Enders SAMP/RAMP hydrazone-alkylation reaction
એન્ડર્સ એસએએમપી/આરએએમપી હાઇડ્રેઝોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા એ અસમપ્રમાણ કાર્બન-કાર્બન બોન્ડ રચનાની પ્રતિક્રિયા છે જે પાયરોલિડીન કાયરલ સહાયકો દ્વારા સરળ બને છે. 1976માં ઇ. જે. કોરી અને ડી. એન્ડર્સ દ્વારા તેની પહેલ કરવામાં આવી હતી અને ડી. એન્ડર્સ અને તેમના જૂથ દ્વારા તેને વધુ વિકસાવવામાં આવી હતી. આ પદ્ધતિ સામાન્ય રીતે ત્રણ પગલાનો ક્રમ હોય છે. પ્રથમ પગલું એ છે કે (એસ)-1-એમિનો-2-મેથોક્સિમિથાઇલપાયરોલિડીન (એસએએમપી) અથવા (આર)-1-એમિનો-2-મેથોક્સિમિથાઇલપાયરોલિડીન (આરએએમપી) અને કીટોન અથવા એલ્ડિહાઇડ વચ્ચે હાઇડ્રેઝોન બનાવવું. ત્યારબાદ, હાઇડ્રઝોનને લિથિયમ ડાયસોપ્રોપીલામાઇડ (એલડીએ) દ્વારા એઝેનોલેટ બનાવવા માટે ડિપ્રોટોનેટ કરવામાં આવે છે, જે એલ્કિલ હેલાઇડ્સ અથવા અન્ય યોગ્ય ઇલેક્ટ્રોફાઇલ્સ સાથે પ્રતિક્રિયા આપે છે અને નવા કાયરલ કેન્દ્રની એક સાથે પેઢી સાથે એલ્કિલેટેડ હાઇડ્રઝોન પ્રજાતિઓ આપે છે. છેવટે, આલ્કિલેટેડ કીટોન અથવા એલ્ડિહાઇડને ઓઝોનોલિસિસ અથવા હાઇડ્રોલિસિસ દ્વારા પુનર્જીવિત કરી શકાય છે. આ પ્રતિક્રિયા કીટોન અને એલ્ડિહાઇડના અસમપ્રમાણ α-આલ્કિલેશન માટે ઉપયોગી તકનીક છે, જે ઔષધીય રીતે રસપ્રદ કુદરતી ઉત્પાદનો અને અન્ય સંબંધિત કાર્બનિક સંયોજનો માટે સામાન્ય કૃત્રિમ મધ્યસ્થી છે. આ કુદરતી ઉત્પાદનોમાં (-)-C10-ડેમાઇથિલ આર્ટેન્યુઇન બી, એન્ટિમેલેરિયલ આર્ટેમિસિનિનનું માળખાકીય એનાલોગ, પોલીપ્રોપિઓનેટ મેટાબોલાઇટ (-)-ડેન્ટિકુલેટિન એ અને બી, જે સિફોનેરિયા ડેન્ટિકુલેટામાંથી અલગ પડે છે, ઝારાગોઝિક એસિડ એ, જે સ્ટેરોલ સંશ્લેષણનું શક્તિશાળી અવરોધક છે, અને એપોથિલોન એ અને બી, જે ખૂબ જ અસરકારક કેન્સર વિરોધી દવાઓ સાબિત થઈ છે. કાર્બોનિલ જૂથને અડીને આવેલા કાર્બન-કાર્બન બંધની રેગિયોસેલેક્ટિવ અને સ્ટીરિયોસેલેક્ટિવ રચના એ કાર્બનિક રસાયણશાસ્ત્રમાં એક મહત્વપૂર્ણ પ્રક્રિયા છે. એનોલેટ્સની આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા એ ક્ષેત્રનું મુખ્ય કેન્દ્ર રહ્યું છે. એ. જી. માયર્સ અને ડી. એ. ઇવાન્સ બંનેએ એનોલેટ્સ માટે અસમપ્રમાણ આલ્કાઈલેશન પ્રતિક્રિયાઓ વિકસાવી. એનોલેટ આલ્કાઈલેશન પ્રતિક્રિયાઓ માટે દેખીતી ખામી ઓવર-આલ્કાઈલેશન છે, ભલે એનોલાઈઝેશન માટે ઉમેરવામાં આવેલા આધારની માત્રા તેમજ પ્રતિક્રિયાના તાપમાનને કાળજીપૂર્વક નિયંત્રિત કરવામાં આવે. ઇવાન્સના ઓક્સાઝોલિડિનોન ધરાવતા સબસ્ટ્રેટ્સ માટે ડિપ્રોટોનેશન પ્રક્રિયા દરમિયાન કેટીનની રચના પણ સંબંધિત આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયાઓ માટે મુખ્ય આડઅસર છે. એનામાઈન રસાયણશાસ્ત્રના ક્ષેત્રમાં વિકાસ અને એનોલેટ્સના ઇમાઇન વ્યુત્પન્નોનો ઉપયોગ એનોલેટ આલ્કાઈલેશન પ્રતિક્રિયાઓ માટે વૈકલ્પિક પ્રદાન કરવામાં સફળ રહ્યો. 1963માં, જી. સ્ટોર્કે કીટોન માટે પ્રથમ એનામાઈન આલ્કાઈલેશન પ્રતિક્રિયાનો અહેવાલ આપ્યો-સ્ટોર્ક એનામાઈન આલ્કાઈલેશન પ્રતિક્રિયા. 1976માં, મેયર્સે એસાયક્લિક એમિનો એસિડ-આધારિત સહાયક સાથે હાઈડ્રેઝોનના ધાતુયુક્ત એઝેનોલેટ્સની પ્રથમ આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયાની જાણ કરી હતી. અગાઉ નોંધાયેલા મુક્ત કાર્બોનિલ સંયોજનો અને કાયરલ એનામાઈન પ્રજાતિઓની સરખામણીમાં, હાઈડ્રાઝોન્સ ઉચ્ચ પ્રતિક્રિયાશીલતા, રેજીયોસેલેક્ટિવિટી અને સ્ટીરિયોસેલેક્ટિવિટી દર્શાવે છે. ચક્રીય એમિનો એસિડ ડેરિવેટિવ્ઝ (એસ. એ. એમ. પી. અને આર. એ. એમ. પી.) અને શક્તિશાળી હાઈડ્રાજોન તકનીકોનું સંયોજન 1976માં ઇ. જે. કોરી અને ડી. એન્ડર્સ દ્વારા વિકસાવવામાં આવ્યું હતું, અને પછીથી ડી. એન્ડર્સ દ્વારા સ્વતંત્ર રીતે વિકસાવવામાં આવ્યું હતું. એસએએમપી અને આરએએમપી બંને એમિનો એસિડમાંથી સંશ્લેષિત થાય છે. આ બે સહાયકોનું વિગતવાર સંશ્લેષણ નીચે દર્શાવવામાં આવ્યું છે. મિકેનિઝમ એન્ડર્સ એસએએમપી/આરએએમપી હાઇડ્રઝોન આલ્કિલેશન એન, એન-ડાયાલ્કિલહાઇડ્રેઝિન અને કીટોન અથવા એલ્ડિહાઇડમાંથી હાઇડ્રઝોનના સંશ્લેષણ સાથે શરૂ થાય છે હાઇડ્રઝોન પછી લિથિયમ ડાયસોપ્રોપીલામાઇડ (એલડીએ) જેવા મજબૂત આધાર દ્વારા α-કાર્બન સ્થિતિ પર ડિપ્રોટોનેટ થાય છે, જે પડઘો સ્થિર આયનની રચના તરફ દોરી જાય છે-એક એઝેનોલેટ. આ આયન એક ખૂબ જ સારો ન્યુક્લિયોફાઇલ છે અને આલ્કાઈલ હેલાઈડ્સ જેવા ઇલેક્ટ્રોફાઇલ્સ પર સહેલાઈથી હુમલો કરે છે, જે α-કાર્બન પર નવા કાયરલ કેન્દ્રની એક સાથે રચના સાથે આલ્કિલેટેડ હાઈડ્રાઝોન ઉત્પન્ન કરે છે. આ પ્રતિક્રિયાના સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રીની આગામી વિભાગમાં વિગતવાર ચર્ચા કરવામાં આવી છે. સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી એઝેનોલેટની સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી ડિપ્રોટોનેશન પછી, ઇમાઈન લિથિયમ કેટાયન સાથે એઝેનોલેટમાં ફેરવાય છે જે નાઇટ્રોજન અને ઓક્સિજન બંનેને ચિલેટ કરે છે. લિથિયમ ચીલેશન માટે બે સંભવિત વિકલ્પો છે. એક એ છે કે લિથિયમ એ C = C બોન્ડ (વાદળી રંગના) માટે એન્ટિપેરિપ્લેનર છે, જે ZC-N ની રચના તરફ દોરી જાય છે; બીજું એ છે કે લિથિયમ અને C = C બોન્ડ C-N બોન્ડ (લાલ રંગના) ની એક જ બાજુએ હોય છે, જે ઇસી-એન કન્ફોર્મર તરફ દોરી જાય છે. ચિલેટિંગ નાઇટ્રોજન અને આર2 જૂથ માટે બે ઉપલબ્ધ દિશાઓ પણ છે, જે ક્યાં તો ઇસી = સી અથવા ઝેડસી = સી છે. આ એન્ડર્સની એસએએમપી/આરએએમપી હાઈડ્રાજોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા માટે ચાર સંભવિત એઝેનોલેટ મધ્યવર્તી (એ, બી, સી અને ડી) તરફ દોરી જાય છે. પ્રયોગો અને ગણતરીઓ દર્શાવે છે કે એઝેનોલેટના એક ચોક્કસ સ્ટીરિયોઆઇસોમરને અન્ય ત્રણ સંભવિત ઉમેદવારોની તરફેણ કરવામાં આવે છે. તેથી, એઝેનોલેટ માટે ચાર આઇસોમર્સ શક્ય હોવા છતાં, તેના સી = સી ડબલ બોન્ડ્સના સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી સાથે માત્ર એક (એઝેનોલેટ એ) ઇ છે અને તેના સી-એન બોન્ડનું ઝેડ સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી છે જે ચક્રીય અને એસાયક્લિક કીટોન બંને માટે પ્રબળ (ઇસી = સીઝેડસી-એન) છે. આલ્કિલેશનનું સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી અનુગામી આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા માટે મનપસંદ એઝેનોલેટ એ પ્રબળ પ્રારંભિક પરમાણુ છે. કોઈપણ ઇલેક્ટ્રોફાઇલ સાથે પ્રતિક્રિયા કરવા માટે પ્રવેશના બે સંભવિત પાસાં છે. પાયરોલિડીન રિંગ અને ઇલેક્ટ્રોફિલિક રીએજન્ટ વચ્ચેની સ્ટેરિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયા ટોચની સપાટીથી ઇલેક્ટ્રોફાઇલના હુમલાને અટકાવે છે. તેનાથી વિપરીત, જ્યારે ઇલેક્ટ્રોફાઇલ નીચલા ચહેરા પરથી હુમલો કરે છે, ત્યારે આવી પ્રતિકૂળ ક્રિયાપ્રતિક્રિયા અસ્તિત્વમાં નથી. તેથી, ઇલેક્ટ્રોફિલિક હુમલો સ્ટેરિકલી વધુ સુલભ ચહેરામાંથી આગળ વધે છે. પ્રકારો મેથૉક્સી જૂથ સાથે લિથિયમ કેટાયનનું ચિલેશન એ એન્ડર્સની હાઈડ્રાજોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા માટે સંક્રમણ સ્થિતિની સૌથી મહત્વપૂર્ણ લાક્ષણિકતાઓમાંની એક છે. ઉચ્ચ સ્ટીરિયોસેલેક્ટિવિટી હાંસલ કરવા માટે આ ચીલેશન અસર હોવી જરૂરી છે. એન્ડર્સની હાઈડ્રાજોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયાનો વિકાસ અને ફેરફાર મુખ્યત્વે એસએએમપી અને આરએએમપી બંનેના પાયરોલિડીન રિંગ્સ પર વધુ સ્ટેરિક અવરોધ ઉમેરવા પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરે છે, જ્યારે લિથિયમ ચીલેશન માટે મિથોક્સી જૂથને સાચવે છે. એસ. એ. એમ. પી. અને આર. એ. એમ. પી. ના સૌથી પ્રસિદ્ધ ચાર પ્રકારો એસ. એ. ડી. પી., એસ. એ. ઈ. પી., એસ. એ. પી. પી. અને આર. એ. એમ. બી. ઓ. છે, જેની રચનાઓ નીચે દર્શાવવામાં આવી છે. 2011 માં, અસમપ્રમાણ હાઇડ્રોઝોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયાઓ માટે કેટલાક એન-એમિનો ચક્રીય કાર્બામેટ્સનું સંશ્લેષણ અને અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો હતો. પ્રતિક્રિયાઓની સ્ટીરિયોકેમિસ્ટ્રી અને રેજીયોસેલેક્ટિવિટી બંને ખૂબ જ આશાસ્પદ સાબિત થઈ. આ નવા સંયોજનોમાં કાર્બામેટ માળખા પર આધારિત કાયરલ સહાયકના નવા વર્ગનો સમાવેશ થાય છે અને તેથી, હવે તે એસએએમપી અને આરએએમપીના પરિવાર સાથે સંબંધિત નથી. પરંતુ તેઓ પરંપરાગત પાયરોલિડીન પ્રણાલીઓ માટે ખૂબ જ શક્તિશાળી વિકલ્પો પૂરા પાડે છે. સ્કોપ હાઈડ્રાઝોન્સ સામાન્ય રીતે હાઇડ્રોલિસિસ અથવા અન્ય સોલ્વોલિસિસ પરિસ્થિતિઓ તરફ ખૂબ જ સ્થિર હોય છે, જે સૂચવે છે કે તેમને ઉત્પાદનોમાંથી બહાર કાઢવા માટે જોરદાર પ્રતિક્રિયાની સ્થિતિની જરૂર હોય છે. અત્યાર સુધી, હાઈડ્રાઝોનને તોડવા માટે ત્રણ પ્રકારની પદ્ધતિઓ નોંધવામાં આવી છે. તેની ઊંચી ઉપજને કારણે ઓક્સિડેટીવ ક્લેવેજ એ સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતી પદ્ધતિ છે, પરંતુ તેમાં સમાવિષ્ટ મોટાભાગના ઓક્સિડેન્ટ્સ ઓલેફિનિક મોઇટીઝ અને અન્ય ઓક્સિડીઝેબલ કાર્યાત્મક જૂથો સાથે પણ પ્રતિક્રિયા કરશે. ઓઝોન, સોડિયમ પિરિઓડેટ, એમ. સી. પી. બી. એ. અને પેરાસિટિક એસિડ સૌથી વધુ ઉપયોગમાં લેવાતા ઓક્સિડેન્ટ્સ છે. તેમાંના ઘણા ઇલેક્ટ્રોન-સમૃદ્ધ ઓલેફિનને વિભાજીત કરવામાં અને બેયર-વિલીગર ઓક્સિડેશનને પ્રેરિત કરવામાં સક્ષમ છે. જોકે હાઇડ્રોલાઇટિક ક્લેવેજ એ સૌથી હળવી પદ્ધતિ છે, સામાન્ય રીતે પ્રમાણમાં જટિલ સબસ્ટ્રેટ્સ માટે ઓછી ઉપજ એ એક મોટી સમસ્યા છે. વારંવાર ઉપયોગમાં લેવાતા રીએજન્ટ્સ એ જલીય હાઇડ્રોજન ક્લોરાઇડ, ક્યુપ્રિક ક્ષાર અને અન્ય લેવિસ એસિડ સાથે મિથાઈલ આયોડાઇડ છે. રિડક્ટિવ ક્લેવેજ માત્ર મુઠ્ઠીભર ખાસ સબસ્ટ્રેટ્સ સુધી મર્યાદિત છે, જેમ કે ફેરોસીન આધારિત હાઈડ્રાઝોન. તે કાર્બામેટ-આધારિત હાઈડ્રાઝોન્સ માટે, વિભાજન ખૂબ સરળ છે, સંભવતઃ બે નાઇટ્રોજનમાંથી એકને અડીને આવેલા કાર્બોનિલ જૂથને કારણે ઇલેક્ટ્રોનની ઘનતામાં ઘટાડાને કારણે. પેરા-ટોસિલેટ એસિડ ઉમેરવાથી, હાઇડ્રઝોન સંયોજનોને લગભગ માત્રાત્મક ઉપજ સાથે અનુરૂપ કીટોનમાં રૂપાંતરિત કરી શકાય છે. શરતો એન્ડરની હાઇડ્રાજોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા સામાન્ય રીતે ત્રણ પગલાંના ક્રમમાંથી પસાર થાય છે. પ્રથમ પગલું હંમેશા હાઈડ્રાઝોનનું સંશ્લેષણ હોવું જોઈએ. કીટોન અથવા એલ્ડિહાઇડને એસ. એ. એમ. પી. અથવા આર. એ. એમ. પી. સાથે મિશ્રિત કરવામાં આવે છે અને 12 કલાક માટે આર્ગોન હેઠળ પ્રતિક્રિયા કરવાની મંજૂરી આપવામાં આવે છે. મેળવેલા કાચા હાઇડ્રઝોનને નિસ્યંદન અથવા પુનઃ સ્ફટિકીકરણ દ્વારા શુદ્ધ કરવામાં આવે છે. 0 ડિગ્રી સેલ્સિયસ પર, હાઇડ્રઝોન લિથિયમ ડાયસોપ્રોપીલામાઇડના ઈથર દ્રાવણમાં સ્થાનાંતરિત થાય છે. પછી આ મિશ્રણને-110 ડિગ્રી સેલ્સિયસ સુધી ઠંડુ કરવામાં આવે છે અને ધીમે ધીમે આલ્કાઈલ હેલાઇડ ઉમેરવામાં આવે છે. પછી આ મિશ્રણને ઓરડાના તાપમાને ગરમ થવા દેવામાં આવે છે. ઓરડાના તાપમાને 12 કલાકની પ્રતિક્રિયા પછી, C = N બંધને તોડવા માટે કાચા આલ્કિલેટેડ હાઇડ્રઝોનને સ્ક્લેન્ક ટ્યુબમાં ઓઝોન સાથે પ્રતિક્રિયા કરવાની મંજૂરી આપવામાં આવે છે. નિસ્યંદન અથવા કોલમ ક્રોમેટોગ્રાફી પછી, શુદ્ધ આલ્કિલેશન ઉત્પાદન મેળવી શકાય છે. સ્ક્રિપ્સ રિસર્ચ ઇન્સ્ટિટ્યૂટના ઝારાગોઝિક એસિડ એ. કે. સી. નિકોલાઉ અને સહકાર્યકરોના સંશ્લેષણથી ઉચ્ચ સ્ટીરિયોસેલેક્ટિવિટી (ડી> 95 ટકા) સાથે એન્ડર્સની હાઈડ્રઝોન આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા દ્વારા કાયરલ હાઈડ્રઝોન ઉત્પન્ન થયું હતું. ત્યારપછીના ઓઝોનોલિસિસ અને વિટ્ટીગ પ્રતિક્રિયાઓ ઝારાગોઝિક એસિડ A ના સાઇડ ચેઇન ટુકડા તરફ દોરી ગઈ, જે કોરોનરી હૃદય રોગ માટે એક શક્તિશાળી દવા છે. ડેન્ટિક્યુલેટિન એ અને બી ઝિગલરનું સંશ્લેષણ અને સહકાર્યકરોએ કાયરલ હાઇડ્રોકાર્બન સાંકળ પેદા કરવા માટે એઝેનોલેટ સાથે એલિલ આયોડાઇડની પ્રતિક્રિયા આપી. ઉત્પાદનની એન્ન્ટીયોમેરિક શુદ્ધતાના નુકસાનને ટાળવા માટે, લેખકોએ કાર્બોનિલ જૂથને પુનર્જીવિત કરવા માટે ક્યુપ્રિક એસિટેટનો ઉપયોગ કર્યો હતો, જે સી = એન બોન્ડના વિભાજન માટે માત્ર મધ્યમ ઉપજ મેળવે છે પરંતુ સારી એન્ન્ટીયોસેલેક્ટિવિટી (ઇ = 89 ટકા) મેળવે છે. કીટોનને કેટલાંક પગલાંઓ પછી ડેન્ટિક્યુલેટિન એ અને બી-સિફોનેરિયા ડેન્ટિક્યુલેટામાંથી અલગ કરાયેલા પોલીપ્રોપિઓનેટ મેટાબોલાઇટ્સમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવ્યું હતું. આર્ટેન્યુઇન (-)-C10-ડિમિથાઇલ આર્ટેન્યુઇન બી ના વ્યુત્પન્નનું સંશ્લેષણ એ એન્ટિમેલેરિયલ આર્ટેમિસિનિનનું માળખાકીય એનાલોગ છે. તે દવા-પ્રતિરોધક તાણ સામે પણ શક્તિશાળી મલેરિયા વિરોધી પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે. નાના અને સહકાર્યકરોએ એન્ડર્સની આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા દ્વારા ડાયસ્ટેરિયોમેરિકલી શુદ્ધ સ્વરૂપ (ડી> 95 ટકા) માં આલ્કિલેટેડ હાઇડ્રઝોન મેળવ્યું હતું. આ મધ્યવર્તીને પછી (-)-C10-ડિમાઇથિલ આર્ટેન્યુઇન B માં વિસ્તૃત કરવામાં આવ્યું હતું. એપોથિલોન A એપોથિલોન A અને B નું સંશ્લેષણ અત્યંત અસરકારક કેન્સર વિરોધી દવાઓ હોવાનું નોંધવામાં આવ્યું છે. તેમના કેટલાક માળખાકીય વ્યુત્પન્ન માત્ર હળવી આડઅસર સાથે સ્તન કેન્સર સામે ખૂબ જ આશાસ્પદ અવરોધ દર્શાવે છે અને તેમાંના કેટલાક હવે પરીક્ષણ હેઠળ છે. 1997માં, કે. સી. નિકોલાઉ અને સહકાર્યકરોએ એપોથિલોન એ અને બી. એન્ડરની આલ્કિલેશન પ્રતિક્રિયા બંનેના પ્રથમ કુલ સંશ્લેષણની જાણ કરી હતી, જેનો ઉપયોગ સી8 પર સ્ટીરિયોજેનિક કેન્દ્ર સ્થાપિત કરવા માટે સંશ્લેષણની શરૂઆતમાં જ કરવામાં આવ્યો હતો. પ્રતિક્રિયા ઉચ્ચ ઉપજ અને ઉચ્ચ ડાયસ્ટેરિયોસેલેક્ટિવિટી બંને સાથે આગળ વધી. માયર્સના અસમપ્રમાણ આલ્કિલેશન સ્ટોર્ક એનામિન આલ્કિલેશન એન્ડર્સના રીએજન્ટ્સ હાજોસ-પેરીશ-એડર-સોઅર-વિચેર્ટ પ્રતિક્રિયા સંદર્ભો કાર્બનિક પ્રતિક્રિયાઓ નામ પ્રતિક્રિયાઓ