Betulinic acid
બેટુલિનિક એસિડ એ કુદરતી રીતે બનતું પેન્ટાસીક્લિક ટ્રાઇટરપેનોઇડ છે જે એન્ટીરેટ્રોવાયરલ, એન્ટિમલેરિયલ અને એન્ટિ-ઇન્ફ્લેમેટરી ગુણધર્મો ધરાવે છે, તેમજ ટોપોઆઇસોમરેઝના અવરોધ દ્વારા કેન્સર વિરોધી એજન્ટ તરીકે તાજેતરમાં શોધાયેલ ક્ષમતા ધરાવે છે. તે છોડની ઘણી પ્રજાતિઓની છાલમાં જોવા મળે છે, મુખ્યત્વે સફેદ બિર્ચ (બેટુલા પ્યુબેસેન્સ) જેમાંથી તેને તેનું નામ મળ્યું છે, પરંતુ બેર વૃક્ષ (ઝિઝિફસ મૌરિટિયાના), સેલ્ફહીલ (પ્રુનેલા વલ્ગરિસ), ઉષ્ણકટિબંધીય માંસભક્ષક છોડ ટ્રાઇફિઓફિલમ પેલ્ટેટમ અને એન્સિસ્ટ્રોક્લેડસ હેયનેનસ, ડાયોસ્પાયરોસ લ્યુકોમેલસ, પર્સિમોન પરિવારના સભ્ય, ટેટ્રાસેરા બોઇવિનિયાના, જામ્બુલ (સિઝિજીયમ ફોર્મોસેનમ), ફૂલોની ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી ઝીણી એન્ટિટ્યુમર પ્રવૃત્તિ 1995માં, બેટુલિનિક એસિડને માનવ મેલાનોમાના પસંદગીયુક્ત અવરોધક તરીકે નોંધવામાં આવ્યું હતું. પછી તે માનવ ન્યુરોબ્લાસ્ટોમા ઈન વિટ્રો અને ઈન વિવોમાં મોડેલ પ્રણાલીઓમાં એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરવા માટે દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. એક સમયે, તે રાષ્ટ્રીય કેન્સર સંસ્થાના રેપિડ એક્સેસ ટુ ઇન્ટરવેન્શન ડેવલપમેન્ટ પ્રોગ્રામની સહાયથી દવાનો વિકાસ કરી રહ્યું હતું. ઉપરાંત, બિટુલિનિક એસિડ ન્યુરોએક્ટોડર્મલ (ન્યુરોબ્લાસ્ટોમા, મેડુલોબ્લાસ્ટોમા, ઇવિંગ્સ સાર્કોમા) અને જીવલેણ મગજની ગાંઠો, અંડાશયના કાર્સિનોમા, માનવ લ્યુકેમિયા એચએલ-60 કોષોમાં, અને જીવલેણ માથા અને ગરદન સ્ક્વામસ સેલ કાર્સિનોમા એસસીસી 25 અને એસસીસી 9 કોષ રેખાઓ સામે વિટ્રોમાં સક્રિય જોવા મળ્યું હતું. તેનાથી વિપરીત, ઉપકલા ગાંઠો, જેમ કે સ્તન, આંતરડા, નાના કોષ ફેફસાં અને રેનલ સેલ કાર્સિનોમા, તેમજ ટી-સેલ લ્યુકેમિયા કોષો, બેટુલિનિક એસિડ સાથેની સારવાર માટે સંપૂર્ણપણે પ્રતિભાવવિહીન હતા. સ્તન કેન્સરમાં એન્ટિકેન્સર એજન્ટ તરીકે બેટુલિનિક એસિડની અસરો કેનાબીનોઇડ રીસેપ્ટર આધારિત હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. બેટુલિનિક એસિડ સીબી 1 વિરોધી અને સીબી 2 એગોનિસ્ટ તરીકે વર્તે છે. ક્રિયાની રીત બેટુલિનિક એસિડની ક્રિયાની રીત અંગે, તેની એન્ટીપ્રોલિફરેટિવ અને એપોપ્ટોસિસ-પ્રેરિત પદ્ધતિઓ વિશે બહુ ઓછી માહિતી છે. ન્યુરોએક્ટોડર્મલ ટ્યુમર કોશિકાઓમાં, બેટુલિનિક એસિડ-પ્રેરિત એપોપ્ટોસિસ કેસ્પેઝ સક્રિયકરણ, મિટોકોન્ડ્રીયલ પટલમાં ફેરફાર અને ડીએનએ ફ્રેગમેન્ટેશન સાથે છે. કેસ્પેઝ નિષ્ક્રિય પ્રોએન્ઝાઇમ્સ તરીકે ઉત્પન્ન થાય છે, જે પ્રોટીઓલિટિક રીતે તેમના સક્રિય સ્વરૂપોમાં પ્રક્રિયા કરવામાં આવે છે. આ પ્રોટીઝ પ્રોટીઓલિટિક કાસ્કેડ્સમાં સહકાર આપી શકે છે, જેમાં કેસ્પેઝ પોતાને અને એકબીજાને સક્રિય કરે છે. કેસ્પેઝ કાસ્કેડની શરૂઆત કેસ્પેઝ-એક્ટિવેટેડ ડીએનએઝ (સીએડી) જેવા એન્ડોન્યુક્લીઝના સક્રિયકરણ તરફ દોરી શકે છે. સક્રિય થયા પછી, સી. એ. ડી. ડીએનએના અધઃપતનમાં ફાળો આપે છે. બેટુલિનિક એસિડ મિટોકોન્ડ્રિયા પર સીધી અસરો દ્વારા એપોપ્ટોસિસને પ્રેરિત કરે છે, જે સાયટોક્રોમ-સી પ્રકાશન તરફ દોરી જાય છે, જે બદલામાં "ડાઉનસ્ટ્રીમ" કેસ્પેઝ સક્રિયકરણને નિયંત્રિત કરે છે. બેટુલિનિક એસિડ-પ્રેરિત એપોપ્ટોસિસના વિવિધ મોલેક્યુલર મિકેનિઝમને કારણે બેટુલિનિક એસિડ સીડી95 અને ડોક્સોરોબિસિન-મધ્યસ્થ એપોપ્ટોસિસના પ્રતિકારને બાયપાસ કરે છે. બેટુલિનિક એસિડ-પ્રેરિત એપોપ્ટોસિસમાં પી53ની ભૂમિકા વિવાદાસ્પદ છે. ફુલ્ડાએ એપોપ્ટોસિસની પી53-સ્વતંત્ર પદ્ધતિ સૂચવી હતી, જે બેટુલિનિક એસિડ સાથે સારવાર પર મળી આવેલા જંગલી-પ્રકારનાં પી53ના કોઈ સંચય પર આધારિત ન હતી, જ્યારે જંગલી-પ્રકારનાં પી53 પ્રોટીનમાં ડોક્સોરોબિસિન સાથે સારવાર પછી મજબૂત વધારો થયો હતો. આ સૂચનને રાયસોવાના અભ્યાસ દ્વારા સમર્થન આપવામાં આવ્યું છે. વૈકલ્પિક રીતે, રીબરે સૂચવ્યું હતું કે બેટુલિનિક એસિડ માનવ મેટાસ્ટેટિક મેલાનોમા પર તેની અવરોધક અસર આંશિક રીતે પી53 વધારીને કરે છે. અભ્યાસમાં C8161 મેટાસ્ટેટિક મેલાનોમા કોષો પર બેટુલિનિક એસિડની પ્રેફરેન્શિયલ એપોપ્ટોટિક અસર પણ દર્શાવવામાં આવી હતી, જેમાં વધુ ડીએનએ ફ્રેગમેન્ટેશન અને વૃદ્ધિ અટકાવ અને તેમના નોનમેટાસ્ટેટિક C8161/નિયો 6.3 સમકક્ષ કરતાં અગાઉની સદ્ધરતા ગુમાવવી. અન્ય સારવાર પદ્ધતિઓ સાથે બેટુલિનિક એસિડની સરખામણી કરતા, ઝુકોએ દર્શાવ્યું હતું કે તે ડોક્સોરોબિસિન જેટલું 10 ટકાથી ઓછું શક્તિશાળી છે અને મેલાનોમા અને નોન-મેલાનોમા કોષ રેખાઓ સામે ઈન વિટ્રો એન્ટીપ્રોલિફરેટિવ પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે, જેમાં ડોક્સોરોબિસિન સામે પ્રતિરોધક છે. માનવ સામાન્ય ડર્માટોબ્લાસ્ટ કોષ રેખા પર, બેટુલિનિક એસિડ ડોક્સોરોબિસિન જેટલું અડધુંથી પાંચમું ઝેરી હતું. એક જ માનવ મેલાનોમા મેટાસ્ટેસિસમાંથી મેળવેલા બે ક્લોન પર બે અલગ અલગ અસરો (સાયટોટોક્સિક અને સાયટોસ્ટેટિક) પ્રેરિત કરવાની બેટુલિનિક એસિડની ક્ષમતા સૂચવે છે કે આ એજન્ટ સામે પ્રતિરોધક ક્લોનનો વિકાસ પરંપરાગત સાયટોટોક્સિક દવાઓ કરતાં વધુ અસંભવિત હશે. વધુમાં, ડોક્સોરોબિસિનની સરખામણીમાં ઓછી શક્તિ હોવા છતાં, સામાન્ય કોષો સામે ઓછામાં ઓછી ઝેરી અસર ધરાવતા ગાંઠના કોષો માટે બેટુલિનિક એસિડ પસંદગીયુક્ત હોવાનું જણાય છે. મેલાનોમા કોષ રેખાઓ પર બેટુલિનિક એસિડની અસર પ્રાથમિક મેલાનોસાઇટ્સ પર તેની વૃદ્ધિ-અવરોધક અસર કરતાં વધુ મજબૂત છે. γ-કિરણોત્સર્ગ સાથે બેટુલિનિક એસિડના સંયોજનના અભ્યાસમાં સ્પષ્ટપણે એડિટિવ અસરો જોવા મળી હતી, અને સૂચવ્યું હતું કે તેઓ તેમની ક્રિયાની રીતોમાં અલગ છે. બેટુલિનિક એસિડના સી-3 એસ્ટરિફિકેશનથી બેવિરીમેટની શોધ થઈ, જે રોન-પોલેન્ક (હવે સનોફી-એવેન્ટિસ) દ્વારા પેટન્ટ કરાયેલ એચ. આય. વી-1 પરિપક્વતા અવરોધક છે. જોકે, નબળા ફાર્માકોડાયનેમિક ગુણધર્મોને કારણે ક્લિનિકલ વિકાસ અટકાવી દેવામાં આવ્યો હતો. સૌંદર્ય પ્રસાધનોમાં ઉપયોગ એન્ટીઑકિસડન્ટ એડિટિવ તરીકે બેટુલિનિક એસિડના ઉપયોગ પર ખૂબ ભાર મૂકવામાં આવ્યો છે. બેટુલિનિક એસિડ ધરાવતી ક્રીમ અત્યંત પ્રતિક્રિયાશીલ રેડિકલ સામે મદદ કરવા માટે સાબિત થઈ છે જે ત્વચાના ડીએનએને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. વધુમાં, બેટુલિનિક એસિડ યુવી જેવા આયનીકરણ કિરણોત્સર્ગની અસરોનો સામનો કરવામાં સક્ષમ હતું. આ બેટુલિનિક એસિડને સનસ્ક્રીમ અને સનબ્લોક માટે એક મહાન ઉમેરણ બનાવે છે અને વૃદ્ધત્વ વિરોધી હેતુઓ માટે પણ ક્રીમ બનાવે છે. બાયોસિંથેસિસ Saccharomyces cerevisiae ને મેવાલોનેટ માર્ગમાંથી બેટુલિનિક એસિડનું ઉત્પાદન કરવા માટે એન્જિનિયર્ડ કરવામાં આવ્યું છે, જેમાં મધ્યવર્તી તરીકે સ્ક્વેલિન 2,3-ઇપોક્સાઇડ છે. એસિટિલ-કોએને 3-હાઈડ્રોક્સિલ-3-મિથાઈલગ્લુટેરિલ-કોએ રિડક્ટેઝ (એચ. એમ. જી. આર.) અને બાયફંક્શનલ ફર્નેસિલ-ડાયફોસ્ફેટ ફર્નેસિલટ્રાન્સફેરેઝ અને સ્ક્વેલિન સિન્થેઝ (ઇ. આર. જી. 9) નો ઉપયોગ કરીને અને એન. એ. ડી. પી. એચ. નું એન. એ. ડી. પી. + માં ઓક્સિડેશન કરીને સ્ક્વેલિનમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે. આ પછી સ્ક્વેલિન મોનોઓક્સિજનેઝ (ERG1) દ્વારા સ્ક્વેલિન 2,3-ઇપોક્સાઇડમાં વધુ ઓક્સિજનયુક્ત થાય છે. આને અરેબિડોપ્સિસ થાલિયાના લ્યુપિયોલ સિન્થેઝ (એ. ટી. એલ. યુ. પી. 1) દ્વારા લ્યુપિયોલમાં ચક્રીય કરવામાં આવે છે. છેવટે, લ્યુપિયોલને એન. એ. ડી. પી. એચ. ના એન. એ. ડી. પી. + માં ઓક્સિડેશન સાથે કેથરાન્થસ રોઝસ પી450 મોનોઓક્સીજિનેઝ (સી. આર. એ. ઓ.) દ્વારા બેટુલિનિક એસિડમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે. એન્ટિકાન્સર ડેરિવેટિવ્ઝ બેટુલિનિક એસિડ અને એનાલોગના ભાવિ ક્લિનિકલ વિકાસ માટે મોટી અસુવિધા એ છે કે રક્ત સીરમ અને બાયોએસેઝ માટે ઉપયોગમાં લેવાતા ધ્રુવીય દ્રાવકો જેવા જલીય માધ્યમોમાં તેમની નબળી દ્રાવ્યતામાં રહે છે. જળદ્રાવ્યતાની આ સમસ્યાને અવગણવા અને ઔષધીય ગુણધર્મો વધારવા માટે, ઘણા વ્યુત્પન્નોનું સંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું અને સાયટોટોક્સિક પ્રવૃત્તિ માટે મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું. એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે સી-20 ફેરફારોમાં સાયટોટોક્સિસિટીનું નુકસાન સામેલ છે. અન્ય એક અભ્યાસમાં-COOH જૂથની હાજરીનું મહત્વ દર્શાવવામાં આવ્યું હતું, કારણ કે આ સ્થાને સ્થાનાંતરિત સંયોજનો, જેમ કે લ્યુપિયોલ અને મિથાઈલ બેટ્યુલિનેટ, માનવ મેલાનોમા પર બેટ્યુલિનિક એસિડ કરતાં ઓછા સક્રિય હતા. વધુમાં, કેટલાક સી-28 એમિનો એસિડ અને સી-3 ફેથાલેટ્સ ડેરિવેટિવ્સે વધુ સારી પસંદગીયુક્ત ઝેરી અને પાણીની દ્રાવ્યતા સાથે કેન્સર કોષ રેખાઓ સામે ઉચ્ચ સાયટોટોક્સિક પ્રવૃત્તિ દર્શાવી હતી. ચેટર્જી એટ અલ. કનિંગહામેલા પ્રજાતિઓ સાથે માઇક્રોબાયલ પરિવર્તન દ્વારા બેટુલિનિક એસિડનું 28-O-β-D-ગ્લુકોપાયરાનોસાઇડ મેળવ્યું, જ્યારે બાગલિન એટ અલ. તેને કાર્બનિક સંશ્લેષણ દ્વારા મેળવવામાં આવે છે. આ ગ્લુકોસાઇડ માનવ મેલાનોમા (એમઇએલ-2) અને માનવ કોલોરેક્ટલ એડેનોકાર્સિનોમા (એચટી-29) કોષ રેખાઓ પર કોઈ નોંધપાત્ર ઈન વિટ્રો પ્રવૃત્તિ દર્શાવતું નથી, જે સાયટોટોક્સિસિટી જાળવવા માટે કાર્બોક્સિલિક એસિડ કાર્યના મહત્વની પુષ્ટિ કરે છે. તાજેતરમાં, ગૌથિયર એટ અલ. બેટુલિનિક એસિડની 3-ઓ-ગ્લાયકોસાઇડ્સની શ્રેણીનું સંશ્લેષણ કર્યું જેણે માનવ કેન્સર કોષ રેખાઓ સામે મજબૂત ઈન વિટ્રો એન્ટિકેન્સર પ્રવૃત્તિ દર્શાવી. ઓલિયનોલિક એસિડ ઉર્સોલિક એસિડ મોરોનિક એસિડ સંદર્ભો ટ્રાઇટર્પેન્સ હાઇડ્રોક્સી એસિડ સાયક્લોપેન્ટેન્સ પણ જુઓ.