Aldosterone synthase
એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ, જેને સ્ટેરોઇડ 18-હાઇડ્રોક્સિલેઝ, કોર્ટીકોસ્ટેરોન 18-મોનોઓક્સિજિનેઝ અથવા P450C18 પણ કહેવાય છે, તે સ્ટેરોઇડ હાઇડ્રોક્સિલેઝ સાયટોક્રોમ P450 એન્ઝાઇમ છે જે મિનરેલોકોર્ટિકોઇડ એલ્ડોસ્ટેરોન અને અન્ય સ્ટેરોઇડ્સના જૈવસંશ્લેષણમાં સામેલ છે. આ ઉત્સેચક પ્રારંભિક 11β-હાઇડ્રોક્સિલેશન પછી C18 ખાતે સ્ટીરોઈડ કોણીય મિથાઈલ જૂથના ક્રમિક હાઇડ્રોક્સિલેશનને ઉત્પ્રેરિત કરે છે (એન્ઝાઇમમાં સ્ટીરોઈડ 18-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ તેમજ સ્ટીરોઈડ 11 બીટા-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ છે). તે મનુષ્યમાં જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ એ એક પ્રોટીન છે જે ફક્ત મૂત્રપિંડ આચ્છાદનના જોના ગ્લોમેરુલોસામાં વ્યક્ત થાય છે અને મુખ્યત્વે રેનિન-એન્જીયોટેન્સિન પ્રણાલી દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે. તે એકમાત્ર એન્ઝાઇમ છે જે મનુષ્યમાં એલ્ડોસ્ટેરોનનું સંશ્લેષણ કરવામાં સક્ષમ છે અને ઇલેક્ટ્રોલાઇટ સંતુલન અને બ્લડ પ્રેશરમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. આનુવંશિકતા એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝને CYP11B2 જનીન દ્વારા રંગસૂત્ર 8q22 પર એન્કોડ કરવામાં આવે છે. આ જનીનમાં 9 એક્સોન હોય છે અને તે ડીએનએની આશરે 7000 બેઝ જોડીમાં ફેલાયેલું હોય છે. CYP11B2 એ CYP11B1 સાથે નજીકથી સંબંધિત છે. બંને જનીનો એકબીજા સાથે 93 ટકા સમરૂપતા દર્શાવે છે અને બંને એક જ રંગસૂત્ર પર કોડેડ છે. સંશોધનોએ દર્શાવ્યું છે કે કેલ્શિયમ આયન CYP11B2 પર CYP11B2 ના 5 '-બાજુના પ્રદેશમાં સારી રીતે વ્યાખ્યાયિત ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા અનુલેખન પરિબળોને સક્રિય કરે છે. એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ એ ઉત્સેચકોના સાયટોક્રોમ P450 સુપરફેમિલીનો સભ્ય છે. સાયટોક્રોમ P450 પ્રોટીન મોનોઓક્સિજનેઝ છે જે ડ્રગ મેટાબોલિઝમ અને કોલેસ્ટ્રોલ, સ્ટેરોઇડ્સ અને અન્ય લિપિડ્સના સંશ્લેષણમાં સામેલ ઘણી પ્રતિક્રિયાઓને ઉત્પ્રેરિત કરે છે. ફંક્શન એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ એ એન્ઝાઇમ છે જે સ્ટીરોઈડ 18-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ તેમજ સ્ટીરોઈડ 11 બીટા-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ ધરાવે છે. 18-હાઇડ્રોક્સિલેઝ પ્રવૃત્તિ C18 પર સ્ટીરોઈડ કોણીય મિથાઈલ જૂથના ક્રમિક હાઇડ્રોક્સિલેશનને ઉત્પ્રેરિત કરવામાં આવે છે. જ્યારે સ્ટીરોઈડ 11β-હાઇડ્રોક્સિલેઝ (CYP11B1 જનીન દ્વારા એન્કોડેડ) માત્ર સ્થિતિ 11 બીટા (મુખ્યત્વે 11-ડિઓક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોન અને 11-ડિઓક્સીકોર્ટિસોલ) પર હાઇડ્રોક્સિલેશનને ઉત્પ્રેરિત કરે છે, ત્યારે એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ (CYP11B2 જનીન દ્વારા એન્કોડેડ) ડિઓક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોનમાંથી એલ્ડોસ્ટેરોનના સંશ્લેષણને ઉત્પ્રેરિત કરે છે, એક પ્રક્રિયા જેમાં ક્રમિક રીતે સ્થિતિ 11 બીટા અને 18 પર હાઇડ્રોક્સિલેશન અને સ્થિતિ 18 પર ઓક્સિડેશનની જરૂર પડે છે. એડ્રેનોકોર્ટિકોટ્રોપિક હોર્મોન 11-ડીઓક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોનના સંશ્લેષણને ઉત્તેજીત કરીને સંભવતઃ એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝના નિયમનમાં ભૂમિકા ભજવે છે, જે એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝમાં ઉત્સેચકીય ક્રિયાના પ્રારંભિક સબસ્ટ્રેટ છે. મેટાબોલિઝમ એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ 11-ડિઓક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોનને કોર્ટીકોસ્ટેરોનમાં, 18-હાઇડ્રોક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોનમાં અને અંતે એલ્ડોસ્ટેરોનમાં રૂપાંતરિત કરે છેઃ માનવ ચયાપચયમાં એલ્ડોસ્ટેરોનનું જૈવસંશ્લેષણ મોટે ભાગે કોલેસ્ટ્રોલના ચયાપચય પર આધારિત છે. એલ્ડોસ્ટેરોન સંશ્લેષણના પ્રારંભિક માર્ગ તરીકે ઓળખાતા કોલેસ્ટ્રોલનું ચયાપચય થાય છે અને તે હાઇડ્રોક્સિલેટેડ (20R, 22R)-ડાયહાઇડ્રોક્સીકોલેસ્ટ્રોલ બને છે જે પછી પ્રેગ્નેનોલોનના સીધા પુરોગામી તરીકે ચયાપચય થાય છે. પ્રેગ્નેનોલોન પછી બે માર્ગોમાંથી એકને અનુસરી શકે છે જેમાં પ્રોજેસ્ટેરોનનું ચયાપચય અથવા ટેસ્ટોસ્ટેરોન અને એસ્ટ્રાડીઓલ બાયોસિન્થેસિસનો સમાવેશ થાય છે. એલ્ડોસ્ટેરોન પ્રોજેસ્ટેરોનના ચયાપચયને અનુસરીને સંશ્લેષણ કરવામાં આવે છે. સંભવિત કિસ્સામાં જ્યાં એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ ચયાપચયની રીતે સક્રિય નથી, શરીર 11-ડીઓક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોન એકઠા કરે છે. આ મીઠાની જાળવણીમાં વધારો કરે છે જે હાયપરટેન્શનમાં વધારો કરે છે. સબસ્ટ્રેટ્સ એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ તેના સબસ્ટ્રેટ્સના ચયાપચય દરમિયાન વિવિધ ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિ દર્શાવે છે. અહીં કેટલાક સબસ્ટ્રેટ્સ છે, જે એન્ઝાઇમની ઉત્પ્રેરક પ્રવૃત્તિ દ્વારા જૂથબદ્ધ છેઃ મજબૂતઃ 11-ડિઓક્સીકોર્ટિકોસ્ટેરોનથી કોર્ટીકોસ્ટેરોન અને એલ્ડોસ્ટેરોન; મધ્યમઃ 11-ડિઓક્સીકોર્ટિસોલથી 18-હાઇડ્રોક્સીકોર્ટિસોલ અને કોર્ટિસોલ; નબળાઃ પ્રોજેસ્ટેરોનથી 11β-હાઇડ્રોક્સીપ્રોજેસ્ટેરોન, ટેસ્ટોસ્ટેરોનથી 18-હાઇડ્રોક્સીટેસ્ટોસ્ટેરોન અને 11β-હાઇડ્રોક્સીટેસ્ટોસ્ટેરોન, એન્ડ્રોસ્ટેન્ડિયોન (11β-હાઇડ્રોક્સીએન્ડ્રોસ્ટેન્ડિયોન અને 18-હાઇડ્રોક્સીએન્ડ્રોસ્ટેન્ડિયોન); ખૂબ નબળાઃ કોર્ટીકોસ્ટેરોન, કોર્ટિસોલથી 18-હાઇડ્રોક્સીકોર્ટિસોલ, 18-H મિથાઈલ ઓક્સિડેઝની ઉણપ ચયાપચયની રીતે સક્રિય એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝનો અભાવ કોર્ટીકોસ્ટેરોન મિથાઈલ ઓક્સિડેઝની ઉણપ પ્રકાર I અને II તરફ દોરી જાય છે. આ ઉણપને તબીબી રીતે મીઠાનો બગાડ, ખીલવામાં નિષ્ફળતા અને વૃદ્ધિ મંદતા દ્વારા વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. નિષ્ક્રિય પ્રોટીન ખામીયુક્ત CYP11B2 જનીનોના ઓટોસોમલ અપ્રભાવી વારસાને કારણે થાય છે જેમાં આનુવંશિક પરિવર્તન એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝની ઉત્સેચકીય પ્રવૃત્તિને નષ્ટ કરે છે. ઉણપ એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ પ્રવૃત્તિ એલ્ડોસ્ટેરોનના નબળા જૈવસંશ્લેષણમાં પરિણમે છે જ્યારે જોના ગ્લોમેરુલોસામાં કોર્ટીકોસ્ટેરોન કોર્ટીકોસ્ટેરોન મિથાઈલ ઓક્સિડેઝ ઉણપ પ્રકાર I અને II બંનેમાં વધુ પડતું ઉત્પન્ન થાય છે. કોર્ટીકોસ્ટેરોન મિથાઈલ ઓક્સિડેઝની ખામીઓ બંને આ અસરને વહેંચે છે, જોકે પ્રકાર I 18-હાઈડ્રોક્સીકોર્ટીકોસ્ટેરોનની એકંદર ઉણપનું કારણ બને છે જ્યારે પ્રકાર II તેનું વધુ ઉત્પાદન કરે છે. એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝના એન્ઝાઇમેટિક અવરોધ અવરોધની હાલમાં હાયપરટેન્શન, હૃદયની નિષ્ફળતા અને મૂત્રપિંડની વિકૃતિઓ માટે તબીબી સારવાર તરીકે તપાસ કરવામાં આવી રહી છે. ઉત્સેચકીય પ્રવૃત્તિને નિષ્ક્રિય કરવાથી પ્લાઝ્મા અને પેશીઓમાં એલ્ડોસ્ટેરોનની સાંદ્રતામાં ઘટાડો થાય છે જે કાર્ડિયાક વેસ્ક્યુલર અને રેનલ લક્ષ્ય અંગોમાં મિનરેલોકોર્ટિકોઇડ રીસેપ્ટર-આધારિત અને સ્વતંત્ર અસરોને ઘટાડે છે. અવરોધથી પ્લાઝ્મા અને યૂરિનરી એલ્ડોસ્ટેરોનની સાંદ્રતામાં 70-80% ઘટાડો, ઝડપી હાયપોકેલેમિયા સુધારણા, બ્લડ પ્રેશરમાં મધ્યમ ઘટાડો અને ઓછા સોડિયમ આહાર પર રહેલા દર્દીઓમાં પ્લાઝ્મા રેનિન પ્રવૃત્તિમાં વધારો જોવા મળ્યો છે. ચાલુ તબીબી સંશોધન આદર્શ રીતે પસંદગીયુક્ત અવરોધક બનાવવા માટે બીજી પેઢીના એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ અવરોધકોના સંશ્લેષણ પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરી રહ્યું છે કારણ કે વર્તમાન, મૌખિક રીતે વિતરિત, એલસીએલ 699 એલ્ડોસ્ટેરોન સિન્થેઝ માટે બિન-વિશિષ્ટ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. સ્ટેરોઇડોજેનિક એન્ઝાઇમ હાયપોઆલ્ડોસ્ટેરોનિઝમ ગ્લુકોકોર્ટિકોઇડ ઉપચારાત્મક એલ્ડોસ્ટેરોનિઝમ સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ જાણીતા માળખાના સાયટોક્રોમ P450 ઉત્સેચકો