Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif
ઇમ્યુનોરેસેપ્ટર ટાયરોસિન-આધારિત અવરોધક રચના (ITIM) એ એમિનો એસિડનો એક સંરક્ષિત ક્રમ છે જે રોગપ્રતિકારક કોષો પર જોવા મળતા બિન-ઉત્પ્રેરક ટાયરોસિન-ફોસ્ફોરિલેટેડ રીસેપ્ટર પરિવારના ઘણા અવરોધક રીસેપ્ટરના કોષરસાત્મક ક્ષેત્રોમાં અંતઃકોશિક રીતે જોવા મળે છે. આ રોગપ્રતિકારક કોષોમાં ટી કોષો, બી કોષો, એનકે કોષો, ડેંડ્રાઇટિક કોષો, મેક્રોફેજ અને માસ્ટ કોષોનો સમાવેશ થાય છે. ITIM માં S/I/V/LxYxI/V/L ની સમાન રચનાઓ હોય છે, જ્યાં x એ કોઈપણ એમિનો એસિડ છે, Y એ ટાયરોસિન અવશેષ છે જે ફોસ્ફોરિલેટેડ થઈ શકે છે, S એ એમિનો એસિડ સેરીન છે, I એ એમિનો એસિડ આઇસોલ્યુસીન છે, અને V એ એમિનો એસિડ વેલિન છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. એસ. એચ. 2 ડોમેન ધરાવતા ફોસ્ફેટની ભરતી કરે છે, જે સેલ્યુલર સક્રિયકરણને અટકાવે છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા રીસેપ્ટર્સ ઘણીવાર ઇમ્યુનોરિસેપ્ટર ટાયરોસિન-આધારિત સક્રિયકરણ મોટિફ (આઇ. ટી. એ. એમ.) ધરાવતા રીસેપ્ટર્સને લક્ષ્યમાં રાખે છે, જેના પરિણામે કોષોમાં જન્મજાત અવરોધ પદ્ધતિ થાય છે. ITIM બેરિંગ રીસેપ્ટર્સ રોગપ્રતિકારક તંત્રના નિયમનમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે, જે રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાના વિવિધ સ્તરે નકારાત્મક નિયમનને મંજૂરી આપે છે. માનવ ઉમેદવાર ITIM ધરાવતા પ્રોટીનની યાદી પ્રોટીઓમ-વાઇડ સ્કેન દ્વારા તૈયાર કરવામાં આવી છે. તેમાં આઇ. ટી. આઇ. એમ. મોટિફ સાથે 135થી વધુ પ્રોટીનનો સમાવેશ કરવામાં આવ્યો છે. આ સૂચિ દુર્લભ માનવ એસ. એન. પી. નો અભ્યાસ કરીને વિસ્તૃત કરવામાં આવી છે જે સર્વસંમતિ સહી એસ/આઈ/વી/એલએક્સવાયએક્સઆઈ/વી/એલ મોટિફ બનાવે છે. સ્ટ્રક્ચર ITIM મોટિફ્સને સર્વસંમતિ ક્રમ S/I/V/LxYxL/V સાથે છ એમિનો એસિડ સિગ્નેચર તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવે છે, જ્યાં x એ કોઈપણ એમિનો એસિડ માટે વપરાય છે, Y એ ટાયરોસિન અવશેષ માટે વપરાય છે જે ફોસ્ફોરિલેટેડ હોઈ શકે છે અને S, I, V એમિનો એસિડ માટે અનુક્રમે સેરીન, આઇસોલ્યુસીન અને વેલિન છે. ITIM સંરક્ષિત ક્રમને સૌપ્રથમ લો એફિનિટી IgG રીસેપ્ટર FcγRIIB માં ઓળખવામાં આવ્યો હતો. રીસેપ્ટર્સ ધરાવતા તમામ ITIM ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન સુપરફેમિલીનો એક ભાગ છે. ITIM દ્વારા સંકેત ITIM ધરાવતા અણુઓની મુખ્ય લાક્ષણિકતા એ છે કે તેઓ ટાયરોસિલ-ફોસ્ફોરિલેટેડ બની જાય છે. ફોસ્ફોરિલેટેડ બનવા માટે, અવરોધક રીસેપ્ટરને કિનેઝની નજીક લાવવું પડે છે. આ એસ. આર. સી. ફેમિલી કિનેઝની ભરતી કરતા રીસેપ્ટરને સક્રિય કરવાના આઇ. ટી. એ. એમ. મોટિફ સાથે સહ-ક્રોસ-લિંકિંગ દ્વારા પ્રાપ્ત કરી શકાય છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. ફોસ્ફેટને આઇ. ટી. એ. એમ. ધરાવતા રીસેપ્ટર્સની નજીક મૂકે છે, જે ફોસ્ફેટને ડીફોસ્ફોરાયલેટ કરવાની મંજૂરી આપે છે. આના પરિણામે આઇ. ટી. એ. એમ.-સંબંધિત રીસેપ્ટરના સંકેત માર્ગને નિષ્ક્રિય કરવામાં આવે છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા અણુઓનું લિગાન્ડ સ્વતંત્ર ફોસ્ફોરાયલેશન પણ થઈ શકે છે. ફોસ્ફોરિલેટેડ ITIM અણુઓ પછી SH2 ડોમેન ધરાવતા ફોસ્ફેટેસની ભરતી કરે છે. ચાર SH2 ડોમેન ધરાવતા ફોસ્ફેટની ઓળખ કરવામાં આવી છેઃ બે લિપિડ ફોસ્ફેટ SHIP1 અને SHIP2 અને બે પ્રોટીન ટાયરોસિન ફોસ્ફેટ (PTPs) SHP-1 અને SHP-2. એસ. એચ. પી.-1 અને એસ. એચ. પી.-2 માટે ભરતી સ્થળો તરીકે સેવા આપતા ફોસ્ફોરિલેટેડ આઇ. ટી. આઇ. એમ. ને કારણે કોષ સક્રિયકરણ નિર્ણાયક સબસ્ટ્રેટનું ડીફોસ્ફોરાયલેશન પરિણમે છે. આઈટીઆઈએમ ધરાવતા મોટાભાગના રીસેપ્ટર્સ એસએચઆઇપી અથવા એસએચપીની ભરતી કરતા હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. આ ફોસ્ફેટ સેલ સિગ્નલિંગમાં સામેલ અણુઓના સક્રિયકરણને અટકાવે છે, સામાન્ય રીતે ટી. સી. આર., બી. સી. આર. અને એફ. સી. આર. સહિતના રીસેપ્ટર્સને સક્રિય કરીને. ત્યારબાદ, ફોસ્ફોલિપેઝ Cy અને ફોસ્ફેટિડિલિનોસિટોલ 3-કિનેઝ (PLCy અને PI3-K) સક્રિય થાય છે, જે એકસાથે ફોસ્ફોઇનોસિટોલ સંદેશવાહકોના ઉત્પાદન તરફ દોરી જાય છે અને કોષરસાત્મક Ca2 + માં વધારો કરે છે. શીપ કેટલાક ITIM ધરાવતા રીસેપ્ટર્સ શીપને બાંધે છે, જેમાં FcγRIIB નો સમાવેશ થાય છે. એસએચઆઇપી એ 5 'ઇનોસિટોલ ફોસ્ફેટેઝ છે જે મોટાભાગના હેમેટોપોએટીક કોષોમાં વ્યક્ત થાય છે. તે રોગપ્રતિકારક શક્તિમાં મહત્વપૂર્ણ નિયમનકારી ભૂમિકા ભજવે છે. એસએચઆઇપીમાં એન-ટર્મિનલ એસએચ2 ડોમેન, એક ઉત્પ્રેરક ડોમેન અને સી-ટર્મિનલ પૂંછડી હોય છે જેમાં બે ફોસ્ફોરાયલેશન સાઇટ્સ હોય છે. એસએચઆઇપીના ઘણા આઇસોફોર્મ્સ છે અને આ આઇસોફોર્મ્સની અભિવ્યક્તિ વિવિધ કોષ પ્રકારોમાં અલગ પડે છે. વધુમાં, અન્ય SHIP જનીન, SHIP-2 ની ઓળખ કરવામાં આવી છે. એસએચઆઇપી-2 બિન-હેમેટોપોએટીક કોષોમાં પણ વ્યક્ત થાય છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા રીસેપ્ટર્સ સાથે એસએચઆઇપીનું બંધન એસએચ2 ડોમેન દ્વારા મધ્યસ્થી કરવામાં આવે છે. એવી ઘણી પદ્ધતિઓ છે જેના દ્વારા SHIP કોષ સક્રિયકરણને અટકાવી શકે છે. આને એવી પદ્ધતિઓમાં વિભાજિત કરી શકાય છે જેમાં એસએચઆઇપીની ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિ અને એવી પદ્ધતિઓનો સમાવેશ થાય છે જેમાં એસએચઆઇપીના સી-ટર્મિનલ ભાગ સાથે અન્ય અણુઓની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા સામેલ હોય. એસએચપી ઘણા આઇટીઆઇએમ ધરાવતા રીસેપ્ટર્સ એસએચપી-1 અને/અથવા એસએચપી-2 ની ભરતી કરે છે જેમાં કેઆઇઆર, આઇએલટી, લાઇ 49, એલએઆઇઆર-1, સીડી 22, સીડી 72 અને સિગ્નલ રેગ્યુલેટરી પ્રોટીન એસઆઈઆરપીએ સામેલ છે. એસએચપી-1 અને એસએચપી-2 માળખાકીય રીતે સંબંધિત પ્રોટીન ટાયરોસિન ફોસ્ફેટેસ છે પરંતુ તેમની અભિવ્યક્તિ પેટર્ન અને જૈવિક કાર્યો અલગ છે. એસએચપી-1 હેમેટોપોએટીક કોષોમાં અને ઉપકલા કોષોમાં નીચલા સ્તરે વ્યક્ત થાય છે. એસએચઆઇપીની જેમ, એસએચપી-1 વૃદ્ધિ પરિબળો, સાયટોકીન્સ, ઇન્ટિગ્રિન સિગ્નલિંગ અને એન્ટિજેન રીસેપ્ટર સિગ્નલિંગ જેવી વિવિધ ઉત્તેજનાઓને અનુસરીને કોષ સક્રિયકરણના નકારાત્મક નિયમનમાં સામેલ છે. એસએચપી-2 સર્વવ્યાપક રીતે વ્યક્ત કરવામાં આવે છે અને તેને સાયટોકીન અને વૃદ્ધિ પરિબળ રીસેપ્ટર સિગ્નલિંગનું સકારાત્મક નિયમનકાર માનવામાં આવે છે. એસએચપી-1 અને એસએચપી-2 બે એસએચ-2 ક્ષેત્રો ધરાવે છે, એક ઉત્પ્રેરક ક્ષેત્ર અને એક સી-ટર્મિનલ ક્ષેત્ર. એન-ટર્મિનલ એસએચ2 ડોમેન ઓટો-ઇન્હિબિટોરી મિકેનિઝમમાં સામેલ છે, કારણ કે આ ડોમેનને દૂર કરવાથી ફોસ્ફેટેઝ સક્રિય થાય છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા રીસેપ્ટર્સ દ્વારા એસએચઆઇપી અથવા એસએચપી-1 ની ભરતીના જુદા જુદા પરિણામો છેઃ એસએચપી-1 ની ભરતી સિગ્નલિંગ મોલેક્યુલ્સના ટાયરોસિન ફોસ્ફોરાયલેશનને રદ કરે છે જે આઇટીએએમ ધરાવતા રીસેપ્ટર્સને ટ્રિગર કરવા પર થાય છે, જ્યારે એસએચઆઇપી ભરતી પ્રારંભિક ફોસ્ફોરાયલેશનને અસર કરતી નથી, પરંતુ સેલ સક્રિયકરણના સ્થળે ડાઉનસ્ટ્રીમ ઇફેક્ટર્સની ભરતીમાં દખલ કરે છે. આઈટીઆઈએમ એસએચપી-2 જેવા આઈટીઆઈએમ ધરાવતા રીસેપ્ટર્સને સક્રિય કરવા માટે ઇમ્યુનોરેસેપ્ટર ટાયરોસિન-આધારિત સ્વીચ મોટિફ્સ (આઈટીએસએમ) સાથે પણ કામ કરી શકે છે. જો આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા મોટાભાગના રીસેપ્ટર્સને રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાના સંકેત માર્ગો પર અવરોધક અસરો હોવાનું માનવામાં આવે તો પણ, એસ. આઇ. આર. પી. એ., સી. ડી. 22 અને પી. ઇ. સી. એ. એમ.-1 નું કાર્ય, જે રોગપ્રતિકારક કોષો અને એન્ડોથેલિયમ પર વ્યક્ત થાય છે અને ઘણા સંકેત માર્ગોમાં સામેલ હોય છે, તે દર્શાવે છે કે તમામ કહેવાતા આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા રીસેપ્ટર્સને અવરોધક રીસેપ્ટર્સ ગણી શકાય નહીં. કેટલાક અન્ય પ્રોટીન કે જેને સામાન્ય રીતે ઉત્તેજક રીસેપ્ટર્સ તરીકે ગણવામાં આવે છે તેમાં ITIM જેવા ક્રમ હોય છે, દા. ત. આઈએલ-4. તેનાથી વિપરીત, સક્રિય એન. કે. સેલ રીસેપ્ટર એન. કે. પી. 44 માં આઇ. ટી. આઇ. એમ. હોય છે, પરંતુ આ બિન-કાર્યાત્મક લાગે છે. આઇ. ટી. આઇ. એમ. ધરાવતા અવરોધક રીસેપ્ટર્સ આઇ. ટી. આઇ. એમ. મોટિફ ધરાવતા કેટલાક મહત્વપૂર્ણ રીસેપ્ટર્સ નીચે આપેલા કોષ્ટકમાં સૂચિબદ્ધ છેઃ માય, માયલોઇડ; એચ. એમ., હેમેટોપોએટીક; એન. કે., નેચરલ કિલર; ઇસી, એપિથેલિયલ કોષો; ડીસી, ડેંડ્રાઇટિક કોષો. (અનુસાર સુધારેલ) ઇમ્યુનોથેરાપીમાં ITIMs FcγRIIB ની અવરોધક અસરોના આધારે, એલર્જીના નવા ઉપચારાત્મક અભિગમો વિકસાવવા માટે ઘણા પ્રોટોટાઇપિક અણુઓનું નિર્માણ અને ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. માનવ IgE Fc ટુકડા સાથે જોડાયેલા માનવ IgG1 Fc ટુકડાનો સમાવેશ કરતો આનુવંશિક રીતે એન્જિનિયર્ડ પરમાણુ IgE-પ્રેરિત માનવ માસ્ટ કોષ અને બેસોફિલ સક્રિયકરણને અવરોધે છે તેવું સૌપ્રથમ જાણ કરવામાં આવ્યું હતું. તીવ્ર માયલોઇડ લ્યુકેમિયા, એલોજેનિક હેમેટોપોએટીક સેલ ટ્રાન્સપ્લાન્ટ જેવા પસંદ કરેલા માનવ જીવલેણ રોગોમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે દાતા કે. આઈ. આર. લિગાન્ડ્સનો અભાવ ધરાવતા પ્રાપ્તકર્તા દર્દીઓમાં દાતા એન. કે. કોષોનો વિકાસ ગ્રાફ્ટ-વિરુદ્ધ-યજમાન રોગની ગેરહાજરીમાં ગ્રાફ્ટ-વિરુદ્ધ-લ્યુકેમિયા અસરને વધારીને સુધારેલ એન્ગ્રેફ્ટમેન્ટ અને ટ્રાન્સપ્લાન્ટ પછીના અસ્તિત્વ તરફ દોરી શકે છે. સંદર્ભો રોગપ્રતિકારક તંત્ર