Epoxide hydrolase 2
દ્રાવ્ય ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ (એસ. ઇ. એચ.) એક દ્વિ-કાર્યાત્મક ઉત્સેચક છે જે મનુષ્યમાં ઇ. પી. એચ. એક્સ. 2 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. એસ. ઇ. એચ. એ ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ પરિવારનો સભ્ય છે. આ ઉત્સેચક, સાયટોસોલ અને પેરોક્સિસોમ બંનેમાં જોવા મળે છે, જે ચોક્કસ ઇપોક્સાઇડ સાથે જોડાય છે અને તેમને અનુરૂપ ડાયોલ્સમાં રૂપાંતરિત કરે છે. આ પ્રોટીનના એક અલગ પ્રદેશમાં લિપિડ-ફોસ્ફેટ ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિ પણ છે. EPHX2 જનીનમાં પરિવર્તન પારિવારિક હાયપરકોલેસ્ટેરોલેમીયા સાથે સંકળાયેલું છે. પેશીઓનું વિતરણ જ્યારે યકૃતમાં સૌથી વધુ વ્યક્ત થાય છે, ત્યારે એસ. ઇ. એચ. વેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયમ, લ્યુકોસાઇટ્સ, લાલ રક્ત કોશિકાઓ, સરળ સ્નાયુ કોશિકાઓ, એડિપોસાઇટ્સ અને કિડની પ્રોક્સિમલ ટ્યુબ્યુલ સહિત અન્ય પેશીઓમાં પણ વ્યક્ત થાય છે. માનવ મગજમાં, એન્ઝાઇમ વ્યાપકપણે ફેલાય છે, મોટે ભાગે ચેતાકોષીય કોષોમાં, તેમજ એસ્ટ્રોસાઇટ્સ અને ઓલિગોડેન્ડ્રોસાઇટ્સમાં. ઉત્પ્રેરિત પ્રતિક્રિયાઓ અંતઃકોશિકીય વાતાવરણમાં એસ. ઇ. એચ. નું સ્વરૂપ દરેક મોનોમરના બે અલગ-અલગ માળખાકીય ક્ષેત્રોમાં બે અલગ-અલગ પ્રવૃત્તિઓ સાથે હોમોડિમર છેઃ સી-ટર્મિનલ ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ પ્રવૃત્તિ (દ્રાવ્ય ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝઃ ઇસી 3.3.2.10) અને એન-ટર્મિનલ ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિ (લિપિડ-ફોસ્ફેટ ફોસ્ફેટેઝઃ ઇસી 3.1.3.76). એસ. ઇ. એચ. પાણીના અણુના ઉમેરા દ્વારા ઇપોક્સાઇડ અથવા ત્રણ સભ્યોવાળા ચક્રીય ઈથરને તેમના અનુરૂપ ડાયોલમાં રૂપાંતરિત કરે છે. પરિણામી ડાયોલ્સ મૂળ ઇપોક્સાઇડ કરતાં વધુ પાણીમાં દ્રાવ્ય હોય છે, અને તેથી સજીવ દ્વારા વધુ સરળતાથી વિસર્જન થાય છે. સી-ટર્મ-ઇએચ વિસિનલ ડાયોલ (પ્રતિક્રિયા 1) મેળવવા માટે ઇપોક્સાઇડમાં પાણીના ઉમેરાને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. એનટર્મ-ફોસ લિપિડ ફોસ્ફેટ જેવા ફોસ્ફેટ મોનોસ્ટર્સને હાઇડ્રોલાઇઝ કરે છે, જેથી આલ્કોહોલ અને ફોસ્ફોરિક એસિડ (પ્રતિક્રિયા 2) મળે છે. સી-ટર્મ-ઇએચ લિપિડ સિગ્નલિંગ અણુઓના એક મહત્વપૂર્ણ વર્ગને હાઇડ્રોલાઇઝ કરે છે જેમાં ઘણા ઇપોક્સાઈકોસેટ્રીનોઇક એસિડ (ઇ. ઇ. ટી.) નો સમાવેશ થાય છે જેમાં વેસોએક્ટિવ, બળતરા વિરોધી અને એનાલ્જેસિક ગુણધર્મો હોય છે. એસ. ઇ. એચ. એ હેપોક્સિલિન હાઇડ્રોલેઝ પણ હોવાનું જણાય છે જે એરાકિડોનિક એસિડ, હેપોક્સિલિન એ 3 અને હેપોક્સિન બી 3 ના ઇપોક્સિયાલકોહોલ મેટાબોલાઇટ્સને નિષ્ક્રિય કરવા માટે જવાબદાર છે. શોધ એસ. ઇ. એચ. ને સૌપ્રથમ ઉંદરના યકૃતના સાયટોસોલિક અપૂર્ણાંકમાં કિશોર હોર્મોન અને ઇપોક્સિસ્ટિએરેટ જેવા લિપિડ ઇપોક્સાઇડ જેવા સબસ્ટ્રેટ્સ ધરાવતા ઇપોક્સાઇડ પરની તેની પ્રવૃત્તિ દ્વારા ઓળખવામાં આવ્યું હતું. દ્રાવ્ય EH પ્રવૃત્તિ માઇક્રોસોમલ ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ (mEH) થી અલગ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું, જે અગાઉ mEH કરતા અલગ સબસ્ટ્રેટ પસંદગી અને સેલ્યુલર સ્થાનિકીકરણ સાથે શોધવામાં આવી હતી. સબસ્ટ્રેટ તરીકે લિપિડ ઇપોક્સાઇડનો ઉપયોગ કરતા અભ્યાસોએ આ પ્રવૃત્તિને બહુવિધ અવયવોના દ્રાવ્ય અપૂર્ણાંકમાં શોધી કાઢી હતી, જોકે યકૃત અને કિડનીની સરખામણીમાં ઓછી માત્રામાં. સસલા, ઉંદર અને ઉંદરો અને મનુષ્યોમાં ઉત્સેચકની પ્રવૃત્તિ જોવા મળી હતી, અને હવે તે કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓમાં સર્વવ્યાપક હોવાનું માનવામાં આવે છે. સૂચિત ઉત્સેચકને સૌપ્રથમ સાયટોસોલિક ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ નામ આપવામાં આવ્યું હતું; જો કે, કેટલાક અવયવોના પેરોક્સિસોમની અંદર તેની શોધ પછી, તેનું નામ બદલીને દ્રાવ્ય ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ અથવા એસઇએચ રાખવામાં આવ્યું હતું. ફંક્શન એસઇએચમાં પ્રતિબંધિત સબસ્ટ્રેટ પસંદગી છે, અને તે કોઈપણ ઝેરી અથવા મ્યુટેજેનિક ઝેનોબાયોટિક્સને હાઇડ્રોલાઇઝ કરતું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું નથી. તેનાથી વિપરીત, એસ. ઇ. એચ. કોલેસ્ટ્રોલના સંશ્લેષણમાં ચાવીરૂપ મધ્યવર્તી, ઇ. ઇ. ટી. અને સ્ક્વેલિન ઓક્સાઇડ જેવા એન્ડોજેનસ લિપિડ ઇપોક્સાઇડના વિવો ચયાપચયમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. EET એ લિપિડ સિગ્નલિંગ પરમાણુઓ છે જે ઓટોક્રાઇન અને પેરાક્રીન રીતે કાર્ય કરે છે. જ્યારે સાયટોક્રોમ પી 450 (સીવાયપી) દ્વારા એરાકિડોનિક એસિડનું ચયાપચય થાય છે ત્યારે તે ઉત્પન્ન થાય છે. આ ઉત્સેચકો એરાકિડોનિક એસિડમાં બેવડા બંધને ઇપોક્સિડાઇઝ કરીને ચાર રિજિયોઆઇસોમર્સ બનાવે છે. એરાકિડોનિક એસિડ એ પ્રોસ્ટાગ્લાન્ડિન અને લ્યુકોટ્રિએનનું પુરોગામી પણ છે, જે અનુક્રમે સાયક્લોઓક્સિજનેઝ અને લિપોક્સિજેનેઝ દ્વારા ઉત્પન્ન થાય છે. આ લિપિડ્સ અસ્થમા, પીડા અને બળતરામાં ભૂમિકા ભજવે છે અને ઘણી દવાઓનું લક્ષ્ય છે. EET રીસેપ્ટર અથવા રીસેપ્ટરની ઓળખ કરવામાં આવી નથી, પરંતુ EET જીવવિજ્ઞાનના અભ્યાસ માટે ઘણા સાધનો વિકસાવવામાં આવ્યા છે, જેમાં નાના પરમાણુ sEH અવરોધકો, EET નકલ અને sEH આનુવંશિક નમૂનાઓનો સમાવેશ થાય છે. આ સાધનોના ઉપયોગ દ્વારા, તેમજ પોતે ઇ. ઇ. ટી. દ્વારા, ઇ. ઇ. ટી. માં બળતરા વિરોધી અને નિષ્ક્રિય ગુણધર્મો હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. એંગ-II પ્રેરિત હાયપરટેન્શન અને મગજ અને હૃદય ઇસ્કેમિયાના સર્જિકલ મોડેલો સહિત અનેક રોગ મોડેલોનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો છે. અલગ કોરોનરી રિંગ્સ અને પ્લેટલેટ એકત્રીકરણ પરીક્ષણો જેવા ઈન વિટ્રો મોડેલ્સનો પણ ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો છે. હાયપરટેન્શનના નિયમનમાં એસ. ઇ. એચ. ની સૂચિત ભૂમિકાનો ઉપયોગ કિડનીમાં એસ. ઇ. એચ. કાર્યના સરળ નમૂના તરીકે થઈ શકે છે. અહીં EET વેસોડિલેટરી છે, અને અન્ય વેસોકોન્સ્ટ્રિક્ટિવ સંકેતોને સંતુલિત કરવા તરીકે વિચારી શકાય છે. એસ. ઇ. એચ. ડાયહાઇડ્રોક્સીઈકોસેટ્રીનોઇક એસિડ (ડી. એચ. ઇ. ટી.) બનાવવા માટે ઇ. ઇ. ટી. ને હાઇડ્રોલાઇઝ કરે છે. આ અણુઓ વધુ પાણીમાં દ્રાવ્ય હોય છે અને અન્ય ઉત્સેચકો દ્વારા વધુ સરળતાથી ચયાપચય થાય છે, તેથી વાસોડિલેટરી સંકેત વિસર્જન દ્વારા ક્રિયાના સ્થળ પરથી દૂર કરવામાં આવે છે, જે વાસોકન્સ્ટ્રિક્ટિવ અને વાસોડિલેટરી સંકેતોના સંતુલનને વાસોકન્સ્ટ્રિક્શન તરફ ટિપિંગ કરે છે. લિપિડ સિગ્નલિંગમાં આ ફેરફાર રક્ત પ્રવાહ અને બ્લડ પ્રેશર સામે વેસ્ક્યુલર પ્રતિકારમાં વધારો કરે છે. એસ. ઇ. એચ. ઇપોક્સાઇડ હાઇડ્રોલેઝ પ્રવૃત્તિને ઘટાડીને, અને તે રીતે ઇ. ઇ. ટી. ના ચયાપચયના મુખ્ય માર્ગને બંધ કરીને, આ અણુઓનું સ્તર સ્થિર અથવા વધારી શકાય છે, લોહીનો પ્રવાહ વધારી શકાય છે અને હાયપરટેન્શન ઘટાડી શકાય છે. એસ. ઇ. એચ. પ્રવૃત્તિમાં આ ઘટાડો આનુવંશિક નમૂનાઓમાં પ્રાપ્ત કરી શકાય છે જેમાં એસ. ઇ. એચ. ને બહાર કાઢવામાં આવ્યું છે, અથવા નાના પરમાણુ એસ. ઇ. એચ. અવરોધકોના ઉપયોગ દ્વારા. આ સરળીકૃત મોડેલ વિવોમાં સંખ્યાબંધ પરિબળો દ્વારા જટિલ છે. EETs વિવિધ વાહિની પથારીમાં વિવિધ ગુણધર્મો દર્શાવે છે. ડી. એચ. ઇ. ટી. વધુ સહેલાઈથી વિસર્જન થાય છે, પરંતુ તેઓ હજુ સુધી સંપૂર્ણપણે લાક્ષણિકતા ધરાવતા નથી, અને જૈવિક ગુણધર્મો ધરાવે છે, જે સરળીકૃત મોડેલમાં વર્ણવેલ સંકેતોના સંતુલનને જટિલ બનાવે છે. એરાકિડોનિક એસિડ ઉપરાંત અન્ય લિપિડ્સના ઇપોક્સાઇડ્સ છે જેમ કે ઓમેગા થ્રી ડોકોસાહેક્સેનોઇક એસિડ (ડી. એચ. એ.) અને ઇકોસાપેન્ટેનોઇક એસિડ (ઇ. પી. એ.) ઇપોક્સાઇડ્સ. આ લિપિડ ઇપોક્સાઇડ વિટ્રોમાં જૈવિક અસરો દર્શાવે છે જેમાં તેઓ પ્લેટલેટ એકત્રીકરણને અટકાવે છે. હકીકતમાં, કેટલાક પરીક્ષણોમાં તેઓ EET કરતાં વધુ શક્તિશાળી હોય છે. અન્ય ઇપોક્સિડાઇઝ્ડ લિપિડ્સમાં 18-કાર્બન લ્યુકોટોક્સિન અને આઇસોલ્યુકોટોક્સિનનો સમાવેશ થાય છે. લિનોલેઇક એસિડનું ડાયપોક્સાઇડ ટેટ્રાહાઇડ્રોફુરન ડાયોલ્સ બનાવી શકે છે, એસઇએચ એરાકિડનોઇક એસિડના જૈવિક રીતે સક્રિય ઇપોક્સિયાલકોહોલ મેટાબોલાઇટ્સને ચયાપચય કરે છે, હેપોક્સિલિન એ 3 (8-હાઈડ્રોક્સી-11 એસ, 12 સેપોક્સી-(5 ઝેડ, 8 ઝેડ, 14 ઝેડ)-ઇકોસેટ્રીનોઇક એસિડ) થી ટ્રાઇઓક્સિલિન એ 3 (8,11,12-ટ્રાઇહાઇડ્રોક્સી-(5 ઝેડ, 9 ઇ, 14 ઝેડ)-ઇકોસેટ્રીનોઇક એસિડ) અને હેપોક્સિલિન બી 3 (10-હાઈડ્રોક્સી-11 એસ, 12 સેપોક્સી-(5 ઝેડ, 9 ઇ, 14 ઝેડ) આ ટ્રાઇહાઇડ્રોક્સી ઉત્પાદનોને સામાન્ય રીતે નિષ્ક્રિય માનવામાં આવે છે અને એસઇએચ માર્ગને સામાન્ય રીતે હેપોક્સિલિનની ક્રિયાઓને મર્યાદિત કરવા માટે માનવામાં આવે છે. એસ. ઇ. એચ. ની ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિ ટેર્પીન પાયરોફોસ્ફેટ્સ અથવા લાયસોફોસ્ફેટિડિક એસિડ જેવા ઈન વિટ્રો લિપિડ ફોસ્ફેટ્સને હાઇડ્રોલાઇઝ કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. અભ્યાસો મગજમાં કોલેસ્ટ્રોલના જૈવસંશ્લેષણ અને ચયાપચયના નિયમનમાં એસ. ઇ. એચ. ની સંભવિત ભૂમિકા સૂચવે છે. જો એસ. ઇ. એચ. નું એન-ટર્મિનલ ડોમેન કોલેસ્ટ્રોલ ચયાપચયને નિયંત્રિત કરે છે, તો તે સૂચવે છે કે તેની ફોસ્ફેટેઝ પ્રવૃત્તિનું ઉચ્ચ સ્તર સંભવિત રીતે મગજના કોલેસ્ટ્રોલની સાંદ્રતામાં વધારો કરી શકે છે. જો કે, તેની જૈવિક ભૂમિકા હજુ પણ અજ્ઞાત છે. તબીબી મહત્વ EET અને અન્ય લિપિડ મધ્યસ્થીઓના ચયાપચય દ્વારા, sEH હાયપરટેન્શન, કાર્ડિયાક હાયપરટ્રોફી, આર્ટેરિઓસ્ક્લેરોસિસ, મગજ અને હૃદયની ઇસ્કેમિયા/રીપરફ્યુઝન ઈજા, કેન્સર અને પીડા સહિત અનેક રોગોમાં ભૂમિકા ભજવે છે. રક્તવાહિની અને અન્ય રોગોમાં તેની સંભવિત ભૂમિકાને કારણે, એસ. ઇ. એચ. ને ઔષધીય લક્ષ્ય તરીકે અનુસરવામાં આવી રહ્યું છે, અને શક્તિશાળી નાના પરમાણુ અવરોધક ઉપલબ્ધ છે. માનવ સ્વાસ્થ્ય પરની અસરોને કારણે, એસ. ઇ. એચ. ને ફાર્માસ્યુટિકલ લક્ષ્ય તરીકે અપનાવવામાં આવ્યું છે અને ખાનગી અને જાહેર ક્ષેત્રોમાં કેટલાક એસ. ઇ. એચ. અવરોધકો વિકસાવવામાં આવ્યા છે. આવા એક અવરોધક, યુસી1153 (એઆર9281) ને આર્ટે થેરાપ્યુટિક્સ દ્વારા હાયપરટેન્શનની સારવાર માટે તબક્કા IIએ ક્લિનલ ટ્રાયલમાં લઈ જવામાં આવ્યા હતા. જો કે, યુસી1153 તેના નબળા ફાર્માકોકાઇનેટીક ગુણધર્મોને કારણે મોટા ભાગે ક્લિનિકલ ટ્રાયલમાં નિષ્ફળ ગયું હતું. આ અજમાયશ પછી, ગ્લેક્સોસ્મિથક્લાઇન દ્વારા ક્રોનિક અવરોધક પલ્મોનરી રોગ માટે વિકસાવવામાં આવેલ એક અલગ એસ. ઇ. એચ. અવરોધક, જી. એસ. કે. 2256294, મેદસ્વી પુરુષ ધૂમ્રપાન કરનારાઓ માટે ક્લિનિકલ ટ્રાયલના પ્રથમ તબક્કાના પૂર્વ-ભરતી તબક્કામાં પ્રવેશ્યું છે. ઇકોસિસ મનુષ્યો, સાથી પ્રાણીઓ અને ઘોડાઓમાં લાંબી પીડાની સારવાર માટે એસઇએચ અવરોધકોની રચના કરે છે અને લાગુ કરે છે. ઈ. સી. 1728 અવરોધક અશ્વ લેમિનાઇટિસની સફળતાપૂર્વક સારવાર કરે છે અને કૂતરાઓ અને બિલાડીઓમાં બળતરા પીડાને દૂર કરે છે અને હાલમાં ઘોડાઓમાં તબીબી પરીક્ષણો હેઠળ છે. એસ. ઇ. એચ. અવરોધક ઇ. સી. 5026 ને ડાયાબિટીક ન્યુરોપથી માટે ઉપચારાત્મક તરીકે પસંદ કરવામાં આવ્યું છે અને તાજેતરમાં તબક્કા 1 ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં પ્રવેશ કર્યો છે. આમ, ઉપચારાત્મક લક્ષ્ય તરીકે એસ. ઇ. એચ. માં રસ ચાલુ રહે છે. ક્રિયાની બહુવિધ પદ્ધતિઓ સાથે નાના-પરમાણુ થ્રોમ્બોલિટિક તરીકે વર્ણવવામાં આવેલી અન્ય દવા, એસએમટીપી-7, એસઇએચ અવરોધક તરીકે કામ કરતી હોવાનું જાણવા મળ્યું છે, પરંતુ તે હજુ પણ પ્રારંભિક પ્રાયોગિક તબક્કામાં છે. એસ. ઇ. એચ. અવરોધના સંભવિત ઉપચારાત્મક મૂલ્યનો એક સંકેત માનવ વસ્તીમાં એસ. ઇ. એચ. ના શારીરિક રીતે સંબંધિત સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ પોલીમોર્ફિઝમ્સ (એસ. એન. પી.) ની તપાસ કરતા અભ્યાસોમાંથી આવે છે. ધ કોરોનરી આર્ટરી રિસ્ક ડેવલપમેન્ટ ઇન યંગ એડલ્ટ્સ (CARDIA) અને ધ એથરોસ્ક્લેરોસિસ રિસ્ક ઇન કોમ્યુનિટીઝ (એ. આર. આઈ. સી.) બંને કોરોનરી હૃદય રોગ સાથે એસ. ઇ. એચ. કોડિંગ પ્રદેશમાં સંકળાયેલ એસ. એન. પી. નો અભ્યાસ કરે છે. આ અભ્યાસોમાં, બે બિનઅનુભવી SNP ની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, R287Q અને K55R. R287Q સૌથી વધુ વારંવારના એલીલમાં 287ની સ્થિતિમાં આર્જિનિનને ગ્લુટામાઇનમાં બદલે છે, જ્યારે K55R 55ની સ્થિતિમાં લાઇસિનને આર્જિનિનમાં બદલે છે. R287Q કાર્ડિયા અભ્યાસમાં ભાગ લેતી આફ્રિકન અમેરિકન વસ્તીમાં કોરોનરી ધમની કેલ્સિફિકેશન સાથે સંકળાયેલું હતું. કે55આર એલીલ એઆરઆઇસી અભ્યાસમાં ભાગ લેનારા કોકેશિયનોમાં કોરોનરી હૃદય રોગ વિકસાવવાના જોખમ સાથે સંકળાયેલું છે, જ્યાં તે પુરૂષ હોમોઝાયગોટ્સમાં હાયપરટેન્શન અને ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોકના ઊંચા જોખમ સાથે પણ સંકળાયેલું હતું. નોંધો સંદર્ભો વધુ વાંચન ઇસી 3.1.3 ઇસી 3.3.2