Cadherin–catenin complex in learning and memory
લાંબા ગાળાના પોટેન્શિયેશન (એલ. ટી. પી.), જે શીખવા અને યાદશક્તિ માટે સેલ્યુલર આધાર માનવામાં આવે છે, તેમાં ચોક્કસ સિગ્નલ ટ્રાન્સમિશન પ્રક્રિયાનો સમાવેશ થાય છે જે સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટીને આધાર આપે છે. સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટીની જાળવણી માટે જવાબદાર ઘણી પદ્ધતિઓમાં કેડેરિન-કેટેનિન સંકુલ છે. ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર કેટેનિન પ્રોટીન સાથે સંકુલ બનાવીને, ન્યુરલ કેડેરિન્સ (એન-કેડેરિન્સ) સિનેપ્ટિક પ્રવૃત્તિ અને સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટી વચ્ચેની કડી તરીકે કામ કરે છે, અને શીખવાની અને યાદશક્તિની પ્રક્રિયાઓમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. એવું માનવામાં આવે છે કે એન-કેડેરિન્સ એલ. ટી. પી. ની મધ્યસ્થીમાં અને અંતર્ગત શિક્ષણ અને યાદશક્તિમાં સિનેપ્ટિક ફેરફારોમાં સામેલ છે. ગર્ભ વિકાસ દરમિયાન, કેડેરિન્સ શરૂઆતમાં વ્યાપકપણે વહેંચવામાં આવે છે, પરંતુ જ્યારે સિનેપ્સની રચના થઈ રહી હોય ત્યારે તેઓ ધીમે ધીમે પૂર્વ અને પોસ્ટ-સિનેપ્ટિક સાઇટ્સમાં વધુ સ્થાનિક બને છે. ચોક્કસ પ્રોટીન સાથે કેડેરિન કાર્યને અવરોધિત કરવાથી મૂળભૂત સિનેપ્ટિક ગુણધર્મોને અસર થતી નથી, પરંતુ તે એલ. ટી. પી. ના પ્રેરણાને નબળી પાડી શકે છે. કેડેરિન-કેટેનિન સંકુલ એન-કેડેરિનનું માળખું ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન પ્રોટીન છે જે મોટાભાગના સી. એન. એસ. ચેતોપાગમમાં વ્યક્ત થાય છે. એન-કેડેરિન્સ સામાન્ય રીતે પ્રીસિનેપ્ટિક સક્રિય ઝોન અને પોસ્ટસિનેપ્ટિક ઘનતા (પીએસડી) બંને પ્રદેશો પર વ્યક્ત થાય છે, અને તેમાં તેમના પ્રોટીન ભાગીદારોને બાંધવા માટે બાહ્યકોષીય Ca2 + બંધનકર્તા ક્ષેત્રો તેમજ અંતઃકોશિકીય ક્ષેત્રો બંને હોય છે. કેડેરિન્સ માટે એક સામાન્ય બંધનકર્તા ભાગીદાર ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર કેટેનિન પ્રોટીન છે, ખાસ કરીને ત્રણ જુદા જુદા પેટા પ્રકારો, α-કેટેનિન, β-કેટેનિન અને p120ctn કુટુંબ કેટેનિન. β-કેટેનિન અને p120ctn અનુક્રમે દૂરસ્થ અને નિકટવર્તી પ્રદેશોમાં કેડેરિનના અંતઃકોશિક ક્ષેત્રને જોડે છે. α-કેટેનિન, જ્યારે મોનોમેરિક સ્વરૂપમાં હોય, ત્યારે β-કેટેનિન દ્વારા કેડેરિન-કેટેનિન સંકુલ સાથે જોડાય છે. હોમોડિમેરિક સ્વરૂપમાં, α-કેટેનિન β-કેટેનિનને બાંધતા નથી, પરંતુ એફ-એક્ટિન પોલિમરાઇઝેશનને પ્રોત્સાહન આપતા એફ-એક્ટિન અને અન્ય પ્રોટીનને પ્રાધાન્યપૂર્વક બાંધે છે. દરેક કેટેનિન પેટા પ્રકાર અને કેડેરિન્સ સાથેની તેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટી અને સ્પાઇન સ્ટ્રક્ચરની મધ્યસ્થતામાં અલગ ભૂમિકા ભજવે છે. સંલગ્નતાનું નિયમન પુરાવા સૂચવે છે કે એન-કેડેરિન્સ પ્રીસિનેપ્ટિક ટર્મિનલ અને પોસ્ટસિનેપ્ટિક સ્પાઇન વચ્ચેના જોડાણને સ્થિર કરે છે અને આ સ્થિરીકરણ એ શક્યતાને વધારે છે કે મુક્ત થયેલ ગ્લુટામેટ પોસ્ટસિનેપ્ટિક ચેતાકોષ પર રીસેપ્ટર્સને બાંધશે. સિનેપ્ટિક પ્રવૃત્તિના મૂળભૂત સ્તરે, એન-કેડેરિન્સ મોટે ભાગે મોનોમર્સ હોય છે અને આમ સિનેપ્સની વિરુદ્ધ બાજુએ કોષમાં સ્થિત કેડેરિન્સ માટે નબળા રીતે એડહેસિવ હોય છે. એન. એમ. ડી. એ. આર. દ્વારા Ca2 + નો પ્રવાહ, એન-કેડેરિન્સના ડાયમેરાઇઝેશનને પ્રોત્સાહન આપે છે. ડાયમેરાઇઝ્ડ કેડેરિન્સ સરળતાથી તેમના પ્રીસિનેપ્ટિક કેડેરિન્સ ભાગીદારો સાથે જોડાય છે. અવરોધિત એન્ટિબોડીઝ દ્વારા એન-કેડેરિન બંધનનું અવરોધ અંતમાં તબક્કા એલ-લાંબા ગાળાના પોટેન્શિયેશનના ઇન્ડક્શનને અટકાવે છે, જે સૂચવે છે કે ડાયમેરિક એન-કેડેરિનનો એડહેસિવ ગુણધર્મ અંતમાં તબક્કા એલ-એલટીપી માટે જરૂરી છે. વધુમાં, પ્રીસિનેપ્ટિક એક્સોનનું કે. સી. એલ. વિધ્રુવીકરણ બંને એન-કેડેરિન્સ સામે પ્રોટીએઝ પ્રતિકાર પ્રદાન કરે છે અને તેમને સિનેપ્ટિક પંક્ટામાં તેમના મૂળ ક્લસ્ટરિંગથી સમગ્ર પીએસડીમાં વિખેરાઈ જાય છે, આમ કોષ સંલગ્નતા માટે તેમની અસરકારકતામાં વધારો થાય છે. એન-કેડેરિન સંલગ્નતા એએમપીએઆર-સક્રિયકરણ-પ્રેરિત સ્પાઇન હેડ વિસ્તરણને સક્ષમ કરીને સિનેપ્સને વધુ સ્થિર કરે છે. આ આકારશાસ્ત્રીય પરિવર્તન વધુ સિનેપ્ટિક ફેરફારોને રોકવામાં મદદ કરે છે જે પહેલેથી જ અસ્તિત્વમાં રહેલા સિનેપ્ટિક જોડાણો દ્વારા રાખવામાં આવેલી માહિતીને જોખમમાં મૂકી શકે છે. કરોડરજ્જુનું વિસ્તરણ એન. એમ. ડી. એ. આર. થી એ. એમ. પી. એ. આર. ગુણોત્તર ઘટાડીને, પ્રમાણસર કેલ્શિયમનો ઓછો પ્રવાહ બનાવીને, તેમજ કરોડરજ્જુમાંથી ઝડપથી કેલ્શિયમ ફેલાવાની મંજૂરી આપીને આ પરિપૂર્ણ કરે છે. કેલ્શિયમને ઝડપથી દૂર કરવું તેને અનુવાદ પછીના ફેરફારો શરૂ કરવાથી અટકાવે છે જે સિનેપ્ટિક શક્તિને વધુ બદલી નાખશે. સંલગ્નતા માટે અસમર્થ એન-કેડેરિન મ્યુટન્ટની અતિશય અભિવ્યક્તિ કરોડરજ્જુના માથાના વિસ્તરણને અટકાવે છે, જે આ પ્રક્રિયામાં એન-કેડેરિનની આવશ્યક ભૂમિકા દર્શાવે છે. કેડેરીન સપાટીના સ્તરનું નિયમન, ટર્નઓવર અને સ્થિરતા નિયમન પદ્ધતિઓ તેમની સંશ્લેષણ જરૂરિયાતો અને તેમના અસ્થાયી આરંભમાં અલગ પડે છે. કેડેરીન નિયમનનો એક પ્રકાર સપાટીનું સ્થિરીકરણ છે, જે એકદમ ઝડપી પ્રક્રિયા છે (પ્રવૃત્તિ પછી લગભગ 100 મિનિટ પછી થાય છે) જે પ્રોટીન સંશ્લેષણથી સ્વતંત્ર છે. એન. એમ. ડી. એ. આર. પ્રવૃત્તિ ટાયર-654 પર β-કેટેનિનનું ફોસ્ફોરાયલેશન ઘટાડે છે, જેનાથી એન-કેડેરિન એન્ડોસાયટોસિસને અટકાવે છે અને સપાટીની જાળવણી અને અભિવ્યક્તિને સરળ બનાવે છે. સપાટીની અભિવ્યક્તિ પ્રોટોકાડેરિન-મધ્યસ્થ સંલગ્નતા દ્વારા પણ નિયંત્રિત થાય છે. પ્રોટોકાડેરિન-આલ્ફા અને પ્રોટોકાડેરિન-ગામા પ્રોટીન સંકુલ રચવા માટે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે જે દરેક કેડેરિન પેટા પ્રકારની સપાટીની અભિવ્યક્તિને વધારે છે. કેડેરીન અભિવ્યક્તિ પ્રવૃત્તિ-પ્રેરિત આંતરિકકરણ દ્વારા પણ નિયંત્રિત થાય છે, જે સપાટીના સ્થિરીકરણ (ઉત્તેજના પછી સરેરાશ 4 કલાક) કરતાં ઘણી પાછળથી થાય છે. આંતરિકકરણ પ્રોટીન સંશ્લેષણ પર આધારિત છે, અને p120 કેટેનિન પ્રોટીન (p120ctn) સિનેપ્સ ખાતે એડહેસિવ જંકશનમાં કેડેરિન્સના ટર્નઓવર, ડિગ્રેડેશન અને 'ક્લસ્ટરિંગ' માં સામેલ છે. એવું માનવામાં આવે છે કે P120 ctn પ્રોટીન ન્યુરલ કેડેરિન્સના એન્ડોસાયટોસિસને અટકાવે છે, અથવા કેડેરિના ટર્નઓવરને નિયંત્રિત કરવા માટે કોષની સપાટી પર કાર્ય કરે છે. પી120 સીટીએનનું ડાઉન-રેગ્યુલેશન વધુ કેડેરિન એન્ડોસાયટોસિસ તરફ દોરી જાય છે અને પૂર્વ અને પોસ્ટ-સિનેપ્ટિક ચેતાકોષ વચ્ચેની સંલગ્નતા અટકાવે છે. આવા પુરાવા ભારપૂર્વક સૂચવે છે કે કેડેરિનની સ્થિરતા માટે પી120 જરૂરી છે. આંતરકોષીય બંધનકર્તા ભાગીદારો β-કેટેનિનને બાંધવું અને સંકેત આપવો એ પ્રીસિનેપ્ટિક સ્થળો પર આરક્ષિત પૂલ વેસિકલ્સ (RPV) નું સ્થાનિકીકરણ કરે છે. વિવોમાં β-કેટેનિનને કાઢી નાખવાથી સિનેપ્ટિક સાઇટમાં સ્થાનિક આરપીવીની સંખ્યામાં ઘટાડો થાય છે અને ચેતાક્ષ સાથે વિખેરાયેલા આરપીવીમાં વધારો થાય છે. વધુમાં, આર. પી. વી. એ બી-કેટેનિન નોકઆઉટમાં પ્રીસિનેપ્ટિક ચેતાકોષના ઉત્તેજનાની સતત ટ્રેનોને પ્રતિભાવ આપ્યો ન હતો. બી-કેટેનિનની આ અસર કેડેરિન-મધ્યસ્થ સંલગ્નતાથી સ્વતંત્ર છે, અને તેના બદલે વેલીથી કેડેરિન જેવા PDZ બંધનકર્તા પ્રોટીન દ્વારા નિયમન કરવામાં આવે છે. વધુમાં, BDNF/TrkB સિગ્નલિંગ તેના Y654 સ્થળ પર β-કેટેનિનના ફોસ્ફોરાયલેશન તરફ દોરી જાય છે, જેના કારણે β-કેટેનિન-કેડેરિન સંકુલ ઓગળી જાય છે અને પરિણામે સિનેપ્ટિક વેસિકલ મોબિલિટીમાં વધારો થાય છે. કેટેનિન ઘણા સ્કેફોલ્ડિંગ પ્રોટીન, રીસેપ્ટર્સ, કિનેઝ અને ફોસ્ફેટેઝને પણ જોડે છે. ઉદાહરણ તરીકે, કેડેરિન-α-કેટેનિન સંકુલ એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટનને જોડે છે, જો કે તે બંધનકર્તા પ્રોટીન અથવા સીધી ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા જોડાય છે કે કેમ તે અજ્ઞાત છે. સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન પાથવેઝ p120ctn જીટીપેઝના રો કુટુંબને સક્રિય કરવા માટે ગુઆનાઇન ન્યુક્લિયોટાઇડ એક્સચેન્જ ફેક્ટર્સ (જીઇએફ) અને જીએપી દ્વારા સંકેત આપે છે. કરોડરજ્જુની ઘનતા અને લંબાઈ જાળવવા માટે RhoA ને P120ctn દ્વારા અટકાવવું આવશ્યક છે. રેસ (GTPase) અવરોધ p120ctn ની ઉણપમાં કરોડરજ્જુની ઘનતામાં ઘટાડાને દૂર કરે છે. P120ctn સાથે ઈ-કેડેરિન બંધન SRC ને સક્રિય કરી શકે છે જે Rac1 ને સક્રિય કરે છે જેના પરિણામે LIMK1 અને LIMK2 નું ફોસ્ફોરાયલેશન થાય છે જે કોફિલિનને નિષ્ક્રિય કરે છે જેના કારણે G-એક્ટિન પોલિમરાઇઝેશન થાય છે. દરમિયાન, SRC દ્વારા PI3K નું ફોસ્ફોરાયલેશન RhoA ને સક્રિય કરે છે જે કોફિલિન-P ને સક્રિય કરે છે અને ફિલામેન્ટસ એક્ટિનમાં વિક્ષેપ તરફ દોરી જાય છે. જ્યારે ઉંદરમાં વેવ-1 જનીન વિક્ષેપિત થયું હતું, ત્યારે તે જ્ઞાનાત્મક ખામીઓમાં પરિણમ્યું હતું જેમ કે શીખવાની ખોટ અને યાદશક્તિ જે રેસ માર્ગની વેવ-1 શાખાને અસર કરે છે. ઇન વિવો ડેન્ટેટ ગાયરસ એલ. ટી. પી. મોડેલનો ઉપયોગ કરીને, એવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે એલ. ટી. પી. ઇન્ડક્શન ડેન્ડ્રિટિક સ્પાઇન્સમાં એફ-એક્ટિનમાં વધારો સાથે સંકળાયેલું છે, અને આ એક લાંબા સમય સુધી ચાલનારો ફેરફાર છે. એવું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે આ અસર માટે એન. એમ. ડી. એ. રીસેપ્ટર સક્રિયકરણ જરૂરી છે. વધુમાં, લેટ્રનક્યુલિન એનો ઉપયોગ આ મોડેલમાં અંતમાં તબક્કાના એલ. ટી. પી. ને નુકસાન પહોંચાડવામાં સક્ષમ હતો, જે ફરીથી સૂચવે છે કે એલ. ટી. પી. માટે એક્ટિન રિમોડેલિંગ જરૂરી છે. સેલ્યુલર કાર્ય રીસેપ્ટરની હેરફેર/સ્થિરતામાં ભૂમિકા જ્યારે ગ્લુટામેટ રીસેપ્ટર બંધનકર્તા પ્રોટીન એબીપી અને પી120સીટીએન સહ-અભિવ્યક્ત થાય છે, ત્યારે એન્ટી-પી120સીટીએન સીરમ સેલ લાઇસેટ્સમાંથી બંને પ્રોટીન ધરાવતું સંકુલ બહાર કાઢે છે. એ. બી. પી. જેવા જ પ્રોટીન માટે પણ આવું જ થાય છે, જેને જી. આર. આઈ. પી. કહેવાય છે. સી. ડી. એન. એ. સ્ક્રીનીંગ અને યીસ્ટ મેટિંગ એસેઝ દર્શાવે છે કે પી120સી. ટી. એન. સી-ટર્મિનસ પર પી. ડી. ઝેડ. ડોમેન-બાઇન્ડીંગ મોટિફ આવી ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને સક્ષમ કરે છે. Co-IP ડેટા દર્શાવે છે કે p120ctn એક સાથે કેડેરિન અને ABP અથવા GRIP સાથે જટિલ બની શકે છે. પ્રબળ નકારાત્મક p120ctn ટુકડાઓ, જે ABP અને GRIP સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરવામાં નિષ્ફળ ગયા, પ્લાઝ્મા પટલ પર અનુક્રમે GluR2 અને GluR3 AMPAR પેટા એકમોના સ્થિરીકરણને નબળું પાડ્યું. પી. એસ. ડી.-95 સાથે પી120સી. ટી. એન. નું સહ-સ્થાનિકીકરણ સૂચવે છે કે કેડેરિન-પી120સી. ટી. એન.-એ. બી. પી./જી. આર. આઈ. પી. સંકુલ પોસ્ટસિનેપ્ટિક ઘનતા પર એએમપીએઆરને એન્કર કરે છે, પરંતુ તે અસ્પષ્ટ છે કે પેરિસિનેપ્ટિક સાઇટ્સ પર પણ એન્કર થાય છે કે કેમ. જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન કેડેરિન્સ અને કેટેનિન જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન કરવામાં સામેલ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જે સિનેપ્ટિક પ્લાસ્ટિસિટીમાં એક મહત્વપૂર્ણ પ્રક્રિયા છે. એન. એમ. ડી. એ. સાથે ગ્લુટામેટ બંધન એન-કેડેરિનના ઇન્ટ્રાસેલ્યુલર ડોમેન પેપ્ટાઇડ, એન-કેડ/સી. ટી. એફ. 2 ના ઉત્પાદનને નિયમન કરે છે, જે એન. એમ. ડી. એ. રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ, એપીવી દ્વારા અવરોધિત અસર છે. એન-કેડ/સી. ટી. એફ. 2 નું ટ્રાન્સફેક્શન ન્યુક્લિયર સી. બી. પી. (સી. આર. ઈ. બી.-બંધનકર્તા પ્રોટીન) ઘટાડે છે અને સાયટોસોલિક સી. બી. પી. માં વધારો કરે છે. વધુમાં, સી. બી. પી. સાથે એન-કેડ/સી. ટી. એફ. 2 સહ-રોગપ્રતિકારક શક્તિ ધરાવે છે, અને એન-કેડ/સી. ટી. એફ. 2 નું સંક્રમણ સી. બી. પી. સ્થિર સ્થિતિના સ્તરને ઘટાડે છે, પરિણામે સી. આર. ઈ. બી. ધરાવતા ડી. એન. એ. જટિલ રચનાને નુકસાન પહોંચાડે છે (જમણી બાજુના આંકડા જુઓ). લિમ્ફોઇડ એન્હાન્સર-બાઇન્ડિંગ ફેક્ટર 1 (LEF-1) ની અભિવ્યક્તિ β-કેટેનિનના ન્યુક્લિયસમાં સ્થાનાંતરણને ટ્રિગર કરે છે, જ્યાં તે ટ્રાન્સક્રિપ્શનને નિયમન કરે છે, અને N-કેડેરિન અથવા α-કેટેનિનનું ટ્રાન્સફેક્શન આ અસરને ઉલટાવી દે છે. વધુમાં, ન્યુરોન્સને એન. એમ. ડી. એ. આર. એગોનિસ્ટ સાથે સારવાર કરવાથી β-કેટેનિન એન-ટર્મિનસ ફાટી જાય છે, અને સી-ટર્મિનલ ટુકડાઓ ન્યુક્લિયસમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે, જ્યાં, ટ્રાન્સફેક્શન પ્રયોગો દર્શાવે છે તેમ, β-કેટેનિન ટી-સેલ ફેક્ટર (ટી. સી. એફ.) આધારિત ટ્રાન્સક્રિપ્શનમાં વધારો કરે છે. સંદર્ભો ન્યુરોસાયન્સ ઓફ મેમરી