Avasimibe
અવાસીમીબ (આઈ. એન. એન.), કોડનેમ સી. આઈ. 1011, એક એવી દવા છે જે કોલેસ્ટ્રોલના ચયાપચય અને અપચયમાં સામેલ ઉત્સેચકો સ્ટેરોલ ઓ-એસાઇલટ્રાન્સફેરેઝ (એસ. ઓ. એ. ટી. 1 અને એસ. ઓ. એ. ટી. 2, જેને એ. સી. એ. ટી. 1 અને એ. સી. એ. ટી. 2 તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે) ને અટકાવે છે. તેની શોધ પાર્કે-ડેવિસ (બાદમાં ફાઇઝર) દ્વારા કરવામાં આવી હતી અને તેને સંભવિત લિપિડ-ઘટાડનાર એજન્ટ અને એથરોસ્ક્લેરોસિસની સારવાર તરીકે વિકસાવવામાં આવી હતી. અવાસીમીબનું પ્રથમ વર્ણન 1996માં પ્રકાશિત થયું હતું. ક્લિનિકલ ટ્રાયલ 1997માં શરૂ થઈ હતી. જો કે, અન્ય દવાઓ સાથેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓની ઊંચી સંભાવનાને કારણે 2003 માં વિકાસ અટકાવવામાં આવ્યો હતો, અને એક મુખ્ય અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું હતું કે એથરોસ્ક્લેરોસિસ પર તેની કોઈ અનુકૂળ અસર નથી અને વાસ્તવમાં એલ. ડી. એલ. કોલેસ્ટ્રોલના સ્તરમાં નોંધપાત્ર વધારો થયો છે. ત્યારથી એસ. ઓ. એ. ટી./એ. સી. એ. ટી. અવરોધને ઉચ્ચ કોલેસ્ટ્રોલ અને એથરોસ્ક્લેરોસિસની સારવાર માટે એક વ્યવહારુ વ્યૂહરચના તરીકે માન્યતા આપવામાં આવી નથી, પરંતુ અન્ય પદ્ધતિઓ દ્વારા તેની સંભવિત એન્ટિટ્યુમર ઉપયોગિતાને કારણે અવાસીમીબમાં નવેસરથી રસ ઊભો થયો છે. તેનું ક્યારેય માર્કેટિંગ કરવામાં આવ્યું નથી અથવા ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સની બહાર તેનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો નથી. ફાર્માકોલોજી મિકેનિઝમ ઓફ એક્શન અવાસિમિબ એ પ્રેગ્નેન્સી એક્સ રીસેપ્ટરનું એક શક્તિશાળી સક્રિયક છે અને પરિણામે, સીવાયપી3એ4 અને પી-ગ્લાયકોપ્રોટીનનું પરોક્ષ પ્રેરક છે, તેમજ સીવાયપી1એ2, સીવાયપી2સી9 અને સીવાયપી2સી19 સહિત અનેક સાયટોક્રોમ પી450 આઇસોએન્ઝાઇમ્સનો એક શક્તિશાળી અવરોધક છે; તેનું સીવાયપી ઇન્ડક્શન અને અવરોધનું સ્પેક્ટ્રમ રિફામ્પિસિન જેવું જ છે. ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ અવાસિમિબ જ્યારે ખોરાક સાથે લેવામાં આવે છે ત્યારે વધુ સારી રીતે શોષાય છે, ખાસ કરીને ઉચ્ચ ચરબીવાળા ભોજન સાથે, જે તેની ટોચની સીરમ સાંદ્રતા અને એયુસીમાં વધારો દ્વારા પ્રતિબિંબિત થાય છે. 1990ના દાયકાની શરૂઆતમાં પાર્કે-ડેવિસ ખાતે હાથ ધરવામાં આવેલી તર્કસંગત દવા ડિઝાઇન પ્રક્રિયાનું પરિણામ અવાસિમીબ હતું, જેણે મૌખિક રીતે જૈવઉપલબ્ધ, પાણીમાં દ્રાવ્ય ACAT અવરોધકો મેળવવાની માંગ કરી હતી; તે સમયે જાણીતા આવા તમામ અવરોધકો લિપોફિલિક હતા અને જ્યારે મોં દ્વારા લેવામાં આવતા હતા ત્યારે નબળી રીતે શોષાઈ જતા હતા. આ પ્રક્રિયાથી સંભવિત એવા ઘણા સંયોજનો પ્રાપ્ત થયા, જેમાં પાણીમાં સારી દ્રાવ્યતા અને પ્રાણીઓના અભ્યાસોમાં નોંધપાત્ર અસરકારકતા ધરાવતા એક (નિયુક્ત PD 138142-15) નો સમાવેશ થાય છે, પરંતુ તે રાસાયણિક રીતે અસ્થિર હતું અને ઝડપથી અધોગતિ પામ્યું હતું, ખાસ કરીને એસિડિક વાતાવરણમાં. (અનિચ્છનીય CYP450 ઇન્ડક્શન પ્રથમ વખત આ સમયે, PD 138142-15 અને તેના અધઃપતન ઉત્પાદનોમાં નોંધવામાં આવ્યું હતું.) PD 138142-15 ના રાસાયણિક ફેરફાર અને પૂર્વસંશ્લેષક વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું છે કે અવાસીમીબ (તે સમયે CI-1011 કોડનેમ) વ્યાપારી રીતે ઉપલબ્ધ પ્રારંભિક સંયોજનોમાંથી સરળતાથી બનાવી શકાય છે, અને એકવાર તેની અસરકારકતા ઇન વિટ્રો અને ઉંદર અભ્યાસોમાં દર્શાવવામાં આવી, પછી તેને વધુ વિકાસ માટે પસંદ કરવામાં આવી હતી. પ્રાણીઓમાં વધારાની સલામતી અને પ્રીક્લિનિકલ અસરકારકતા અભ્યાસો પછી, મનુષ્યોમાં પ્રથમ તબક્કાની ક્લિનિકલ ટ્રાયલ 1997 માં શરૂ થઈ, પ્રથમ હાયપરલિપિડેમિયા (જૂન) માટે અને ત્યારબાદ એથરોસ્ક્લેરોસિસ (ડિસેમ્બર) માટે. બંને સંકેતો માટે બીજા તબક્કાના પરીક્ષણો 1998માં અને ત્રીજા તબક્કાના પરીક્ષણો 2001માં અનુસરવામાં આવ્યા હતા. ઓક્ટોબર 2003માં, અવાસિમીબના ક્લિનિકલ વિકાસને બંધ કરવામાં આવ્યો હતો. પછીના સંશોધનોએ ડિસ્લિપિડેમિયા અને એથરોસ્ક્લેરોસિસની સારવાર તરીકે એસીએટી અવરોધની વિભાવનાને નકારી કાઢી હતી અને તે મુજબ વર્ગ તરીકે આ સંયોજનોમાં રસ ઘટ્યો હતો. એન્ટિલિપિડેમિક એજન્ટ તરીકે તેના વિકાસની સમાપ્તિ થઈ ત્યારથી, એન્ટિટ્યુમર દવા તરીકે અવાસીમાઇબના સંભવિત પુનઃઉત્પાદનમાં અને બેક્ટેરિયાના વાઈરુલેન્સને ઘટાડીને બેક્ટેરિયાના ચેપને રોકવા અથવા તેની સારવારમાં નવેસરથી રસ જાગ્યો છે. આ સંભવિત સંકેતો પ્રીક્લિનિકલ સંશોધનમાં રહે છે. સંદર્ભો હાયપોલિપિડેમિક એજન્ટો ફાઈઝર સલ્ફેમેટ્સ ટેરપેન્સ અને ટેરપેનોઇડ્સ