Erythropoietin receptor
એરિથ્રોપોઇટીન રીસેપ્ટર (ઇ. પી. ઓ. આર.) એ એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં ઇ. પી. ઓ. આર. જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. ઇ. પી. ઓ. આર. એ એક જ કાર્બોહાઇડ્રેટ સાંકળ સાથેનું 52kDa પેપ્ટાઇડ છે, જેના પરિણામે ઇ. પી. ઓ. પ્રતિભાવ આપતા કોષોની સપાટી પર લગભગ 56-57 kDa પ્રોટીન જોવા મળે છે. તે સાયટોકીન રીસેપ્ટર પરિવારનો સભ્ય છે. ઇ. પી. ઓ. આર. ડાયમર્સ તરીકે પહેલાથી અસ્તિત્વ ધરાવે છે. આ ડાઇમર્સ મૂળરૂપે બાહ્યકોષીય ડોમેન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા રચાય છે તેવું માનવામાં આવતું હતું, જો કે, હવે એવું માનવામાં આવે છે કે તે ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન ડોમેનની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા રચાય છે અને બાહ્યકોષીય ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સ્થળની મૂળ રચના સ્ફટિકીકરણની સ્થિતિને કારણે હતી અને તે મૂળ રચનાને દર્શાવતું નથી. 30 કેડીએ લિગાન્ડ એરિથ્રોપોઇટીન (ઇપીઓ) નું બંધન, રીસેપ્ટરના રચનાત્મક પરિવર્તનમાં ફેરફાર કરે છે, જેના પરિણામે રીસેપ્ટર સાથે પૂર્વ-સંકળાયેલ જેક 2 કિનેઝના ઓટોફોસ્ફોરાયલેશનમાં પરિણમે છે (એટલે કે, ઇપીઓઆર આંતરિક કિનેઝ પ્રવૃત્તિ ધરાવતું નથી અને જેક 2 પ્રવૃત્તિ પર આધાર રાખે છે). હાલમાં, ઇ. પી. ઓ. આર. નું શ્રેષ્ઠ-સ્થાપિત કાર્ય એપોપ્ટોસિસમાંથી એરિથ્રોઇડ (લાલ રક્તકણો) ના પૂર્વજોના પ્રસાર અને બચાવને પ્રોત્સાહન આપવાનું છે. કાર્ય અને ક્રિયાની પદ્ધતિ ઇ. પી. ઓ. આર. ના કોષરસાત્મક ક્ષેત્રોમાં સંખ્યાબંધ ફોસ્ફોટાઇરોસિન હોય છે જે જેક 2 દ્વારા ફોસ્ફોરિલેટેડ હોય છે અને વિવિધ અંતઃકોશિક માર્ગ સક્રિયકો અને આંકડાઓ (જેમ કે સ્ટેટ 5) માટે ડોકીંગ સાઇટ્સ તરીકે કામ કરે છે. રાસ/એકેટી અને ઇઆરકે/એમએપી કિનેઝ, ફોસ્ફેટિડિલિનોસિટોલ 3-કિનેઝ/એકેટી પાથવે અને સ્ટેટ ટ્રાન્સક્રિપ્શન પરિબળોને સક્રિય કરવા ઉપરાંત, ફોસ્ફોટાઇરોસિન ફોસ્ફેટેઝ માટે ડોકીંગ સાઇટ્સ તરીકે પણ કામ કરે છે જે વધુ પડતી સક્રિયતાને રોકવા માટે ઇપોઆર સિગ્નલિંગને નકારાત્મક અસર કરે છે જે એરિથ્રોસાયટોસિસ જેવી વિકૃતિઓ તરફ દોરી શકે છે. સામાન્ય રીતે, એરિથ્રોપોઇટીન રીસેપ્ટરમાં ખામીઓ એરિથ્રોલ્યુકેમિયા અને પારિવારિક એરિથ્રોસાયટોસિસ પેદા કરી શકે છે. ઇ. પી. ઓ. આર. સાથે સંકળાયેલા જેક 2 કિનસેસમાં પરિવર્તન પણ પોલીસીથેમિયા વેરા તરફ દોરી શકે છે. એરિથ્રોઇડ સર્વાઇવલ એ ઇ. પી. ઓ. આર. ની પ્રાથમિક ભૂમિકા એરિથ્રોઇડ પ્રોજેનિટર કોશિકાઓના પ્રસારને પ્રોત્સાહન આપવાની અને કોષના મૃત્યુથી એરિથ્રોઇડ પ્રોજેનિટરને બચાવવાની છે. ઇ. પી. ઓ. આર. પ્રેરિત જેક 2-સ્ટેટ 5 સિગ્નલિંગ, ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પરિબળ જી. એ. ટી. એ.-1 સાથે મળીને, પ્રો-સર્વાઇવલ પ્રોટીન બી. સી. એલ.-એક્સ. એલ. નું ટ્રાન્સક્રિપ્શન પ્રેરિત કરે છે. વધુમાં, ઇ. પી. ઓ. આર. મૃત્યુ રીસેપ્ટર્સ એફ. એ. એસ., ટ્રેઇલ અને ટી. એન. એફ. એ. ની અભિવ્યક્તિને દબાવવામાં સંકળાયેલ છે જે એરિથ્રોપોઇઝિસને નકારાત્મક અસર કરે છે. વર્તમાન પુરાવાના આધારે, તે હજુ પણ અજ્ઞાત છે કે શું ઇપો/ઇપોઆર વિવોમાં એરિથ્રોઇડ પ્રોજેનિટર્સના સીધા "પ્રસાર અને તફાવત" નું કારણ બને છે, જો કે આવી સીધી અસરો ઈન વિટ્રો વર્કના આધારે વર્ણવવામાં આવી છે. એવું માનવામાં આવે છે કે એરિથ્રોઇડ તફાવત મુખ્યત્વે જી. એ. ટી. એ.-1, એફ. ઓ. જી.-1 અને ઇ. કે. એલ. એફ. જેવા એરિથ્રોઇડ ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પરિબળોની હાજરી અને ઇન્ડક્શન પર આધારિત છે, તેમજ પી. યુ. 1 જેવા માયલોઇડ/લિમ્ફોઇડ ટ્રાન્સક્રિપ્શનલ પરિબળોના દમન પર આધારિત છે. ઇ. પી. ઓ. આર. સિગ્નલિંગની સીધી અને નોંધપાત્ર અસરો, ખાસ કરીને બીટા-ગ્લોબિન જેવા એરિથ્રોઇડ-વિશિષ્ટ જનીનોના સમાવેશ પર, મુખ્યત્વે પ્રપંચી રહી છે. તે જાણીતું છે કે GATA-1 એપોઆર અભિવ્યક્તિને પ્રેરિત કરી શકે છે. બદલામાં, ઇ. પી. ઓ. આર. નો પી. આઈ. 3-કે/એ. કે. ટી. સંકેત માર્ગ જી. એ. ટી. એ.-1 પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે. એરિથ્રોઇડ કોષ ચક્ર/પ્રસાર ઇ. પી. ઓ. આર. દ્વારા પ્રસારનો સમાવેશ સંભવતઃ કોષના પ્રકાર પર આધારિત છે. તે જાણીતું છે કે ઇ. પી. ઓ. આર. માઇટોજેનિક સંકેત માર્ગોને સક્રિય કરી શકે છે અને વિટ્રોમાં એરિથ્રોલ્યુકેમિક કોષ રેખાઓ, વિવિધ બિન-એરિથ્રોઇડ કોષો અને કેન્સર કોષોમાં કોષ પ્રસાર તરફ દોરી શકે છે. અત્યાર સુધી, એવા કોઈ પૂરતા પુરાવા નથી કે વિવોમાં, ઇ. પી. ઓ. આર. સિગ્નલિંગ એરિથ્રોઇડ પૂર્વજોને કોષ વિભાજનમાંથી પસાર થવા માટે પ્રેરિત કરી શકે છે, અથવા ઇ. પી. ઓ. સ્તર કોષ ચક્રમાં ફેરફાર કરી શકે છે કે કેમ. ઇ. પી. ઓ. આર. સંકેતો હજુ પણ બી. એફ. યુ.-ઇ. પૂર્વજો પર પ્રસારની અસર કરી શકે છે, પરંતુ આ પૂર્વજોને સીધા ઓળખી શકાતા નથી, અલગ કરી શકાતા નથી અને અભ્યાસ કરી શકાતા નથી. સી. એફ. યુ.-ઇ પૂર્વજો જી. એ. ટી. એ.-1 ઇન્ડક્શન અને પી. યુ. 1 દમન સમયે કોષ ચક્રમાં ઇ. પી. ઓ. આર. સંકેતનાં બદલે વિકાસલક્ષી રીતે પ્રવેશ કરે છે. અનુગામી તફાવત તબક્કાઓ (પ્રોએરીથ્રોબ્લાસ્ટથી ઓર્થોક્રોમેટિક એરિથ્રોબ્લાસ્ટ) માં કોષના કદમાં ઘટાડો અને આખરે ન્યુક્લિયસની હકાલપટ્ટીનો સમાવેશ થાય છે, અને સંભવત તેમના અસ્તિત્વ માટે જ ઇ. પી. ઓ. આર. સંકેત પર નિર્ભર છે. વધુમાં, હાયપોક્સિક તણાવમાં મેક્રોસાયટોસિસ પરના કેટલાક પુરાવા (જ્યારે ઇપો 1000 ગણો વધી શકે છે) સૂચવે છે કે જ્યારે ઇ. પી. ઓ. આર. અભિવ્યક્તિ ઓછી/ગેરહાજર હોય ત્યારે, શક્ય તેટલી વહેલી તકે લાલ રક્તકણોની કટોકટી અનામત પૂરી પાડવા માટે, મિટોસિસ ખરેખર પછીના એરિથ્રોઇડ તબક્કામાં છોડવામાં આવે છે. આવી માહિતી, કેટલીકવાર પરિસ્થિતિજન્ય હોવા છતાં, એવી દલીલ કરે છે કે ખાસ કરીને ઇપો (અને અન્ય પરિબળો નહીં) ના જવાબમાં પ્રસાર કરવાની મર્યાદિત ક્ષમતા છે. એકસાથે, આ માહિતી સૂચવે છે કે એરિથ્રોઇડ તફાવતમાં ઇ. પી. ઓ. આર. મુખ્યત્વે અસ્તિત્વ ટકાવી રાખવાના પરિબળ તરીકે કાર્ય કરી શકે છે, જ્યારે વિવોમાં કોષ ચક્ર પર તેની અસર (ઉદાહરણ તરીકે, વિભાજનનો દર અને સાયક્લિન્સ અને સી. ડી. કે. અવરોધકોના સ્તરોમાં અનુરૂપ ફેરફારો) વધુ કાર્યની રાહ જુએ છે. જોકે, અન્ય કોષ પ્રણાલીઓમાં, ઇ. પી. ઓ. આર. ચોક્કસ પ્રસાર સંકેત પ્રદાન કરી શકે છે. વંશની પ્રતિબદ્ધતામાં એરિથ્રોઇડ વંશના ઇ. પી. ઓ. આર. ની ભૂમિકા માટે બહુવિધ પૂર્વજોની પ્રતિબદ્ધતા હાલમાં અસ્પષ્ટ છે. ઇ. પી. ઓ. આર. અભિવ્યક્તિ હેમેટોપોએટીક સ્ટેમ સેલ કમ્પાર્ટમેન્ટ સુધી વિસ્તરી શકે છે. તે અજ્ઞાત છે કે શું ઇ. પી. ઓ. આર. સિગ્નલિંગ અનુમતિ આપે છે (એટલે કે. માત્ર અસ્તિત્વ ટકાવી રાખવા માટે પ્રેરિત કરે છે) અથવા સૂચનાત્મક (એટલે કે. પર્યાપ્ત એરિથ્રોબ્લાસ્ટ સંખ્યાઓ ઉત્પન્ન કરવા માટે પ્રારંભિક, બહુવિધ પૂર્વજમાં પૂર્વનિર્ધારિત તફાવત માર્ગ) ભૂમિકા માટે પૂર્વજોને તાળું મારવા માટે એરિથ્રોઇડ માર્કર્સનું નિયમન કરે છે. આ ક્ષેત્રના વર્તમાન પ્રકાશનો સૂચવે છે કે તે મુખ્યત્વે સ્વીકાર્ય છે. બીએફયુ-ઇ અને સીએફયુ-ઇ પૂર્વજોની પેઢી ઉંદરોના ગર્ભમાં ઇપો અથવા ઇપો માટે સામાન્ય હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. જરૂરિયાતના આવા અભાવ સામે દલીલ એ છે કે ઇપો અથવા હાયપોક્સિક તણાવના જવાબમાં, પ્રારંભિક એરિથ્રોઇડ તબક્કાઓની સંખ્યા, બીએફયુ-ઇ અને સીએફયુ-ઇ, નાટ્યાત્મક રીતે વધે છે. જો કે, તે સ્પષ્ટ નથી કે તે એક સૂચનાત્મક સંકેત છે કે, ફરીથી, અનુમતિ સંકેત છે. એક વધારાનો મુદ્દો એ છે કે ઇ. પી. ઓ. આર. દ્વારા સક્રિય સિગ્નલિંગ માર્ગો અન્ય ઘણા રીસેપ્ટર્સ માટે સામાન્ય છે; ઇ. પી. ઓ. આર. ને પ્રોલેક્ટીન રીસેપ્ટર સાથે બદલીને એરિથ્રોઇડ સર્વાઇવલ અને ઈન વિટ્રોમાં તફાવતને ટેકો આપે છે. એકસાથે, આ માહિતી સૂચવે છે કે એરિથ્રોઇડ વંશ પ્રત્યેની પ્રતિબદ્ધતા સંભવતઃ ઇ. પી. ઓ. આર. ના હજી સુધી અજ્ઞાત સૂચનાત્મક કાર્યને કારણે થતી નથી, પરંતુ સંભવતઃ બહુવિધ પૂર્વજ તબક્કામાં અસ્તિત્વ ટકાવી રાખવામાં તેની ભૂમિકાને કારણે થાય છે. ઇપો રિસેપ્ટર મ્યુટેશન્સ પર પ્રાણી અભ્યાસો કાપેલા ઇપોઆર સાથે ઉંદર વ્યવહારુ છે, જે સૂચવે છે કે જે. કે. 2 પ્રવૃત્તિ ફોસ્ફોટાઇરોસિન ડોકીંગ સાઇટ્સની જરૂર વગર જરૂરી માર્ગોને સક્રિય કરીને મૂળભૂત એરિથ્રોપોઇઝિસને ટેકો આપવા માટે પૂરતી છે. ઇ. પી. ઓ. આર. કાપણીના ઇ. પી. ઓ. આર.-એચ. સ્વરૂપમાં પ્રથમ અને સૌથી મહત્વપૂર્ણ ટાયરોસિન 343 હોય છે, જે સ્ટેટ5 પરમાણુ માટે ડોકીંગ સ્થળ તરીકે કામ કરે છે, પરંતુ તેમાં બાકીની કોષરસની પૂંછડીનો અભાવ હોય છે. આ ઉંદર એ વિચાર સાથે સુસંગત એલિવેટેડ એરિથ્રોપોઇઝિસ દર્શાવે છે કે આ ઉંદરમાં ફોસ્ફેટેઝની ભરતી (અને તેથી સિગ્નલિંગ બંધ કરવું) અસામાન્ય છે. ઇ. પી. ઓ. આર.-એચ. એમ. રીસેપ્ટરમાં મોટાભાગના સાયટોપ્લાઝમિક ડોમેનનો પણ અભાવ હોય છે, અને તેમાં ટાયરોસિન 343 હોય છે જે ફેનીલાલાનિનમાં પરિવર્તિત થયું હતું, જે તેને કાર્યક્ષમ સ્ટેટ5 ડોકીંગ અને સક્રિયકરણ માટે અયોગ્ય બનાવે છે. આ ઉંદર એનિમિયા છે અને ફેનાઇલહાઇડ્રેઝિન સારવાર અથવા એરિથ્રોપોઇટીન ઈન્જેક્શન જેવા હાયપોક્સિક તણાવ માટે નબળો પ્રતિસાદ દર્શાવે છે. ઇ. પી. ઓ. આર. નોકઆઉટ ઉંદરમાં હૃદય, મગજ અને વાસ્કુલેચરમાં ખામી હોય છે. આ ખામીઓ આર. બી. સી. ની રચનામાં અવરોધોને કારણે હોઈ શકે છે અને આમ વિકાસશીલ પેશીઓને અપૂરતા ઓક્સિજન વિતરણને કારણે હોઈ શકે છે કારણ કે ઉંદર માત્ર એરિથ્રોઇડ કોષોમાં ઇપો રીસેપ્ટર્સને વ્યક્ત કરવા માટે એન્જિનિયર્ડ હોય છે જે સામાન્ય રીતે વિકસે છે. ક્લિનિકલ મહત્વ એરિથ્રોપોઇટીન રીસેપ્ટરમાં ખામીઓ એરિથ્રોલ્યુકેમિયા અને પારિવારિક એરિથ્રોસાયટોસિસ પેદા કરી શકે છે. લાલ રક્તકણોના વધુ પડતા ઉત્પાદનથી થ્રોમ્બોસિસ અને સ્ટ્રોક જેવી પ્રતિકૂળ રક્તવાહિનીની ઘટના થવાની સંભાવના વધે છે. ભાગ્યે જ, ઇ. પી. ઓ. આર. માં દેખીતી રીતે ફાયદાકારક પરિવર્તન થઈ શકે છે, જ્યાં લાલ રક્તકણોની સંખ્યામાં વધારો એથ્લેટિક સહનશક્તિ સ્પર્ધાઓમાં ઓક્સિજન વિતરણમાં સુધારો કરવા માટે પરવાનગી આપે છે, જેમાં એથ્લિટના સ્વાસ્થ્ય પર કોઈ દેખીતી પ્રતિકૂળ અસરો નથી (ઉદાહરણ તરીકે ફિનિશ એથ્લિટ ઈરો મન્ટિરાન્ટામાં). એરિથ્રોપોઇટીન એન્ડોથેલિયલ કોષોને જાળવવા અને ગાંઠ એન્જીયોજેનેસિસને પ્રોત્સાહન આપવા માટે નોંધવામાં આવ્યું હતું, તેથી ઇ. પી. ઓ. આર. નું અનિયમિતકરણ ચોક્કસ ગાંઠોના વિકાસને અસર કરી શકે છે. જો કે, આ પૂર્વધારણાને સાર્વત્રિક રીતે સ્વીકારવામાં આવી નથી. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ એરિથ્રોપોઇટીન રીસેપ્ટર સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા દર્શાવવામાં આવી છેઃ CRKL, એરિથ્રોપોઇટીન, GRb2, જાનુસ કિનેઝ 2, LYN, PIK3R1, PTPN6, SOCS2, SOCS3, અને STAT5A. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ સિગ્નલ ટ્રાન્સડક્શન પ્રકાર I સાયટોકીન રીસેપ્ટર્સ