Ibrutinib
ઇબ્રુટિનિબ, અન્ય લોકોમાં ઇમ્બ્રુવિકા બ્રાન્ડ નામ હેઠળ વેચાય છે, તે એક નાની પરમાણુ દવા છે જે પ્રોટીન બ્રુટોનના ટાયરોસિન કિનેઝ (બીટીકે) ને ઉલટાવી ન શકાય તે રીતે બાંધીને બી-સેલના પ્રસાર અને અસ્તિત્વને અટકાવે છે. બી. ટી. કે. ને અવરોધિત કરવું બી-સેલ રીસેપ્ટર માર્ગને અટકાવે છે, જે ઘણીવાર બી સેલ કેન્સરમાં અસામાન્ય રીતે સક્રિય હોય છે. તેથી ઇબ્રુટિનિબનો ઉપયોગ મેન્ટલ સેલ લિમ્ફોમા, ક્રોનિક લિમ્ફોસાયટીક લ્યુકેમિયા અને વાલ્ડેનસ્ટ્રોમના મેક્રોગ્લોબ્યુલિનમિયા સહિત આવા કેન્સરની સારવાર માટે થાય છે. ઇબ્રૂટિનિબ સી-ટર્મિનલ એસઆરસી કિનેઝ સાથે પણ જોડાય છે. આ બી. ટી. કે. અવરોધક માટે લક્ષ્ય વગરના રીસેપ્ટર્સ છે. ઇબ્રુટિનિબ આ રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડાય છે અને કાઇનેઝને કોષના તફાવત અને વૃદ્ધિને પ્રોત્સાહન આપતા અટકાવે છે. આ ક્રોનિક લિમ્ફોસાયટીક લ્યુકેમિયાની સારવાર દરમિયાન ડાબી ધમની વૃદ્ધિ અને ધમની ફાઇબરિલેશન જેવી ઘણી જુદી જુદી આડઅસરો તરફ દોરી જાય છે. તે વિશ્વ આરોગ્ય સંસ્થાની આવશ્યક દવાઓની યાદીમાં છે. મેન્ટલ સેલ લિમ્ફોમા (એમસીએલ), ક્રોનિક લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા (સીએલએલ)/સ્મોલ લિમ્ફોસાઇટિક લિમ્ફોમા (એસએલએલ), વાલ્ડેનસ્ટ્રોમની મેક્રોગ્લોબ્યુલિનમિયા (ડબ્લ્યુએમ), સીમાંત ઝોન લિમ્ફોમા (એમઝેડએલ), અને ક્રોનિક ગ્રાફ્ટ વિરુદ્ધ યજમાન રોગ (સીજીવીએચડી) ની સારવાર માટે તબીબી ઉપયોગો સૂચવવામાં આવે છે. પ્રતિકૂળ અસરો ખૂબ જ સામાન્ય (> 10 ટકા આવર્તન) પ્રતિકૂળ અસરોમાં ન્યુમોનિયા, ઉપલા શ્વસન માર્ગનો ચેપ, સાઇનસાઇટિસ, ત્વચાનો ચેપ, ન્યુટ્રોફિલની ઓછી સંખ્યા, પ્લેટલેટની ઓછી સંખ્યા, માથાનો દુખાવો, રક્તસ્રાવ, ઉઝરડા, ઝાડા, ઉલટી, મોં અને હોઠમાં બળતરા, ઉબકા, કબજિયાત, ફોલ્લીઓ, સાંધામાં દુખાવો, સ્નાયુઓમાં ખેંચાણ, મસ્ક્યુલોસ્કેલેટલ પીડા, તાવ અને સોજાનો સમાવેશ થાય છે. સામાન્ય (1-10% આવર્તન) પ્રતિકૂળ અસરોમાં સેપ્સિસ, પેશાબની નળીઓનો વિસ્તાર ચેપ, નોન-મેલાનોમા ત્વચા કેન્સર (બેઝલ-સેલ કાર્સિનોમા, સ્ક્વામસ સેલ કાર્સિનોમા), ઓછી લ્યુકોસાઇટ ગણતરી, ઓછી લિમ્ફોસાઇટ ગણતરી, ઇન્ટર્સ્ટિશલ ફેફસાના રોગ, ટ્યુમર લિસિસ સિન્ડ્રોમ, યુરિક એસિડનું ઊંચું સ્તર, ચક્કર, ઝાંખી દ્રષ્ટિ, ધમની ફાઇબરિલેશન, સબડ્યુરલ હેમેટોમા, નાકમાંથી લોહી વહેવું, તૂટેલી રક્તવાહિનીઓમાંથી નાના ઉઝરડા, હાઈ બ્લડ પ્રેશર, શિળસ અને ત્વચાની લાલાશ અથવા બ્લશિંગનો સમાવેશ થાય છે. ફાર્માકોલોજી ઇબ્રુટિનિબ મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતા ઉપવાસની સ્થિતિમાં 3.9 ટકા, ખોરાકની સ્થિતિમાં 8.4 ટકા અને ગ્રેપફ્રૂટના રસના સેવન પછી 15.9% છે. મિકેનિઝમ ઇબ્રુટિનિબ એ બ્રુટોનના ટાયરોસિન કિનેઝ (બીટીકે) નું શક્તિશાળી, ઉલટાવી ન શકાય તેવું અવરોધક છે. ઇબ્રીટિનિબનું એક્રિલામાઇડ જૂથ બીટીકે સક્રિય સાઇટમાં સિસ્ટીન અવશેષ સી481 સાથે સહસંયોજક બંધન બનાવે છે, જે બીટીકે ઉત્સેચકીય પ્રવૃત્તિના સતત અવરોધ તરફ દોરી જાય છે. બી. ટી. કે. એ બી-સેલ એન્ટિજેન રીસેપ્ટર (બી. સી. આર.) માર્ગનો એક મહત્વપૂર્ણ સંકેત અણુ છે, જે મેન્ટલ સેલ લિમ્ફોમા (એમ. સી. એલ.), પ્રસરેલા મોટા બી-સેલ લિમ્ફોમા (ડી. એલ. બી. સી. એલ.), ફોલિક્યુલર લિમ્ફોમા અને ક્રોનિક લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા (સી. એલ. એલ.) સહિત અનેક બી-સેલ જીવલેણતાના પેથોજેનેસિસમાં ભૂમિકા ભજવે છે. પ્રીક્લિનિકલ અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે ઇબ્રુટિનિબ અસરકારક રીતે જીવલેણ બી-સેલ પ્રસાર અને વિવોમાં અસ્તિત્વ તેમજ સેલ સ્થળાંતર અને સબસ્ટ્રેટ સંલગ્નતા ઈન વિટ્રોને અટકાવે છે. પ્રારંભિક તબીબી અભ્યાસોમાં, ઇબ્રુટિનિબની પ્રવૃત્તિમાં ક્ષણિક લિમ્ફોસાયટોસિસ સાથે લિમ્ફેડેનોપેથીમાં ઝડપી ઘટાડો સામેલ હોવાનું વર્ણવવામાં આવ્યું છે, જે સૂચવે છે કે દવાની સેલ હોમિંગ અથવા પેશીઓના સૂક્ષ્મ વાતાવરણમાં પરિબળો તરફ સ્થળાંતર પર સીધી અસર થઈ શકે છે. ક્રોનિક લિમ્ફોસાયટીક લ્યુકેમિયા (સી. એલ. એલ.) કોષો પરના પ્રીક્લિનિકલ અભ્યાસોમાં, ઇબ્રુટિનિબ એપોપ્ટોસિસને પ્રોત્સાહન આપે છે, પ્રસારને અટકાવે છે અને સી. એલ. એલ. કોષોને માઇક્રોએન્વાયરમેન્ટ દ્વારા પૂરી પાડવામાં આવતી અસ્તિત્વ ટકાવી રાખવાની ઉત્તેજનાઓને પ્રતિસાદ આપતા અટકાવે છે. આનાથી જીવલેણ બી કોષોમાં એમસીએલ 1 સ્તર (એન્ટી-એપોપ્ટોટિક પ્રોટીન) માં પણ ઘટાડો થાય છે. ઇબ્રુટિનિબ સાથે સક્રિય સી. એલ. એલ. કોષોની સારવારના પરિણામે બી. ટી. કે. ટાયરોસિન ફોસ્ફોરાયલેશનમાં અવરોધ આવ્યો અને ઇ. આર. કે./2, પી. આઈ. 3. કે. અને એન. એફ.-કે. બી. સહિત આ કિનેઝ દ્વારા સક્રિય ડાઉનસ્ટ્રીમ સર્વાઇવલ માર્ગોને પણ અસરકારક રીતે રદ કરવામાં આવ્યા. વધુમાં, ઇબ્રુટિનિબ વિટ્રોમાં સી. એલ. એલ. કોષોના પ્રસારને અટકાવે છે, જે દ્રાવ્ય પરિબળો (બી. એ. એફ. એફ., આઈ. એલ.-6, આઈ. એલ.-4, અને ટી. એન. એફ.-α), ફાઇબ્રોનેક્ટિન જોડાણ અને સ્ટ્રોમલ સેલ સંપર્ક સહિત સૂક્ષ્મ પર્યાવરણમાંથી સી. એલ. એલ. કોષોને બાહ્ય રીતે પ્રદાન કરવામાં આવતા અસ્તિત્વના સંકેતોને અસરકારક રીતે અવરોધે છે. ઇબ્રુટિનિબ કેમોકાઇન્સ CXCL12 અને CXCL13 તરફ ક્રોનિક લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા સેલ કેમોટેક્સિસને ઘટાડે છે અને બી-સેલ રીસેપ્ટર (BCR) પર ઉત્તેજના પછી સેલ્યુલર સંલગ્નતાને અટકાવે છે. વધુમાં, ઇબ્રુટિનિબ CXCR4/SDF1 અક્ષને લક્ષ્યાંક બનાવીને CD20 (રિટુક્સિમેબ/ઓફાટુમેબનું લક્ષ્ય) ની અભિવ્યક્તિને ડાઉન-મોડ્યુલેટ કરે છે. એકસાથે, આ માહિતી એક યાંત્રિક મોડેલ સાથે સુસંગત છે જેમાં ઇબ્રુટિનિબ બી. સી. આર. સિગ્નલિંગને અવરોધે છે, જે કોષોને એપોપ્ટોસિસમાં લઈ જાય છે અને/અથવા કોષ સ્થળાંતર અને રક્ષણાત્મક ગાંઠના સૂક્ષ્મ વાતાવરણના પાલનમાં વિક્ષેપ પાડે છે. ઇબ્રીટિનિબ સેલેરા જીનોમિક્સના વૈજ્ઞાનિકો દ્વારા બીટીકે કાર્યનો અભ્યાસ કરવા માટે એક સાધન સંયોજન તરીકે બનાવવામાં આવ્યું હતું; તે સહસંયોજક રીતે તેના લક્ષ્યને જોડે છે જે રીએજન્ટ માટે આદર્શ છે પરંતુ સામાન્ય રીતે દવાઓ માટે આદર્શ માનવામાં આવતું નથી. 2006 માં, તેના પોતાના પ્રારંભિક શોધ કાર્યક્રમ નિષ્ફળ ગયા પછી સેલેરા પાસેથી એચડીએસી-કેન્દ્રિત કાર્યક્રમ હસ્તગત કરતી વખતે, ફાર્માસીક્લિક્સે સેલેરાના નાના પરમાણુ બીટીકે અવરોધક શોધ કાર્યક્રમને $2 મિલિયન રોકડ અને $1 મિલિયન સ્ટોકમાં લીધો અને ટૂલ સંયોજનને પીસીઆઈ-32765 નામ આપ્યું. 2011માં દવાના બીજા તબક્કાના પરીક્ષણો પૂર્ણ થયા પછી, જ્હોન્સન એન્ડ જ્હોન્સન અને ફાર્મસીક્લિક્સ આ દવાના સહ-વિકાસ માટે સંમત થયા હતા અને J & Jએ ફાર્મસીક્લિક્સને $150 મિલિયન અગાઉથી અને $825 મિલિયન લક્ષ્યાંકો ચૂકવ્યા હતા. ફાર્મસીક્લિક્સને મે 2015માં એબવી દ્વારા હસ્તગત કરવામાં આવી હતી, અને એબવીએ 2016માં યુએસ $1 બિલિયન અને 2020માં યુએસ $5 બિલિયનના વૈશ્વિક વેચાણનો અંદાજ મૂક્યો હતો. તેને નવેમ્બર 2013માં યુ. એસ. ફૂડ એન્ડ ડ્રગ એડમિનિસ્ટ્રેશન (એફડીએ) દ્વારા મેન્ટલ સેલ લિમ્ફોમાની સારવાર માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. ફેબ્રુઆરી 2014 માં, એફડીએએ ક્રોનિક લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા (સીએલએલ) માટે ઇબ્રુટિનિબના મંજૂર ઉપયોગને વિસ્તૃત કર્યો. તેને 2015માં વાલ્ડેનસ્ટ્રોમના મેક્રોગ્લોબ્યુલિનમિયા માટે મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. માર્ચ 2015માં, ફાર્મસીક્લિક્સ અને એબવી સંમત થયા હતા કે એબવી ફાર્મસીક્લિક્સને 21 અબજ ડોલરમાં હસ્તગત કરશે; આ સોદો મે મહિનામાં પૂર્ણ થયો હતો. માર્ચ 2016 માં, ક્રોનિક લિમ્ફોસાયટીક લ્યુકેમિયા (સી. એલ. એલ.) ધરાવતા દર્દીઓ માટે યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ઇબ્રુટિનિબ માટેના નવા સંકેતને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. મે 2016માં, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ક્રોનિક લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા (સી. એલ. એલ.) અને સ્મોલ લિમ્ફોસાઇટિક લિમ્ફોમા (એસ. એલ. એલ.) માટે ઇબ્રુટિનિબ માટેના નવા સંકેતને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. જાન્યુઆરી 2017 માં, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં રીલેપ્સ્ડ/રીફ્રેક્ટરી (આર/આર) માર્જિનલ ઝોન લિમ્ફોમા (એમઝેડએલ) ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે ઇબ્રુટિનિબ માટેના નવા સંકેતને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી, જેમને પ્રણાલીગત ઉપચારની જરૂર છે અને ઓછામાં ઓછી એક અગાઉની એન્ટી-સીડી 20-આધારિત ઉપચાર પ્રાપ્ત થઈ છે. ઓગસ્ટ 2017 માં, એફડીએએ કલમ-વિરુદ્ધ-યજમાન રોગની સારવાર માટે ઇબ્રુટિનિબ માટે નવા સંકેતને મંજૂરી આપી. આ સ્થિતિ માટે એફડીએ દ્વારા મંજૂર કરાયેલી તે પ્રથમ દવા હતી. ફેબ્રુઆરી 2018 માં, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં ઉપયોગ માટે ઇબ્રુટિનિબની ટેબ્લેટ રચનાને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. ઓગસ્ટ 2018 માં, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં વાલ્ડેનસ્ટ્રોમના મેક્રોગ્લોબ્યુલિનેમિયા (ડબલ્યુ. એમ.) ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે રિટુક્સિમેબના સંયોજનમાં ઇબ્રુટિનિબને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી, જે એક દુર્લભ અને અસાધ્ય પ્રકારનો નોન-હોડકિન લિમ્ફોમા (એન. એચ. એલ.) છે. જાન્યુઆરી 2019 માં, અગાઉ સારવાર ન કરાયેલ ક્રોનિક લિમ્ફોસાયટીક લ્યુકેમિયા/સ્મોલ લિમ્ફોસાયટીક લિમ્ફોમા (સી. એલ. એલ./એસ. એલ. એલ.) ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની સારવાર માટે ઓબિનુટુઝુમેબ સાથે સંયોજનમાં ઇબ્રુટિનિબને મંજૂરી આપવામાં આવી હતી. એપ્રિલ 2020 માં, એફડીએએ ક્રોનિક લિમ્ફોસાઇટિક લ્યુકેમિયા (સીએલએલ) અથવા સ્મોલ લિમ્ફોસાઇટિક લિમ્ફોમા (એસએલએલ) ધરાવતા પુખ્ત વયના લોકોની પ્રારંભિક સારવાર માટે રિટુક્સિમેબ સાથે તેના સંયોજનનો સમાવેશ કરવા માટે ઇબ્રુટિનિબના સંકેતને વિસ્તૃત કર્યો. મંજૂરી E1912 ટ્રાયલ (NCT02048813) પર આધારિત હતી, જે અગાઉ સારવાર ન કરાયેલ CLL અથવા SLL સાથે 70 વર્ષ કે તેથી નાના 529 પુખ્ત વિષયોમાં અગાઉ સારવાર ન કરાયેલ CLL અથવા SLL સાથે પ્રણાલીગત ઉપચારની જરૂર હોય તેવા 529 પુખ્ત વિષયોમાં ફ્લુડારાબીન, સાયક્લોફોસ્ફેમાઇડ અને રિટુક્સિમેબ (એફસીઆર) ની સરખામણીમાં રિટુક્સિમેબ સાથે 2:1 રેન્ડમાઇઝ્ડ, મલ્ટિસેન્ટર, ઓપન-લેબલ, સક્રિય રીતે નિયંત્રિત અજમાયશ હતી. સોસાયટી એન્ડ કલ્ચર ઇકોનોમિક્સ જેનસેન ફાર્માસ્યુટિકા એન્ડ ફાર્માસીક્લિક્સે 2018ના પ્રથમ અર્ધવાર્ષિક ગાળામાં સપાટ કિંમત માળખા સાથે નવી સિંગલ ડોઝ ટેબ્લેટ ફોર્મ્યુલેશન રજૂ કરી હતી અને કેપ્સ્યૂલ ફોર્મ્યુલેશન બંધ કરી દીધું હતું. આનાથી હોબાળો થયો કારણ કે તે સરેરાશ દર્દી કરતાં દવાની કિંમતને ત્રણ ગણી હોવાનું માનવામાં આવતું હતું. જેનસેન ફાર્માસ્યુટિકા અને ફાર્મેસીક્લિક્સે હાલમાં કેપ્સ્યૂલ અને ટેબ્લેટ બંને સ્વરૂપોમાં ઉપલબ્ધ દવા સાથે કેપ્સ્યૂલ રચના બંધ કરવાના નિર્ણયને ઉલટાવી દીધો છે. ઇબ્રૂટિનિબને 2018માં ઓસ્ટ્રેલિયન ફાર્માસ્યુટિકલ બેનિફિટ્સ સ્કીમમાં ઉમેરવામાં આવ્યું હતું. 2020માં ભારતીય ફાર્માસ્યુટિકલ લાભ યોજનામાં જેનરિક ઇબ્રુટિનિબનો ઉમેરો કરવામાં આવ્યો હતો. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ ઇબ્રુટિનિબ, નેશનલ કેન્સર ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ડ્રગ ડિક્શનરી એબવી બ્રાન્ડ્સ એક્રિલામાઇડ્સ બ્રેકથ્રુ થેરાપી જ્હોનસન એન્ડ જ્હોનસન બ્રાન્ડ્સ અનાથ દવાઓ ફેનોલ ઇથર્સ પાઇપરિડિન્સ પાયરાઝોલોપાયરિમિડિન્સ ટાયરોસિન કિનેઝ ઇન્હિબિટર્સ વિશ્વ આરોગ્ય સંસ્થાની આવશ્યક દવાઓ