Cancer/testis antigens
કેન્સર/વૃષણ (સીટી) એન્ટિજેન્સ એ પ્રોટીનનું એક જૂથ છે જે વિકાસમાં અને કેન્સર ઇમ્યુનોથેરાપીમાં તેમના મહત્વ દ્વારા એકીકૃત છે. સામાન્ય રીતે, આ પ્રોટીનની અભિવ્યક્તિ પુખ્ત પ્રાણીમાં પુરુષ જીવાણુ કોષો સુધી મર્યાદિત હોય છે. જો કે, કેન્સરમાં આ વિકાસલક્ષી એન્ટિજેન્સ ઘણીવાર ફરીથી વ્યક્ત થાય છે અને રોગપ્રતિકારક સક્રિયકરણના સ્થાન તરીકે કામ કરી શકે છે. આમ, તેમને ઘણીવાર ગાંઠના એન્ટિજેન્સ તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. વિવિધ જીવલેણ રોગોમાં સીટી એન્ટિજેન્સની અભિવ્યક્તિ વિજાતીય હોય છે અને ઘણીવાર ગાંઠની પ્રગતિ સાથે સંકળાયેલી હોય છે. મેલાનોમા, યકૃત કેન્સર, ફેફસાના કેન્સર, મૂત્રાશયના કેન્સર અને ન્યુરોબ્લાસ્ટોમા જેવી બાળકોની ગાંઠોમાં સીટી એન્ટિજેન્સ વર્ણવવામાં આવ્યા છે. ગેમેટોજેનેસિસ આમાંના ઘણા એન્ટિજેન્સ માટે આદિકાળનાં સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓ, શુક્રાણુના શુક્રાણુ કોશિકાઓ અને શુક્રાણુના તફાવત, સ્થળાંતર અને કોષ વિભાજનમાં મહત્વપૂર્ણ ભૂમિકા ભજવે છે. તેમની ગાંઠ-પ્રતિબંધિત અભિવ્યક્તિ અને વિવો ઇમ્યુનોજેનિસિટીમાં મજબૂત હોવાને કારણે, સીટી એન્ટિજેન્સને ગાંઠ વિશિષ્ટ ઇમ્યુનોથેરાપ્યુટિક અભિગમો માટે આદર્શ લક્ષ્યો તરીકે ઓળખવામાં આવે છે અને સીટી એન્ટિજેન્સ-આધારિત રસી ઉપચારના ઘણા ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સના વિકાસને પ્રેરિત કરે છે. સીટી એન્ટિજેન્સમાં અત્યાર સુધીમાં ઓછામાં ઓછા 70 પરિવારો હોવાનું જાણવા મળ્યું છે, જેમાં લગભગ 140 સભ્યોનો સમાવેશ થાય છે, જેમાંથી મોટાભાગના શુક્રાણુજનન દરમિયાન વ્યક્ત થાય છે. તેમની અભિવ્યક્તિ મુખ્યત્વે એપિજેનેટિક ઘટનાઓ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, ખાસ કરીને, ડીએનએ મિથાઇલેશન. લુડવિગ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ફોર કેન્સર રિસર્ચ (એલ. આઈ. સી. આર.) "સી. ટી. ડેટાબેઝ" નું સંચાલન કરે છે. આ ડેટાબેઝ જાણીતા સીટી એન્ટિજેન્સની અધિકૃત સૂચિ છે. તે એક ભંડાર તરીકે પણ કામ કરે છે જેમાં નવા ઉમેદવારોને દાખલ કરી શકાય છે. કેન્સર ઉપચારમાં મહત્વપૂર્ણ સીટી એન્ટિજેન્સમાં MAGE-A1, MAGE-A3, MAGE-A4, NY-ESO-1, PRAME, CT83 અને SSX2 નો સમાવેશ થાય છે. ગાંઠ-સંકળાયેલ એન્ટિજેન્સ (ટી. એ. એ.) ના વિકાસ સાથે, માનવ ગાંઠ એન્ટિજેનનું પ્રથમ ક્લોન, મેલાનોમા એન્ટિજેન-1 (એમ. એ. જી. ઇ.-1) 1990 ના દાયકામાં નોંધાયું હતું, જેણે મેલાનોમાના દર્દીમાં ઓટોલોગસ સાયટોટોક્સિક ટી-લિમ્ફોસાઇટ (સી. ટી. એલ.) પ્રતિભાવ મેળવ્યો હતો. વધુ અભ્યાસોમાં જાણવા મળ્યું છે કે MAGE-1 (પાછળથી તેનું નામ બદલીને MAGE-A1 કરવામાં આવ્યું) વિવિધ હિસ્ટોલોજીકલ મૂળના વિવિધ કેન્સરમાં વ્યક્ત કરવામાં આવ્યું હતું પરંતુ વૃષણ અને સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદન સિવાય સામાન્ય પેશીઓમાં નહીં. પાછળથી, ટી-સેલ એપિટોપ ક્લોનિંગ તકનીકનો ઉપયોગ કરીને, સમાન ગુણધર્મો ધરાવતા અન્ય ટ્યુમર એન્ટિજેન્સની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, જેમાં MAGE-A2, MAGE-A3, BAGE અને GAGE-1 નો સમાવેશ થાય છે. નવા અભિગમ સાથે, સી. ડી. એન. એ. એક્સપ્રેશન લાઈબ્રેરીઓ (એસ. ઈ. આર. ઈ. એક્સ.) ના સેરોલોજીકલ વિશ્લેષણ સાથે, એસ. એસ. એક્સ.-2, એન. વાય.-ઇ. એસ. ઓ.-1 વગેરે સહિત કેટલાક નવીન સમાન એન્ટિજેન્સ મળી આવ્યા હતા. આ રોગપ્રતિકારક પદ્ધતિઓ ઉપરાંત, એમ. આર. એન. એ. પૂલની સરખામણી, વિભેદક પ્રદર્શન, સી. ડી. એન. એ. ઓલિગોન્યુક્લિયોટાઇડ એરે વિશ્લેષણ અને બાયોઇન્ફોર્મેટિક વિશ્લેષણ સહિત કેટલીક જનીન અભિવ્યક્તિ તકનીકોએ કેન્સર/વૃષણ પ્રતિબંધિત અભિવ્યક્તિ રૂપરેખા સાથે ગાંઠ જનીનોની સંખ્યાને ઓળખી છે. આ પરિવારના વિકાસ સાથે, આ પ્રકારના ગાંઠના એન્ટિજેન્સ, જેના જનીનો વિવિધ હિસ્ટોટાઇપ્સની દુર્ભાવનાઓમાં મર્યાદિત રીતે વ્યક્ત થાય છે, પરંતુ વૃષણ અને સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદન સિવાય સામાન્ય પેશીઓમાં નહીં, તેને ઓલ્ડ (1997) અને ચેન (1998) દ્વારા કેન્સર ટેસ્ટિસ એન્ટિજેન (સીટી એન્ટિજેન્સ) નામ આપવામાં આવ્યું હતું. અત્યાર સુધીમાં, 140 થી વધુ સભ્યો ધરાવતા સીટી એન્ટિજેન્સના ઓછામાં ઓછા 70 પરિવારોની ઓળખ કરવામાં આવી છે અને લુડવિંગ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ ફોર કેન્સર રિસર્ચ દ્વારા સ્થાપિત ડેટાબેઝમાં સૂચિબદ્ધ કરવામાં આવ્યા છે. શ્રેણી સીટી એન્ટિજેન્સને એક્સ રંગસૂત્ર (એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સ જનીન) પર એન્કોડ કરવામાં આવે છે કે નહીં (નોન-એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સ જનીન) તેના આધારે વિભાજિત કરી શકાય છે. એવો અંદાજ લગાવવામાં આવ્યો છે કે એક્સ રંગસૂત્ર પરના 10 ટકા જનીનો એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સ પરિવારોના છે. એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સ જનીનો તમામ સીટી એન્ટિજેન્સમાંથી અડધાથી વધુનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે અને ઘણીવાર એક્સ રંગસૂત્ર લાંબા સારી રીતે વ્યાખ્યાયિત ક્લસ્ટરોમાં સંગઠિત મલ્ટીજીન પરિવારોની રચના કરે છે, જ્યારે નોન-એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સના જનીનો સમગ્ર જિનોમમાં વહેંચાયેલા હોય છે અને મોટે ભાગે સિંગલ-કોપી જનીનો હોય છે. સામાન્ય વૃષણમાં, એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સ જનીનો મુખ્યત્વે શુક્રાણુ કોશિકાઓ પર વ્યક્ત થાય છે જે સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓનો પ્રસાર કરે છે, જ્યારે બિન-એક્સ-સીટી એન્ટિજેન્સ સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓના ભિન્નતાના પછીના તબક્કામાં વ્યક્ત થાય છે, જેમ કે શુક્રાણુ કોશિકાઓ પર. સામાન્ય સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદનમાં, સીટી એન્ટિજેન્સ જનીનો ઓછા સામાન્ય છે, અને MAGE-A3, MAGE-8, MAGE-A10, XAGE-2 અને XAGE-3 ત્યાં મળી આવ્યા છે. સીટી એન્ટિજનનું એમઆરએનએ સ્વાદુપિંડ, યકૃત અને બરોળ જેવી કેટલીક શારીરિક પેશીઓમાં પણ જોવા મળ્યું હતું, પરંતુ તેનું સ્તર સામાન્ય રીતે વૃષણમાં તેના 1 ટકાથી ઓછું હોય છે. સીટી એન્ટિજેન્સ જનીનોની અભિવ્યક્તિ મુખ્યત્વે ટ્રાન્સક્રિપ્શન સ્તરમાં આરટી-પીસીઆર દ્વારા અને પ્રોટીન સ્તરમાં ઇમ્યુનોહિસ્ટોકેમિસ્ટ્રી (આઈએચસી) વિશ્લેષણ દ્વારા માપવામાં આવી હતી. ગાંઠની પેશીઓમાં, સીટી એન્ટિજેન્સ વ્યાપક રીતે પરંતુ વિજાતીય રીતે વહેંચવામાં આવે છે, જે મોટે ભાગે મેલાનોમા, મૂત્રાશય અને બિન-નાના કોષ ફેફસાના કેન્સરમાં, સ્તન અને પ્રોસ્ટેટ કેન્સરમાં સાધારણ રીતે, કિડની અને આંતરડાના કેન્સરમાં નબળી રીતે અને હેમેટોલોજિક દુર્ભાવનાઓમાં વ્યક્ત થાય છે. કેટલાક અહેવાલો સૂચવે છે કે બહુવિધ સીટી એન્ટિજેન્સ સમાન નિયોપ્લાસ્ટિક જખમમાં સહ-વ્યક્ત થાય છે. પદ્ધતિ સીટી એન્ટિજેન્સ જનીનોની અભિવ્યક્તિ સંપૂર્ણપણે સામાન્ય અને કેન્સર પેશીઓ બંનેમાં એપિજેનેટિક ઘટનાઓ દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે, જ્યારે ડીએનએ મિથાઇલેશન અને હિસ્ટોન પોસ્ટ-ટ્રાન્સલેશનલ ફેરફાર અહીં સૌથી વધુ વ્યાપક રીતે લાક્ષણિકતા ધરાવતા એપિજેનેટિક પરિબળો છે. ડીએનએ મિથાઇલેશન ડીએનએ મિથાઇલેશન સામાન્ય રીતે ડીએનએ મિથાઈલટ્રાન્સફેરેસ (ડી. એન. એમ. ટી.) દ્વારા ઉત્પ્રેરિત મિથાઈલ જૂથના સહસંયોજક ઉમેરા સાથે જનીન અભિવ્યક્તિને શાંત કરવા તરફ દોરી જાય છે. અત્યાર સુધી એવું જાણવા મળ્યું છે કે સીટી એન્ટિજેન્સ જનીનોની સામાન્ય શારીરિક પેશીઓમાં બિન-અભિવ્યક્તિ તેમના પ્રવર્તકોમાં મિથાઇલેશનને કારણે થાય છે અને વિવિધ પ્રવર્તક મિથાઇલેશન સ્થિતિ વિવિધ કેન્સરમાં સીટી એન્ટિજેન્સની અત્યંત વિજાતીય ઇન્ટ્રાટ્યુમર અભિવ્યક્તિ માટે સીધી જવાબદાર છે. આ પ્રવર્તક મિથાઇલેશન વિજાતીયતા પુત્રી કોષો દ્વારા વારસામાં મળી હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. હિસ્ટોન ફેરફાર એ મૂળભૂત રીતે રંગસૂત્રોમાં સંયોજનીય પ્રોટીન છે જે ન્યુક્લિયોસોમ્સમાંથી બહાર નીકળતી લવચીક એન-ટર્મિનલ પૂંછડીઓ ધરાવે છે, જે વિવિધ ફેરફારો માટે લક્ષ્યો પૂરા પાડે છે. એન-ટર્મિનલ લાઇસિન અવશેષો ઘણીવાર એસિટિલ જૂથોને ઉમેરતા એસિટિલેટેડ હિસ્ટોન એસિટિલટ્રાન્સફેરેસ (એચ. એ. ટી.) હોય છે, જ્યારે હિસ્ટોન ડેસિટિલેસ (એચ. ડી. એ. સી.) વિરુદ્ધ રીતે કામ કરે છે. ચોક્કસ અવરોધકો (એચડીએસીઆઈ) દ્વારા એચડીએસીનું અવરોધ માનવ દુર્ભાવનાઓમાં સીટી એન્ટિજેન્સ અભિવ્યક્તિ સાથે સંકળાયેલું જોવા મળે છે. વધુમાં, હિસ્ટોન મિથાઇલેશન સક્રિયકરણ અને દમન સાથે સીટી એન્ટિજેન્સની જનીન અભિવ્યક્તિમાં પણ સામેલ છે. રોગાણુ કોષો કેન્સર સાથે કેટલીક લાક્ષણિકતાઓ ધરાવે છે. ગતિશીલ અને તીક્ષ્ણ લક્ષણો અને આદિમ સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓનું વસાહતીકરણ કેન્સરના કોષોના પ્રાથમિક ગાંઠમાંથી મેટાસ્ટેસિસ તરફના સ્થળાંતર જેવું લાગે છે. ઉપરાંત, શુક્રાણુજનન દરમિયાન, સૂક્ષ્મજીવ કોષો કેન્સરના કોષો જેવી જ લાક્ષણિકતાઓ દર્શાવે છે. આ ઘટના એ પૂર્વધારણા તરફ દોરી ગઈ કે સામાન્ય સ્ટોમેટિક પેશીઓમાં સીટી એન્ટિજેન્સની સક્રિયકરણ ટ્યુમરિજેનેસિસ સાથે સંબંધિત છે. સીટી એન્ટિજનનું કાર્ય સમજવાથી દૂર હોવા છતાં, તાજેતરના વર્ષોમાં વધતા અભ્યાસોમાં સીટી એન્ટિજનના કેટલાક ગુણધર્મો માટે વધુ પુરાવા મળ્યા છે. MAGE-A1 શુક્રાણુજનન દરમિયાન તફાવત માટે જરૂરી જનીનોની અભિવ્યક્તિને દબાવી શકે છે અને કેન્સરના કોષોમાં સેલ્યુલર તફાવતને રોકવામાં સામેલ થઈ શકે છે, જે ટ્યુમરિજેનેસિસમાં ફાળો આપે છે. MAGE-A11 તેના આંતરિક ડોમેન ક્રિયાપ્રતિક્રિયાઓને મોડ્યુલેટ કરીને એન્ડ્રોજન-રિસેપ્ટર કાર્યના નિયમનમાં સામેલ હોવાનું જણાયું હતું. વધુ અભ્યાસો સમર્થન આપે છે કે કેન્સરના કોષોમાં MAGE જનીનોની અભિવ્યક્તિ જીવલેણ ફીનોટાઇપ અને કેમોથેરાપ્યુટિક દવાઓના પ્રતિકારમાં ફાળો આપી શકે છે. આ ઉપરાંત, GAGE-7માં એન્ટિપોપ્ટોટિક ગુણધર્મો હોવાનું નોંધાયું હતું. કેટલાક એસ. એસ. એક્સ. પરિવારના સભ્યો બદલાયેલી જનીન અભિવ્યક્તિ પેટર્નને પ્રેરિત કરતા જોવા મળ્યા હતા, જેના પરિણામે કેન્સરમાં જીવલેણ ફીનોટાઇપ થાય છે. મેલાનોમામાં એસ. એસ. એક્સ. 2 જેવા કેન્સરના કોષની વૃદ્ધિને પ્રોત્સાહન આપવા માટે બહુવિધ સીટી એન્ટિજેન્સ દર્શાવવામાં આવ્યા છે, અને તે સાયટોટોક્સિક અથવા વૃદ્ધિ અવરોધક કેન્સર વિરોધી દવાઓની સારવારના પ્રતિભાવોમાં પણ કાર્યાત્મક હોઈ શકે છે. સીટી એન્ટિજેન્સ વારંવાર જીવલેણ ગાંઠોમાં વ્યક્ત થાય છે, ખાસ કરીને મેટાસ્ટેસિસમાં, જ્યારે સૌમ્ય નિયોપ્લાસ્ટિક જખમમાં દુર્લભ અભિવ્યક્તિ સાથે સરખામણી કરવામાં આવે છે. કેન્સરના કોષોમાં મેયોટિક કાર્યક્રમોનું સક્રિયકરણ જીનોમ અસ્થિરતામાં ફાળો આપી શકે છે, અને અર્ધસૂત્રણ-વિશિષ્ટ સીટી એન્ટિજેન્સ આ પ્રક્રિયામાં સામેલ હોઈ શકે છે, જેમ કે એસપીઓ 11, એસસીપી 1 અને હોર્મેડ 1. વધુમાં, અન્ય પ્રોટીન સાથે જોડાયેલા કેટલાક સીટી એન્ટિજેન્સ કેન્સરના કોષોમાં ઉત્પાદક માઇટોસિસને ટેકો આપતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. રોગનિવારક સંભવિત રોગપ્રતિકારક શક્તિ સામાન્ય પેશીઓમાં, સીટી એન્ટિજેન્સ વિશિષ્ટ રીતે વૃષણમાં વ્યક્ત થાય છે, જે તેને રોગપ્રતિકારક શક્તિ સુધી પહોંચતી નથી. આ ઉપરાંત, રક્ત-પરીક્ષણ અવરોધનું અસ્તિત્વ અને સૂક્ષ્મજીવાણુ કોશિકાઓની સપાટી પર માનવ લ્યુકોસાઇટ એન્ટિજેન (એચ. એલ. એ.) વર્ગ I અભિવ્યક્તિનો અભાવ રોગપ્રતિકારક તંત્રને સીટી એન્ટિજેન્સ પ્રોટીન સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરતા અટકાવે છે અને તેને આક્રમણકારી માળખા તરીકે ઓળખે છે. આમ, જ્યારે તેઓ કેન્સરમાં વ્યક્ત થાય છે ત્યારે સીટી એન્ટિજેન્સને અનિવાર્યપણે ગાંઠ-વિશિષ્ટ લક્ષ્યો તરીકે ગણી શકાય. વિશિષ્ટ સીટી એન્ટિજેન્સ વિવિધ એચ. એલ. એ. વર્ગ I અથવા એચ. એલ. એ. વર્ગ II એલોસ્પેસિફિટીઝના સહયોગથી રોગપ્રતિકારક તંત્રને પ્રસ્તુત વિવિધ એન્ટિજેનિક પેપ્ટાઇડ્સ માટે એન્કોડ કરે છે, જે સીટીએલ અને હ્યુમરલ રોગપ્રતિકારક પ્રતિક્રિયાઓ બંનેને બહાર કાઢે છે. રસી ઉપચાર રસી આપનાર એજન્ટો તરીકે સીટીએ પેપ્ટાઇડ્સની અસર પસંદ કરેલા સીટીએમાંથી ઇમ્યુનોજેનિક પેપ્ટાઇડ્સની લાક્ષણિકતા અને સંબંધિત એચએલએ વર્ગ I એન્ટિજેન પ્રતિબંધની ઓળખ પર આધારિત છે. આજની તારીખે, MAGE-A3-વ્યુત્પન્ન પેપ્ટાઇડ્સનો ઉપયોગ એચ. એલ. એ.-એ1 પોઝિટિવ દર્દીઓમાં રસી તરીકે કરવામાં આવે છે, જેમાં સંબંધિત એન્ટિજેનને વ્યક્ત કરતી ગાંઠ હોય છે. મેજ-એ પેપ્ટાઇડ્સનો ઉપયોગ પેપ્ટાઇડ-લોડેડ મોનોસાઇટ-વ્યુત્પન્ન ડેંડ્રાઇટિક કોષો (ડીસી) ધરાવતી રસીઓમાં પણ કરવામાં આવે છે. પેપ્ટાઇડ રસીઓ ઉપરાંત, રિકોમ્બિનન્ટ પૂર્ણ લંબાઈના MAGE-A3 અને NY-ESO-1 પ્રોટીનનું હાલમાં ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સની શ્રેણીમાં કેન્સર વિરોધી રસી તરીકે મૂલ્યાંકન કરવામાં આવી રહ્યું છે. એપિજેનેટિક દવાઓ સાથે સંયોજન સીટી એન્ટિજેન્સ-આધારિત રસીકરણમાંથી સીટી એન્ટિજેન્સની આંતર અને ઇન્ટ્રાટ્યુમોરલ વિજાતીય અભિવ્યક્તિની કેટલીક ખામીઓ અને મર્યાદાને ધ્યાનમાં રાખીને, નિયોપ્લાસ્ટિક કોષોમાં સીટી એન્ટિજેન્સની અભિવ્યક્તિને ઉપચારાત્મક રીતે મોડ્યુલેટ કરવા માટે સીટી એન્ટિજેન્સની અભિવ્યક્તિનું નિયમન કરવામાં પ્રમોટર મિથાઇલેશનને ઉપચારમાં જોડી શકાય છે. એડૉપ્ટિવ ટી-સેલ થેરાપી મેલાનોમામાં ટકાઉ સંપૂર્ણ પ્રતિક્રિયાઓ સાથે દેખીતી રીતે ગાંઠ રીગ્રેસનને પ્રેરિત કરતી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. અન્ય પ્રકારના કેન્સર માટે આ અભિગમમાંથી ખર્ચ કરવાથી, ગાંઠ-ઘુસણખોરી કરતા લિમ્ફોસાઇટ્સ મેળવવાની મુશ્કેલીઓ બહાર આવે છે. આ કિસ્સામાં, ટ્યુમર-પ્રતિક્રિયાશીલ ટી કોષોને સામાન્ય ટ્યુમર એન્ટિજેન્સ સામે રિકોમ્બિનન્ટ અથવા ચિમેરિક ટી-સેલ રીસેપ્ટર્સને વ્યક્ત કરવા માટે એન્જિનિયર્ડ કરી શકાય છે જ્યાં સીટી એન્ટિજેન્સ ઉચ્ચ પ્રાથમિકતાનું લક્ષ્ય હોઈ શકે છે. ઘણા પ્રકારનાં કેન્સરમાં તેમની વારંવારની અભિવ્યક્તિ સીટી એન્ટિજેન-નિર્દેશિત ટી-સેલ ઉપચારને ઘણા પ્રકારનાં કેન્સરને લાગુ પાડે છે. સંદર્ભો ટ્યુમર કેન્સર ઇમ્યુનોથેરાપી ઓન્કોલોજી