CYP17A1
સાયટોક્રોમ P450 17A1 (સ્ટેરોઇડ 17α-મોનોઓક્સિજનેઝ, 17α-હાઇડ્રોક્સિલેઝ, 17-આલ્ફા-હાઇડ્રોક્સિલેઝ, 17,20-લાઇઝ, 17,20-ડેસ્મોલેઝ) એ હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રકારનું એન્ઝાઇમ છે જે મનુષ્યમાં રંગસૂત્ર 10 પર CYP17A1 જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. તે સર્વવ્યાપક રીતે ઘણા પેશીઓ અને કોષના પ્રકારોમાં વ્યક્ત થાય છે, જેમાં એડ્રીનલ કોર્ટેક્સ તેમજ ગોનાડલ પેશીઓના ઝોના રેટિક્યુલરિસ અને ઝોના ફાસિક્યુલાટા (પરંતુ ઝોના ગ્લોમેરુલોસા નહીં) નો સમાવેશ થાય છે. તે 17α-હાઈડ્રોક્સિલેઝ અને 17,20-લીઝ બંને પ્રવૃત્તિઓ ધરાવે છે, અને સ્ટેરોઇડોજેનિક માર્ગમાં એક મુખ્ય ઉત્સેચક છે જે પ્રોજેસ્ટિન, મિનરેલોકોર્ટિકોઇડ્સ, ગ્લુકોકોર્ટિકોઇડ્સ, એન્ડ્રોજન અને એસ્ટ્રોજન ઉત્પન્ન કરે છે. વધુ ખાસ રીતે, એન્ઝાઇમ પ્રેગ્નેનોલોન અને પ્રોજેસ્ટેરોન પર સ્ટીરોઈડ ડી રિંગ (17α-હાઈડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ) ના કાર્બન 17 સ્થિતિ (C17) પર હાઇડ્રોક્સિલ (-OH) જૂથ ઉમેરવા માટે કાર્ય કરે છે, અથવા 17α-હાઈડ્રોક્સીપ્રોજેસ્ટેરોન અને 17α-હાઈડ્રોક્સીપ્રેગ્નેનોલોન પર કાર્ય કરે છે જેથી સ્ટેરોઇડ ન્યુક્લિયસ (17,20-લીઝ પ્રવૃત્તિ) ની બાજુની સાંકળને વિભાજિત કરી શકાય. માળખું જનીન CYP17A1 જનીન બેન્ડ 10q24.3 પર રંગસૂત્ર 10 પર રહે છે અને તેમાં 8 એક્સોન હોય છે. આ જનીનનું સી. ડી. એન. એ. 1527 બી. પી. ની લંબાઈ ધરાવે છે. આ જનીન ઉત્સેચકોના સાયટોક્રોમ P450 સુપરફેમિલીના સભ્યને એન્કોડ કરે છે. સાયટોક્રોમ P450 પ્રોટીનને સામાન્ય રીતે મોનોઓક્સિજનેઝ તરીકે ગણવામાં આવે છે જે ડ્રગ મેટાબોલિઝમ અને કોલેસ્ટ્રોલ, સ્ટેરોઇડ્સ અને અન્ય લિપિડ્સના સંશ્લેષણમાં સામેલ ઘણી પ્રતિક્રિયાઓને ઉત્પ્રેરિત કરે છે, જેમાં આ એન્ઝાઇમ દ્વારા ઉત્પ્રેરિત નોંધપાત્ર કાર્બન-કાર્બન બોન્ડ સ્કિસનનો સમાવેશ થાય છે. CYP17A1 જનીનમાં કોરોનરી ધમની રોગના વધતા જોખમ સાથે સંકળાયેલા પ્રકારો પણ હોઈ શકે છે. પ્રોટીન CYP17A1 એ 57.4 kDa પ્રોટીન છે જે સાયટોક્રોમ P450 પરિવાર સાથે સંબંધિત છે. તેના સી. ડી. એન. એ. દ્વારા કોડેડ પ્રોટીન 508 એમિનો એસિડ અવશેષોથી બનેલું છે. એક ઉત્સેચક તરીકે, CYP17A1 એક સક્રિય સ્થળ ધરાવે છે જે જૈવસંશ્લેષક પ્રતિક્રિયાઓને ઉત્પ્રેરિત કરવા માટે હેમ કૃત્રિમ જૂથ સાથે જોડાય છે. તેની જાણીતી રચનાઓના આધારે જ્યારે બે સ્ટીરોઈડલ અવરોધકો, એબિરાટેરોન અને ગેલેટેરોન સાથે બંધાયેલ હોય છે, ત્યારે CYP17A1 અન્ય જટિલ P450 ઉત્સેચકોમાં હાજર કેનોનિકલ સાયટોક્રોમ P450 ફોલ્ડ ધરાવે છે જે સ્ટીરોઈડોજેનેસિસ અથવા કોલેસ્ટ્રોલ ચયાપચયમાં ભાગ લે છે, જો કે તે સ્ટીરોઈડ લિગાન્ડ્સને β1 શીટને બદલે હેમ જૂથને લંબરૂપ F અને G હેલિક્સ તરફ દોરી જાય છે. CYP17A1 ની અભિવ્યક્તિ અભિવ્યક્તિ સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદન સિવાયના તમામ પરંપરાગત સ્ટેરોઇડોજેનિક પેશીઓમાં જોવા મળે છે, જેમાં મૂત્રપિંડ આચ્છાદનના જોના રેટિક્યુલરિસ અને જોના ફેસિક્યુલાટા, વૃષણના લેડિગ કોષો, અંડાશયના થેકલ કોષો અને તાજેતરમાં, અંડાશયના ઠાંસીઠાંસીને લ્યુટીનાઇઝ્ડ ગ્રાન્યુલોસા કોષોમાં જોવા મળે છે. ક્લાસિકલ સ્ટેરોઇડોજેનિક પેશીઓ ઉપરાંત, હૃદય, કિડની અને ચરબીયુક્ત પેશીઓમાં પણ CYP17A1 મળી આવ્યું છે. ગર્ભમાં, કિડની, થાઇમસ અને બરોળમાં CYP17A1 નોંધવામાં આવ્યું છે. કાર્ય CYP17A1 એ એન્ડોપ્લાઝ્મિક રેટિક્યુલમમાં સ્થાનિક ઉત્સેચકોના સાયટોક્રોમ P450 સુપરફેમિલીનો સભ્ય છે. આ કુટુંબમાં પ્રોટીન મોનોઓક્સિજનેઝ છે જે કોલેસ્ટ્રોલ, સ્ટેરોઇડ્સ અને અન્ય લિપિડ્સના સંશ્લેષણને ઉત્પ્રેરિત કરે છે અને ડ્રગ ચયાપચયમાં સામેલ છે. CYP17A1 માં 17α-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ () અને 17,20-લીઝ પ્રવૃત્તિ () બંને છે. CYP17A1 ની 17α-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ કોર્ટિસોલ જેવા ગ્લુકોકોર્ટિકોઇડ્સના ઉત્પાદન માટે જરૂરી છે, પરંતુ CYP17A1 ની હાઇડ્રોક્સિલેઝ અને 1720-લીઝ પ્રવૃત્તિઓ બંને 17α-હાઇડ્રોક્સિપ્રેગ્નોલોનને ડિહાઇડ્રોએપિએન્ડ્રોસ્ટેરોન (DHEA) માં રૂપાંતરિત કરીને એન્ડ્રોજેનિક અને એસ્ટ્રોજેનિક સેક્સ સ્ટેરોઇડ્સના ઉત્પાદન માટે જરૂરી છે. આ જનીનમાં પરિવર્તન અલગ સ્ટેરોઇડ-17α-હાઈડ્રોક્સિલેઝની ઉણપ, 17α-હાઈડ્રોક્સિલેઝ/17,20-લીઝની ઉણપ, સ્યુડોહર્માફ્રોડિટિઝમ અને એડ્રીનલ હાયપરપ્લાસિયા સાથે સંકળાયેલા છે. વધુમાં, 17,20-લીઝ પ્રવૃત્તિ સાયટોક્રોમ P450 ઓક્સિડોરિડક્ટેઝ (POR) સાયટોક્રોમ b5 (CYB5) અને ફોસ્ફોરાયલેશન પર આધારિત છે. સાયટોક્રોમ બી5 સીવાયપી17એ1ની 17,20 લાઇઝ પ્રવૃત્તિ માટે સહાયક તરીકે કામ કરે છે અને કેટલાક પી450ને બીજું ઇલેક્ટ્રોન દાન કરી શકે છે. મનુષ્યોમાં પ્રેગ્નેનોલોન દ્વારા 17-ઓએચપ્રેગ અને સીવાયપી 17એ1 દ્વારા ડીએચઇએ દ્વારા ટેસ્ટોસ્ટેરોનના ઉત્પાદન માટે પી. ઓ. આર. ની જરૂર પડે છે. માનવ સીવાયપી17એ1 પ્રોટીનને સીએએમપી-આધારિત પ્રોટીન કિનેઝ દ્વારા સેરીન અને થ્રેઓનિન અવશેષો પર ફોસ્ફોરિલેટેડ કરવામાં આવે છે. પ્રોટીનનું ફોસ્ફોરાયલેશન 17,20-લીઝ પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે, જ્યારે ડીફોસ્ફોરાયલેશન આ પ્રવૃત્તિને વર્ચ્યુઅલ રીતે દૂર કરે છે. ક્લિનિકલ મહત્વ આ જનીનમાં પરિવર્તન જન્મજાત મૂત્રપિંડ હાયપરપ્લાસિયાના દુર્લભ સ્વરૂપો સાથે સંકળાયેલા છે, ખાસ કરીને 17α-હાઇડ્રોક્સિલેઝની ઉણપ/17,20-લીઝની ઉણપ અને અલગ 17,20-લીઝની ઉણપ. મનુષ્યોમાં, CYP17A1 જનીન મોટે ભાગે અંતઃસ્ત્રાવી અસરો અને સ્ટીરોઈડ હોર્મોન ચયાપચય સાથે સંકળાયેલું છે. વધુમાં, CYP17A1 જનીનમાં પરિવર્તન જન્મજાત મૂત્રપિંડ હાયપરપ્લાસિયાના દુર્લભ સ્વરૂપો સાથે સંકળાયેલા છે, ખાસ કરીને 17α-હાઈડ્રોક્સિલેઝની ઉણપ/17,20-લીઝની ઉણપ અને અલગ 17,20-લીઝની ઉણપ. એકંદરે, CYP17A1 પ્રોસ્ટેટ કેન્સરની સારવારમાં અવરોધ માટેનું એક મહત્વપૂર્ણ લક્ષ્ય છે કારણ કે તે એન્ડ્રોજન ઉત્પન્ન કરે છે જે ગાંઠના કોષના વિકાસ માટે જરૂરી છે. CYP17A1 ની એન્ઝાઇમ પ્રવૃત્તિમાં ઘટાડો હાયપોગોનાડોટ્રોપિક હાઈપોગોનાડિઝમને કારણે વંધ્યત્વ સાથે સંબંધિત છે. સ્ત્રીઓમાં, ફોલિક્યુલોજેનેસિસ અટકાવવામાં આવે છે, જ્યારે પુરુષોમાં, ઇન્ટર્સ્ટિશલ સેલ પ્રસાર સાથે ટેસ્ટિક્યુલર એટ્રોફી અને શુક્રાણુજનન અટકાવવામાં આવે છે. સામાન્ય રીતે એનોવ્યુલેટરી હોવા છતાં, 17α-હાઈડ્રોક્સિલેઝની ઉણપ ધરાવતી સ્ત્રીઓના કેટલાક કેસ અહેવાલો છે જેઓ ચક્રીય માસિક સ્રાવ સાથે સ્વયંસ્ફુરિત માસિક સ્રાવમાંથી પસાર થઈ હતી. ક્લિનિકલ માર્કર CYP17A1 જનીન સહિત 27 સ્થાનોના સંયોજન પર આધારિત મલ્ટી-લોકસ આનુવંશિક જોખમ સ્કોર અભ્યાસ, ઘટના અને પુનરાવર્તિત કોરોનરી ધમની રોગની ઘટનાઓ બંને માટે વધેલા જોખમ ધરાવતી વ્યક્તિઓની ઓળખ કરે છે, તેમજ સ્ટેટિન ઉપચારથી વધેલા ક્લિનિકલ લાભ. આ અભ્યાસ સામુદાયિક સમૂહ અભ્યાસ (માલ્મો ડાયેટ અને કેન્સર અભ્યાસ) અને પ્રાથમિક નિવારણ સમૂહ (જુપીટર અને એએસસીઓટી) અને ગૌણ નિવારણ સમૂહ (કેર અને પ્રોવ આઇટી-ટીઆઈએમઆઈ 22) ના ચાર વધારાના રેન્ડમાઇઝ્ડ નિયંત્રિત પરીક્ષણો પર આધારિત હતો. દવા લક્ષ્ય CYP17A1 અવરોધકો તરીકે હાલમાં, FDA એ માત્ર એક જ CYP17A1 અવરોધક, એબિરાટેરોનને મંજૂરી આપી છે, જેમાં સ્ટેરોઇડલ સ્કેફોલ્ડ હોય છે જે એન્ડોજેનસ CYP17A1 સબસ્ટ્રેટ્સ જેવું જ હોય છે. એબિરાટેરોન માળખાકીય રીતે સ્ટેરોઇડોજેનેસિસમાં સામેલ અન્ય સાયટોક્રોમ P450 ઉત્સેચકોના સબસ્ટ્રેટ્સ જેવું જ છે, અને દખલગીરી આડઅસરોની દ્રષ્ટિએ જવાબદારી ઊભી કરી શકે છે. નોનસ્ટીરોઇડ સ્કેફોલ્ડ્સનો ઉપયોગ કરવાથી CYP17A1 સાથે વધુ પસંદગીયુક્ત રીતે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતા સંયોજનોની ડિઝાઇનને સક્ષમ કરવાની અપેક્ષા છે. CYP17A1 ઉત્સેચકના શક્તિશાળી અવરોધક અદ્યતન પ્રોસ્ટેટ કેન્સરમાં એક્ટોપિક એન્ડ્રોજેનેસિસ સામે છેલ્લી હરોળમાં સંરક્ષણ પૂરું પાડે છે. કાસ્ટ્રેશન-રેઝિસ્ટન્ટ પ્રોસ્ટેટ કેન્સરની સારવાર માટે ઉપયોગમાં લેવાતી દવા એબિરાટેરોન એસિટેટ, CYP17A1 એન્ઝાઇમને અટકાવીને એન્ડ્રોજનના જૈવસંશ્લેષણને અવરોધે છે. એબિરાટેરોન એસિટેટ એન્ઝાઇમના સક્રિય સ્થળે જોડાય છે અને સબસ્ટ્રેટની નકલ કરીને તેના પાયરિડીન નાઇટ્રોજન દ્વારા હેમ આયર્નનું સંકલન કરે છે. 2014 થી, ગેલેટેરોન કાસ્ટ્રેશન-રેઝિસ્ટન્ટ પ્રોસ્ટેટ કેન્સર માટે ત્રીજા તબક્કાના ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં છે. કેટોકોનાઝોલ એ જૂનું CYP17A1 અવરોધક છે જેનો હવે બહુ ઓછો ઉપયોગ થાય છે. જો કે, કેટોકોનાઝોલ સ્પર્ધાત્મક રીતે CYP17A1 ને અટકાવે છે, તેથી તેની અસરકારકતા કેટોકોનાઝોલની સાંદ્રતા પર આધારિત હશે. આ એબિરાટેરોન એસિટેટથી વિપરીત છે, જે એકવાર તેની સાથે જોડાઈ જાય પછી CYP17A1 ને કાયમી ધોરણે (સ્પર્ધાત્મક રીતે નહીં) નિષ્ક્રિય કરે છે. સેવિટેરોનલ (VT-464) એક નવલકથા CYP17A1 અવરોધક છે જેનો હેતુ ગ્લુકોકોર્ટોઇડ ઉપચારના સહ-વહીવટને ટાળવાનો છે. 2010ના દાયકામાં તે પ્રોસ્ટેટ કેન્સર અથવા સ્તન કેન્સર સામેની દવા તરીકે ક્લિનિકલ અભ્યાસોના વિવિધ તબક્કાઓ અને પ્રીક્લિનિકલ મોડેલોમાંથી પસાર થયું હતું. સ્ટેરોઇડોજેનેસિસ વધારાની છબીઓ પણ જુઓ સ્ટેરોઇડોજેનિક એન્ઝાઇમ સાયટોક્રોમ P450 ઓક્સિડોરિડક્ટેસ ઉણપ સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ 17 સ્ટેરોઇડ હોર્મોન બાયોસિન્થેસિસ