T memory stem cell
ટી મેમરી સ્ટેમ સેલ (ટી. એસ. સી. એમ.) એ લાંબા સમય સુધી ટકી રહેલી મેમરી ટી સેલનો એક પ્રકાર છે જે મેમરી અને ઇફેક્ટર ટી સેલ પેટા વસ્તીની સંપૂર્ણ વિવિધતાને પુનઃસ્થાપિત કરવાની તેમજ સ્વ-નવીકરણ દ્વારા તેમના પોતાના પૂલને જાળવવાની ક્ષમતા ધરાવે છે. ટી. એસ. સી. એમ. નિષ્કપટ (ટી. એન.) અને કેન્દ્રીય સ્મૃતિ (ટી. સી. એમ.) ટી કોષો વચ્ચેના મધ્યવર્તી ઉપગણનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે, જે સીડી45આરએ +, સીડી45આરઓ-, ઉચ્ચ સ્તરના સીડી27, સીડી28, આઈએલ-7આર. એ. (સીડી127), સીડી62એલ, અને સી-સી કેમોકિન રીસેપ્ટર 7 (સી. સી. આર. 7), તેમજ સીડી95, સીડી122 (આઈએલ-2આર. બી. એ.), સી. એક્સ. સી. આર. 3, એલ. એફ. એ.-1 જેવા સ્મૃતિ ટી કોષોના ચિહ્નો જેવા નિષ્કપટ ટી કોષ માર્કર્સ બંનેને વ્યક્ત કરે છે. આ કોષો ફરતા ટી કોષોના નાના અપૂર્ણાંકનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે, લગભગ 2-3%. નિષ્કપટ ટી કોષોની જેમ, ટી. એસ. સી. એમ. કોષો બરોળ અથવા અસ્થિ મજ્જા કરતાં લસિકા ગાંઠોમાં વધુ વિપુલ પ્રમાણમાં જોવા મળે છે; પરંતુ નિષ્કપટ ટી કોષોથી વિપરીત, ટી. એસ. સી. એમ. કોષો ક્લોનલી રીતે વિસ્તૃત થાય છે. તેવી જ રીતે મેમરી ટી કોષો માટે, ટી. એસ. સી. એમ. એન્ટિજેન રી-એક્સપોઝરના જવાબમાં ઝડપથી પ્રો-ઇન્ફ્લેમેટરી સાયટોકીન્સ (આઈ. એફ. એન.-જી. એમ., આઈ. એલ.-2, અને ટી. એન. એફ.-α) નો પ્રસાર અને સ્ત્રાવ કરવામાં સક્ષમ છે, પરંતુ ટી. સી. એમ. કોષોની તુલનામાં વધુ પ્રસાર ક્ષમતા દર્શાવે છે; તેમનું હોમિયોસ્ટેટિક ટર્નઓવર પણ આઈ. એલ.-7 અને આઈ. એલ.-15 પર નિર્ભર છે. હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ સેલ ટ્રાન્સપ્લાન્ટ (એચ. એસ. સી. ટી.) થી પસાર થતા દર્દીઓમાં ટી. એસ. સી. એમ. ગતિશીલતા પરના અનુદૈર્ધ્ય અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે દાતા-વ્યુત્પન્ન ટી. એસ. સી. એમ. કોષો એચ. એસ. સી. ટી. પછી શરૂઆતમાં ખૂબ જ સમૃદ્ધ થયા હતા, જે સીધા ટી. એન. થી અલગ હતા, અને ટી. એન. અને ટી. એસ. સી. એમ. કોષો (પરંતુ કેન્દ્રીય મેમરી અથવા અસરકારક ટી કોષો નહીં) ટી. એસ. સી. એમ. કોષો સહિત મેમરી ટી. કોષ ઉપગણની સંપૂર્ણ વિજાતીયતાનું પુનર્ગઠન કરવામાં સક્ષમ હતા. ટી. એસ. સી. એમ. અને ટી. એન. કોષોની સંબંધિતતાને પ્રતિબિંબિત કરતા અલગ રીતે વ્યક્ત થયેલા જનીનોના ટ્રાન્સક્રિપ્ટોમ વિશ્લેષણ સાથે, આ ડેટા માનવ ટી કોષના તફાવતની હાલની અધિક્રમિક મોડેલને ટેકો આપે છેઃ નિષ્કપટ ટી કોષો (ટી. એન.) → મેમરી ટી કોષો (ટી. એસ. સી. એમ.) → કેન્દ્રીય મેમરી ટી કોષો (ટી. સી. એમ.) → અસરકારક મેમરી ટી કોષો (ટી. એમ.)/અસરકારક ટી કોષો (ટી. એફ. એફ.) જેવા સ્ટેમ સેલ. પ્રાથમિક એન્ટિજેન એક્સપોઝર અને નાબૂદી પછી, એન્ટિજેન-વિશિષ્ટ TSCM પ્રાધાન્યમાં મેમરી T કોષોમાં ટકી રહે છે અને માનવ જીવનકાળ દરમિયાન લાંબા ગાળા માટે સ્થિર રહે છે. મલ્ટીપેરામેટ્રિક ફ્લો સાયટોમેટ્રી અને ટી. સી. આર. સિક્વન્સિંગ અભ્યાસો દર્શાવે છે કે એન્ટિજેન દ્વારા તૈયાર કરવામાં આવેલા 30 ટકાથી વધુ નિષ્કપટ ટી કોષો સીધા ટી. એસ. સી. એમ. કોષોમાં અલગ પડે છે. વર્તમાન અવલોકનો સૂચવે છે કે ટી. એસ. સી. એમ. એ એવી વસ્તી છે જે વિવોમાં લાંબા ગાળાની યાદશક્તિ જાળવવામાં આવશ્યક ભૂમિકા ભજવે છે. પીળા તાવ સામે રસી અપાયેલા દર્દીઓના સમૂહમાં ટી કોષો પર લાંબા ગાળાના અભ્યાસો દર્શાવે છે કે પીળા તાવના એન્ટિજેન્સ માટે વિશિષ્ટ રસી-પ્રેરિત સીડી8 + ટીએસસીએમ કોષો 25 વર્ષ સુધી સ્થિર રીતે જાળવવામાં આવ્યા હતા, જે સ્વ-નવીકરણ એક્સ વિવો માટે સક્ષમ હતા, અને સંરક્ષિત સપાટી માર્કર્સ અને એમઆરએનએ પ્રોફાઇલ્સ નિષ્કપટ ટી કોષોની નજીક હતા. એચ. એસ. સી. ટી. થી પસાર થયેલા લ્યુકેમિયાના દર્દીઓ પરના અન્ય અનુદૈર્ધ્ય અભ્યાસમાં, એવું નોંધવામાં આવ્યું હતું કે આનુવંશિક રીતે સુધારેલ ટી. એસ. સી. એમ. પ્રેરણા પછી 14 વર્ષ સુધી શોધી શકાય છે. સ્થિર આઇસોટોપ લેબલિંગ, ગાણિતિક મોડેલિંગ, રસીકરણ કરાયેલ વ્યક્તિઓ પાસેથી ક્રોસ-વિભાગીય ડેટા અને ટેલોમેર લંબાઈ વિશ્લેષણ સહિત શારીરિક પરિસ્થિતિઓ હેઠળ TSCM ગતિશીલતાના જટિલ વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું છે કે વિવિધ દીર્ધાયુષ્ય અને ટર્નઓવર દર સાથે ઓછામાં ઓછી 2 અલગ TSCM પેટા વસ્તીઓ છેઃ 1) ટૂંકા ગાળાના, સરેરાશ 5 મહિનાના અર્ધ-જીવન સાથે, 2) લાંબા ગાળાના, ઉચ્ચ સ્તરના સ્વ-નવીકરણ અને આશરે 9 વર્ષના અર્ધ-જીવન સાથે, જે એન્ટિજેન (8-15 વર્ષ) માટે રિકોલ રિસ્પોન્સની લાંબા ગાળાની જાળવણી સાથે સુસંગત છે. ટી. એસ. સી. એમ. અને ટી. એમ. ના ટી. સી. આર. β સંગ્રહના વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું છે કે ટી. એસ. સી. એમ. માં ટી. એમ. ની સરખામણીમાં ઉચ્ચ ટી. સી. આર. β વિવિધતા છે, કે ટી. એસ. સી. એમ. ના ટી. સી. આર. સિક્વન્સ એન્ટિજેન-અનુભવી હતા અને તેમની રચના નિષ્કપટ ટી કોષોથી અલગ હતી. તે એ પણ દર્શાવે છે કે પ્રકાર I ડાયાબિટીસના દર્દીઓમાં Tmને બદલે TSCMમાં સ્વ-પ્રતિક્રિયાશીલ ક્લોનોટાઇપ્સનું સંવર્ધન થયું હતું, જે સૂચવે છે કે TSCM સ્વયંપ્રક્રિયાશીલ T કોષોના સમૂહ તરીકે કામ કરી શકે છે. યજમાન સંરક્ષણમાં રોગકારક-વિશિષ્ટ ટી. એસ. સી. એમ. કોષોને વાયરસ, બેક્ટેરિયા અને પરોપજીવીઓ દ્વારા થતા માનવ તીવ્ર અને ક્રોનિક ચેપના સંખ્યાબંધ અભ્યાસોમાં ઓળખવામાં આવ્યા છે. ચાલુ રહેલા ચેપના નિયંત્રણ માટે ટી. એસ. સી. એમ. ની હાજરી આવશ્યક હોઈ શકે છે, જેમાં અસરકારક ટી કોષો થાકમાંથી પસાર થાય છે અને તેને પુનઃસ્થાપિત કરવાની જરૂર હોય છે; આને ક્રોનિક વાયરલ (એચ. આઈ. વી.-1) અને પરોપજીવી (ટ્રાઇપેનોસોમ) ચેપની તીવ્રતા અને પ્રસારિત ટી. એસ. સી. એમ. કોષોની આવર્તન વચ્ચેના નકારાત્મક સહસંબંધના પુરાવા દ્વારા સમર્થન આપવામાં આવ્યું હતું. કેન્સર ટી. એસ. સી. એમ. માં ટી. એસ. સી. એમ. ને તેમની ઉચ્ચ પ્રસાર ક્ષમતા, લાંબા આયુષ્ય અને વધેલા અસ્તિત્વ તેમજ વિવોમાં ટી. સી. એમ. અને ટી. એમ. ની સરખામણીમાં વધુ શક્તિશાળી એન્ટિટ્યુમર અસરોને કારણે કેન્સરમાં રોગપ્રતિકારક કોષ ઉપચારમાં આશાસ્પદ અભિગમ તરીકે ગણવામાં આવે છે. માઉસ મેલાનોમા મોડેલમાં દત્તક સેલ થેરાપી પરના અભ્યાસોએ ઇન્ફ્યૂઝ્ડ ટી કોશિકાઓના તફાવતની સ્થિતિ અને ટી. એસ. સી. એમ.> ટી. સી. એમ.> ટી. ઈ. એમ. ક્રમમાં ગાંઠ રીગ્રેસનની તાકાત વચ્ચે નોંધપાત્ર રેખીય સહસંબંધ જાહેર કર્યો; ટી. એસ. સી. એમ. ઇન્ફ્યૂઝન ગાંઠના વિકાસમાં વધુ ટકાઉ ઘટાડો તરફ દોરી ગયું અને સારવાર કરાયેલા ઉંદરના એકંદર અસ્તિત્વમાં નોંધપાત્ર વધારો સાથે સંકળાયેલું હતું. મનુષ્યો અને ઉંદર પરના અગાઉના કાર્યોમાં એવું પણ દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે ઓછા વિભેદક ટી કોષો તેમના વધુ વિભેદક પ્રતિરૂપોની સરખામણીમાં વધુ પ્રસાર ક્ષમતા અને કોષ સ્થાનાંતરણ પછી ટકી રહેવાની ક્ષમતા દર્શાવે છે; મનુષ્યોમાં, સંક્રમિત ટી કોષોની ટકી રહેવાની ક્ષમતા દત્તક કોષ ઉપચારના પ્રતિભાવ સાથે હકારાત્મક રીતે સંકળાયેલી છે. જો કે, ટી. એસ. સી. એમ. કોષોનું ક્લિનિકલ શોષણ પેરિફેરલ રક્તમાં તેમની અછતને કારણે અને ક્લિનિકલ ઉત્પાદન માટે ટી. એસ. સી. એમ. ઇન વિટ્રો બનાવવા અને જાળવવા માટે એકીકૃત પ્રોટોકોલના વર્તમાન અભાવને કારણે અવરોધે છે. વર્તમાન કાર્યક્ષમ વ્યૂહરચનાઓમાં, આઈ. એલ.-7 અને આઈ. એલ.-15નું સંયોજન છે, જેનો ઉપયોગ નિષ્કપટ કોષ અગ્રદૂતમાંથી ગાંઠ-પુનર્નિર્દેશિત ટી. એસ. સી. એમ. કોષો પેદા કરવા માટે સફળતાપૂર્વક કરવામાં આવ્યો છે, જેમાં ઉપજ આપતા કોષો કુદરતી રીતે બનતા ટી. એસ. સી. એમ. કોષોની જનીન સહી ધરાવે છે અને અન્ય ટી. કોષ ઉપગણની તુલનામાં વિસ્તૃત ક્ષમતા ધરાવે છે. આ વ્યૂહરચના પ્રત્યારોપણ પછી અથવા અન્ય રોગપ્રતિકારક શક્તિ નબળી પડી ગયેલા દર્દીઓમાં વાયરલ ચેપને રોકવા અથવા તેની સારવાર માટે દત્તક કોષ ઉપચાર માટે વાયરસ-વિશિષ્ટ ટી. એસ. સી. એમ. કોષો પેદા કરવા માટે ખાસ કરીને યોગ્ય હોઈ શકે છે. ગાંઠ-પ્રતિક્રિયાશીલ ટી. એસ. સી. એમ. કોષોની કાર્યક્ષમ પેઢીને પ્રોત્સાહન આપતી અન્ય વ્યૂહરચના આઈ. એલ.-7, આઈ. એલ.-21 અને ટી. ડબલ્યુ. એસ.-119ની હાજરીમાં નિષ્કપટ જેવા ટી કોષોના સક્રિયકરણ પર આધાર રાખે છે, જે ડબલ્યુ. એન. ટી.-બી. એ. સંકેતનાં અગ્રદૂત છે. એવું જાણવા મળ્યું છે કે આ રીતે ઉત્પન્ન થયેલા CAR-સંશોધિત TSCM કોષો ફેનોટાઇપિકલી, કાર્યાત્મક રીતે અને ટ્રાન્સક્રિપ્ટોમિકલી રીતે કુદરતી રીતે બનતા TSCM કોષોની સમકક્ષ હોય છે; વધુમાં, તેમાં ચયાપચયની લાક્ષણિકતાઓ હોય છે જે લાંબા સમય સુધી ટકી રહેલી મેમરી T કોષો માટે વિશિષ્ટ હોય છે, જેમ કે ઉચ્ચ ફાજલ શ્વસન ક્ષમતા અને ઓછી ગ્લાયકોલિટિક ચયાપચય (ઓક્સિડેટીવ ફોસ્ફોરાયલેશનનું વર્ચસ્વ). આવા સીએઆર-સંશોધિત ટી કોષોને જરૂરી ટ્યુમર એન્ટિજેન્સ સામે અસરકારક રીતે પુનઃદિશામાન કરી શકાય છે, અને ટકાઉ એન્ટિ-ટ્યુમર પ્રતિક્રિયાઓ પેદા કરવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યા છે. નક્કર ગાંઠોની સારવારમાં ટી સેલ થેરાપીના ઉપયોગમાં સૌથી મુશ્કેલ પડકારો પૈકીનો એક છે સીડી8 + ટી કોશિકાઓના થાકની સમસ્યા, જે ગાંઠના એન્ટિજેન્સ અને ઇમ્યુનોસપ્રેસિવ ગાંઠ માઇક્રોએન્વાયરમેન્ટના વારંવાર સંપર્કમાં આવવાથી થાય છે, જે સાયટોકીન્સ અને કોષની સપાટીના રીસેપ્ટર્સ દ્વારા અવરોધક સંકેતો મોકલે છે. થાકેલા ટી કોષો પી. ડી.-1, સી. ટી. એલ. એ.-4, એલ. એ. જી. 3, ટિમ-3, સી. ડી. 244/2 બી. 4, સી. ડી. 160 અને ટી. આઈ. જી. આઈ. ટી. જેવા મોટા પ્રમાણમાં અવરોધક અણુઓની અભિવ્યક્તિ દ્વારા વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે; તેઓ ટી. સી. આર. ઉત્તેજનાને પ્રતિસાદ આપતા નથી અને આઇ. એફ. એન.-γ અને ટી. એન. એફ.-α જેવા એન્ટિ-ટ્યુમર સાયટોકીન્સને સ્ત્રાવ કરવાની ક્ષમતામાં ઘટાડો કરે છે. ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ સ્તરે, તાજેતરના અભ્યાસોમાં જાણવા મળ્યું છે કે ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળો કે જે ટી કોષોના થાકમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવે છે તેમાં ટી. સી. એફ.-1, ટી-બેટ, ઇઓમ્સ, પી. આર. ડી. એમ. 1, એન. એફ. એ. ટી., એન. આર. 4એ, આઈ. આર. એફ. 4 અને બી. એ. ટી. એફ. નો સમાવેશ થાય છે. ટી કોષોના થાકના વર્તમાન વિભેદન મોડેલ અનુસાર, ટી કોષો "થાક" પ્રાપ્ત કરતી વખતે તબક્કાવાર તેમની "સ્ટેમનેસ" ગુમાવે છે. તેથી, એવા અભિગમો કે જે ટી કોષોના થાકને ટાળશે અને થાકેલા ટી કોષોને "પુનર્જીવિત" કરશે, તેમાં કેન્સર ઇમ્યુનોથેરાપીની અસરકારકતામાં નોંધપાત્ર સુધારો કરવાની ક્ષમતા છે. તાજેતરના વર્ષોના અભ્યાસો દર્શાવે છે કે ટી. સી. એફ.-1 + ટી કોષો, જે ટી. એસ. સી. એમ. કોષો સહિત પ્રારંભિક મેમરી ટી કોષોનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે, ટી કોષોની દ્રઢતા અને કેન્સર ઇમ્યુનોથેરાપીમાં અસરકારકતામાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. માનવ કિડની, પ્રોસ્ટેટ અને મૂત્રાશયની ગાંઠોમાં ગાંઠ-ઘુસણખોરી કરતા એન્ટિજેન-પ્રસ્તુત કોષ (APC) વસ્તીના ફ્લો સાયટોમેટ્રી વિશ્લેષણમાં ડેન્ડ્રિટિક કોષોની હાજરી (પરંતુ મેક્રોફેજ નહીં) અને ગાંઠમાં TCF1 + સ્ટેમ જેવા CD8 + T કોષોની સંખ્યા વચ્ચે નોંધપાત્ર સહસંબંધ હોવાનું બહાર આવ્યું છે. અનુગામી ઇમ્યુનોફ્લોરોસેન્સ સ્ટેનિંગ દર્શાવે છે કે TCF1 + સ્ટેમ જેવા T કોષો માત્ર MHC II + કોષોની ઉચ્ચ ઘનતા ધરાવતા પ્રદેશોમાં જોવા મળ્યા હતા; તેનાથી વિપરીત, અંતિમ રીતે થાકેલા CD8 + T કોષોની TCF1 વસ્તી APC ગાઢ ઝોન માટે કોઈ પસંદગી વિના પેશીઓમાં વહેંચવામાં આવી હતી. ગાંઠની પેશીઓના મોટા ભાગોના વિસ્તૃત વિશ્લેષણથી પુષ્ટિ થઈ કે ગાંઠોમાં ગાઢ APC ઝોનવાળા ઘણા પ્રદેશો હતા, અને TCF-1 + સ્ટેમ જેવા CD8 કોષો પ્રાધાન્યમાં ત્યાં રહેતા હતા. આ માહિતી સૂચવે છે કે APC સાથે અત્યંત સમૃદ્ધ પ્રદેશો સ્ટેમ જેવા CD8 + T કોષો માટે ઇન્ટ્રાટ્યુમોરલ સ્થાન તરીકે કામ કરે છે, જે અંતિમ રીતે અલગ ટી કોષોને જન્મ આપે છે અને આમ ગાંઠ વિરોધી રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવને ટકાવી રાખે છે. વધુમાં, કિડની કેન્સર ધરાવતા 26 દર્દીઓના ગાંઠ પેશીઓના મોટા પ્રદેશોના ઇમ્યુનોફ્લોરોસેન્સ વિશ્લેષણમાં જાણવા મળ્યું છે કે નિયંત્રિત રોગ ધરાવતા દર્દીઓમાં નોંધપાત્ર રીતે વધુ એમ. એચ. સી.-2 ગાઢ પ્રદેશો હતા જ્યાં ટી. સી. એફ. 1 + સી. ડી. 8 ટી કોષો રહેતા હતા; દર્દીઓના વધુ સ્તરીકરણ દર્શાવે છે કે આવા પ્રદેશોમાં ઓછી એમ. એચ. સી.-2 + કોષ ઘનતા ધરાવતા દર્દીઓએ નોંધપાત્ર રીતે પ્રગતિ-મુક્ત અસ્તિત્વનો અનુભવ કર્યો હતો. ત્રીજા તબક્કાના કિડની કેન્સરના દર્દીઓના કેન્દ્રિત અભ્યાસ, જેમાંથી લગભગ 50 ટકા શસ્ત્રક્રિયા પછી પ્રગતિ કરે છે, તે દર્શાવે છે કે પ્રગતિ કરનારા દર્દીઓમાં> 10 ગણા ઓછા રોગપ્રતિકારક સ્થાનો હતા. ગાંઠના પ્રકાર અને ઉપચારને આધારે કેટલીક ભિન્નતાઓ હોવા છતાં, મોટાભાગના અભ્યાસો સહમત થાય છે કે ચેકપોઇન્ટ-બ્લોકેડ ઉપચારને પ્રતિભાવ આપતા દર્દીઓમાં ગાંઠ-ઘુસણખોરી કરતા લિમ્ફોસાઇટ્સ (ટી. આઈ. એલ.), જેમ કે એન્ટી-પી. ડી. 1 ઉપચાર, વધુ ટી. સી. એફ. 1 + પ્રારંભિક મેમરી ટી કોષો ધરાવે છે, જ્યારે બિન-પ્રતિભાવ આપનારાઓમાં ટી. આઈ. એલ. ની સરખામણીમાં થાકેલા ફીનોટાઇપવાળા ઓછા ટી કોષો હોય છે. કોલોન કેન્સરના પ્રિક્લિનિકલ મોડેલ પર કરવામાં આવેલા એક અભ્યાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે PD-1 નાકાબંધીએ નિષ્કપટ જેવા મેમરી પુરોગામી જેવા ઉપગણમાં પરિવર્તનને પ્રેરિત કર્યું છે, જે ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ રેગ્યુલેટર TCF-1 દ્વારા જાળવવામાં આવે છે. ક્રોનિક લિમ્ફોસાયટીક લ્યુકેમિયામાં CAR-T સેલ થેરાપીની અસરકારકતા પણ પ્રારંભિક મેમરી T કોષોની સંખ્યા અને T કોષના થાક પર આધારિત હોવાનું નોંધવામાં આવ્યું છે. સંદર્ભો ટી કોષો લિમ્ફોસાઇટ્સ માનવ કોષો રોગપ્રતિકારક તંત્ર