Methylmalonyl-CoA mutase
મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝ (એમસીએમ), મિટોકોન્ડ્રીયલ, જેને મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ આઇસોમેરેઝ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે, તે એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં એમયુટી જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. આ વિટામિન બી12-આધારિત એન્ઝાઇમ મનુષ્યોમાં મિથાઈલમેલોનીલ-સીઓએના સક્સિનિલ-સીઓએમાં આઇસોમેરાઇઝેશનને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. એમયુટી જનીનમાં પરિવર્તન વિવિધ પ્રકારના મિથાઈલમેલોનિક એસિડુરિયા તરફ દોરી શકે છે. એમસીએમની ઓળખ સૌપ્રથમ 1955માં ઉંદરના યકૃત અને ઘેટાંની કિડનીમાં થઈ હતી. તેના સુપ્ત સ્વરૂપમાં, તે લંબાઈમાં 750 એમિનો એસિડ ધરાવે છે. મિટોકોન્ડ્રિયામાં પ્રવેશ કર્યા પછી, પ્રોટીનના એન-ટર્મિનસ પર 32 એમિનો એસિડ મિટોકોન્ડ્રીયલ લીડર સિક્વન્સને વિભાજીત કરવામાં આવે છે, જે સંપૂર્ણ રીતે પ્રોસેસ્ડ મોનોમર બનાવે છે. મોનોમર્સ પછી હોમોડિમરમાં જોડાય છે, અને અંતિમ, સક્રિય હોલોએન્ઝાઇમ સ્વરૂપ બનાવવા માટે એડોસીબીએલ (દરેક મોનોમર સક્રિય સાઇટ માટે એક) ને બાંધે છે. માળખું જનીન એમયુટી જનીન <આઇડી1> ના રંગસૂત્ર સ્થાન પર આવેલું છે અને તેમાં 13 એક્સોન હોય છે, જે 35કેબીથી વધુ ફેલાયેલું હોય છે. પ્રોટીન પરિપક્વ એન્ઝાઇમ એ એન-ટર્મિનલ સીઓએ બંધનકર્તા ક્ષેત્ર અને સી-ટર્મિનલ કોબાલામિન-બંધનકર્તા ક્ષેત્ર સાથેનું હોમોડિમર છે. કાર્ય મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝ કિડનીમાં ઉચ્ચ સાંદ્રતામાં, હૃદય, અંડાશય, મગજ, સ્નાયુ અને યકૃતમાં મધ્યવર્તી સાંદ્રતામાં અને બરોળમાં ઓછી સાંદ્રતામાં વ્યક્ત થાય છે. આ ઉત્સેચક સમગ્ર સેન્ટ્રલ નર્વસ સિસ્ટમ (સી. એન. એસ.) માં મળી શકે છે. એમસીએમ મિટોકોન્ડ્રિયામાં રહે છે, જ્યાં શાખા-સાંકળ એમિનો એસિડ આઇસોલ્યુસીન અને વેલાઇન, તેમજ મેથિઓનાઇન, થ્રેઓનાઇન, થાઇમાઇન અને ઓડ-ચેઇન ફેટી એસિડ સહિત સંખ્યાબંધ પદાર્થો, મિથાઈલમાલોનેટ સેમીઅલડિહાઇડ (એમ. એમ. એલ. એસ. એ.) અથવા પ્રોપિઓનિલ-સી. ઓ. એ. (પી. આર.-સી. ઓ. એ.) દ્વારા સામાન્ય સંયોજન-મિથાઈલમાલોનીલ-સી. ઓ. એ. (એમ. એમ. એલ.-સી. ઓ. એ.) માં ચયાપચય થાય છે. એમસીએમ એલ-મિથાઈલમેલોનીલ-સીઓએના રિવર્સિબલ આઇસોમેરાઇઝેશનને સક્સિનિલ-સીઓએમાં ઉત્પ્રેરિત કરે છે, જેમાં કોફેક્ટર તરીકે એડેનોસિલકોબાલામિન (એડીઓસીબીએલ) ના સ્વરૂપમાં કોબાલામિન (વિટામિન બી 12) ની જરૂર પડે છે. પ્રોપિઓનેટ કેટાબોલિઝમમાં એક મહત્વપૂર્ણ પગલા તરીકે, આ પ્રતિક્રિયા વિચિત્ર-સાંકળ ફેટી એસિડ્સ, એમિનો એસિડ્સ વેલાઇન, આઇસોલ્યુસીન, મેથિઓનિન અને થ્રેઓનિન અને કોલેસ્ટ્રોલના અધઃપતન માટે જરૂરી છે, જે આ એમિનો એસિડ્સના ભંગાણમાંથી મેટાબોલાઇટ્સને ટ્રાઇકાર્બોક્સિલિક એસિડ ચક્રમાં ફેરવે છે. મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝ નીચેની પ્રતિક્રિયાને ઉત્પ્રેરિત કરે છેઃ મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝ, મિથાઈલમેલોનીલ-કોએનું સબસ્ટ્રેટ, મુખ્યત્વે પ્રોપિઓનિલ-કોએમાંથી મેળવવામાં આવે છે, જે કેટાબોલિઝમ અને આઇસોલ્યુસીન, વેલિન, થ્રેઓનિન, મેથિઓનિન, થાઇમિન, કોલેસ્ટ્રોલ અથવા ઓડ-ચેઇન ફેટી એસિડ્સના પાચનમાંથી બનેલો પદાર્થ છે. ઉત્સેચકનું ઉત્પાદન, સક્સિનિલ-કોએ, ટ્રાઇકાર્બોક્સિલિક એસિડ ચક્રનો મુખ્ય અણુ છે. ક્લિનિકલ મહત્વ આ ઉત્સેચકની ઉણપ ચયાપચયની વારસાગત વિકૃતિ, મિથાઈલમેલોનિલ-કોએ મ્યુટેઝની ઉણપ માટે જવાબદાર છે, જે મિથાઈલમેલોનિક એસિડેમિયા (જેને મિથાઈલમેલોનિક એસિડ્યુરિયા અથવા એમએમએ તરીકે પણ ઓળખવામાં આવે છે) ના કારણોમાંનું એક છે. એમએમએ એ ચયાપચયની વારસાગત જન્મજાત ઓટોસોમલ અપ્રભાવી ભૂલ છે, જે બાળપણમાં ઉલટી, સુસ્તી, ઊંડા કીટોએસિડોસિસ, હાયપરએમોનીમિયા અને પેન્સીટોપેનિયાના પુનરાવર્તિત એપિસોડ દ્વારા વર્ગીકૃત થયેલ છે, અને પ્રારંભિક મૃત્યુનું કારણ બની શકે છે. જટિલતાઓમાં કાર્ડિયોમાયોપથી, મેટાબોલિક સ્ટ્રોક, સ્વાદુપિંડનો સોજો અને પ્રગતિશીલ મૂત્રપિંડની નિષ્ફળતાનો સમાવેશ થાય છે. જનીન એમયુટી (મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝને એન્કોડ કરે છે), અથવા એમએમએએ (મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝ, એમએમએએ પ્રોટીનના ચેપરોન પ્રોટીનને એન્કોડ કરે છે) માં પરિવર્તન મિથાઈલમેલોનીલ એસિડેમિયા તરફ દોરી શકે છે. એમયુટીમાં પરિવર્તનને એમયુટી0 (વધારાની એડીઓસીબીએલની હાજરીમાં પણ કોઈ પ્રવૃત્તિ દર્શાવતું નથી), અથવા એમયુટી1 (વધારાની એડીઓસીબીએલની હાજરીમાં ખૂબ ઓછી પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે) તરીકે વર્ગીકૃત કરી શકાય છે. એમ. યુ. ટી. ના અડધાથી વધુ મ્યુટેશન્સ મિસસેન્સ મ્યુટેશન્સ છે જ્યારે નોનસેન્સ મ્યુટેશન્સમાં નોંધપાત્ર બાકી રહેલો ભાગ (આશરે 14 ટકા) હોય છે. એમ. એમ. એ. માટેની સામાન્ય સારવાર પદ્ધતિઓમાં યકૃત પ્રત્યારોપણ અથવા યકૃત અને કિડની પ્રત્યારોપણનો સમાવેશ થાય છે, જે મિથાયલમેલોનિક એસિડેમિયાના મૂત્રપિંડ રોગનો સામનો કરે છે. જો કે, સફળ ઓપરેશન પછી પણ દર્દીઓને હાનિકારક ન્યુરોલોજીકલ અસરો પીડવાનું ચાલુ રાખી શકે છે. એવું માનવામાં આવે છે કે આ કેન્દ્રીય ચેતાતંત્રમાં મિથાઈલમેલોનિલ-કોએ મ્યુટેઝની વ્યાપક હાજરીને કારણે છે. એન્ઝાઇમની કાર્યક્ષમતાના નુકસાનને કારણે, સી. એન. એસ. માં સબસ્ટ્રેટનું સ્તર વધે છે. સબસ્ટ્રેટ, એલ-મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ હાઇડ્રોલાઇઝ થઈને મિથાઈલમેલોનેટ (મિથાઈલમેલોનિક એસિડ) બનાવે છે, જે એક ન્યુરોટોક્સિક ડાયકાર્બોક્સિલિક એસિડ છે, જે લોહી-મગજના અવરોધની નબળી ડાયકાર્બોક્સિલિક એસિડ પરિવહન ક્ષમતાને કારણે, સી. એન. એસ. ની અંદર અસરકારક રીતે ફસાઈ જાય છે, જે ન્યુરોલોજીકલ દુર્બલતા તરફ દોરી જાય છે. આ અસરો સામે લડવા માટે પેરીઓપરેટિવ એન્ટી-કેટાબોલિક પ્રથાઓ અને કોઈ આહાર બંધ કરવાની ભલામણ કરવામાં આવતી નથી. મ્યુરિન મોડેલ એમએમએની અસરો અને સંભવિત સારવાર પદ્ધતિઓનો અભ્યાસ કરવાની પર્યાપ્ત અને સચોટ રીત સાબિત થઈ છે. એમ. સી. એમ. પ્રતિક્રિયા પદ્ધતિ એ. ડી. ઓ. બી. 12ના સી-કો (III) બોન્ડના હોમોલિટિક ક્લેવેજથી શરૂ થાય છે, સી અને કો અણુઓ દરેક એવા ઇલેક્ટ્રોનમાંથી એક મેળવે છે જે ક્લીવ્ડ ઇલેક્ટ્રોન જોડી બોન્ડ બનાવે છે. તેથી સહ આયન તેની Co (III) અને Co (II) ઓક્સિડેશન સ્થિતિઓ વચ્ચે વધઘટ કરે છે [બે સ્થિતિઓ સ્પેક્ટ્રોસ્કોપિક રીતે અલગ પાડી શકાય તેવી છેઃ Co (III) લાલ અને ડાયમેગ્નેટિક છે (કોઈ અનપેયર્ડ ઇલેક્ટ્રોન નથી), જ્યારે Co (II) પીળો અને પેરામેગ્નેટિક છે (અનપેયર્ડ ઇલેક્ટ્રોન)]. તેથી, ઉત્પ્રેરક પ્રક્રિયામાં સહઉત્સેચક બી-12ની ભૂમિકા મુક્ત રેડિકલના ઉલટાવી શકાય તેવા જનરેટરની છે. સી-કો (III) બોન્ડ નબળો છે, જેમાં વિયોજન ઊર્જા = 109 કેજે/મોલ છે, અને એન્ઝાઇમ સાથે સ્ટેરિક ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા વધુ નબળો હોવાનું જણાય છે. જીવવિજ્ઞાનમાં સમરૂપ પ્રતિક્રિયા અસામાન્ય છે, જેમ કે ધાતુ-કાર્બન બંધની હાજરી છે. મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝ એ એડેનોસિલકોબાલામિન-આધારિત ઉત્સેચકોના આઇસોમેરેઝ ઉપકુટુંબનો સભ્ય છે. વધુમાં, તેને વર્ગ 1 તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે, કારણ કે તે 'ડીએમબી-ઓફ'/'હિસ-ઓન' એન્ઝાઇમ છે. આ મિથાઈલમેલોનીલ સી. ઓ. એ. ની સક્રિય સાઇટમાં એડો. સી. બી. એલ. કોફેક્ટરની પ્રકૃતિનો સંદર્ભ આપે છે. એ. ડી. ઓ. સી. બી. એલ. કેન્દ્રિય કોબાલ્ટ ધરાવતી કોરિન રીંગ, ઉપલા અક્ષીય લિગાન્ડ (β-અક્ષીય લિગાન્ડ) અને નીચલા અક્ષીય લિગાન્ડ (α-અક્ષીય લિગાન્ડ) થી બનેલું છે. મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝમાં, β-અક્ષીય લિગાન્ડ 5 '-ડીઓક્સી-5'-એડેનોસિન ઉલટાવી શકાય તેવું રીતે વિખેરાઈને ડીઓક્સીએડેનોસિલ રેડિકલ આપે છે. α-અક્ષીય લિગાન્ડ 5,6-ડાઇમિથાઇલબેન્ઝીમિડાઝોલ (ડીએમબી) સક્રિય સ્થળને ગોઠવવામાં સામેલ છે, જેથી ડીએમબી ('ડીએમબી-ઓફ'/'હિસ-ઓન' સંકેતનું કારણ) ને બદલે હિસ્ટિડીન-610ને કો સાથે જોડવામાં સક્ષમ બનાવે. હિસ્ટિડીન-610 અવશેષોનું બંધન 1012ના પરિબળ દ્વારા હોમોલિટિક β-અક્ષીય લિગાન્ડ-સહ બંધના ભંગાણના દરમાં વધારો કરે છે. મિથાઈલમેલોનીલ-કોએ મ્યુટેઝના અન્ય મહત્વપૂર્ણ અવશેષોમાં હિસ્ટિડીન-244નો સમાવેશ થાય છે, જે સબસ્ટ્રેટની નજીક સામાન્ય એસિડ તરીકે કામ કરે છે અને રેડિકલ પ્રજાતિઓને ઓક્સિજનને સંડોવતા આડઅસરોથી રક્ષણ આપે છે, ગ્લુટામેટ-370, જેનું હાઇડ્રોજન બંધન β-અક્ષીય લિગાન્ડના રાઇબોઝના 2 '-OH જૂથ સાથે β-અક્ષીય લિગાન્ડ પ્રજાતિઓ અને સબસ્ટ્રેટ વચ્ચેની ક્રિયાપ્રતિક્રિયાને દબાણ કરે છે, અને ટાયરોસિન-89 જે પ્રતિક્રિયાશીલ રેડિકલ મધ્યસ્થીઓને સ્થિર કરે છે અને એન્ઝાઇમની સ્ટીરિયો-પસંદગી માટે જવાબદાર છે. પ્રોસેસિંગ પ્રોટીન, એમ. એમ. એ. એ. પ્રોટીન, કોફેક્ટર લોડિંગ અને એક્સચેન્જમાં મદદ કરવાની મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકાને ભરે છે. એમ. એમ. એ. એ. પ્રોટીન એમસીએમ એપોએન્ઝાઇમ સાથે જોડાણની તરફેણ કરે છે, અને એડોસીબીએલ કોફેક્ટરને એન્ઝાઇમ સક્રિય સાઇટ પર સ્થાનાંતરિત કરવાની મંજૂરી આપે છે. વધુમાં, જો બાઉન્ડ એ. ડી. ઓ. સી. બી. એલ. સામાન્ય કામગીરી દરમિયાન ઓક્સિડેટીવ નુકસાન કરે છે, તો એમ. એમ. એ. એ. પ્રોટીન જી. ટી. પી.-નિર્ભર માર્ગ દ્વારા નવા એ. ડી. ઓ. સી. બી. એલ. માટે ક્ષતિગ્રસ્ત કોફેક્ટરના વિનિમયને પ્રોત્સાહન આપે છે. ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ MMAA વિટામિન B12 MeaB CoA-એસ્ટર્સ MMAB MMACHC MMADHC સંદર્ભો વધુ વાંચન મેથિલમેલોનિક એસિડેમિયા પર બાહ્ય લિંક્સ જીનરિવ્યૂઝ/NIH/NCBI/UW એન્ટ્રી હ્યુમન પ્રોટીન ઇસી 5.4.99