IDH1
આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ 1 (એન. એ. ડી. પી. +), દ્રાવ્ય એ એક એન્ઝાઇમ છે જે મનુષ્યમાં રંગસૂત્ર 2 પર આઇ. ડી. એચ. 1 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજેનેસિસ આઇસોસિટ્રેટના ઓક્સિડેટીવ ડીકાર્બોક્સિલેશનને 2-ઓક્સોગ્લુટેરેટમાં ઉત્પ્રેરિત કરે છે. આ ઉત્સેચકો બે અલગ પેટા વર્ગના છે, જેમાંથી એક ઇલેક્ટ્રોન સ્વીકારનાર તરીકે NAD + નો ઉપયોગ કરે છે અને બીજું NADP +. પાંચ આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજેનેસિસ નોંધવામાં આવ્યા છેઃ ત્રણ એન. એ. ડી. +-આશ્રિત આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજેનેસિસ, જે મિટોકોન્ડ્રીયલ મેટ્રિક્સમાં સ્થાનિક બને છે, અને બે એન. એ. ડી. પી. +-આધારિત આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજેનેસિસ, જેમાંથી એક મિટોકોન્ડ્રીયલ છે અને અન્ય મુખ્યત્વે સાયટોસોલિક છે. દરેક એન. એ. ડી. પી. +-આધારિત આઇસોઝાઇમ એક હોમોડિમર છે. આ જનીન દ્વારા એન્કોડેડ પ્રોટીન એ એન. એ. ડી. પી. +-આશ્રિત આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજનેઝ છે જે કોષરસ અને પેરોક્સિસોમ્સમાં જોવા મળે છે. તેમાં PTS-1 પેરોક્સીસોમલ લક્ષ્યાંક સંકેત ક્રમ છે. પેરોક્સિસોમ્સમાં આ એન્ઝાઇમની હાજરી ઇન્ટ્રાપેરોક્સિસોમલ ઘટાડા માટે એનએડીપીએચના પુનર્જીવનમાં ભૂમિકાઓ સૂચવે છે, જેમ કે 2,4-ડાયનોયલ-કોએસનું 3-એનોયલ-કોએમાં રૂપાંતર, તેમજ પેરોક્સિસોમલ પ્રતિક્રિયાઓમાં જે 2-ઓક્સોગ્લુટેરેટનો વપરાશ કરે છે, એટલે કે ફાયટેનિક એસિડનું આલ્ફા-હાઇડ્રોક્સિલેશન. સાયટોપ્લાઝમિક એન્ઝાઇમ સાયટોપ્લાઝમિક એન. એ. ડી. પી. એચ. ના ઉત્પાદનમાં નોંધપાત્ર ભૂમિકા ભજવે છે. વૈકલ્પિક રીતે આ જનીન માટે સમાન પ્રોટીનને એન્કોડિંગ કરતા સ્પ્લાઇસડ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ પ્રકારો મળી આવ્યા છે. [રેફસેક, સપ્ટેમ્બર 2013 દ્વારા પ્રદાન કરાયેલ] માળખું IDH1 એ ત્રણ આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ આઇસોઝાઇમ્સમાંથી એક છે, અન્ય બે IDH2 અને IDH3 છે, અને પાંચ આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ જનીનોમાંથી એક દ્વારા એન્કોડ થયેલ છે, જે IDH1, IDH2, IDH3A, IDH3B અને IDH3G છે. આઇ. ડી. એચ. 1 કોષરસમાં અસમપ્રમાણ હોમોડિમર બનાવે છે અને બંને પ્રોટીન પેટા એકમો દ્વારા રચાયેલી બે હાઇડ્રોફિલિક સક્રિય સાઇટ્સ દ્વારા તેનું કાર્ય કરે છે. દરેક પેટા એકમ અથવા મોનોમર ત્રણ ડોમેન્સથી બનેલું છેઃ એક મોટું ડોમેન (અવશેષો 1-103 અને 286-414), એક નાનું ડોમેન (અવશેષો 104-136 અને 186-285), અને એક હસ્તચિહ્ન ડોમેન (અવશેષો 137 થી 185). મોટા ડોમેનમાં રોસમેન ફોલ્ડ હોય છે, જ્યારે નાના ડોમેનમાં α/β સેન્ડવિચ માળખું બને છે, અને હસ્તધૂનન ડોમેન બે સ્ટેક્ડ ડબલ-સ્ટ્રેન્ડેડ એન્ટિ-પેરેલલ β-શીટ્સ તરીકે ફોલ્ડ થાય છે. β-શીટ મોટા અને નાના ડોમેન્સ સાથે જોડાય છે અને વિરુદ્ધ બાજુએ બે ફાટ દ્વારા ફરતી હોય છે. ઊંડા ફાટ, જેને સક્રિય સ્થળ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક પેટા એકમના મોટા અને નાના ક્ષેત્રો અને અન્ય પેટા એકમના નાના ક્ષેત્રો દ્વારા રચાય છે. આ સક્રિય સાઇટમાં એન. એ. ડી. પી.-બંધનકર્તા સાઇટ અને આઇસોસિટ્રેટ-મેટલ આયન-બંધનકર્તા સાઇટનો સમાવેશ થાય છે. છીછરા ફાટ, જેને પાછળની ફાટ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક પેટા એકમના બંને ક્ષેત્રો દ્વારા રચાય છે અને હોમોડિમેરિક IDH1 ના રચનાત્મક ફેરફારોમાં ભાગ લે છે. છેવટે, બંને પેટા એકમોના હસ્તધૂનન ક્ષેત્રો એકબીજા સાથે જોડાઈને બે પેટા એકમો અને બે સક્રિય સ્થળોને એકસાથે જોડતા ચાર-ફસાયેલા વિરોધી સમાંતર β-શીટ્સનું બેવડું સ્તર બનાવે છે. વધુમાં, પેટા એકમોમાં રચનાત્મક ફેરફારો અને સક્રિય સ્થળ પર સંરક્ષિત માળખું ઉત્સેચકની પ્રવૃત્તિને અસર કરે છે. તેના ખુલ્લા, નિષ્ક્રિય સ્વરૂપમાં, સક્રિય સાઇટ માળખું લૂપ બનાવે છે જ્યારે એક પેટા એકમ અસમપ્રમાણ ખુલ્લી રચનાને અપનાવે છે અને અન્ય અર્ધ-ખુલ્લી રચનાને અપનાવે છે. આ રચના આઇસોસિટ્રેટને સક્રિય સ્થળને બાંધવા માટે સક્ષમ બનાવે છે, જે બંધ રચનાને પ્રેરિત કરે છે જે IDH1 ને પણ સક્રિય કરે છે. તેના બંધ, નિષ્ક્રિય સ્વરૂપમાં, સક્રિય સાઇટ માળખું એક α-હેલિક્સ બની જાય છે જે ધાતુના આયનોને ચીલેટ કરી શકે છે. મધ્યવર્તી, અર્ધ-ખુલ્લું સ્વરૂપ આ સક્રિય સાઇટ માળખાને આંશિક રીતે ગૂંચવાયેલા α-હેલિક્સ તરીકે દર્શાવે છે. તેના સી-ટર્મિનલ પર એક પ્રકાર 1 પેરોક્સિસોમલ લક્ષ્યાંક ક્રમ પણ છે જે પ્રોટીનને પેરોક્સિસોમને લક્ષ્ય બનાવે છે. કાર્ય આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ તરીકે, IDH1 ગ્લુકોઝ ચયાપચયમાં TCA ચક્રના ભાગ રૂપે α-કેટોગ્લુટેરેટ (α-KG) ઉત્પન્ન કરવા માટે આઇસોસિટ્રેટના ઉલટાવી શકાય તેવા ઓક્સિડેટીવ ડીકાર્બોક્સિલેશનને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. આ પગલું નિકોટિનમાઇડ એડેનિન ડિન્યુક્લિયોટાઇડ ફોસ્ફેટ (એન. એ. ડી. પી. +) ને ઘટાડીને નિકોટિનમાઇડ એડેનિન ડિન્યુક્લિયોટાઇડ ફોસ્ફેટ (એન. એ. ડી. પી. એચ.) માં સહવર્તી ઘટાડાની પણ મંજૂરી આપે છે. ઓક્સિડેટીવ તણાવના પ્રતિભાવમાં સેલ્યુલર બિનઝેરીકરણ પ્રક્રિયાઓમાં એન. એ. ડી. પી. એચ. અને α-કે. જી. કાર્ય હોવાથી, આઇ. ડી. એચ. 1 પણ પરોક્ષ રીતે ઓક્સિડેટીવ નુકસાનને ઘટાડવામાં ભાગ લે છે. વધુમાં, IDH1 એ યકૃતના કોષોના પેરોક્સિસોમમાં અસંતૃપ્ત ફેટી એસિડ્સના β-ઓક્સિડેશનની ચાવી છે. IDH1 ગ્લુકોઝ-પ્રેરિત ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવના નિયમનમાં પણ ભાગ લે છે. નોંધપાત્ર રીતે, આઇ. ડી. એચ. 1 એ મોટાભાગની પેશીઓમાં, ખાસ કરીને મગજમાં એન. એ. ડી. પી. એચ. નું પ્રાથમિક ઉત્પાદક છે. કોષોની અંદર, આઇ. ડી. એચ. 1 કોષરસ, પેરોક્સિસોમ અને એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં સ્થાન પામતું જોવા મળ્યું છે. હાયપોક્સિક પરિસ્થિતિઓમાં, IDH1 આઇસોસિટ્રેટ માટે α-KGની વિપરીત પ્રતિક્રિયાને ઉત્પ્રેરિત કરે છે, જે ગ્લુટામિનોલિસિસ દ્વારા સાઇટ્રેટના ઉત્પાદનમાં ફાળો આપે છે. લિપિડ ચયાપચય માટે આઇસોસિટ્રેટને એસિટિલ-સી. ઓ. એ. માં પણ રૂપાંતરિત કરી શકાય છે. મ્યુટેશન IDH1 મ્યુટેશન્સ હેટેરોઝાયગસ છે, જેમાં સામાન્ય રીતે કોડન 132માં એન્ઝાઇમના સક્રિય સ્થળે એમિનો એસિડના અવેજીનો સમાવેશ થાય છે. પરિવર્તનના પરિણામે સામાન્ય ઉત્સેચકીય કાર્યમાં ઘટાડો થાય છે અને 2-હાઇડ્રોક્સિગ્લુટેરેટ (2-HG) નું અસામાન્ય ઉત્પાદન થાય છે. તે ઉત્સેચકના બંધન સ્થળમાં ફેરફારને કારણે થાય છે તેવું માનવામાં આવે છે. 2-એચ. જી. હિસ્ટોન અને ડી. એન. એ. ડિમાઇથાઇલેસીસ સહિત ઘણા આલ્ફા-કેટોગ્લુટેરેટ આધારિત ડાયઓક્સિજનેઝના ઉત્સેચકીય કાર્યને અટકાવે છે, જે હિસ્ટોન અને ડી. એન. એ. મિથાઇલેશનમાં વ્યાપક ફેરફારો કરે છે અને સંભવિત રીતે ટ્યુમરિજેનેસિસને પ્રોત્સાહન આપે છે. ક્લિનિકલ મહત્વ આ જનીનમાં પરિવર્તન એસિડ્યુરિયા સાથે મેટાફાયલ કોન્ડ્રોમેટોસિસનું કારણ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. આઇ. ડી. એચ. 1 માં પરિવર્તન પણ કેન્સરમાં સંકળાયેલું છે. મૂળરૂપે, માનવ ગ્લાયોબ્લાસ્ટોમા મલ્ટિફોર્મના સંકલિત જીનોમિક વિશ્લેષણમાં આઇ. ડી. એચ. 1 માં પરિવર્તન જોવા મળ્યું હતું. ત્યારથી તે સ્પષ્ટ થઈ ગયું છે કે આઇ. ડી. એચ. 1 અને તેના હોમોલોગ આઇ. ડી. એચ. 2 માં પરિવર્તન ફેલાયેલા ગ્લિઓમામાં સૌથી વધુ વારંવાર થતા પરિવર્તનમાં છે, જેમાં ફેલાયેલા એસ્ટ્રોસાયટોમા, એનાપ્લાસ્ટિક એસ્ટ્રોસાયટોમા, ઓલિગોડેન્ડ્રોગ્લિઓમા, એનાપ્લાસ્ટિક ઓલિગોડેન્ડ્રોગ્લિઓમા, ઓલિગોએસ્ટ્રોસાયટોમા, એનાપ્લાસ્ટિક ઓલિગોએસ્ટ્રોસાયટોમા અને સેકન્ડરી ગ્લિઓબ્લાસ્ટોમાનો સમાવેશ થાય છે. આઇ. ડી. એચ. 1 માં પરિવર્તન ઘણીવાર ફેલાયેલા ગ્લિઓમાના વિકાસમાં પ્રથમ હિટ હોય છે, જે આ મગજની ગાંઠોની રચનામાં મુખ્ય ઘટનાઓ તરીકે આઇ. ડી. એચ. 1 પરિવર્તન સૂચવે છે. જંગલી પ્રકારના આઇ. ડી. એચ. 1 જનીનવાળા ગ્લિઓબ્લાસ્ટોમાનું સરેરાશ એકંદર અસ્તિત્વ માત્ર 1 વર્ષનું હોય છે, જ્યારે આઇ. ડી. એચ. 1-મ્યુટેટેડ ગ્લિઓબ્લાસ્ટોમાના દર્દીઓનું સરેરાશ એકંદર અસ્તિત્વ 2 વર્ષથી વધુ હોય છે. IDH1/2 પરિવર્તન સાથે વિવિધ પેશીઓના પ્રકારોની ગાંઠો કિરણોત્સર્ગ અને કિમોચિકિત્સા માટે સુધારેલા પ્રતિભાવો દર્શાવે છે. IDH1માં સૌથી વધુ અભ્યાસ કરાયેલ પરિવર્તન R132H છે, જે ગાંઠને દબાવનાર તરીકે કામ કરે છે તેવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. પ્રસરેલા ગ્લિઓમાસમાં પરિવર્તિત થવા ઉપરાંત, આઇ. ડી. એચ. 1 માનવ તીવ્ર માયલોઇડ લ્યુકેમિયામાં પરિવર્તનને આશ્રય આપે છે. આઇ. ડી. એચ. 1 પરિવર્તનને ચાલક પરિવર્તન માનવામાં આવે છે અને ટ્યુમરિજેનેસિસ દરમિયાન શરૂઆતમાં થાય છે, ખાસ કરીને ગ્લિઓમા અને ગ્લિઓબ્લાસ્ટોમા મલ્ટિફોર્મમાં, કેન્સરની સારવાર માટે એન્ટિટ્યુમર રોગપ્રતિકારક શક્તિને પ્રેરિત કરવા માટે નવા ગાંઠ-વિશિષ્ટ એન્ટિજેન તરીકે તેનો સંભવિત ઉપયોગ તાજેતરમાં કરવામાં આવ્યો છે. ગાંઠની રસી ચોક્કસ કેન્સરના કોષો પર લક્ષિત હ્યુમરલ અને સાયટોટોક્સિક રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાના સક્રિયકરણ અથવા વિસ્તરણ દ્વારા ગાંઠ-વિશિષ્ટ પેપ્ટાઇડ એન્ટિજેનના સંપર્કમાં આવે ત્યારે શરીરની રોગપ્રતિકારક શક્તિને ઉત્તેજીત કરી શકે છે. શુમાકર એટ અલનો અભ્યાસ. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે રોગપ્રતિકારક દ્રષ્ટિકોણથી આ આકર્ષક લક્ષ્ય (આઇસોસિટ્રેટ ડિહાઇડ્રોજેનેઝ 1 માં પરિવર્તન) ઉચ્ચ એકરૂપતા અને પ્રવેશ સાથે સંભવિત ગાંઠ-વિશિષ્ટ નિયોએન્ટિજેનનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે અને રસીકરણ દ્વારા ઇમ્યુનોથેરાપી દ્વારા તેનો ઉપયોગ કરી શકાય છે. તદનુસાર, આઇ. ડી. એચ. 1-મ્યુટેટેડ ગ્લિઓમા ધરાવતા કેટલાક દર્દીઓએ મ્યુટેટેડ આઇ. ડી. એચ. 1 પ્રદેશ સામે સ્વયંસ્ફુરિત પેરિફેરલ સી. ડી. 4 + ટી-સેલ પ્રતિક્રિયાઓ દર્શાવી હતી, જેમાં પેઢી બી-સેલ એન્ટિબોડીઝ ઉત્પન્ન કરે છે. મ્યુટન્ટ આઇ. ડી. એચ. 1 પેપ્ટાઇડ સાથે એમ. એચ. સી.-હ્યુમનાઇઝ્ડ ટ્રાન્સજેનિક ઉંદરોનું રસીકરણ આઇ. એફ. એન.-જી. એમ. સી. ડી. 4 + ટી-હેલ્પર 1 કોષ પ્રતિક્રિયાને પ્રેરિત કરે છે, જે એમ. એચ. સી. વર્ગ II દ્વારા એન્ડોજેનસ પ્રક્રિયા અને મ્યુટન્ટ આઇ. ડી. એચ. 1 ને લક્ષ્યાંકિત કરતી એન્ટિબોડીઝનું ઉત્પાદન સૂચવે છે. ટ્યુમર રસીકરણ, પ્રોફીલેક્ટીક અને ઉપચારાત્મક બંને, પરિણામે એમ. એચ. સી.-હ્યુમનાઇઝ્ડ ઉંદરમાં ટ્રાન્સપ્લાન્ટ કરેલા આઇ. ડી. એચ. 1-એક્સપ્રેસિંગ સાર્કોમાના વૃદ્ધિ દમનમાં પરિણમ્યું. આ ઇન વિવો ડેટા ટ્રાન્સપ્લાન્ટ અને હાલની ગાંઠો બંનેમાં ચોક્કસ અને શક્તિશાળી રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવ દર્શાવે છે. દવાના લક્ષ્ય તરીકે આઇ. ડી. એચ. 1ના મ્યુટેટેડ અને સામાન્ય સ્વરૂપોનો અભ્યાસ સિલિકો અને ઈન વિટ્રો એમ બંનેમાં દવાના અવરોધ માટે કરવામાં આવ્યો હતો અને કેટલીક દવાઓ વિકસાવવામાં આવી રહી છે (દા. ત. ઇવોસિડેનિબ અને વોરાસિડેનિબ). ઇવોસિડેનિબને એફડીએ દ્વારા જુલાઈ 2018માં આઇડીએચ1 મ્યુટેશન સાથે રીલેપ્સ્ડ અથવા રીફ્રેક્ટરી એક્યુટ માયલોઇડ લ્યુકેમિયા (એએમએલ) માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. ઇવોસિડેનીબ (એજી-120) એ મેગ્નેશિયમ અને પોષક તત્ત્વોના નીચા સ્તર હેઠળ મેલાનોમામાં શક્તિશાળી એન્ટિ-ડબ્લ્યુટીઆઇડીએચ1 ગુણધર્મો દર્શાવ્યા છે, જે નિસર્ગોમાં ગાંઠના સૂક્ષ્મ વાતાવરણને પ્રતિબિંબિત કરે છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન ઇસી 1.1.1