Glutaryl-CoA dehydrogenase
ગ્લુટેરિલ-કોએ ડિહાઇડ્રોજિનેઝ (જીસીડીએચ) એ રંગસૂત્ર 19 પર જીસીડીએચ જનીન દ્વારા એન્કોડ કરેલું એન્ઝાઇમ છે. આ પ્રોટીન એસાઇલ-કોએ ડિહાઇડ્રોજનેઝ પરિવાર (એસીડી) સાથે સંબંધિત છે. તે એલ-લિસિન, એલ-હાઈડ્રોક્સિલિસિન અને એલ-ટ્રિપ્ટોફેન ચયાપચયના અધોગામી માર્ગમાં ગ્લુટેરિલ-સીઓએના ક્રોટોનિલ-સીઓએ અને કાર્બન ડાયોક્સાઇડના ઓક્સિડેટિવ ડીકાર્બોક્સિલેશનને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. તે તેના ઇલેક્ટ્રોન સ્વીકારનાર તરીકે ઇલેક્ટ્રોન ટ્રાન્સફર ફ્લેવોપ્રોટીનનો ઉપયોગ કરે છે. આ ઉત્સેચક મિટોકોન્ડ્રીયલ મેટ્રિક્સમાં 45-કે. ડી. પેટા એકમોના હોમોટેટ્રામર તરીકે અસ્તિત્વ ધરાવે છે. આ જનીનમાં પરિવર્તન મેટાબોલિક ડિસઓર્ડર ગ્લુટેરિક એસિડુરિયા પ્રકાર 1 માં પરિણમે છે, જેને ગ્લુટેરિક એસિડેમિયા પ્રકાર I તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે. આ જનીનનું વૈકલ્પિક વિભાજન બહુવિધ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ સ્વરૂપોમાં પરિણમે છે. માળખું GCDH એ ટેટ્રાહેડ્રલ સમપ્રમાણતા સાથેનું ટેટ્રામર છે, જે તેને ડાયમરના ડાયમર તરીકે જોવાની મંજૂરી આપે છે. તેનું માળખું અન્ય એસીડી જેવું જ છે પરંતુ જીસીડીએચનું એકંદર પોલીપેપ્ટાઇડ ફોલ્ડ ત્રણ ડોમેન્સથી બનેલું છેઃ આલ્ફા-હેલિકલ બંડલ એમિનો-ટર્મિનલ ડોમેન, મધ્યમાં બીટા-શીટ ડોમેન અને કાર્બોક્સિલ ટર્મિનસ પર અન્ય આલ્ફા-હેલિકલ ડોમેન. ફ્લેવિન એડેનિન ડિન્યુક્લિયોટાઇડ (એફએડી) મધ્ય બીટા-સ્ટ્રાન્ડ અને એક પેટા એકમના કાર્બોક્સિલ ટર્મિનલ આલ્ફા-હેલિક્સ ડોમેન અને પડોશી પેટા એકમના કાર્બોક્સિલ-ટર્મિનલ ડોમેન વચ્ચેના જંક્શન પર સ્થિત છે. માળખાની દ્રષ્ટિએ જીસીડીએચ અને અન્ય એસીડી વચ્ચેનો સૌથી સ્પષ્ટ તફાવત મોનોમરના કાર્બોક્સિલ અને એમિનો-ટર્મિનલ પ્રદેશો અને બીટા-સ્ટ્રેન્ડ્સ 4 અને 5 વચ્ચેના લૂપમાં છે કારણ કે તે માત્ર ચાર અવશેષોથી બનેલો છે, જ્યારે અન્ય એસીડીમાં ઘણું બધું હોય છે. સબસ્ટ્રેટ-બંધનકર્તા પોકેટ ત્રણ પાણીના અણુઓના તારથી ભરેલું હોય છે, જે જ્યારે સબસ્ટ્રેટ એન્ઝાઇમ સાથે જોડાય છે ત્યારે વિસ્થાપિત થાય છે. બંધનકર્તા પોકેટ અન્ય કેટલાક એસીડી બંધનકર્તા પોકેટ્સ કરતા પણ નાનું છે કારણ કે તે વૈકલ્પિક સબસ્ટ્રેટ્સ માટે જીસીડીએચની સાંકળ-લંબાઈની વિશિષ્ટતા માટે જવાબદાર છે. GCDH જનીનને 19p13.2 પર મેપ કરવામાં આવ્યું છે અને તેની એક્સોન ગણતરી 15 છે. કાર્ય GCDH મુખ્યત્વે ગ્લુટેરિલ-CoA થી ક્રોટોનિલ-CoA અને કાર્બન ડાયોક્સાઇડના ઓક્સિડેટીવ ડીકાર્બોક્સિલેશન માટે જાણીતું છે, જે લાઇસિન, ટ્રિપ્ટોફેન અને હાઇડ્રોક્સિલિસિનના મિટોકોન્ડ્રીયલ ઓક્સિડેશનમાં સામાન્ય છે. જે રીતે તે આ કાર્યને પૂર્ણ કરે છે તે ભૌતિક, રાસાયણિક અને ઇલેક્ટ્રોન-ટ્રાન્સફર પગલાંઓની શ્રેણી દ્વારા છે. તે પહેલા ગ્લુટેરિલ-CoA સબસ્ટ્રેટને એન્ઝાઇમના ઓક્સિડાઇઝ્ડ સ્વરૂપ સાથે જોડે છે અને Glu370 ઉત્પ્રેરક આધાર દ્વારા સબસ્ટ્રેટના આલ્ફા-પ્રોટોનને અમૂર્ત કરે છે. ત્યારબાદ હાઇડ્રાઇડને સબસ્ટ્રેટના બીટા-કાર્બનમાંથી એફ. એ. ડી. ના એન. (5) માં સ્થાનાંતરિત કરવામાં આવે છે, જે એફ. એ. ડી. નું 2e-ઘટાડેલું સ્વરૂપ આપે છે. આમ, આ સી. જી. એમ.-સી. સી. ડી. બોન્ડને તોડીને એન્ઝાઇમ-બાઉન્ડ મધ્યવર્તી ગ્લુટાકોનીલ-સી. ઓ. એ. ના ડીકાર્બોક્સિલેશન માટે પરવાનગી આપે છે, પરિણામે ડાયનોલેટ આયન, પ્રોટોન અને સી. ઓ. 2 ની રચના થાય છે. ડાયનોલેટ મધ્યવર્તી પ્રોટોનેટેડ હોય છે, જેના પરિણામે ક્રોટોનિલ-સી. ઓ. એ. થાય છે અને સક્રિય સ્થળમાંથી ઉત્પાદનો મુક્ત થાય છે. છેવટે, ટર્નઓવર પૂર્ણ કરવા માટે બાહ્ય ઇલેક્ટ્રોન સ્વીકારનાર દ્વારા એફ. એ. ડી. ના 2e-ઘટાડેલા સ્વરૂપને બે 1e-પગલાંઓમાં ઓક્સિડાઇઝ કરવામાં આવે છે. ક્લિનિકલ મહત્વ GCDH જનીનમાં પરિવર્તન તેના દ્વારા એન્કોડેડ એન્ઝાઇમમાં ખામી તરફ દોરી શકે છે જે મેટાબોલાઇટ્સ ગ્લુટેરિક એસિડ અને 3-હાઇડ્રોક્સિગ્લુટેરિક એસિડ તેમજ શરીરના પ્રવાહીમાં ગ્લુટેરિલકાર્નિટાઇનની રચના અને સંચય તરફ દોરી જાય છે, જે આવશ્યકપણે ગ્લુટેરિક એસિડુરિયા પ્રકાર I તરફ દોરી જાય છે, જે ઓટોસોમલ રીસેસિવ મેટાબોલિક ડિસઓર્ડર છે. આ રોગના લક્ષણોમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ મેક્રોસેફલી, તીવ્ર એન્સેફાલીટીસ જેવી કટોકટી, સ્પાસ્ટિસિટી, ડાયસ્ટોનિયા, કોરિયોએથેટોસિસ, એટેક્સિયા, ડિસ્કિનેસિયા અને જપ્તી અને દર 100,000 વ્યક્તિઓમાં એક પ્રચલિત છે. જીસીડીએચ (GCDH) ના કાર્બોક્સિલ-ટર્મિનલમાં પરિવર્તન ગ્લુટેરિક એસિડુરિયા પ્રકાર I ધરાવતા દર્દીઓમાં સૌથી વધુ ઓળખવામાં આવ્યું છે; વધુ સ્પષ્ટ રીતે, અલા389વેલ, અલા389ગ્લુ, Thr385મેટ, અલા377વેલ અને અલા377થ્રમાં પરિવર્તન બધા વિકાર સાથે સંકળાયેલા હોવાનું જણાય છે કારણ કે તેઓ નિષ્ક્રિય મોનોમર્સ અને/અથવા ડાયમર્સથી અલગ પડે છે. આંતરક્રિયાઓ GCDH સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતી જોવા મળી છેઃ ગ્લુટેરિલ-CoA સંદર્ભો બાહ્ય કડીઓ PDB-KB માનવ ગ્લુટેરિલ-CoA ડિહાઇડ્રોજનેઝ, મિટોકોન્ડ્રીયલ ઇસી માટે PDBમાં ઉપલબ્ધ તમામ માળખાની માહિતીનું વિહંગાવલોકન પ્રદાન કરે છે.