૂનો ટ્રાન્સમીટર પરમાણુ માનવામાં આવે છે અને તે ચેતાતંત્રની સામે હાજર થઈ જાય છે. ચેતાતંત્રમાં એન. એ. સી. એચ. આર. દ્વારા મધ્યસ્થી કરાયેલ કોલિનર્જિક ઉત્તેજના ટ્રાન્સમીટરના પ્રકાશન અને કોષ સંવેદનશીલતા જેવા માર્ગોને નિયંત્રિત કરે છે, જે ઊંઘ, ચિંતા, પીડાની પ્રક્રિયા અને જ્ઞાનાત્મક કાર્યો સહિત શારીરિક પ્રવૃત્તિને પ્રભાવિત કરી શકે છે. નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ એન. એ. સી. એચ. આર. એ કેન્દ્રીય ચેતાતંત્ર (સી. એન. એસ.), પેરિફેરલ ચેતાતંત્ર (પી. એન. એસ.) અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં જોવા મળતા કોલિનર્જિક રીસેપ્ટર્સ છે, આ રીસેપ્ટર્સ એસિટિલકોલાઇન અને અન્ય અણુઓ માટે બંધનકર્તા સ્થળો સાથે લિગાન્ડ-ગેટેડ આયન ચેનલો છે. જ્યારે ACh અથવા અન્ય ઍગોનિસ્ટ રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાય છે ત્યારે તે આયન ચેનલની ખુલ્લી સ્થિતિને સ્થિર કરે છે જે પોટેશિયમ, કેલ્શિયમ અને સોડિયમ આયનો જેવા કેટાયનના પ્રવાહને મંજૂરી આપે છે. એનએસીએચઆર વિવિધ પેટા એકમો દ્વારા બનેલા હોય છે જે રીસેપ્ટરની ચતુર્થ માળખું નક્કી કરે છે, તે પેટા એકમો α પેટા એકમો (α1−α10), β પેટા એકમો (β1−β4), એક δ પેટા એકમો, એક γ પેટા એકમો અને એક ε પેટા એકમો છે. એન. એ. સી. એચ. આર. હેટેરોમેરિક અથવા હોમોમેરિક હોઈ શકે છે. કેન્દ્રીય ચેતાતંત્રમાં જોવા મળતા હેટેરોમેરિક રીસેપ્ટર્સ બે α પેટા એકમો અને ત્રણ β પેટા એકમો દ્વારા α અને નજીકના પેટા એકમના ઇન્ટરફેસ પર બંધનકર્તા સ્થળ સાથે બનેલા હોય છે. આ રીસેપ્ટર્સમાં રીસેપ્ટર દીઠ બે બંધનકર્તા સ્થળો હોય છે અને પેટા એકમોની રચનાના આધારે રસાયણો માટે અલગ અલગ આકર્ષણ હોય છે. બંને બંધનકર્તા સાઇટ્સ સાથે મળીને કામ કરે છે અને આમ, બંને સાઇટ્સને એન. એ. સી. એચ. આર. ઍગોનિસ્ટ સાથે ભરવાની જરૂર છે જેથી ચેનલ સક્રિય થઈ શકે. α2 − α6 અને β2 − β4 પેટા એકમો ધરાવતા nAChRs અન્ય રીસેપ્ટર્સની તુલનામાં ACh માટે વધુ આકર્ષણ ધરાવતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. હોમોમેરિક રીસેપ્ટર્સમાં 5 સમાન પેટા એકમો હોય છે, તેમની પાસે 5 બંધનકર્તા સાઇટ્સ હોય છે જે બે નજીકના પેટા એકમો વચ્ચેના ઇન્ટરફેસ પર સ્થિત હોય છે. વર્ષ 2000માં મનુષ્યોમાં બે હોમોમેરિક રીસેપ્ટર્સની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, α7 અને α8 રીસેપ્ટર્સ. હેટેરોમેરિક એનએસીએચઆર પર બે બંધનકર્તા સ્થળો છે; એનએસીએચઆરના ખુલ્લા સ્વરૂપને સ્થિર કરવા માટે, બંને બંધનકર્તા સ્થળો એગોનોસ્ટ દ્વારા કબજો કરવો આવશ્યક છે, જેમ કે નિકોટિન અથવા એસીએચ. એન. એ. સી. એચ. આર. નું એ. સી. એચ. બંધન સ્થળ છ લૂપ્સથી બનેલું છે, જેને એ-એફ કહેવાય છે. બંધનકર્તા સ્થળની એ, બી અને સી લૂપ્સ એ α ઉપ એકમનો ભાગ છે અને બંધનકર્તા સ્થળના મુખ્ય ઘટકો છે. α પેટા એકમ (γ, δ, ε અથવા β) ને અડીને આવેલા પેટા એકમમાં D, E અને F લૂપ્સ હોય છે. ક્રિયા પદ્ધતિ α4β2 રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સ α4β2 nAChRs બે α4 પેટા એકમો અને ત્રણ β2 પેટા એકમો ધરાવે છે, તેથી તેમાં ACh અને અન્ય એગોનિસ્ટ્સ માટે બે બંધનકર્તા સ્થળો છે. માનવ મગજમાં લગભગ 90 ટકા એન. એ. સી. એચ. આર. માટે α4β2 એન. એ. સી. એચ. આર. જવાબદાર છે અને જ્યારે લાંબા સમય સુધી નિકોટિન અથવા અન્ય નિકોટિન ઍગોનિસ્ટ્સના સંપર્કમાં આવે છે ત્યારે α4β2 રીસેપ્ટર્સની ઘનતામાં વધારો થાય છે જે સામાન્ય રીતે જ્યારે અન્ય રીસેપ્ટર્સ લાંબા સમય સુધી તેમના ઍગોનિસ્ટ્સના સંપર્કમાં આવે છે ત્યારે જે થાય છે તેનાથી વિપરીત છે. અલ્ઝાઇમર રોગ તેમજ નિકોટિન અવલંબનના સંદર્ભમાં α4β2 રીસેપ્ટરનો વ્યાપક અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે અને 2009 માં ઘણી દવાઓ બજારમાં છે જે ખાસ કરીને α4β2 nAChR ને લક્ષ્ય બનાવે છે. α7 રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સ α7 રીસેપ્ટર એ હોમોમેરિક ન્યુરોનલ એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર છે જેમાં પાંચ α7 પેટા એકમોનો સમાવેશ થાય છે અને તેમાં પાંચ ACh બંધનકર્તા સ્થળો છે. અલ્ઝાઇમર રોગ અને સ્કિઝોફ્રેનિયા જેવા રોગોની પ્રગતિને પ્રભાવિત કરવા માટે α7 રીસેપ્ટર્સની અભિવ્યક્તિમાં અસામાન્યતા નોંધવામાં આવી છે. એવું માનવામાં આવે છે કે α7 નિકોટિન માટે હેટેરોમેરિક રીસેપ્ટર જેટલું આકર્ષણ ધરાવતું નથી પરંતુ તેના બદલે તેઓએ આલ્ફા બુંગારોટોક્સિન માટે વધુ આકર્ષણ દર્શાવ્યું છે જે કેટલાક સાપના ઝેરમાં જોવા મળતો નિકોટિનિક વિરોધી છે. તેથી અલ્ઝાઇમર રોગ અને સ્કિઝોફ્રેનિયાની સારવારમાં α7 રીસેપ્ટર્સને નિશાન બનાવવું ઉપયોગી માનવામાં આવે છે. સ્નાયુ પ્રકારનાં રીસેપ્ટર એગોનોસ્ટ એન. એ. સી. એચ. આર. હાડપિંજરના સ્નાયુઓ પર ચેતાસ્નાયુ જંક્શનમાં જોવા મળે છે. બે અલગ અલગ રીસેપ્ટર્સ મળી આવ્યા છે, જેમાંથી એક મુખ્યત્વે પુખ્ત વયના લોકોમાં જોવા મળે છે જેમાં બે α1 પેટા એકમો હોય છે, એક β1, એક ε અને એક δ, બીજો ગર્ભમાં જોવા મળે છે અને તેમાં ε પેટા એકમને બદલે γ પેટા એકમો હોય છે. એન. એ. સી. એચ. આર. હાડપિંજરના સ્નાયુઓના સંકોચન તરફ દોરી જતી કેટાયન અભેદ્યતામાં વધારો કરીને સ્નાયુબદ્ધ એન્ડપ્લેટના વિધ્રુવીકરણમાં ભાગ લે છે. હાડપિંજરની સ્નાયુ પ્રણાલીમાં જોવા મળતા એન. એ. સી. એચ. આર. માં બે એ. સી. એચ. બંધનકર્તા સ્થળો હોય છે, જેમાંથી એક α1 અને δ પેટા એકમો વચ્ચેના આંતરછેદ પર જોવા મળે છે જ્યારે અન્ય એક α1 અને γ અથવા ε પેટા એકમો વચ્ચેના આંતરછેદ પર જોવા મળે છે. ન્યુરોમસ્ક્યુલર સિસ્ટમ માટે ખાસ રચાયેલ એન. એ. સી. એચ. આર. વિરોધીઓમાં ચેતા વાયુઓ અને અન્ય ઝેર છે જે મનુષ્યો અથવા અન્ય પ્રાણીઓ અને જંતુઓને ઝડપથી મારવા માટે રચાયેલ છે. અણુ અને રીસેપ્ટરની સપાટી વચ્ચેના ચાર્જ તફાવતને કારણે બંધનકર્તા ACh એ NAChR સાથે જોડાય છે. એન. એ. સી. એચ. આર. સાથે બંધન કરતી વખતે એ. સી. એચ. લૂપ્સ એ, બી અને સી દ્વારા આકાર આપવામાં આવેલા બંધનકર્તા ખિસ્સામાં બંધબેસે છે જે α સબયૂનિટ અને નજીકના સબયૂનિટ સાથે સંબંધિત છે. જ્યારે એ. સી. એચ. ને બંધનકર્તા ખિસ્સામાં ફીટ કરવામાં આવે છે ત્યારે એન. એ. સી. એચ. આર. ની લૂપ્સ હિલચાલમાંથી પસાર થાય છે જે ખિસ્સામાં એ. સી. એચ. પરમાણુના સંકલન તરફ દોરી જાય છે જે અણુ અને રીસેપ્ટર વચ્ચેના રાસાયણિક બંધનને વધારે છે. α સબયૂનિટ સાથે જોડાયેલા લૂપ્સની હિલચાલ પછી કેટલીકવાર ACh પરમાણુ માટે બોન્ડ બનાવવાનું શક્ય બને છે, દા. ત. સોલ્ટ બ્રિજ, નજીકના પેટા એકમ સુધી રીસેપ્ટર અને ACh વચ્ચેના બંધનને વધુ વધારે છે. ડ્રગ ડિઝાઇન એન. એ. સી. એચ. આર. ને પ્રભાવિત કરતી દવાઓ ઍગોનિસ્ટ, આંશિક ઍગોનિસ્ટ અથવા વિરોધી હોઈ શકે છે. એગોનિસ્ટ્સ, દા. ત. નિકોટિન, જોકે થોડા સમય માટે એન. એ. સી. એચ. આર. નો સામનો કરતી વખતે વિધ્રુવીકરણ એજન્ટ તરીકે કામ કરી શકે છે (સેકન્ડ અથવા મિનિટ, એકાગ્રતા અને એન. એ. સી. એચ. આર. પેટા પ્રકાર પર આધાર રાખીને), એગોનિસ્ટના ક્રોનિક એક્સપોઝર પણ ઝડપી અને સતત અસંવેદનશીલતાને કારણે લાંબા સમય સુધી કાર્યાત્મક નિષ્ક્રિયતા તરફ દોરી શકે છે. આંશિક એન. એ. સી. એચ. આર. ઍગોનિસ્ટ્સનો અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે કારણ કે તેઓ ધૂમ્રપાન છોડવામાં મદદરૂપ હોવાનું જણાય છે. આંશિક ઍગોનિસ્ટ્સ એન. એ. સી. એચ. આર. સાથે જોડાય છે અને ઍગોનિસ્ટ્સ કરતાં નાના ભાગોમાં ડોપામાઇનના પ્રકાશનને ઉત્તેજીત કરે છે તેવું માનવામાં આવે છે અને તેથી કેટલાક નિકોટિનિક ઍગોનિસ્ટ્સમાં વિશિષ્ટતાના અભાવની ભરપાઈ કરે છે અને બીમારીઓની સારવાર માટે તેનો ઉપયોગ કરતી વખતે સંભવિત સમસ્યા છે જેને ચોક્કસ પેટા પ્રકારનાં એન. એ. સી. એચ. આર. ને લક્ષ્ય બનાવવાની જરૂર પડે છે. આ બિન-વિશિષ્ટ ઍગોનિસ્ટ્સમાં ઉદાહરણ તરીકે એ. સી. એચ., નિકોટિન અને એપીબેટિડીન છે જે બધા એક કરતાં વધુ પેટા પ્રકારનાં એન. એ. સી. એચ. આર. ને લક્ષ્ય બનાવે છે. ફાર્માકોફોર એન. એ. સી. એચ. આર. એગોનિસ્ટ ફાર્માકોફોરનો વિકાસ 1970માં શરૂ થયો હતો જ્યારે એવી દરખાસ્ત કરવામાં આવી હતી કે રિસેપ્ટર સાથે એગોનિસ્ટનું બંધન હકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલા નાઇટ્રોજન અણુ અને એસિટિલકોલાઇનમાં કાર્બોનિલ ઓક્સિજન અણુ અથવા (એસ)-નિકોટિનમાં નાઇટ્રોજન અણુમાંથી બનેલા હાઇડ્રોજન બંધ પર આધારિત હતું. ત્યારથી એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે કેટાયન કેન્દ્ર, અણુઓ કે જે ઇલેક્ટ્રોનેગેટિવ હોય છે અને (એસ)-નિકોટિનમાં પાયરિડીન રિંગના કેન્દ્ર સાથે હાઇડ્રોજન બંધ રચવા માટે સક્ષમ હોય છે તે અનુકૂળ છે. સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી એ ફાર્માકોફોરનો એક ભાગ છે જે સ્પષ્ટપણે (એસ)-અને (આર)-નિકોટિન સાથે જોવા મળે છે જ્યાં (એસ)-એનેન્શિયોમર 10-100 ગણો વધુ શક્તિશાળી હોય છે. એપિબેટિડીનની એઝાબિસાયક્લિક રીંગ એ રીસેપ્ટર્સ સાથે અનુકૂળ સ્ટેરિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનું બીજું ઉદાહરણ છે. એવું સૂચવવામાં આવ્યું છે કે ચોક્કસ ઇન્ટર્નાઇટ્રોજન અંતર, એન +-એન, ઍગોનિસ્ટ આકર્ષણ માટે મહત્વપૂર્ણ છે પરંતુ તેના પ્રભાવ પર ચર્ચા ઊભી થઈ છે. એક નવો સિદ્ધાંત એ છે કે પ્રોટોનેટેડ નાઇટ્રોજન અણુ અને હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનારને પૂરક હોય તેવા બિંદુઓ વચ્ચેનું 7-8 Å નું અંતર શક્તિમાં વધારો કરશે. પ્રોટોનેટેડ નાઇટ્રોજનની નજીકની ઓછી ઇલેક્ટ્રોનિક ઘનતા અને પાયરિડીન રિંગની નજીકની ઉચ્ચ ઇલેક્ટ્રોન ઘનતા પાયરિડીન રિંગ ધરાવતા પ્રોટોનેટેડ નિકોટિન લિગાન્ડ્સમાં પસંદ કરવામાં આવે છે. પછીના વર્ષોમાં સંશોધકોએ નિકોટિન અવલંબન અને અલ્ઝાઇમર જેવી જ્ઞાનાત્મક ક્ષતિઓની સારવાર માટે દવાના વિકાસમાં α7 અને α4β2 પેટા પ્રકારનાં રીસેપ્ટર્સમાં વધુ રસ લીધો છે. માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધો માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધો સ્નાયુ એન. એ. સી. એચ. આર. ઍગોનિસ્ટ્સ વિવિધ મોડેલો ચલાવવામાં આવ્યા છે જ્યાં રીસેપ્ટર પેટા પ્રકાર સાથે એન. એ. સી. એચ. આર. ઍગોનિસ્ટ્સના આકર્ષણનું અણુઓ, જૂથો અને સ્ટેરિક રચનાને ઓળખવામાં મદદ કરવા માટે પરીક્ષણ કરવામાં આવે છે જે વધુ આકર્ષણ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. એન. એ. સી. એચ. આર. સ્નાયુ રીસેપ્ટર પેટા પ્રકાર (α1) 2β1δγ મોડેલનો ઉપયોગ કરીને નીચેના પરિણામો મેળવવામાં આવ્યા હતાઃ એનાટોક્સિન> એપિબેટિડીન> એસિટિલકોલાઇન> ડીએમપીપી>> સાઇટિસિન> પાયરન્ટેલ> નિકોટિન> કોનિન> ટ્યુબોક્યુરેર> લોબેલાઇન, જ્યાં એનાટોક્સિનની પ્રવૃત્તિ અસરકારકતા સૌથી વધુ હતી અને ટ્યુબોક્યુરેર સૌથી ઓછી હતી. બીજી બાજુ એસિટિલકોલીન રીસેપ્ટરના લાંબા સમય સુધી ખોલવાના સમયને પ્રેરિત કરે છે, જોકે એનાટોક્સિન વધુ શક્તિશાળી છે. પરિણામો સૂચવે છે કે એનાટોક્સિન વ્યુત્પન્ન સ્નાયુ એન. એ. સી. એચ. આર. માટે માળખા-પ્રવૃત્તિ સંબંધો (એસ. એ. આર.) ને સમજવામાં મદદરૂપ થશે. સુકિનાઇલકોલાઇન ક્લોરાઇડ, જે પહેલેથી જ બજારમાં ઉપલબ્ધ દવા છે, તે બિસ્કોલિન એસ્ટર અને ટૂંકા ગાળાના સ્નાયુઓને હળવા કરતી દવા છે. બિસ્કોલિન એસ્ટર એ એવા સંયોજનો છે જે સ્નાયુ પ્રકાર એન. એ. સી. એચ. આર. પર સ્પર્ધાત્મક ઍગોનિસ્ટ તરીકે કામ કરી શકે છે અને એસ. એ. આર. અભ્યાસોમાં તેનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો છે. ટોર્પિડો (α1) 2β1δγ nAChR મોડેલમાં દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે બિસ્ચોલિન એસ્ટર એગોનિસ્ટ્સની શક્તિ સાંકળની લંબાઈ પર આધારિત છે કારણ કે લાંબી સાંકળો સાથે શક્તિ વધે છે. અસરકારકતા સાંકળની લંબાઈથી સ્વતંત્ર હોવાનું જણાય છે કારણ કે સૌથી વધુ અસરકારકતા બિસ્ચોલિન એસ્ટરમાં ચારથી સાત એકમો સાથે જોવા મળે છે અને ઓછા એકમો અને વધુ બંને માટે ઓછી છે. માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધોઃ α4β2 nAChR એગોનોસ્ટ ACh અને નિકોટિનના માળખાકીય તત્વોનું સંયોજન તેમજ સાયક્લોપ્રોપેન રિંગનો ઉપયોગ કરીને રચનાત્મક લવચીકતા ઘટાડવાથી શક્તિશાળી અને પસંદગીયુક્ત α4β2 nAChR લિગાન્ડ્સની શોધ થઈ છે. ત્રણ માળખાકીય ઘટકો, લિંકર, એમિનો જૂથ પર અવેજી અને પાયરિડાઇન રિંગનું મોડ્યુલેશન લિગાન્ડ્સની શક્તિ અને પસંદગી પર પ્રભાવ નક્કી કરવા માટે વાપરી શકાય છે. બંધનને ઘટાડતા પરિબળો એમિનો જૂથ અને લિંકર્સ પર સ્ટેરિક અવરોધ છે જે સંતૃપ્ત/અસંતૃપ્ત કાર્બન સાંકળો છે. ટૂંકી સાંકળવાળા ઈથર લિંકર પસંદ કરવામાં આવે છે. બંધન પર ફાયદાકારક અસરો પાયરિડીન રિંગ પર મોનો-અને અન્ય જૂથોમાં હેલોજન સાથે ડિસબ્સ્ટિટ્યુશન બંને સાથે જોવા મળે છે. ત્રણ જુદા જુદા એમાઇડ્સ સાથે એમિનો જૂથ પર અવેજીથી બંધનકર્તા આકર્ષણમાં વધારો થયો છે જ્યાં મિથાયલામાઇડ સૌથી વધુ બંધનકર્તા હતું. અન્ય અવેજીકૃત એમાઇડ્સમાં નીચલા બંધનને સ્ટેરિક અવરોધ અથવા મિથાઈલ જૂથના અભાવ દ્વારા સમજાવવામાં આવ્યું હતું જેના પરિણામે હાઇડ્રોફોબિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાના નુકસાનમાં પરિણમે છે. પાયરિડીન નાઇટ્રોજન અને/અથવા પાયરિડીન રિંગની સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી અને તેની સ્ટીરિયોઇલેક્ટ્રોનિક અસરો α4β2 nAChR સાથે બંધન પર સૂક્ષ્મ ફાયદાકારક અસર ધરાવે છે. આમ એવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે એમિનો જૂથ પર પાયરિડીન અને મેટાઇલેટેડામાઇડ પર બ્રોમો અવેજી સાથે પાયરિડાઇલ ઈથર લિગાન્ડ સૌથી વધુ શક્તિ ધરાવે છે. માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધોઃ α7 nAChR ઍગોનિસ્ટ પસંદગીયુક્ત અને શક્તિશાળી α7 nAChR ઍગોનિસ્ટ્સની શોધે એવા સંયોજનોની શ્રેણી તૈયાર કરી છે જે દવાના ઉમેદવાર તરીકે સારી ક્ષમતા ધરાવે છે. આવી જ એક શોધમાં અન્ય સંયોજનોમાં SEN12333/WAY-317538નું ઉત્પાદન થયું હતું, જે ઇચ્છનીય ફાર્માકોકાઇનેટીક રૂપરેખાઓ ધરાવે છે અને α1, α3 અને α4β2 nAChR પર α7 nAChRની પસંદગી કરે છે. આ સંયોજનો માટે માળખાકીય પ્રવૃત્તિ સંબંધોની દરખાસ્ત કરવામાં આવી છે. α7 nAChR એગોનિસ્ટનું શ્રેષ્ઠ ફાર્માકોફોર ત્રણ ભાગોથી બનેલું છે. એમાઇડ બ્રિજ દ્વારા સુગંધિત ભાગ સાથે જોડાયેલી કાર્બન સાંકળ સાથે એક મૂળભૂત ભાગ જોડાયેલો છે. ઍગોનિસ્ટની શક્તિને અસર કર્યા વિના એમાઇડ બ્રિજને ઊંધી કરી શકાય છે. બાયરીલ જૂથ મોનોએરીલ જૂથ કરતાં વધુ શક્તિ દર્શાવે છે કારણ કે સુગંધિત ભાગ અને પછીના એરિલ જૂથ પર સ્થિતિ 2 પર અવેજી શક્તિમાં વધુ વધારો કરશે. બિયેરિલ જૂથ પર પછીના એરિલ જૂથ પર એચ + દાતા/સ્વીકારનાર સાથેના ઍગોનિસ્ટ્સ માટે ક્ષમતા વધારે છે. હાઇડ્રોજન બોન્ડ સ્વીકારનારાઓની મોટી સંખ્યા ધ્રુવીય સપાટીના વિસ્તારને કારણે રક્ત-મગજ અવરોધ (BBB) માં અભેદ્યતામાં ઘટાડો કરી શકે છે અને α7 nAChR ને લક્ષ્ય બનાવવા માટે ઍગોનિસ્ટ્સની રચના કરતી વખતે ધ્યાનમાં લેવાની જરૂર છે. વિવિધ ચક્રીય એમાઇન જૂથો મૂળભૂત ભાગ તરીકે કાર્ય કરી શકે છે અને ક્ષમતા પ્રમાણમાં અપરિવર્તિત રહે છે, ઉદાહરણ તરીકે એરિલ પિપેરાઝિન, પિપેરિડીન અને મોર્ફોલિન. એસાયક્લિક તૃતીય એમાઇનને મૂળભૂત ભાગ તરીકે સહન કરવામાં આવે છે પરંતુ મોટા સ્ટેરિક જૂથો ઓછા સહન કરવામાં આવે છે. ક્વિન્યુક્લિડિનના ઘણા વ્યુત્પન્ન જેમ કે ક્વિન્યુક્લિડિન એમાઇડ એ α7 nAChR એગોનોસ્ટ તરીકે જાણીતા છે. ક્વિન્યુક્લિડિન એમાઇડ માટેના એસએઆર અભ્યાસોએ એવા પરિબળોને ઓળખી કાઢ્યા છે જે આ ઍગોનિસ્ટ્સની શક્તિ અને આકર્ષણને અસર કરી રહ્યા છે. ક્વિન્યુક્લિડીન રિંગ પર પેરા અવેજી અને સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રીમાં 3-(આર) રૂપરેખાંકનની તરફેણ કરવામાં આવે છે. જ્યારે 5 સભ્યોની વીંટીને સુગંધિત ભાગ સાથે જોડવામાં આવે ત્યારે ઉન્નત પ્રવૃત્તિ જોવા મળે છે. જ્યારે ફ્યુઝ્ડ રીંગ એમાઇડ કાર્બોનિલને ઇલેક્ટ્રોન રેઝોનન્સ પૂરો પાડવા માટે સક્ષમ હોય ત્યારે વધુ વૃદ્ધિ જોવા મળે છે જ્યારે ફ્યુઝ્ડ રીંગમાં હાઇડ્રોજન બોન્ડ દાન કરનાર અણુ હોય ત્યારે પ્રવૃત્તિ ઘટશે. ક્વિન્યુક્લિડિનની કઠોરતા અને એમાઇડ કાર્બોનિલ જૂથ સાથેના સંબંધોમાં નાઇટ્રોજન બ્રિજની ઓર્થોગોનલ દિશા શ્રેષ્ઠ બંધન માટે મહત્વપૂર્ણ માનવામાં આવે છે. ઉંદર ઇન વિટ્રો મોડેલોમાં કેટલાક વધુ શક્તિશાળી ક્વિન્યુક્લિડિન એમાઇડ ડેરિવેટિવ્ઝની સ્થિરતા ઓછી રહી છે, જો કે ક્વિન્યુક્લિડિન રિંગ પર પોઝિશન 2 પર મિથાઈલ જૂથ ઉમેરવાથી સ્થિરતામાં ઘણો વધારો થયો છે. નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સનો વિકાસ 1990ના દાયકાની શરૂઆતમાં પ્રાણીઓની યાદશક્તિ પર નિકોટિનની હકારાત્મક અસરોની શોધ પછી શરૂ થયો હતો. ત્યારથી નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સનો વિકાસ ઘણો આગળ વધ્યો છે. નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ્સ અલ્ઝાઇમર રોગ, સ્કિઝોફ્રેનિયા, ધ્યાન-ખાધ હાયપરએક્ટિવિટી ડિસઓર્ડર (એડીએચડી) અને નિકોટિન વ્યસન જેવી બહુવિધ સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમ વિકૃતિઓ માટે ડ્રગ ઉમેદવાર તરીકે વધુને વધુ ધ્યાન આકર્ષિત કરી રહ્યા છે. નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સ એ કેન્દ્રીય ચેતાતંત્ર, પેરિફેરલ ચેતાતંત્ર અને હાડપિંજરના સ્નાયુઓમાં જોવા મળતા રીસેપ્ટર્સ છે. તેઓ એસિટિલકોલાઇન તેમજ અન્ય ઍગોનિસ્ટ્સ માટે બંધનકર્તા સ્થળો સાથે લિગાન્ડ-ગેટેડ આયન ચેનલો છે. જ્યારે ઍગોનિસ્ટ્સ રીસેપ્ટર સાથે જોડાય છે ત્યારે તે આયન ચેનલની ખુલ્લી સ્થિતિને સ્થિર કરે છે જે કેટાયનના પ્રવાહને મંજૂરી આપે છે. 2009માં બજારમાં ઓછામાં ઓછી પાંચ દવાઓ હતી જે નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર્સને અસર કરતી હતી. નિકોટિનિક ઍગોનિસ્ટના ઉત્પાદનો અન્ય નિકોટિનિક ઍગોનિસ્ટ, જોકે સામાન્ય રીતે મર્યાદિત તબીબી ઉપયોગ સાથે, તેમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ લોબેલાઇન, ગેંગલિયન પ્રકારનાં નિકોટિનિક રીસેપ્ટર્સ પર ઍગોનિસ્ટ અને સેન્સરી નર્વ ટર્મિનલ્સ એપીબેટિડીનને પણ અસર કરે છે, ગેંગલિયન પ્રકાર પર ઍગોનિસ્ટ, α4β2 અને α7 રીસેપ્ટર્સ ડેકેમેથોનિયમ સ્નાયુ પ્રકારનાં રીસેપ્ટર્સ પર વિધ્રુવીકરણ અવરોધનું કારણ બને છે, તેવી જ રીતે સક્સેમેથોનિયમ નિકોટિનિક વિરુદ્ધ મસ્કેરિનિક પ્રવૃત્તિ વર્તમાન સ્થિતિ હાલમાં નિકોટિન રીસેપ્ટર ઍગોનિસ્ટ સંશોધન અને ડ્રગ ડિઝાઇનિંગનો હેતુ સી. એન. એસ. ના બહુવિધ રોગો અને વિકૃતિઓની સારવાર છે. ટાર્ગેસેપ્ટ પાસે ત્રણ દવાઓના ઉમેદવાર છે જે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં છે; એડીએચડી માટે એઝેડડી3480 (ટી. સી.-1734) જે હાલમાં બીજા તબક્કાના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં છે, એઝેડડી1446 (ટી. સી.-6683) એસ્ટ્રાઝેનેકાના સહયોગથી અલ્ઝાઇમર રોગ માટે અને ટી. સી.-5619 સ્કિઝોફ્રેનિયામાં જ્ઞાનાત્મક વિકૃતિઓ માટે. મેમરી ફાર્માસ્યુટિકલ્સ તેના ભાગીદાર રોશ સાથે એક દવા ઉમેદવાર ધરાવે છે, MEM 3454 (RG3487), જે અલ્ઝાઇમર રોગ માટે નિકોટિનિક α7 રીસેપ્ટરનો આંશિક ઍગોનિસ્ટ છે. ન્યુરો સર્ચ સાથે ભાગીદારીમાં એબોટ લેબોરેટરીઝ પાસે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં બે ડ્રગ ઉમેદવાર છે, એબીટી-894, એડીએચડી માટે પસંદગીયુક્ત α4β2 નિકોટિન રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ અને એબીટી-560, ન્યુરોનલ નિકોટિનિક રીસેપ્ટર મોડ્યુલેટર, જેને એબોટ દ્વારા 2006 માં જ્ઞાનાત્મક અપક્રિયા માટે નવા વિકાસ ઉમેદવાર તરીકે પસંદ કરવામાં આવ્યું હતું. એનવિવો ફાર્માસ્યુટિકલ્સ પાસે ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં એક દવા ઉમેદવાર છે, ઈવીપી-6124, અલ્ઝાઇમર રોગ અને સ્કિઝોફ્રેનિયા માટે પસંદગીયુક્ત α7 નિકોટિન રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ અને એક ફોલો-અપ સંયોજન, ઈવીપી-4473, જેણે સફળતાપૂર્વક પૂર્વ-ક્લિનિકલ વિકાસ પૂર્ણ કર્યો છે. મસ્કેરિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર મસ્કેરિનિક એગોનિસ્ટ મસ્કેરિનિક એન્ટાગોનિસ્ટ નિકોટિનિક એસિટિલકોલાઇન રીસેપ્ટર નિકોટિનિક એન્ટાગોનિસ્ટ પેરાસિમ્પાથોમિમેટિક ડ્રગ સંદર્ભો બાહ્ય લિંક્સ ડ્રગ ડિસ્કવરી પણ જુઓ.