Mitotic exit
માઇટોટિક એક્ઝિટ એ એક મહત્વપૂર્ણ સંક્રમણ બિંદુ છે જે માઇટોસિસના અંત અને કોષ માટે નવા જી1 તબક્કાની શરૂઆતને સૂચવે છે, અને કોષને ચોક્કસ નિયંત્રણ પદ્ધતિઓ પર આધાર રાખવાની જરૂર છે જેથી ખાતરી કરી શકાય કે એકવાર તે માઇટોસિસમાંથી બહાર નીકળે, જ્યાં સુધી તે જી1, એસ અને જી2 તબક્કાઓમાંથી પસાર ન થાય અને તમામ જરૂરી ચેકપોઇન્ટ્સ પસાર ન કરે ત્યાં સુધી તે ક્યારેય માઇટોસિસમાં પરત ન આવે. સાયક્લિન્સ, સાયક્લિન-ડિપેન્ડન્ટ કિનેઝ (સી. ડી. કે.), યુબીક્વિટિન લિગેઝ, સાયક્લિન-ડિપેન્ડન્ટ કિનેઝના ઇન્હિબિટર્સ અને રિવર્સિબલ ફોસ્ફોરિલેશન સહિતના ઘણા પરિબળો કોષ ચક્રની ઘટનાઓ સૌથી ઓછી ભૂલો સાથે યોગ્ય ક્રમમાં થાય છે તેની ખાતરી કરવા માટે માઇટોટિક બહાર નીકળવાને નિયંત્રિત કરે છે. માઇટોસિસનો અંત સ્પિન્ડલ બ્રેકડાઉન, ટૂંકી કાઇનેટોકોર માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સ અને એસ્ટ્રલ (નોન-કાઇનેટોકોર) માઇક્રોટ્યુબ્યુલ્સની ઉચ્ચારણ વૃદ્ધિ દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે. સામાન્ય યુકેરીયોટિક કોષ માટે, માઇટોટિક બહાર નીકળવું અપરિવર્તનીય છે. પ્રોટીઓલિટિક અધોગતિ યુકેરીયોટિક મોડેલ જીવતંત્રમાં માઇટોટિક બહાર નીકળવાની અપરિવર્તનીયતાને પ્રોત્સાહન આપવા માટે કોષ દ્વારા ઉપયોગમાં લેવાતી નિયંત્રણ પદ્ધતિઓના સંદર્ભમાં ઘણી અટકળો કરવામાં આવી હતી, ઉભરતા યીસ્ટ સૅકરોમાઇસીસ સેરેવિસિયા. કોષ ચક્ર નિયમનકારોનું પ્રોટીઓલિટિક અધઃપતન અને સાયક્લિન-આધારિત કિનસેસના સ્તરો પર અનુરૂપ અસરોને એક પદ્ધતિ તરીકે પ્રસ્તાવિત કરવામાં આવી હતી જે યુકેરીયોટિક કોષ ચક્ર અને ખાસ કરીને મેટાફેઝ-ટુ-એનાફેઝ સંક્રમણને પ્રોત્સાહન આપે છે. આ સિદ્ધાંતમાં, એનાફેઝ પ્રમોટિંગ કોમ્પ્લેક્સ (APC), યુબીક્વિટિન લિગેઝનો એક વર્ગ, માઇટોટિક બહાર નીકળવાને પ્રોત્સાહન આપવા માટે માઇટોટિક સાયક્લિન્સ (Clb2) અને એનાફેઝ-અવરોધક પરિબળો (PDS1, CUT2) ના અધઃપતનને સરળ બનાવે છે. એ. પી. સી. પ્રોટીઝોમ દ્વારા અધોગતિ માટે માઇટોટિક સાયક્લિન્સના એન. એચ. 2-ટર્મિનલ ડોમેનમાં વિનાશ બોક્સ (ડી બોક્સ) તરીકે ઓળખાતા નવ-એમિનો એસિડ મોટિફને સર્વવ્યાપક બનાવે છે. સી. ડી. સી. 20 (એ. પી. સી.-સી. ડી. સી. 20) ના સહયોગથી એ. પી. સી. સર્વવ્યાપક છે અને પ્રારંભિક તબક્કે અધોગતિ માટે માઇટોટિક સાયક્લિન્સ (સી. એલ. બી. 2) ને લક્ષ્ય બનાવે છે. સાથે સાથે, APC-Cdc20 સેક્યુરિનના અધઃપતનમાં મધ્યસ્થી કરે છે, જે એનાફેઝની શરૂઆતમાં બંધન દ્વારા અલગ થવામાં અટકાવે છે. મુક્ત થયેલ અને સક્રિય ક્લેવ્ઝ કોહેસિનને અલગ કરે છે જે બહેન ક્રોમેટિડ્સને એકસાથે રાખે છે, બહેન ક્રોમેટિડ્સને અલગ કરવાની સુવિધા આપે છે અને ન્યુક્લિયોલસમાંથી Cdc14 ના પ્રકાશનને પ્રોત્સાહન આપીને માઇટોટિક બહાર નીકળવાની શરૂઆત કરે છે. પછીના તબક્કામાં, સી. ડી. કે. 1 નું ડાઉનરેગ્યુલેશન અને સી. ડી. સી. 14 નું સક્રિયકરણ, સી. ડી. એચ. 1-સક્રિય ફોસ્ફેટેઝ, સી. ડી. એચ. 1 (એ. પી. સી.-સી. ડી. એચ. 1) સાથે જોડાણમાં એ. પી. સી. ની રચનાને પ્રોત્સાહન આપે છે જેથી સી. એલ. બી. 2 ને ઘટાડી શકાય. સી. ડી. સી. 20 અને સી. ડી. એચ. 1, જે એ. પી. સી. ના સક્રિયકર્તા છે, સર્વવ્યાપકતા માટે સેક્યુરિન અને બી-પ્રકારનાં સાયક્લિન્સ (સી. એલ. બી.) જેવા સબસ્ટ્રેટ્સની ભરતી કરે છે. સી. ડી. કે. 1-સી. એલ. બી. 2 કોમ્પ્લેક્સથી ફોસ્ફોરાયલેટ પ્રોટીન જે સ્પિન્ડલ ડાયનેમિક્સમાં સામેલ છે જેમ કે સ્લી 15, એસે 1 અને આસ્ક 1, સ્પિન્ડલ વિસ્તરણ અને રંગસૂત્ર વિભાજનને પ્રોત્સાહન આપવામાં આવે છે, જે માઇટોટિક બહાર નીકળવાની સુવિધા આપે છે. યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રમાં પ્રોટીઓલિટિક અધઃપતનના મહત્વએ કોષ વિભાજનના દ્રષ્ટિકોણને એક સરળ કિનેઝ કાસ્કેડ તરીકે વધુ જટિલ પ્રક્રિયામાં બદલી નાખ્યો જેમાં ફોસ્ફોરાયલેશન, સર્વવ્યાપકતા અને પ્રોટીઓલિસિસ વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ જરૂરી છે. જો કે, આઈ. એન. એમ.-પી. પી. 1 (એ. ટી. પી. એનાલોગ)-સંવેદનશીલ સી. ડી. કે. એલીલ, સી. ડી. સી. 28-એ. એસ. 1 સાથે ઉભરતા યીસ્ટના કોષોનો ઉપયોગ કરતા પ્રયોગોએ સાબિત કર્યું કે અપરિવર્તનીય માઇટોટિક બહાર નીકળવા માટે બી-પ્રકારનાં સાયક્લિન્સ (સી. એલ. બી.) નો નાશ જરૂરી નથી. સી. એલ. બી. 2 અધોગતિએ અપરિવર્તનીય માઇટોટિક બહાર નીકળવાને ટ્રિગર કરવા માટે જરૂરી સી. ડી. કે. 1-અવરોધ સમયગાળાને ટૂંકો કર્યો હતો જે સૂચવે છે કે સાયક્લિન પ્રોટીઓલિસિસ તેની ક્રિયાના ધીમા સમયગાળાને કારણે યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રની ગતિશીલ પ્રકૃતિમાં ફાળો આપે છે પરંતુ અપરિવર્તનીય કોષ ચક્ર સંક્રમણોને ટ્રિગર કરવામાં મુખ્ય નિર્ણાયક પરિબળ બનવાની શક્યતા નથી. SIC1 સ્તરની શોધો કરવામાં આવી હતી જે યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રના નિયમનમાં સાયક્લિન-આધારિત કિનેઝના અવરોધકોના સ્તરનું મહત્વ સૂચવે છે. ખાસ કરીને, ઉભરતા યીસ્ટમાં સી. એલ. બી.-સી. ડી. કે. સંકુલના સ્ટોઇકિયોમેટ્રિક અવરોધક એસ. આઈ. સી. 1 નું સ્તર, એસ તબક્કાના કિનસેસને ઉલટાવી ન શકાય તે રીતે સક્રિય કરીને ઉલટાવી ન શકાય તેવા જી 1-એસ સંક્રમણમાં ખાસ કરીને મહત્વપૂર્ણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. Sic1 સ્તર અપરિવર્તનીય માઇટોટિક એક્ઝિટ (M-G1 સંક્રમણ) તેમજ G1-S સંક્રમણમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. માઇટોસિસ દરમિયાન, સી. ડી. કે. 1 નું ઘટતું સ્તર સી. ડી. સી. 14 ના સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે, જે એક ફોસ્ફેટેઝ છે જે સી. ડી. એચ. 1 અને એસ. આઈ. સી. 1 પ્રોટીનના ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ એક્ટિવેટર સ્વી 5 ના સક્રિયકરણ દ્વારા સી. ડી. કે. 1 નો પ્રતિકાર કરે છે. જ્યારે Sic1નું ચોક્કસ નીચા સ્તરે અધોગતિ થવાથી S તબક્કાની શરૂઆત થઈ, ત્યારે અપરિવર્તનીય માઇટોટિક બહાર નીકળવા માટે ચોક્કસ ઉચ્ચ સ્તર પર Sic1નું સંચય જરૂરી હતું. જ્યારે બી-પ્રકારનાં સાયક્લિન્સનું અધઃપતન બિન-વિઘટનક્ષમ સી. એલ. બી. એસ. અથવા પ્રોટીઝોમ અવરોધકોની અભિવ્યક્તિ દ્વારા અવરોધિત કરવામાં આવ્યું હોય ત્યારે પણ સી. ડી. કે. 1-અવરોધકો માઇટોટિક બહાર નીકળવા માટે પ્રેરિત કરી શકે છે. જો કે, સિસ્ટર ક્રોમેટિડ્સ અલગ થવામાં નિષ્ફળ ગયા, અને એકવાર અવરોધકો ધોવાઇ ગયા પછી કોષો માઇટોસિસમાં પાછા ફર્યા, જે સૂચવે છે કે સાઇક્લિન અધોગતિથી સ્વતંત્ર રીતે ઉલટાવી ન શકાય તેવી માઇટોટિક બહાર નીકળવા માટે અવરોધકોનું થ્રેશોલ્ડ સ્તર પ્રાપ્ત કરવાની જરૂર છે. G1-S સંક્રમણની સરખામણીમાં માઇટોટિક બહાર નીકળવા માટે જરૂરી Sic1 સ્તરના વિવિધ થ્રેશોલ્ડ હોવા છતાં, Sic1 નું સ્તર CDK ની પ્રવૃત્તિને અવરોધિત કરીને યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રને નિયંત્રિત કરવામાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. ગતિશીલ પ્રણાલીઓનો અભિગમ કારણ કે યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રમાં વિવિધ પ્રોટીન અને નિયમનકારી ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓનો સમાવેશ થાય છે, વધુ સારા વિશ્લેષણ માટે જટિલ જૈવિક સર્કિટને સામાન્ય માળખામાં સરળ બનાવવા માટે ગતિશીલ પ્રણાલીઓનો અભિગમ અપનાવી શકાય છે. ચાર સંભવિત ઇનપુટ/આઉટપુટ સંબંધો પૈકી, Sic1 સ્તર અને માઇટોટિક એક્ઝિટ વચ્ચેનો સંબંધ APC-Cdh1, Sic1 અને Clb2-Cdk1 વચ્ચેના પ્રતિસાદ દ્વારા સંચાલિત અપરિવર્તનીય બિસ્ટેબલ સ્વીચની લાક્ષણિકતાઓ દર્શાવે છે. બાયસ્ટેબિલિટી કોષ ચક્ર નિયંત્રણ અને સેલ્યુલર તફાવત જેવા જૈવિક કાર્યોને નિયંત્રિત કરવા માટે જાણીતી છે અને ઘણા સેલ્યુલર નિયમનકારી નેટવર્કમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે. બિસ્ટેબલ ઇનપુટ/આઉટપુટ સંબંધ બે દ્વિભાજન બિંદુઓ સાથે બે સ્થિર સ્થિતિઓ દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે. બે દ્વિભાજન બિંદુઓ દ્વારા ચિહ્નિત દ્વિગુણિતતાના ક્ષેત્રમાં એક ચોક્કસ ઇનપુટ માટે બહુવિધ આઉટપુટ શક્ય છે. વધુમાં, દ્વિસ્તરીય સંબંધ ઉન્માદ દર્શાવે છેઃ અંતિમ સ્થિતિ/આઉટપુટ ઇનપુટના ઇતિહાસ તેમજ ઇનપુટના વર્તમાન મૂલ્ય પર આધાર રાખે છે કારણ કે સિસ્ટમમાં મેમરી હોય છે. એક દ્વિભાજન બિંદુ નકારાત્મક નિયંત્રણ પરિમાણ મૂલ્ય ધરાવે છે (દ્વિભાજન બિંદુ અક્ષની બીજી બાજુએ હોય છે), જેના પરિણામે બે સ્થિર સ્થિતિઓ વચ્ચે જોડાણ તૂટી જાય છે અને એક સ્થિતિમાંથી બીજી સ્થિતિમાં સંક્રમણની અપરિવર્તનીયતા થાય છે. માઇટોટિક બહાર નીકળવાના સંદર્ભમાં, બે સ્થિર સ્થિતિઓને માઇટોસિસ અને G1 તબક્કા દ્વારા વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવે છે. એકવાર SIC1 સ્તર (ઇનપુટ) થ્રેશોલ્ડની બહાર એકઠા થાય છે, ત્યારે મિટોસિસ (સ્થિર સ્થિતિ I) થી G1 તબક્કા (સ્થિર સ્થિતિ II) માં ઉલટાવી ન શકાય તેવું સંક્રમણ થાય છે. અપૂર્ણ વાતાવરણમાં, એકમાત્ર વિભાજન જે અકબંધ રહે છે તે સેડલ-નોડ વિભાજન છે. સેડલ-નોડનું વિભાજન તૂટી જતું નથી (સેડલ-નોડ એ અપેક્ષિત સામાન્ય વર્તન છે), જ્યારે અપૂર્ણતાની હાજરીમાં ટ્રાન્સક્રિટિકલ અને પિચફોર્કનું વિભાજન તૂટી જાય છે. આમ, અપૂર્ણ જૈવિક વિશ્વમાં અસ્તિત્વ ધરાવતું એકમાત્ર એક-પરિમાણીય વિભાજન એ સેડલ-નોડ વિભાજન છે. M-G1 સંક્રમણ અને Sic1 સ્તર વચ્ચેના દ્વિસ્તરીય સંબંધને બે સેડલ-નોડ દ્વિભાજનના આકૃતિ તરીકે રજૂ કરી શકાય છે જેમાં નિયંત્રણ પરિમાણમાં નાના ફેરફાર સાથે સિસ્ટમની વર્તણૂક ગુણાત્મક રીતે બદલાય છે, જે Sic1 ની માત્રા છે. સિસ્ટમ-સ્તર પ્રતિસાદ કારણ કે કોષ ચક્રનું વર્તન એમ-જી 1 સંક્રમણ સ્થિતિમાં એસ. આઈ. સી. 1 ની માત્રા પર વિવેચનાત્મક રીતે આધાર રાખે છે, એસ. આઈ. સી. 1 ની માત્રા સિસ્ટમ-સ્તર પ્રતિસાદ દ્વારા કડક રીતે નિયંત્રિત થાય છે. કારણ કે Cdk1-Clb2 ફોસ્ફોરાઇલેટિંગ Sic1 દ્વારા Sic1 ને અટકાવે છે અને સર્વવ્યાપકતા દ્વારા અધઃપતન માટે Sic1 ને ઉપલબ્ધ કરાવે છે, Cdk1-Clb2 નું APC-Cdh1-આધારિત અધઃપતન માત્ર ઉપલબ્ધ Cdk1-Clb2 સંકુલના સ્તરમાં ઘટાડો જ કરતું નથી પણ Sic1 ના સ્તરમાં પણ વધારો કરે છે જે બદલામાં Cdk1-Clb2 ના કાર્યને વધુ અવરોધે છે. બેવડા નકારાત્મક પ્રતિસાદ લૂપનું આ સક્રિયકરણ એ. પી. સી.-સી. ડી. સી. 20-આધારિત સી. ડી. કે. 1-સી. એલ. બી. 2 ના અધઃપતન અને ન્યુક્લિયોલર પ્રોટીન નેટ 1/સી. એફ. આઈ. 1 માંથી સી. ડી. સી. 14 ના પ્રકાશનથી શરૂ થાય છે. FEAR (Cdc14 અર્લી એનાફેઝ રીલીઝ) પાથવે Net1ના Clb2-Cdk1-આશ્રિત ફોસ્ફોરાયલેશનને સરળ બનાવે છે જે ક્ષણિક રીતે Net1માંથી Cdc14ને મુક્ત કરે છે. પ્રકાશિત Cdc14 અને Clb2-Cdk1 સંકુલ સ્પિન્ડલ બનાવે છે જે માઇટોટિક એક્ઝિટ નેટવર્ક (MEN) ને સક્રિય કરે છે. એમ. ઇ. એન. ન્યુક્લિયોલસમાંથી સી. ડી. સી. 14ના સતત પ્રકાશનને મંજૂરી આપે છે, અને સી. ડી. સી. 14 સી. ડી. એચ. 1ને સક્રિય કરીને અને સી. આઈ. સી. 1 ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ એક્ટિવેટર સ્વી 5ના સક્રિયકરણ દ્વારા સી. આઈ. સી. 1ને સ્થિર કરીને સી. એલ. બી. 2-સી. ડી. કે. 1ની પ્રવૃત્તિને અટકાવે છે. Sic1 હકારાત્મક રીતે સ્વાઈ5ના અવરોધને મુક્ત કરવા માટે Cdk1-Cdk2ને અવરોધિત કરીને પોતાને નિયંત્રિત કરે છે, અને Cdh1 પણ હકારાત્મક રીતે MENના અવરોધને મુક્ત કરવા માટે Cdk2-Cdk1ને અવરોધિત કરીને પોતાને નિયંત્રિત કરે છે જે Cdc14 અને ત્યારબાદ પોતે Cdh1ને સક્રિય કરી શકે છે. એ. પી. સી.-સી. ડી. એચ. 1 અને એસ. આઈ. સી. 1 દ્વારા રચાયેલ ડબલ-નેગેટિવ ફીડબેક લૂપ, નીચી સી. એલ. બી. 2-સી. ડી. કે. 1 પ્રવૃત્તિ જાળવવા માટે જરૂરી છે કારણ કે સી. એલ. બી. 2 ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પરિબળો, એફ. કે. એચ. 2-એમ. સી. એમ. 1 એન. ડી. ડી. 1 કોમ્પ્લેક્સને સક્રિય કરીને તેના સંશ્લેષણને સ્વયં-સક્રિય કરે છે. અસરો યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રમાં વફાદાર અને સફળ કોષ વિભાજનની ખાતરી કરવા માટે વિવિધ ચેકપોઇન્ટ્સ અને પ્રતિસાદ લૂપ્સનો સમાવેશ થાય છે. ઉદાહરણ તરીકે, માઇટોસિસ દરમિયાન, જ્યારે ડુપ્લિકેટ રંગસૂત્રો માઇટોટિક સ્પિન્ડલ સાથે અયોગ્ય રીતે જોડાયેલા હોય છે, ત્યારે મેડ અને બબ સહિતના સ્પિન્ડલ એસેમ્બલી ચેકપોઇન્ટ (SAC) પ્રોટીન APC-Cdc20 ને એનાફેઝ અને B-પ્રકારનાં સાયક્લિન અધોગતિમાં પ્રવેશમાં વિલંબ કરવા માટે અટકાવે છે. વધુમાં, જ્યારે માઇટોટિક સ્પિન્ડલ્સને ખોટી રીતે ગોઠવવામાં આવે છે, ત્યારે MEN અને ત્યારબાદ Cdc14ને બુબ2 અને Bfa1-આધારિત રીતે અટકાવવામાં આવે છે જેથી માઇટોટિક સાયક્લિન્સના અધઃપતન અને એનાફેઝના પ્રવેશને અટકાવી શકાય. Sic1 એ એક સરસ ઉદાહરણ છે જે દર્શાવે છે કે કેવી રીતે સિસ્ટમો-સ્તરની પ્રતિક્રિયાઓ પર્યાવરણીય પરિસ્થિતિઓને સમજવા અને કોષ ચક્ર સંક્રમણોને ટ્રિગર કરવા માટે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. જો કે વાસ્તવિક M-G1 સંક્રમણ અસંખ્ય પ્રોટીન અને નિયમો સાથે સંકળાયેલું ખૂબ જ જટિલ છે, ગતિશીલ પ્રણાલીઓનો અભિગમ આ જટિલ પ્રણાલીને બે સેડલ-નોડ વિભાજન સાથે બિસ્ટેબલ ઇનપુટ/આઉટપુટ સંબંધમાં સરળ બનાવવાની મંજૂરી આપે છે જેમાં આઉટપુટ (માઇટોટિક એક્ઝિટ) Sic1 ની નિર્ણાયક સાંદ્રતા પર આધાર રાખે છે. એક-પરિમાણીય વિશ્લેષણનો ઉપયોગ કરીને, યુકેરીયોટિક કોષ ચક્રમાં ઘણા અપરિવર્તનીય સંક્રમણ બિંદુઓને સમજાવવાનું શક્ય બની શકે છે જે પ્રણાલી-સ્તરના નિયંત્રણ અને પ્રતિસાદ દ્વારા સંચાલિત થાય છે. અપરિવર્તનીય સંક્રમણ બિંદુઓના અન્ય ઉદાહરણોમાં પ્રારંભ (નવા કોષ વિભાજન ચક્ર માટે અપરિવર્તનીય પ્રતિબદ્ધતા) નો સમાવેશ થાય છે જેને અપરિવર્તનીય દ્વિસ્તરીય સ્વીચ દ્વારા સમજાવી શકાય છે, જેનું નિયંત્રણ પરિમાણ સી. એન. એન. 2, વી. આઈ. 5 અને એસ. બી. એફ. ને સંડોવતા પ્રણાલીગત પ્રતિસાદ દ્વારા ચુસ્તપણે નિયંત્રિત થાય છે. સંદર્ભો મિટોસિસ