Drug delivery to the brain
મગજમાં દવા પહોંચાડવી એ મગજમાં લોહી-મગજના અવરોધમાંથી ઉપચારાત્મક રીતે સક્રિય અણુઓ પસાર કરવાની પ્રક્રિયા છે. આ એક જટિલ પ્રક્રિયા છે જે મગજના જટિલ શરીરરચના તેમજ રક્ત-મગજ અવરોધના વિશેષ જોડાણો દ્વારા લાદવામાં આવેલા પ્રતિબંધોને ધ્યાનમાં લેવી આવશ્યક છે. એનાટોમી રક્ત-મગજનો અવરોધ મગજની રક્તવાહિનીઓને અસ્તર કરતા એન્ડોથેલિયલ કોષો વચ્ચેના ખાસ ચુસ્ત જોડાણો દ્વારા રચાય છે. તમામ પેશીઓની રક્ત વાહિનીઓમાં એન્ડોથેલિયલ કોષોનું આ મોનોલેયર હોય છે, જો કે માત્ર મગજના એન્ડોથેલિયલ કોષોમાં ચુસ્ત જોડાણો હોય છે જે મગજની પેશીઓમાં મોટાભાગના પદાર્થોના નિષ્ક્રિય પ્રસારને અટકાવે છે. આ ચુસ્ત જંકશનનું માળખું સૌપ્રથમ 1960ના દાયકામાં ટોમ રીસ, મોરિસ ક્રાનોવ્સ્કી અને મિલ્ટન બ્રાઇટમેન દ્વારા નક્કી કરવામાં આવ્યું હતું. વધુમાં, એસ્ટ્રોસાઇટિક "અંતિમ પગ", એસ્ટ્રોસાઇટિક પ્રક્રિયાઓના અંતિમ પ્રદેશો, મગજની કેશિકા એન્ડોથેલિયલ કોષોની બહારની બાજુને ઘેરી લે છે. એસ્ટ્રોસાઇટ્સ એ મગજ અને કરોડરજ્જુમાં મર્યાદિત ગ્લિયલ કોષો છે અને મગજના એન્ડોથેલિયલ કોષોમાં રક્ત-મગજ અવરોધ ગુણધર્મો જાળવવામાં મદદ કરે છે. ફિઝિયોલોજી રક્ત-મગજના અવરોધનું મુખ્ય કાર્ય મગજનું રક્ષણ કરવાનું અને તેને સંભવિત રીતે લોહીના પ્રવાહમાં રહેલા હાનિકારક ઝેરથી અલગ રાખવાનું છે. તે તેની રચનાને કારણે આ પરિપૂર્ણ કરે છે, જેમ કે શરીરમાં સામાન્ય રીતે તે માળખું તેના કાર્યને વ્યાખ્યાયિત કરે છે. એન્ડોથેલિયલ કોષો વચ્ચેના ચુસ્ત જોડાણો મોટા અણુઓ તેમજ ઘણા આયનોને જોડાણો વચ્ચેથી પસાર થતા અટકાવે છે. આ મગજની પેશીઓમાં પ્રવેશવા માટે અણુઓને એન્ડોથેલિયલ કોષોમાંથી પસાર થવા માટે દબાણ કરે છે, જેનો અર્થ છે કે તેમને એન્ડોથેલિયલ કોષોના કોષ પટલમાંથી પસાર થવું પડે છે. આ કારણે, માત્ર એવા અણુઓ કે જે લોહી-મગજના અવરોધને સરળતાથી પાર કરી શકે છે તે ખૂબ જ લિપિડ-દ્રાવ્ય છે. આ એકમાત્ર અણુઓ નથી કે જે લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરી શકે છે; ગ્લુકોઝ, ઓક્સિજન અને કાર્બન ડાયોક્સાઇડ લિપિડ-દ્રાવ્ય નથી પરંતુ મગજના સામાન્ય સેલ્યુલર કાર્યને ટેકો આપવા માટે સક્રિય રીતે અવરોધમાં પરિવહન થાય છે. હકીકત એ છે કે અણુઓએ એન્ડોથેલિયલ કોષોને સંપૂર્ણપણે પાર કરવા પડે છે, જે તેમને મગજમાં પ્રવેશતા અચોક્કસ કણો માટે એક સંપૂર્ણ અવરોધ બનાવે છે, જે મગજને કોઈપણ કિંમતે સુરક્ષિત કરવા માટે કામ કરે છે. ઉપરાંત, કારણ કે મોટાભાગના અણુઓ અવરોધ પાર પરિવહન થાય છે, તે માનવ શરીરના સૌથી મહત્વપૂર્ણ અંગ માટે હોમિયોસ્ટેસિસ જાળવવાનું ખૂબ જ અસરકારક કામ કરે છે. લોહી-મગજના અવરોધ સુધી દવાની પહોંચ દવાઓ માટે લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થવામાં મુશ્કેલી હોવાને કારણે, રક્ત-મગજના અવરોધને પાર કરવાની સંયોજનની ક્ષમતાને પ્રભાવિત કરતા પરિબળો નક્કી કરવા માટે એક અભ્યાસ હાથ ધરવામાં આવ્યો હતો. આ અભ્યાસમાં, તેઓએ લોહી-મગજના અવરોધમાં પ્રસરણની તપાસ કરવા માટે વિવિધ પરિબળોની તપાસ કરી. તેઓએ લિપોફિલિસિટી, ગિબ્સ એડસોર્પ્શન આઇસોથર્મ, કો સીએમસી પ્લોટ અને પાણી અને હવામાં દવાના સપાટી વિસ્તારનો ઉપયોગ કર્યો. તેઓએ એવા સંયોજનોને જોઈને શરૂઆત કરી કે જેમની રક્ત-મગજની પારગમ્યતા જાણીતી હતી અને તેમને સી. એન. એસ. + અથવા સી. એન. એસ.-એવા સંયોજનો માટે લેબલ કર્યું કે જે સરળતાથી અવરોધને પાર કરે છે અને જે નથી કરતા. ત્યારબાદ તેઓ લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવા માટે શું જરૂરી છે તે નક્કી કરવા માટે ઉપરોક્ત પરિબળોનું વિશ્લેષણ કરવા નીકળ્યા. તેમને જે મળ્યું તે થોડું આશ્ચર્યજનક હતું; દવા અવરોધમાંથી પસાર થવા માટે લિપોફિલિસિટી એ અગ્રણી લાક્ષણિકતા નથી. આ આશ્ચર્યજનક છે કારણ કે કોઈ એવું વિચારે છે કે લિપોફિલિક અવરોધમાંથી દવાને પસાર કરવાની સૌથી અસરકારક રીત તેની લિપોફિલિસિટી વધારવી છે, તે તારણ આપે છે કે તે આ તમામ લાક્ષણિકતાઓનું એક જટિલ કાર્ય છે જે દવાને લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થવામાં સક્ષમ બનાવે છે. અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે અવરોધ પારગમ્યતા "સપાટીની પ્રવૃત્તિના માપન પર આધારિત છે અને તે રસના પરમાણુના હાઇડ્રોફોબિક અને ચાર્જ અવશેષો બંનેના પરમાણુ ગુણધર્મોને ધ્યાનમાં લે છે". તેમને જાણવા મળ્યું કે કયા સંયોજનો રક્ત-મગજના અવરોધને પાર કરે છે અને શું નથી કરતા તેનો કોઈ સરળ જવાબ નથી. તેના બદલે, તે અણુની સપાટીની પ્રવૃત્તિ તેમજ સંબંધિત કદના જટિલ વિશ્લેષણ પર આધારિત છે. ડ્રગ ડિલિવરીમાં આવતી સમસ્યાઓ અન્ય સમસ્યાઓ માત્ર લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થવા ઉપરાંત ચાલુ રહે છે. આમાંથી પ્રથમ એ છે કે ઘણી વખત, જો કોઈ સંયોજન અવરોધને પાર કરે તો પણ, તે તેને એવી રીતે કરતું નથી કે દવા ઉપચારાત્મક રીતે સંબંધિત સાંદ્રતામાં હોય. આના ઘણા કારણો હોઈ શકે છે, સૌથી સરળ બાબત એ છે કે જે રીતે દવાનું ઉત્પાદન કરવામાં આવ્યું હતું તે માત્ર થોડી માત્રાને અવરોધમાંથી પસાર થવા દે છે. આનું બીજું કારણ શરીરમાં અન્ય પ્રોટીન સાથે બંધન હશે જે દવાને ઉપચારાત્મક રીતે સક્રિય થવા માટે બિનઅસરકારક બનાવે છે અથવા વળગી રહેલા પ્રોટીન સાથે અવરોધમાંથી પસાર થવામાં સક્ષમ છે. બીજી સમસ્યા જે ધ્યાનમાં લેવી આવશ્યક છે તે મગજની પેશીઓમાં ઉત્સેચકોની હાજરી છે જે દવાને નિષ્ક્રિય કરી શકે છે. દવા પટલમાંથી પસાર થવામાં સક્ષમ હોઈ શકે છે, પરંતુ એકવાર તે મગજની પેશીઓની અંદર આવે તે પછી તેને નકામું બનાવે છે. આ બધી સમસ્યાઓ છે જે મગજની પેશીઓને અસરકારક દવા ઉકેલો પહોંચાડવાના પ્રયાસમાં સંબોધિત થવી જોઈએ અને તેનો હિસાબ આપવો જોઈએ. સંભવિત ઉકેલો રક્ત-મગજના અવરોધમાં સારવાર પહોંચાડવા માટે એક્સોસોમ્સ પ્રોફેસર મેથ્યુ વુડની આગેવાની હેઠળના ઓક્સફર્ડ યુનિવર્સિટીના એક જૂથનો દાવો છે કે એક્સોસોમ્સ રક્ત-મગજના અવરોધને પાર કરી શકે છે અને સી. આર. એન. એ., એન્ટિસેન્સ ઓલિગોન્યુક્લિયોટાઇડ્સ, કેમોથેરાપ્યુટિક એજન્ટો અને પ્રોટીનને ખાસ કરીને ચેતાકોષોને વ્યવસ્થિત રીતે (લોહીમાં) દાખલ કર્યા પછી પહોંચાડી શકે છે. કારણ કે આ એક્સોસોમ્સ લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવામાં સક્ષમ છે, આ પ્રોટોકોલ સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમમાં દવાઓની નબળી ડિલિવરીના મુદ્દાને હલ કરી શકે છે અને અન્ય રોગો વચ્ચે અલ્ઝાઇમર, પાર્કિન્સન રોગ અને મગજના કેન્સરનો ઉપચાર કરી શકે છે. પ્રયોગશાળાને તાજેતરમાં ક્લિનિકમાં ખ્યાલને અનુવાદિત કરવા માટે 14 શૈક્ષણિક સંસ્થાઓ, બે બાયોટેકનોલોજી કંપનીઓ અને સાત ફાર્માસ્યુટિકલ કંપનીઓના અગ્રણી નિષ્ણાતોને એક મુખ્ય નવા €30 મિલિયન પ્રોજેક્ટ એનાયત કરવામાં આવ્યો છે. પ્રો-ડ્રગ્સ આ લિપોફિલિક પરમાણુઓ સાથે તબીબી રીતે સક્રિય અણુઓને છૂપાવવાની પ્રક્રિયા છે જે તેને લોહી-મગજના અવરોધમાંથી વધુ સારી રીતે છુપાવવાની મંજૂરી આપે છે. દવાઓ વધુ લિપોફિલિક ઘટકો અથવા માળખાઓનો ઉપયોગ કરીને છૂપાવી શકાય છે. દવાનું આ સ્વરૂપ લિપોફિલિક અણુઓને કારણે નિષ્ક્રિય રહેશે પરંતુ પછી તે સક્રિય થશે, ક્યાં તો એન્ઝાઇમ ડિગ્રેડેશન દ્વારા અથવા દવાને તેના સક્રિય સ્વરૂપમાં છોડવા માટે લિપોફિલિક વેશને દૂર કરવા માટેની અન્ય કોઈ પદ્ધતિ દ્વારા. આ પ્રો-ડ્રગ્સમાં હજુ પણ કેટલીક મોટી ખામીઓ છે. જેમાંથી પ્રથમ એ છે કે પ્રો-ડ્રગ અવરોધમાંથી પસાર થઈ શકે છે અને પછી તેના સક્રિય સ્વરૂપમાં દવાને મુક્ત કર્યા વિના અવરોધમાંથી ફરીથી પસાર થઈ શકે છે. બીજું એ છે કે આ પ્રકારના અણુઓનું સંપૂર્ણ કદ લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થવું હજુ પણ મુશ્કેલ બનાવે છે. પેપ્ટાઇડ માસ્કિંગ પ્રો-ડ્રગ્સના વિચારની જેમ, દવાઓની રાસાયણિક રચનાને ઢાંકવાની બીજી રીત એ છે કે પેપ્ટાઇડની લાક્ષણિકતાઓને અન્ય પરમાણુ જૂથો સાથે જોડીને ઢાંકવામાં આવે છે જે લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થવાની શક્યતા વધારે હોય છે. આનું ઉદાહરણ કોલેસ્ટેરોલને બદલે કોલેસ્ટેરિલ અણુનો ઉપયોગ છે જે દવાની પાણીમાં દ્રાવ્ય લાક્ષણિકતાઓને છુપાવવા માટે કામ કરે છે. આ પ્રકારનું માસ્કિંગ તેમજ લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવામાં મદદ કરે છે. તે મગજમાં પેપ્ટાઇડ-ડિગ્રેડિંગ ઉત્સેચકોમાંથી ડ્રગ પેપ્ટાઇડને ઢાંકવાનું પણ કામ કરી શકે છે તેમજ દવા સાથે "ટાર્ગેટોર" પરમાણુ જોડી શકાય છે જે તેને અવરોધમાંથી પસાર થવામાં મદદ કરે છે અને પછી એકવાર મગજની અંદર જાય છે, તે એવી રીતે અધોગતિ પામે છે કે દવા મગજમાંથી પાછા પસાર થઈ શકતી નથી. એકવાર દવા અવરોધમાંથી પાછા પસાર ન થઈ શકે તે પછી દવાને કેન્દ્રિત કરી શકાય છે અને ઉપચારાત્મક ઉપયોગ માટે અસરકારક બનાવી શકાય છે. જો કે, આમાં ખામીઓ પણ છે. એકવાર દવા મગજમાં આવી જાય પછી એક બિંદુ હોય છે જ્યાં મગજની પેશીઓમાં વધુ પડતા પ્રમાણને રોકવા માટે તેને ઘટાડવાની જરૂર હોય છે. જો દવા લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પાછું પસાર ન થઈ શકે, તો તે માત્રાના મુદ્દાઓને સંયોજિત કરે છે અને તીવ્ર દેખરેખની જરૂર પડશે. આ અસરકારક બનવા માટે મગજની પેશીઓમાંથી દવાના સક્રિય સ્વરૂપને દૂર કરવા માટે એક પદ્ધતિ હોવી આવશ્યક છે. રિસેપ્ટર-મધ્યસ્થી પર્મેબિલિટાઇઝર્સ આ દવા સંયોજનો છે જે લોહી-મગજના અવરોધની પારગમ્યતામાં વધારો કરે છે. અવરોધની પ્રતિબંધકતા ઘટાડીને, તેમાંથી પસાર થવા માટે અણુ મેળવવાનું ખૂબ સરળ છે. આ દવાઓ રક્તમાં ઓસ્મોટિક દબાણને વધારીને અસ્થાયી રૂપે રક્ત-મગજના અવરોધની પારગમ્યતામાં વધારો કરે છે જે એન્ડોથેલિયલ કોષો વચ્ચેના ચુસ્ત જોડાણોને ઢીલું પાડે છે. ચુસ્ત જંકશનને ઢીલું કરીને [IV] દ્વારા દવાઓનું સામાન્ય ઈન્જેક્શન થઈ શકે છે અને મગજમાં પ્રવેશવા માટે અસરકારક બની શકે છે. આ દવાઓ સાથે સંકળાયેલા જોખમને કારણે આ ખૂબ જ નિયંત્રિત વાતાવરણમાં કરવું આવશ્યક છે. સૌપ્રથમ, મગજ એવા અણુઓથી ભરાઈ શકે છે જે લોહીના પ્રવાહમાં તરતા હોય છે જે સામાન્ય રીતે અવરોધ દ્વારા અવરોધિત થાય છે. બીજું, જ્યારે ચુસ્ત જંકશન છૂટક થાય છે, ત્યારે મગજના હોમિયોસ્ટેસિસને પણ દૂર કરી શકાય છે, જેના પરિણામે હુમલા અને મગજના નબળા કાર્યમાં પરિણમી શકે છે. નેનોપાર્ટિકલ્સ સૌથી આશાસ્પદ દવા વિતરણ પ્રણાલી નેનોપાર્ટિકલ વિતરણ પ્રણાલીઓનો ઉપયોગ કરી રહી છે, આ એવી પ્રણાલીઓ છે જ્યાં દવા લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવામાં સક્ષમ નેનોપાર્ટિકલ સાથે બંધાયેલી હોય છે. નેનોપાર્ટિકલ્સ માટે સૌથી આશાસ્પદ સંયોજન હ્યુમન સીરમ આલ્બ્યુમિન (એચએસએ) છે. આનો મુખ્ય ફાયદો એ છે કે એચ. એસ. એ. થી બનેલા કણો ગંભીર આડઅસરો વિના સારી રીતે સહન થાય છે તેમજ આલ્બ્યુમિન કાર્યાત્મક જૂથોનો ઉપયોગ સપાટીના ફેરફાર માટે થઈ શકે છે જે ચોક્કસ કોષને ગ્રહણ કરવા માટે પરવાનગી આપે છે. આ નેનોપાર્ટિકલ્સ યજમાન દવાઓ વહન કરતા લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. નેનોપાર્ટિકલ્સની અસરકારકતા વધારવા માટે, વૈજ્ઞાનિકો નેનોપાર્ટિકલ્સ પર આવરણ લગાવવાનો પ્રયાસ કરી રહ્યા છે જેથી તેઓ લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવા માટે વધુ અસરકારક બની શકે. અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે "પોલીસોર્બેટ 80 સાથે [નેનોપાર્ટિકલ્સ] ના ઓવરકોટિંગથી મગજમાં ડોક્સોરોબિસિનની સાંદ્રતા 6 માઇક્રોગ્રામ/ગ્રામ એટલે કે વી પછી પ્રાપ્ત થઈ છે. એકલા દવાના ઈન્જેક્શન અથવા અનકોટેડ નેનોપાર્ટિકલમાં કોઈ શોધી શકાય તેવા વધારાની સરખામણીમાં 5 મિલીગ્રામ/કિલો "નું ઈન્જેક્શન. આ ખૂબ જ નવું વિજ્ઞાન અને ટેકનોલોજી છે તેથી આ પ્રક્રિયાની વાસ્તવિક અસરકારકતા સંપૂર્ણપણે સમજી શકાઇ નથી. સંશોધન ભલે ગમે તેટલું નાનું હોય, પરિણામો આશાસ્પદ છે, જે મગજના વિવિધ રોગોની સારવારમાં નેનો ટેકનોલોજીને આગળ વધારવાનો માર્ગ દર્શાવે છે. લોડેડ માઇક્રોબબલ-ઉન્નત કેન્દ્રિત અલ્ટ્રાસાઉન્ડ માઇક્રોબબલ્સ એ મોનો-લિપિડ્સના નાના "પરપોટા" છે જે લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થવામાં સક્ષમ છે. તેઓ લિપોફિલિક પરપોટા બનાવે છે જે સરળતાથી અવરોધમાંથી પસાર થઈ શકે છે. જોકે આમાં એક અવરોધ એ છે કે આ સૂક્ષ્મ પરપોટા મોટા હોય છે, જે મગજમાં તેમના પ્રસારને અટકાવે છે. કેન્દ્રિત અલ્ટ્રાસાઉન્ડ દ્વારા આનો પ્રતિકાર કરવામાં આવે છે. અલ્ટ્રાસાઉન્ડ સ્થાનિક વિસ્તારોમાં ચુસ્ત જંકશનમાં દખલ કરીને લોહી-મગજના અવરોધની અભેદ્યતામાં વધારો કરે છે. આ માઇક્રોબબલ્સ સાથે જોડાઈને માઇક્રોબબલ્સ માટે પ્રસરણના ખૂબ જ ચોક્કસ વિસ્તાર માટે પરવાનગી આપે છે, કારણ કે તેઓ માત્ર ત્યાં જ ફેલાઈ શકે છે જ્યાં અલ્ટ્રાસાઉન્ડ અવરોધને વિક્ષેપિત કરે છે. આની પૂર્વધારણા અને ઉપયોગીતા એ અવરોધમાંથી ફેલાવવા અને ચોક્કસ વિસ્તારને લક્ષ્ય બનાવવા માટે સક્રિય દવા સાથે માઇક્રો બબલને લોડ કરવાની સંભાવના છે. દવાના વિતરણ માટે આને વ્યવહારુ ઉકેલ બનાવવા માટે ઘણા મહત્વપૂર્ણ પરિબળો છે. પ્રથમ એ છે કે લોડ થયેલ માઇક્રો બબલ અનલોડ કરેલા બબલ કરતા નોંધપાત્ર રીતે મોટો હોવો જોઈએ નહીં. આ સુનિશ્ચિત કરે છે કે પ્રસરણ સમાન હશે અને અલ્ટ્રાસાઉન્ડ વિક્ષેપ પ્રસરણને પ્રેરિત કરવા માટે પૂરતો હશે. બીજું પરિબળ જે નક્કી કરવું આવશ્યક છે તે લોડ થયેલ માઇક્રો-બબલની સ્થિરતા છે. આનો અર્થ એ છે કે શું દવા સંપૂર્ણપણે પરપોટામાં જાળવી રાખવામાં આવી છે અથવા ત્યાં લિકેજ છે. છેલ્લે, તે નક્કી કરવું આવશ્યક છે કે એકવાર દવા લોહી-મગજના અવરોધમાંથી પસાર થઈ જાય પછી તેને માઇક્રો બબલમાંથી કેવી રીતે છોડવી. અભ્યાસોએ પ્રાણીઓના નમૂનાઓમાં મગજમાં ચોક્કસ સ્થળોએ દવાઓ મેળવવા માટે આ પદ્ધતિની અસરકારકતા દર્શાવી છે. રેટ્રોમેટાબોલિક ડ્રગ ડિઝાઇન સંદર્ભો વહીવટના માર્ગો પણ જુઓ.