Tilivalline
ટિલિવેલિન એ નોનરીબોસોમલ એન્ટેરોટોક્સિન છે અને તે માનવ આંતરડામાં રોગ સાથે સંકળાયેલું પ્રથમ કુદરતી રીતે બનતું પાયરોલોબેન્ઝોડિયાઝેપિન (પીબીડી) હતું. અગાઉના સંશોધનોએ દર્શાવ્યું છે કે ક્લેબસિએલા ઓક્સિટોકા દ્વારા ઉત્પાદિત પી. બી. ડી. ટિલિવેલિન એન્ટિબાયોટિક-સંકળાયેલ હેમરેજિક કોલેટીસ (એ. એ. એચ. સી.) ના પ્રાણી મોડેલમાં કોલેટીસના પેથોજેનેસિસ સાથે સંકળાયેલું હતું. એન્ટેરિક બેક્ટેરિયમ કે. ઓક્સિટોકા આંતરડાના માઇક્રોબાયોટાનો ભાગ હોવાથી અને ટિલિવેલિન કોલેટીસના પેથોજેનેસિસનું કારણ બને છે, તેથી ટિલિવેલિન પ્રવૃત્તિના જૈવસંશ્લેષણ અને નિયમનને સમજવું મહત્વપૂર્ણ છે. બાયોસિંથેસિસ પ્રથમ, 3-હાઇડ્રોક્સિએન્થ્રાનિલિક એસિડ (3એચએએ) એ એરોએક્સ અને 3-ડિહાઇડ્રોક્વિનેટ સિન્થેઝ એરોબી ઉત્સેચકોમાંથી બાયોસિંથેસિસ થાય છે જે કોરિઝમેટ સંશ્લેષણમાં સામેલ છે, અને ટિલિવેલિન બાયોસિંથેસિસ માટે જરૂરી છે. કોરિઝમેટ પછી એ. ડી. એસ. એક્સ. દ્વારા 2-એમિનો-2-ડિઓક્સિકોરિઝમેટ (એ. ડી. આઈ. સી.) માં રૂપાંતરિત થઈ શકે છે. એડીઆઇસીમાંથી, 3એચએએ સુધી પહોંચવા માટે બે માર્ગો છે, જેમાં સંભવિત એક ફેનાઝિન બાયોસિંથેસિસ પર આધારિત છે. આ માર્ગમાં, એડીઆઇસીને આઇસોકોરિઝમેટ આઇસીએમએક્સ દ્વારા ટ્રાન્સ-2-ડાયહાઇડ્રો-3-હાઇડ્રોક્સિએન્થ્રાનિલિક એસિડ (ડીએચએએ) માં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે. આ પછી 2,3-ડાયહાઇડ્રો-ડાયહાઇડ્રોક્સીબેન્ઝોએટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ DhbX દ્વારા ઉત્પ્રેરિત DHAA નું 3HAA માં ઓક્સિડેશન થાય છે. બીજો માર્ગ ટોમેમાઇસિન બાયોસિન્થેસિસ પર આધારિત છે, અને તેમાં કોરિઝમેટને એન્થ્રાનિલિક એસિડમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે, જેના માટે 2-એમિનો-2-ડિઓક્સીઆઇસોકોરિઝમેટ સિન્થેઝ (ટીઓએમડી) અને એન્થ્રાનિલિયેટ સિન્થેઝ (ટીઓએમપી) ની જરૂર પડે છે. કે. ઓક્સિટોકા જિનોમમાં એનોટેટેડ ટોમ્પ જનીનનો અભાવ હોવાથી, આ માર્ગ 3એચએએનું જૈવસંશ્લેષણ કરે તેવી શક્યતા નથી. વધુમાં, એચ. એમ. ઓ. એક્સ. ના નોક-આઉટ પ્રયોગોએ દર્શાવ્યું છે કે 3એચ. એ. એ. નું સંશ્લેષણ કરવા માટે આ ઉત્સેચકની જરૂર નથી. 3એચએએનું જૈવસંશ્લેષણ કર્યા પછી, તે 3એચએએ-સીઓએ રચવા માટે સક્રિય થાય છે. ત્યારબાદ, 3એચએએ-સીઓએ ટિલિવેલિન-વિશિષ્ટ નોનરીબોસોમલ પેપ્ટાઇડ સિન્થેસિસ એનએસપીએ/ટીએચડીએ સાથે જોડાય છે. એલ-પ્રોલિન તેના સી. ઓ. એ. સ્વરૂપમાં પણ સક્રિય થાય છે, અને ટિલિવેલિન-વિશિષ્ટ નોનરીબોસોમલ પેપ્ટાઇડ સિન્થેઝ એન. પી. એસ. બી. સાથે જોડાય છે. ત્યારબાદ, 3એચ. એ. એ. ના સી. ઓ. એ. ભાગની કાર્બોનીલ પર હુમલો કરતી પ્રોલાઇનના-એન. એચ. દ્વારા એસાઇલ ટ્રાન્સફર થાય છે, જેના પરિણામે એન. પી. એસ. બી. ના ટી2 ડોમેન પર એમાઇડ બોન્ડની રચના થાય છે. આ પછી, એન. એ. ડી. પી. એચ. નો ઉપયોગ કરીને મુક્ત એન-એસાઇલપ્રોલિનલ (6) ઉત્પન્ન કરવા માટે રિડક્ટિવ રીલીઝ થાય છે, જે એન્ઝાઇમેટિક સંશ્લેષણનું અંતિમ ઉત્પાદન છે. સંયોજન 6 ને જૈવસંશ્લેષિત કર્યા પછી, આ બે અલગ અલગ સ્વયંસ્ફુરિત રિંગ ક્લોઝર્સ દ્વારા ટિલિમાઇસિન (2) અથવા કુલ્ડેસાસિન (3) તરફ દોરી જાય છે. ટિલિમાઇસીન (2) ને પાણીના અણુને દૂર કરીને ટિલિવેલિનમાં રૂપાંતરિત કરી શકાય છે (1), ત્યારબાદ મુક્ત ઇન્ડોલનો ન્યુક્લિયોફિલિક હુમલો થાય છે, જે એલ-ટ્રિપ્ટોફેનના એન્ઝાઇમેટિક ક્લેવેજ પછી બેક્ટેરિયલ ટ્રિપ્ટોફેનેઝ (ટી. એન. એ.) દ્વારા મુક્ત થાય છે. એન્ટિબાયોટિક-સંકળાયેલ હેમરેજિક કોલેટીસ એ પેનિસિલિન, ક્વિનોલોન અને સેફાલોસ્પોરિન જેવા એન્ટિબાયોટિક્સ ધરાવતા દર્દીઓની સારવારના પરિણામે થતો રોગ છે. એએએચસી લોહીવાળા ઝાડા અને પેટમાં ખેંચાણની અચાનક શરૂઆત સાથે ડિસબોસિસનું કારણ બને છે. એએએચસીનું કારણ અજ્ઞાત છે, જો કે એલર્જીક પ્રતિક્રિયા, મ્યુકોસલ ઇસ્કેમિયા અને ક્લેબસિએલા ઓક્સિટોકા સાથે ચેપ જેવી ઘણી પદ્ધતિઓ સૂચવવામાં આવી છે. કેટલાક દર્દીઓમાં, ક્લેબસિએલા ઓક્સિટોકાની અતિશય વૃદ્ધિ ટિલિવેલિન ઝેરના ઉત્પાદનને કારણે એએએચસીમાં પરિણમી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. વધુ ખાસ રીતે, ટિલિવેલિન વિવોમાં સંવર્ધિત માનવ કોષોમાં એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરે છે અને ઉપકલા અવરોધ કાર્યને વિક્ષેપિત કરે છે, જે માનવ એએએચસીમાં જોવા મળતા કોલેટીસ સાથે સંમત થાય છે. અન્ય એક અભ્યાસમાં એએએચસીમાં ટિલિવેલિનની એન્ટેરોટોક્સિસિટી માટે એક અલગ મોલેક્યુલર મિકેનિઝમ પ્રદાન કરવામાં આવ્યું હતું, જે દર્શાવે છે કે ટિલિવેલિન ટ્યુબ્યુલિન સાથે બંધાયેલ છે અને સ્થિર માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સ માઇટોટિક ધરપકડ તરફ દોરી જાય છે. આમ, ટિલિવેલિન એએએચસીને કેવી રીતે ચલાવે છે તેની પદ્ધતિને સમજવાથી તેને કોલેટીસના નિદાન, નિવારણ અને સારવાર માટે માન્ય લક્ષ્ય તરીકે ઓળખવામાં આવે છે. સંદર્ભો નાઇટ્રોજન હેટેરોસાઇકલ્સ 3 રિંગ્સ સાથે હેટેરોસાઇક્લિક સંયોજનો ઇન્ડોલ્સ પાયરોલોબેન્ઝોડિયાઝેપાઇન્સ બેક્ટેરિયલ ઝેર