Genetic causes of type 2 diabetes
પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના મોટાભાગના કિસ્સાઓમાં ઘણા જનીનો સામેલ હોય છે જે એકંદર સ્થિતિમાં નાની માત્રામાં યોગદાન આપે છે. 2011 સુધીમાં 36 થી વધુ જનીનો મળી આવ્યા છે જે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના જોખમમાં ફાળો આપે છે. આ બધા જનીનો એકસાથે હજુ પણ રોગના કુલ આનુવંશિક ઘટકના માત્ર 10 ટકા હિસ્સો ધરાવે છે. ડાયાબિટીસના સંખ્યાબંધ દુર્લભ કિસ્સાઓ છે જે એક જ જનીનમાં અસાધારણતાને કારણે ઉદ્ભવે છે (જેને ડાયાબિટીસના મોનોજેનિક સ્વરૂપો તરીકે ઓળખવામાં આવે છે). આમાં પરિપક્વતા શરૂઆત ડાયાબિટીસ ઓફ ધ યંગ (એમઓડીવાય), ડોનોહ્યુ સિન્ડ્રોમ અને રેબ્સન-મેન્ડેન્હોલ સિન્ડ્રોમનો સમાવેશ થાય છે. યુવાન લોકોમાં પરિપક્વતાની શરૂઆત ડાયાબિટીસ યુવાન લોકોમાં ડાયાબિટીસના તમામ કેસોમાં 1-5% બને છે. પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસનું પોલિજેનિક આનુવંશિક કારણ અને પદ્ધતિ મોટે ભાગે અજ્ઞાત છે. જો કે, સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ પોલીમોર્ફિઝમ (એસએનપી) એ ઘણી પદ્ધતિઓમાંની એક છે જે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના જોખમમાં વધારો કરે છે. પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના જોખમ માટે જવાબદાર જનીનો અને સ્થાનોને શોધવા માટે, જિનોમ વાઇડ એસોસિએશન સ્ટડીઝ (જીડબલ્યુએએસ) નો ઉપયોગ ડાયાબિટીક દર્દી જૂથ અને બિન-ડાયાબિટીક નિયંત્રણ જૂથના જીનોમની તુલના કરવા માટે કરવામાં આવ્યો હતો. ડાયાબિટીસના દર્દીઓના જીનોમ સિક્વન્સ અસંખ્ય જનીનોની સાથે અને તેની આસપાસના ચોક્કસ સ્થાનમાં 'કંટ્રોલ્સ જીનોમ' થી અલગ પડે છે, અને ન્યુક્લિયોટાઇડ સિક્વન્સમાં આ તફાવતો ફેનોટાઇપિક લક્ષણોમાં ફેરફાર કરે છે જે ડાયાબિટીસની વધતી સંવેદનશીલતા દર્શાવે છે. જી. ડબલ્યુ. એ. એસ. એ 65 વિવિધ સ્થાનો (જ્યાં સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ સિક્વન્સ દર્દી અને નિયંત્રણ જૂથના જીનોમથી અલગ હોય છે) અને પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ સાથે સંકળાયેલા જનીનો જાહેર કર્યા છે, જેમાં TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B એમસી4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PPARG, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1 નો સમાવેશ થાય છે. વધુમાં, આઇલેટ એમિલોઇડ પોલિપેપ્ટાઇડ જનીનમાં પણ પરિવર્તન થાય છે જે ડાયાબિટીસના વહેલા, વધુ ગંભીર સ્વરૂપમાં પરિણમે છે. જો કે, આ જનીનોની વ્યાપક સૂચિ નથી જે ડાયાબિટીસની સંભાવનાને અસર કરે છે. એસ. એન. પી. આર. એસ. 7873784 ટી. એલ. આર. 4 જનીનના 3 '-અનુવાદિત પ્રદેશમાં (3'-યુ. ટી. આર.) સ્થિત છે અને પ્રકાર-2 ડાયાબિટીસ મેલિટસના વિકાસ સાથે સંકળાયેલ છે. આર. એસ. 7873784 ના નાના સી એલીલ સાથે પી. યુ. 1 બંધનકર્તા અસરગ્રસ્ત વ્યક્તિઓના મોનોસાયટ્સમાં ઉન્નત ટી. એલ. આર. 4 અભિવ્યક્તિ માટે જવાબદાર હોઈ શકે છે, જે બળતરા-સંભવિત વાતાવરણમાં ફાળો આપે છે જે નાના એલીલ વાહકોને બળતરા ઘટક સાથે ચોક્કસ પેથોલોજીના વિકાસ માટે પૂર્વનિર્ધારિત કરે છે. આર. એસ. 7873784 એ ટી2ડીએમ (ઉપવાસ ઇન્સ્યુલિન અને ટ્રાઇગ્લાઇસેરાઇડ્સનું સ્તર, અસામાન્ય ઓછી ઘનતાવાળા લિપોપ્રોટીન અને ઉચ્ચ ઘનતાવાળા લિપોપ્રોટીન કોલેસ્ટ્રોલનું સ્તર) સાથે અસામાન્ય મેટાબોલિક ફીનોટાઇપ સાથે પણ સંકળાયેલું હતું. જો કે, એવા પુરાવા વધી રહ્યા છે કે ટી2ડીએમ માત્ર એક શુદ્ધ ચયાપચય નથી, પણ એક બળતરા વિકાર પણ છે. ચોક્કસ ટી. એલ. આર. 4 એસ. એન. પી. એલીલ અને ટી. 2. ડી. એમ. વચ્ચેની કડી સીધી રીતે ઉન્નત ટી. એલ. આર. 4 અભિવ્યક્તિ સાથે સંબંધિત હોઈ શકે છે કારણ કે તેનું સંકેત આહાર-પ્રેરિત સ્થૂળતા અને ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકારને નિયંત્રિત કરી શકે છે અને તેથી, ટી. 2. ડી. એમ. ના પેથોજેનેસિસને પ્રભાવિત કરે છે. મેદસ્વી ઉંદરના ચરબીયુક્ત પેશીઓમાં TLR4 અભિવ્યક્તિ ઉન્નત થાય છે અને તેના સક્રિયકરણથી એડીપોસાઇટ્સમાં ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર શરૂ થાય છે. એલ. પી. એસ.-મધ્યસ્થ ટી. એલ. આર. 4 સક્રિયકરણ બીટા-કોષો દ્વારા ગ્લુકોઝ-પ્રેરિત ઇન્સ્યુલિન સ્ત્રાવને દબાવી શકે છે. ટી2ડીએમ દર્દીઓના મોનોસાયટ્સમાં વધારો ટીએલઆર4 અભિવ્યક્તિ, એનએફકેબી પ્રવૃત્તિ અને પ્રોઇન્ફ્લેમેટરી સાયટોકીન્સ અને કેમોકાઈન્સનું ઉત્પાદન દર્શાવે છે. ડાયાબિટીસ ધરાવતા દર્દીઓમાં સંખ્યાબંધ એન્ડોજેનસ ટી. એલ. આર. 4 લિગાન્ડ્સ ઊંચા હોય છે. ઓક્સિડાઇઝ્ડ એલ. ડી. એલ. મેક્રોફેજમાં ટી. એલ. આર. 4 અભિવ્યક્તિને નિયમન કરે છે અને ધમનીની દિવાલમાં ટી. એલ. આર. 4-આધારિત બળતરાને ઉત્તેજિત કરે છે, વધુ ટી. એલ. આર. 4 સક્રિયકરણ મેક્રોફેજમાંથી કોલેસ્ટ્રોલ પ્રવાહના મજબૂત અવરોધમાં પરિણમે છે. યકૃત સ્ત્રાવ ગ્લાયકોપ્રોટીન ફેટુઇન-એ ટી2ડીએમ વિકસાવવાના વધતા જોખમ સાથે સંકળાયેલું છે અને ટીએલઆર4 સક્રિયકરણ દ્વારા લિપિડ-પ્રેરિત ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકારને પ્રોત્સાહન આપી શકે છે, પરિણામે પ્રોઇન્ફ્લેમેટરી સાયટોકીન્સનું ઉત્પાદન થાય છે. વધુમાં, ટી. એલ. આર. 4 સિગ્નલિંગમાં ખામીઓ ધરાવતા ઉંદરને ઉચ્ચ ચરબીવાળા આહારને કારણે ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર અને એથરોસ્ક્લેરોસિસ જેવી ટી2ડીએમની ગૌણ ગૂંચવણોથી સુરક્ષિત કરવામાં આવ્યા હતા. મોટાભાગના એસ. એન. પી. જે ડાયાબિટીસનું જોખમ વધારે છે તે જનીનોના બિનકોડિંગ વિસ્તારોમાં રહે છે, જે સંવેદનશીલતા વધારવા માટેની એસ. એન. પી. ની પદ્ધતિને મોટે ભાગે અજ્ઞાત બનાવે છે. જો કે, તેઓ તે જનીન અભિવ્યક્તિઓના નિયમનમાં ફેરફાર કરીને સંવેદનશીલતાને પ્રભાવિત કરે છે તેવું માનવામાં આવે છે. માત્ર થોડા જનીનો (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8, અને GCKR) પાસે ઓપન રીડિંગ ફ્રેમ (ORF) માં SNP હોય છે. ઓ. આર. એફ. માં આ એસ. એન. પી. ના પરિણામે પ્રોટીન કાર્યમાં ફેરફાર થાય છે, અને કાર્યમાં ફેરફાર થાય છે અને તેથી પ્રોટીન ઉત્પાદનની કામગીરી સાથે સમાધાન થાય છે, જે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસની સંભાવનામાં વધારો કરે છે. બિન-ઓ. આર. એફ. એસ. એન. પી. માં જનીન નિયમનનું એક ઉદાહરણ જે સંવેદનશીલતાને પ્રભાવિત કરે છે તે માઇક્રો આર. એન. એ. (એમ. આઈ. આર. એન. એ.) બંધનકર્તા સ્થળમાં ન્યુક્લિયોટાઇડ અનુક્રમમાં ફેરફારો છે. miRNAs લક્ષ્ય mRNAs સાથે બંધન કરીને અને અનુવાદને શારીરિક રીતે અવરોધિત કરીને જનીન અભિવ્યક્તિનું નિયમન કરે છે. એમ. આઈ. આર. એન. એ.-બંધનકર્તા સ્થળ પર એસ. એન. પી. જનીન અભિવ્યક્તિના ખામીયુક્ત સ્તરોમાં પરિણમી શકે છે કારણ કે એમ. આઈ. આર. એન. એ. અનુરૂપ એમ. આર. એન. એ. સાથે અસરકારક રીતે જોડાવામાં નિષ્ફળ જાય છે, જે એકંદરે પ્રોટીન ઉત્પાદનની વધુ માત્રા તરફ દોરી જાય છે. જો કે એસ. એન. પી. સાથેના જનીનોનું પ્રોટીન માળખું સામાન્ય જનીન ઉત્પાદન જેવું જ હોય છે, તેમ છતાં તેમના અભિવ્યક્તિના ખામીયુક્ત સ્તરને કારણે, તે જનીનો જોખમ વધારે છે. સી. ડી. કે. એન. 2એ, સી. ડી. કે. એન. 2બી અને એચ. એન. એફ. 1બી જેવા જનીનો તેમના 3 'યુ. ટી. આર. એમ. આઈ. આર. એન. એ. બંધનકર્તા સ્થળોમાં એસ. એન. પી. સાથે જોખમ ફીનોટાઇપમાં વધારો કરે છે. જેમ જેમ સી. ડી. કે. એન. 2એ અને બી સ્વાદુપિંડના બીટા-સેલ પ્રતિકૃતિને નિયંત્રિત કરે છે, અને એચ. એન. એફ. 1બી એ હોમિયોડોમેન છે જેમાં ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળ છે જે અન્ય જનીનોને નિયંત્રિત કરે છે, તે જનીનોના ખામીયુક્ત નિયમો ડાયાબિટીસનું જોખમ વધારે છે. ખામીયુક્ત જનીન નિયમનનું બીજું ઉદાહરણ જે સંવેદનશીલતાને પ્રભાવિત કરે છે તે જનીનોના પ્રવર્તક પ્રદેશોમાં SNP છે. એ. પી. ઓ. એમ. અને એ. પી. એમ. 1 જેવા જનીનો પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસનું જોખમ વધારે છે જ્યારે તેમના નિકટવર્તી પ્રમોટર પ્રદેશોમાં એસ. એન. પી. હોય છે. પ્રવર્તકો એ ડીએનએના ક્રમ છે જે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો જેવા પ્રોટીનને જનીન અભિવ્યક્તિ માટે બાંધવાની મંજૂરી આપે છે, અને જ્યારે ક્રમમાં ફેરફાર કરવામાં આવે છે, ત્યારે પ્રોટીન હવે અસરકારક રીતે જોડાતા નથી, પરિણામે જનીન અભિવ્યક્તિનું હતાશ સ્તર થાય છે. એ. પી. ઓ. એમ. અંશતઃ પ્રી બીટા-હાઇ-ડેન્સિટી લિપોપ્રોટીન અને કોલેસ્ટ્રોલના ઉત્પાદન માટે જવાબદાર છે, અને એ. પી. એમ. 1 લોહી અને ફેટી એસિડમાં ગ્લુકોઝના સ્તરને નિયંત્રિત કરવા માટે જવાબદાર છે. આ જનીન ઉત્પાદનોના સ્તરમાં ઘટાડો થવાથી શરીરની ગ્લુકોઝને નિયંત્રિત કરવાની ક્ષમતામાં ઘટાડો થાય છે, જે ડાયાબિટીસનું જોખમ વધે છે. 2019 થી મોટા અનુક્રમણિકા અભ્યાસોએ પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના જોખમ સાથે સંકળાયેલા દુર્લભ કોડિંગ પ્રકારોને ઓળખવાનું શરૂ કર્યું છે, જેમાં PAM અને SLC30A8 ના પ્રકારોનો સમાવેશ થાય છે. વસ્તી-આધારિત અનુક્રમણિકા અભ્યાસોએ ત્યારથી જાણીતા એમઓડીવાય જનીન જીસીકે (14 ગણા વધેલા અવરોધો) અને જનીન જી. આઈ. જી. વાય. એફ. 1 (4 થી 6 ગણા વધેલા અવરોધો) સહિત પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ માટે દુર્લભ મોટા-અસરના પ્રકારોને આશ્રય આપતા અસંખ્ય અન્ય જનીનોની ઓળખ કરી છે. એ નોંધવું અગત્યનું છે કે જે જનીનો શોધાયા છે તે તમામ લોકો અથવા કિસ્સાઓમાં ડાયાબિટીસની સંભાવના નક્કી કરતા નથી. ડાયાબિટીસનું જોખમ જનીન નિયમો અને તે જનીન ઉત્પાદનો વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાનું સંયોજન હોવાથી, અમુક જનીનો સંવેદનશીલતા વધારવા માટે જોખમ ઊભું કરી શકતા નથી. મોટાભાગની વસ્તીમાં ડાયાબિટીસની સંવેદનશીલતા માટે TCF7L2 એ સારી રીતે અભ્યાસ કરાયેલ જનીનોમાંનું એક છે. જો કે, TCF7L2 માં SNPs કે જે સામાન્ય રીતે ડાયાબિટીસનું જોખમ વધારશે તે પિમા ભારતીયો માટે સંવેદનશીલતાને અસર કરતું નથી. જો કે, આ જનીન પિમા ભારતીય વસ્તી માટે બીએમઆઈના નિયમન સાથે સંકળાયેલું છે. વિવિધ વારસાગત પરિસ્થિતિઓમાં ડાયાબિટીસ હોઈ શકે છે, ઉદાહરણ તરીકે માયોટોનિક ડિસ્ટ્રોફી અને ફ્રીડ્રેઇચની એટેક્સિયા. વોલ્ફ્રેમ સિન્ડ્રોમ એ ઓટોસોમલ રીસેસિવ ન્યુરોડિજનરેટિવ ડિસઓર્ડર છે જે બાળપણમાં પ્રથમ સ્પષ્ટ થાય છે. તેમાં ડાયાબિટીસ ઇન્સિપિડસ, ડાયાબિટીસ મેલીટસ, ઓપ્ટિક એટ્રોફી અને બહેરાપણું છે, તેથી ટૂંકાક્ષર DIDMOAD છે. જ્યારે સ્થૂળતા એ પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ માટે એક સ્વતંત્ર જોખમ પરિબળ છે જે જીવનશૈલી સાથે સંકળાયેલ હોઈ શકે છે, સ્થૂળતા એ પણ એક લક્ષણ છે જે મજબૂત રીતે વારસાગત થઈ શકે છે. અન્ય સંશોધનો એ પણ દર્શાવે છે કે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ ચયાપચયમાં ફેરફારો અને ઇન્સ્યુલિન પ્રતિકાર પર અન્ય વિકૃત કોષ વર્તણૂક પરિચરની અસર તરીકે સ્થૂળતાનું કારણ બની શકે છે. જો કે, પર્યાવરણીય પરિબળો (લગભગ ચોક્કસપણે આહાર અને વજન) કોઈપણ આનુવંશિક ઘટક ઉપરાંત પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના વિકાસમાં મોટો ભાગ ભજવે છે. પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ માટે આનુવંશિક જોખમ બદલાય છે કારણ કે મનુષ્યોએ સૌપ્રથમ વિશ્વભરમાં સ્થળાંતર કરવાનું શરૂ કર્યું હતું, જે સૂચવે છે કે મજબૂત પર્યાવરણીય ઘટકે પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના આનુવંશિક-આધારને અસર કરી છે. આ પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસ એપિડેમિઓલોજિકલ પેટર્નને અપનાવવાથી જોઈ શકાય છે જેઓ સમાન આનુવંશિક પૂલની સરખામણીમાં અલગ વાતાવરણમાં ગયા છે જેમણે નથી કર્યું. દાખલા તરીકે, પશ્ચિમી વિકસિત દેશોમાં સ્થળાંતર કરનારાઓ, તેમના મૂળ દેશોમાં ડાયાબિટીસની ઓછી ઘટનાઓની સરખામણીમાં વધુ સંવેદનશીલ હોઈ શકે છે. આવા વિકાસ એવા વાતાવરણમાં પણ જોવા મળે છે કે જેમાં તાજેતરમાં સામાજિક સંપત્તિમાં વધારો થયો છે, જે સમગ્ર એશિયામાં વધુને વધુ સામાન્ય છે. પ્રકાર 2 ડાયાબિટીસના એપિજેનેટિક્સ સંદર્ભો પણ જુઓ.