Retosiban
રેટોસિબાન, જેને જીએસકે-221,149-એ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક મૌખિક દવા છે જે ઓક્સિટોસિન રીસેપ્ટર વિરોધી તરીકે કામ કરે છે. તે અકાળ પ્રસવની સારવાર માટે ગ્લેક્સોસ્મિથક્લાઇન દ્વારા વિકસાવવામાં આવી રહ્યું છે. રેટોસિબન ઓક્સીટોસિન રીસેપ્ટર (કી = 0.65 એનએમ) માટે ઉચ્ચ આકર્ષણ ધરાવે છે અને સંબંધિત વેસોપ્રેસિન રીસેપ્ટર પર 1400 ગણાથી વધુ પસંદગી ધરાવે છે. આનો ઉપયોગ અકાળ પ્રસૂતિ અને અકાળ જન્મને રોકવા માટે કરવામાં આવે છે. ફાર્માકોલોજી રેટોસિબાન અસરકારક ટોકોલિટિક હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. નસમાં અને મૌખિક વહીવટ દ્વારા તે બિન-સગર્ભા સ્ત્રી ઉંદરોમાં ઓક્સિટોસિન-પ્રેરિત ગર્ભાશયના સંકોચનમાં માત્રા-આધારિત ઘટાડો પેદા કરે છે. અંતમાં ગાળાના સગર્ભા ઉંદરોમાં તે નસમાં વહીવટ દ્વારા માત્રા-આધારિત રીતે સ્વયંસ્ફુરિત ગર્ભાશયના સંકોચનને નોંધપાત્ર રીતે ઘટાડે છે. મનુષ્યોમાં રીટોસિબન ગર્ભાવસ્થાને લંબાવે છે અને અકાળ જન્મ ઘટાડે છે. સ્વયંસ્ફુરિત અકાળ શ્રમ ધરાવતી સ્ત્રીઓમાં રીટોસિબનનું નસમાં વહીવટ પ્લેસબોની તુલનામાં ડિલિવરીના સમયમાં 1 અઠવાડિયાથી વધુનો વધારો, અકાળ પ્રસૂતિમાં નોંધપાત્ર ઘટાડો, ગર્ભાશયની શાંતિમાં બિન-નોંધપાત્ર વધારો અને અનુકૂળ સલામતી રૂપરેખા સાથે સંકળાયેલું હતું. પરિણામો જોખમી સ્વયંસ્ફુરિત અકાળ શ્રમ ફાર્માકોકાઇનેટિક્સની સારવારમાં પ્રૂફ-ઓફ-કન્સેપ્ટ દર્શાવે છે. રેટોસિબનની મૌખિક જૈવઉપલબ્ધતા ઉંદરમાં 100% ના ક્રમમાં હોય છે, જેનું અર્ધ જીવન 1.4 કલાકનું હોય છે. તે ત્રણ પૂર્વ-ક્લિનિકલ પ્રજાતિઓ (ઉંદર, કૂતરો, સાઇનોમોલગસ વાંદરા) માંથી માઇક્રોસોમ્સમાં ઓછીથી મધ્યમ આંતરિક ક્લિઅરન્સ ધરાવે છે અને માનવ માઇક્રોસોમ્સમાં ઓછી આંતરિક ક્લિઅરન્સ ધરાવે છે. તેમાં કોઈ નોંધપાત્ર અવરોધ વિના સારી સાયટોક્રોમ P450 (Cyp450) રૂપરેખા છે, જેમાં IC50> 100μM, ઓછી પ્રોટીન બંધનકર્તા (<80 ટકા) અને ઓછી અનુમાનિત CNS પ્રવેશ છે. ભૌતિક અને રાસાયણિક ગુણધર્મો શારીરિક pH પર, રેટોસિબન ચાર્જ વગરની સ્થિતિમાં અસ્તિત્વ ધરાવે છે. તેની સારી દ્રાવ્યતા (> 0.22 મિલીગ્રામ/મિલી) છે, જેમાં 2.2 નો આંકડો છે. રેટોસિબાનમાં કેન્દ્રિય 2,5 ડાઇકેટોપીપેરાઝિન વીંટી હોય છે, જેમાં 3 સ્થાને આર-ઇન્ડાનિલ જૂથ હોય છે અને 6 સ્થાને આર (એસ-સેકબ્યુટાઇલ) હોય છે, બંને એકબીજા સાથે જોડાયેલા હોય છે, અને એન-1 સ્થિતિ સાથે જોડાયેલા એસાયક્લિક એમાઇડમાં 7 સ્થાને આર-2-મિથાઈલ ઓક્સાઝોલ વીંટી હોય છે. રેટોસિબન એ (3R, 6R, 7R)-આઇસોમર છે અને તે સબ-નેનોમોલર (કી = 0.65 એનએમ) ઓક્સિટોસિન રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ છે, જ્યારે (3R, 6R, 7S)-આઇસોમર જ્યાં સી-7 પર એમાઇડ સાઇડ-ચેઇનમાં સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી ઊંધી છે, તે 10 ગણી ઓછી શક્તિશાળી છે. સામાન્ય રીતે 2,5 ડાઇકેટોપિપેરાઝિન ઓક્સિટોસિન વિરોધીઓની આ શ્રેણીમાં (3S, 6S, 7S) આઇસોમર (3R, 6R, 7R)-આઇસોમર કરતાં> 500 ઓછું સક્રિય હોય છે. 2, 5 ડાઇકેટોપીપેરાઝિન આવશ્યક કોર ઉપરાંત, રેટોસિબાનમાં ઘણી માળખાકીય લાક્ષણિકતાઓ પણ છે જે તેની અસરકારકતા અને સલામતીમાં સુધારો કરે છે. ઓક્સીટોસિન રીસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ શક્તિની દ્રષ્ટિએ પોઝિશન 3 પરનું ઇન્ડેનાઇલ જૂથ શ્રેષ્ઠ પસંદગી છે, તેની ફિનેથિલ અને બેન્ઝાઇલ જૂથો દ્વારા બદલીને પ્રવૃત્તિમાં પ્રગતિશીલ નબળાઇ તરફ દોરી જાય છે. સી-3 ખાતે, 4-કાર્બન શાખાવાળું આલ્કાઈલ પસંદ કરવામાં આવ્યું હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું, જેમાં આર (એસ-સેકબ્યુટાઈલ) શ્રેષ્ઠ હતું; નાના આલ્કાઈલ જૂથો વિરોધી પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો કરે છે. 7 સ્થિતિ પર 2-મિથાઈલ ઓક્સાઝોલ રિંગ સારી જલીય દ્રાવ્યતા, ઓછી પ્રોટીન બંધન અને ન્યૂનતમ સાયપ 450 ક્રિયાપ્રતિક્રિયા આપે છે. આ માળખું-પ્રવૃત્તિ સંબંધ (એસએઆર) રીટોસિબન સાથેના સંકુલમાં માનવ ઓક્સિટોસિન રીસેપ્ટરના સ્ફટિક માળખા દ્વારા સમર્થિત છે, જ્યાં લિપોફિલિક ઇન્ડાનિલ અવેજી બંધનકર્તા પોકેટના તળિયે ઊંડા, મુખ્યત્વે હાઇડ્રોફોબિક ક્રેવિસમાં પ્રવેશ કરે છે, જ્યારે ઓક્સાઝોલ-મોર્ફોલિન એમાઇડ ભાગ બાહ્યકોષીય સપાટીની સૌથી નજીક હોય છે. ઓક્સાઝોલ રિંગ એ સૌથી વધુ દ્રાવક-ખુલ્લી અવેજી છે, અને મોર્ફોલિન રિંગની રીસેપ્ટર સાથે કોઈ સીધી ક્રિયાપ્રતિક્રિયા નથી. 2, 5-ડાઇકેટોપીપરાઝિન કોર ખાસ કરીને ધ્રુવીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયા ઇન્ટરફેસ દ્વારા રીસેપ્ટર સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. સંશ્લેષણ રેટોસિબન એક ચક્રીય ડિપેપ્ટાઇડ અથવા 2,5-ડાઇકેટોપીપેરાઝિન છે અને તે અનુરૂપ રેખીય ડિપેપ્ટાઇડને ચક્રીય કરીને રચાય છે. રેટોસિબન 8 ના ટૂંકા પ્રયોગશાળા-સ્કેલ અને અત્યંત સ્ટીરિયોસેલેક્ટિવ સંશ્લેષણમાં રેખીય પેપ્ટાઇડ 5 કાર્બોક્સીબેન્ઝિલ (સી. બી. ઝેડ.) સંરક્ષિત આર-ઇન્ડાનિલગ્લાયસીન 1, ડી-એલોઇસોલ્યુસીન મિથાઈલ એસ્ટર હાઇડ્રોક્લોરાઇડ 2,2-મિથાઈલોક્સાઝોલ-4-કાર્બોક્સાલ્ડેહાઇડ 3 અને 2-બેન્ઝાઈલોક્સીફિનાઇલિસોનાટ્રાઇલ 4 ની ચાર-ઘટક યુગી પ્રતિક્રિયા દ્વારા રચાય છે. સી. બી. ઝેડ. અને બેન્ઝાઈલ રક્ષણ જૂથોને દૂર કરવા માટે હાઇડ્રોજનકરણ, ફિનોલિક ચક્રીય ડિપેપ્ટાઇડ 6 આપવા માટે રેખીય પેપ્ટાઇડ 5 નું ચક્રીયકરણ શક્ય બનાવે છે. ફેનોલિક એમાઇડનું હાઇડ્રોલિસિસ, કાર્બોનિલ ડાઇમિડાઝોલ (સી. ડી. આઈ.) સાથેની પ્રતિક્રિયા દ્વારા, ત્યારબાદ જલીય હાઇડ્રોક્લોરિક એસિડના ઉમેરાએ એસિડ 7 આપ્યું જે પેપ્ટાઇડ કપલિંગ રીએજન્ટ પી. બી. ઓ. પી. (બેન્ઝોટ્રિયાઝોલ-1-યોલોક્સીટ્રિપિરોલિડિનોફોસ્ફોનિયમ હેક્સાફ્લોરોફોસ્ફેટ) સાથે એસિડને સક્રિય કરીને એમાઇડ રેટોસિબન 8 માં રૂપાંતરિત થયું અને ત્યારબાદ મોર્ફોલિનનો ઉમેરો થયો. રેખીય પેપ્ટાઇડ 5 અને ચક્રીય ડાયપેપ્ટાઇડ 6 એ એક્સોસાયક્લિક એમાઇડ પર ડાયસ્ટેરિયોઆઇસોમર્સ (7આરએસ) નું મિશ્રણ હોવા છતાં, સક્રિય ફેનોલિક એમાઇડના હાઇડ્રોક્લોરિક એસિડ હાઇડ્રોલિસિસને કારણે એક્સોસાયક્લિક સ્થિતિ પર એપીમેરાઇઝેશન થાય છે અને મુખ્ય ઉત્પાદન તરીકે જરૂરી (7આર)-સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી સાથે એસિડ 7 પ્રાપ્ત થાય છે. એટોસિબન બરુસિબન એપેલસિબન એલ-368,899 એલ-371,257 સંદર્ભો પણ જુઓ ઇન્ડેન્સ 4-મોર્ફોલિનિલ સંયોજનો ઓક્સાઝોલ્સ ડિકેટોપીપેરેઝીન ઓક્સીટોસિન રીસેપ્ટર વિરોધી