Roundabout family
પ્રોટીનનું રાઉન્ડઅબાઉટ (રોબો) કુટુંબ સિંગલ-પાસ ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન રીસેપ્ટર્સ છે જે સી. એલિગન્સથી લઈને મનુષ્યો સુધી પ્રાણી સામ્રાજ્યની ઘણી શાખાઓમાં ખૂબ જ સંરક્ષિત છે. તેઓ સૌપ્રથમ ડ્રોસોફિલામાં, ચેતાક્ષ માર્ગદર્શનમાં સામેલ જનીનો માટે મ્યુટન્ટ સ્ક્રીન દ્વારા શોધાયા હતા. ડ્રોસોફિલા રાઉન્ડઅબાઉટ મ્યુટન્ટનું નામ તેના ફીનોટાઇપ પરથી રાખવામાં આવ્યું હતું, જે ગોળાકાર ટ્રાફિક જંકશન જેવું દેખાતું હતું (ગોળાકાર જુઓ). રોબો રીસેપ્ટર્સ ચેતાતંત્રના વિકાસમાં તેમની ભૂમિકા માટે સૌથી વધુ જાણીતા છે, જ્યાં તેઓ સ્ત્રાવિત સ્લિટ લિગાન્ડ્સને પ્રતિસાદ આપતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. એક સારી રીતે અભ્યાસ કરાયેલ ઉદાહરણ એ છે કે એક્સોનલ મિડલાઇન ક્રોસિંગના નિયમનમાં સ્લિટ-રોબો સિગ્નલિંગની જરૂરિયાત છે. સ્લિટ-રોબો સિગ્નલિંગ ઘ્રાણ માર્ગ, ઓપ્ટિક ચેતા અને મોટર એક્સોન ફેસિક્યુલેશનની રચના સહિત ઘણી ન્યુરોડેવલપમેન્ટલ પ્રક્રિયાઓ માટે પણ મહત્વપૂર્ણ છે. વધુમાં, સ્લિટ-રોબો સિગ્નલિંગ કોષ સ્થળાંતર અને ફેફસાં, કિડની, યકૃત, સ્નાયુ અને સ્તન જેવા અન્ય પેશીઓના વિકાસમાં ફાળો આપે છે. રોબો જનીનોમાં પરિવર્તનને મનુષ્યમાં બહુવિધ ન્યુરોડેવલપમેન્ટલ ડિસઓર્ડર્સ સાથે જોડવામાં આવ્યું છે. મ્યુટન્ટ્સ માટે ડ્રોસોફિલા જિનોમની મોટા પાયે સ્ક્રીન કે જેણે ચેતાક્ષ માર્ગદર્શનની ખામીઓ દર્શાવી હતી તે ગોળાકાર (રોબો) પરિવર્તનની શોધ તરફ દોરી ગઈ. રોબો મ્યુટન્ટ્સમાં, ચેતાક્ષ મધ્યરેખાને અયોગ્ય રીતે પાર કરતા અને ફરીથી પાર કરતા જોવા મળ્યા હતા. ત્યારબાદ જાણવા મળ્યું કે સ્ત્રાવિત પ્રોટીન સ્લિટ રાઉન્ડઅબાઉટ રીસેપ્ટર માટે લિગાન્ડ હતું. ટૂંક સમયમાં જ વર્ટેબ્રેટ સ્લિટ પ્રોટીનની ઓળખ કરવામાં આવી હતી, અને તે વર્ટેબ્રેટ અને ડ્રોસોફિલા રોબો રીસેપ્ટર્સ બંનેને બાંધતા હોવાનું અને કરોડરજ્જુના વિસ્ફોટોના એક્સોનલ પ્રતિકર્ષણમાં મધ્યસ્થી કરતા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. કરોડરજ્જુના સ્લિટ અને રોબો મ્યુટન્ટ્સનું કાર્યાત્મક વિશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું તે પહેલાં ઘણા વર્ષો થયા હતા; આ વિશ્લેષણ દર્શાવે છે કે સ્લિટ-રોબો સિગ્નલિંગ કરોડરજ્જુમાં કમિશરલ એક્સોન માર્ગદર્શનને પણ નિયંત્રિત કરે છે. જ્યારે કરોડરજ્જુના રીસેપ્ટર્સ રોબો 1 અને રોબો 2 અયોગ્ય મિડલાઇન ક્રોસિંગને રોકવા માટે સ્લિટના જવાબમાં પ્રતિકર્ષણ સંકેત આપે છે, ત્યારે રોબો 3/રિગ 1 માટે એક નવીન કાર્ય શોધવામાં આવ્યું હતું; અન્ય રોબો રીસેપ્ટર્સથી વિપરીત, મિડલાઇન ક્રોસિંગને પ્રોત્સાહન આપવું જરૂરી છે. પરિવારના સભ્યોની ફિલોજેનેટિક વિશ્લેષણની ઉત્ક્રાંતિ દર્શાવે છે કે તમામ રોબો રીસેપ્ટર્સ સામાન્ય પૂર્વજોના પ્રોટીનમાંથી વિકસિત થયા છે, ત્યારબાદની ઘણી વૈવિધ્યકરણની ઘટનાઓ વિવિધ વંશમાં સ્વતંત્ર રીતે થાય છે. રોબો જનીનને શરૂઆતમાં ડ્રોસોફિલામાં ઓળખવામાં આવ્યું હતું અને ત્યારથી તે ઉંદર અને મનુષ્યો સહિત વિવિધ પ્રજાતિઓમાં ક્લોન કરવામાં આવ્યું છે. ડ્રોસોફિલામાં ત્રણ રોબો રીસેપ્ટર્સ છેઃ રોબો 1, રોબો 2 અને રોબો 3. કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓમાં, ચાર રોબો રીસેપ્ટર્સની ઓળખ કરવામાં આવી છેઃ રોબો 1, રોબો 2, રોબો 3/રિગ-1, અને રોબો 4/મેજિક રાઉન્ડઅબાઉટ. મનુષ્યમાં, રોબો 1 અને રોબો 2 રંગસૂત્ર 3p12.3 પર સ્થિત છે, જ્યારે રોબો 3 અને રોબો 4 રંગસૂત્ર 11p24.2 પર જોવા મળે છે. ઉંદરમાં, અનુરૂપ રોબો જનીનો 1 અને 2 રંગસૂત્ર 16 પર જોવા મળે છે અને રોબો જનીનો 3 અને 4 રંગસૂત્ર 9 પર સ્થિત છે. વૈકલ્પિક સ્પ્લિસિંગ કરોડઅસ્થિધારી પ્રાણીઓમાં, રોબો 1 જટિલ વૈકલ્પિક સ્પ્લિસિંગમાંથી પસાર થાય છે, જે ડીયુટીટી 1 સહિત અનેક આઇસોફોર્મ્સ ઉત્પન્ન કરે છે, જે એક પ્રકાર છે જેને ટ્યુમર સપ્રેસર જનીન તરીકે ઓળખવામાં આવ્યો છે. વર્ટેબ્રેટ રોબો 3/રિગ 1 પણ વૈકલ્પિક રીતે સ્પ્લાઇસ કરવામાં આવે છે; તેના બે સ્પ્લાઇસ ઉત્પાદનો કોમિસ્યુરલ એક્સોન માર્ગદર્શન દરમિયાન જુદા જુદા સમયે વ્યક્ત કરવામાં આવે છે, અને તેમાં વિરોધી પ્રવૃત્તિઓ હોય છે. પેશીઓનું વિતરણ મનુષ્યોમાં, રોબો 1 સામાન્ય રીતે સમગ્ર કેન્દ્રીય ચેતાતંત્રમાં વ્યક્ત થાય છે. રોબો 2 પુખ્ત અને ગર્ભના મગજના મોટાભાગના પ્રદેશોમાં તેમજ પુખ્ત અંડાશયમાં સમૃદ્ધ છે. રોબો 2 ની મધ્યવર્તી અભિવ્યક્તિ ગર્ભ યકૃત અને પુખ્ત ફેફસાં, કિડની, બરોળ, વૃષણ અને કરોડરજ્જુમાં જોવા મળે છે. રોબો 3/રિગ 1 પશ્ચાદભૂ અને કરોડરજ્જુમાં જોવા મળે છે. રોબો 4 હૃદય, યકૃત, ફેફસાં, કિડની, સ્નાયુ, નાના આંતરડાના, એન્ડોથેલિયલ કોષો અને મોટા ભાગે સ્તન્ય પ્રાણીઓમાં ગર્ભમાં રહેલા બચ્ચાની રક્ષા માટેનું આચ્છાદનમાં વ્યક્ત થાય છે. પ્રોટીન માળખું રોબો પરિવારના દરેક સભ્યની સમાન રચના હોય છે, જેમાં પાંચ ઇમ્યુનોગ્લોબ્યુલિન જેવા ડોમેન્સ, ત્રણ ફાઇબ્રોનેક્ટિન પ્રકાર III (FN3) પુનરાવર્તનો, એક ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન ડોમેન અને ચાર સંરક્ષિત મોટિફ્સ (CC0-3) સાથે સાયટોપ્લાઝમિક ડોમેનનો સમાવેશ થાય છે. કરોડઅસ્થિધારી રોબો 4 સિવાયના તમામ ઓળખાયેલા રોબો રીસેપ્ટર્સમાં, આઇજી 1 અને આઇજી 2 ડોમેન્સ ઉત્ક્રાંતિપૂર્વક સંરક્ષિત કરવામાં આવ્યા છે અને સ્લિટ લિગાન્ડ્સ સાથે બંધન માટે નિર્ણાયક છે. રોબો 4 અસામાન્ય છે કારણ કે તેમાં માત્ર બે આઇજી અને એફએન 3 ડોમેન્સ છે. જો કે, તાજેતરના સંશોધનો સૂચવે છે કે કરોડઅસ્થિધારી સ્લિટ 2 પ્રોટીન હકીકતમાં રોબો 4 સાથે જોડાઈ શકે છે. કાર્ય એક્સોનલ માર્ગદર્શન જંતુઓ અને સસ્તન પ્રાણીઓ સહિત દ્વિપક્ષી પ્રાણીઓમાં, સી. એન. એસ. માં મોટાભાગના ચેતાક્ષ ચેતાતંત્રના વિકાસ દરમિયાન મધ્યરેખાને પાર કરે છે. રોબો પ્રોટીન પ્રજાતિઓમાં મિડલાઇન ક્રોસિંગના નિર્ણાયક નિયમનકારો છે. ડ્રોસોફિલા ભ્રૂણમાં, રોબો 1 અને રોબો 2 એ ઇપ્સિલેટરલી પ્રક્ષેપિત ચેતાક્ષને અયોગ્ય રીતે મધ્યરેખાને પાર કરતા રાખવા અને વિરોધાભાસી ચેતાક્ષને મધ્યરેખા પર અટવાઇ જવાથી રોકવા માટે જરૂરી છે. રોબો 3, જ્યારે તે સ્લિટને પણ જોડે છે, તે મિડલાઇન ક્રોસિંગના નિયમનમાં મુખ્ય ભૂમિકા ભજવતો હોય તેવું લાગતું નથી. તેના બદલે, પાર કર્યા પછી ચેતાક્ષની બાજુની માર્ગની પસંદગી માટે તે જરૂરી છે. રોબો 2 બાજુના માર્ગની રચનામાં પણ ફાળો આપે છે. કરોડરજ્જુની કરોડરજ્જુમાં, રોબો 1 અને રોબો 2 કોમિસ્યુરલ ચેતાક્ષ પર વ્યક્ત થાય છે અને મધ્યરેખા પર સ્થિત ફ્લોર પ્લેટ કોશિકાઓ દ્વારા વ્યક્ત સ્લિટ લિગાન્ડ્સ માટે પ્રતિકારક રીસેપ્ટર્સ તરીકે કાર્ય કરે છે. તેનાથી વિપરીત, રોબો 3/રિગ 1 મિડલાઇન ક્રોસિંગ માટે જરૂરી છે, અને રોબો 1 અને રોબો 2 દ્વારા સ્લિટ-મધ્યસ્થી પ્રતિકર્ષણનો વિરોધ કરીને ભાગમાં કાર્ય કરે છે. રોબો રીસેપ્ટર્સ વિકાસ દરમિયાન અન્ય ઘણા ચેતાક્ષ માર્ગ શોધવાના નિર્ણયોના નિર્ણાયક નિયમનકારો હોવાનું પણ દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જેમાં ઓપ્ટિક ટ્રેક્ટ અને ઘ્રાણ ઉપકલામાં ચેતાક્ષોના પ્રક્ષેપણનો સમાવેશ થાય છે. બિન-ન્યુરલ કોષોનું માર્ગદર્શન રોબો જનીન પરિવાર બિન-ન્યુરલ કોષોના માર્ગદર્શન અને સ્થળાંતરમાં ફાળો આપે છે, જેમાં ન્યુરોનલ અગ્રદૂત કોષો, સ્નાયુ કોષો, શ્વાસનળીના કોષો, લેંગરહાન્સ કોષો અને વાહિનીના સરળ સ્નાયુ કોષોનો સમાવેશ થાય છે. ગ્લિઓમા આક્રમણ અને સ્થળાંતર અવરોધ રોબો 1 ગ્લિઓમા આક્રમણ અને સ્થળાંતરના અવરોધમાં ભૂમિકા ભજવે છે તેવું માનવામાં આવે છે. ગ્લિઓબ્લાસ્ટોમા કોષો સ્લિટ 2 અને તેના રીસેપ્ટર રોબો 1 ની ઊંચી સાંદ્રતા ધરાવતા વિસ્તારોથી દૂર વધે છે, જે સૂચવે છે કે રોબો 1/સ્લિટ 2 સંકુલ ગ્લિઓમા કોષો માટે કેમોરેપેલન્ટ તરીકે કામ કરી શકે છે, જે ગાંઠના કોષોના આક્રમણ અને સ્થળાંતરને અટકાવે છે. એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટન નિયમન સ્લિટનું રોબો રીસેપ્ટર્સ સાથે બંધન એક્ટિન સાયટોસ્કેલેટનનું પુનર્ગઠન તરફ દોરી જાય છે. એક્ટિન પોલિમરાઇઝેશન કેટલાક એડેપ્ટર પ્રોટીન દ્વારા નિયંત્રિત થાય છે જે રોબો રીસેપ્ટર્સના સાયટોપ્લાઝમિક મોટિફ્સ સાથે જોડાઈ શકે છે. ડ્રોસોફિલામાં, રોબો 1ના ડાઉનસ્ટ્રીમમાં કેટલાક સિગ્નલિંગ પ્રોટીનની ઓળખ કરવામાં આવી છે, જેમાં સક્ષમ, સન ઓફ સેવનલેસ (એસ. ઓ. એસ.), રેસ અને ડોકનો સમાવેશ થાય છે. એવું માનવામાં આવે છે કે સ્લિટ દ્વારા રોબો 1 નું સક્રિયકરણ એક્ટિનના ડિપોલિમરાઇઝેશનમાં વધારો કરે છે, પરિણામે વૃદ્ધિ શંકુ પતન થાય છે. તે અસ્પષ્ટ છે કે ડ્રોસોફિલા રોબો 2 અને રોબો 3 સંકેત કેવી રીતે આપે છે, જો કે બહુવિધ અભ્યાસો સૂચવે છે કે તેમની પાસે અલગ સંકેત ક્ષમતાઓ છે જેને રોબો 1 દ્વારા પુનરાવર્તિત કરી શકાતી નથી. મધ્યરેખા આકર્ષણ અને રોબો 3 કરોડઅસ્થિધારી રોબો 3/રિગ 1 હોમોલોગ એ રોબો જનીન પરિવારનો વધુ દૂરનો સંબંધી છે, અને તે અક્ષતંતુ માર્ગદર્શનમાં અલગ ભૂમિકા ભજવે છે તેવું માનવામાં આવે છે. રોબો 3/રિગ 1 ને વૈકલ્પિક રીતે પ્રોટીન ઉત્પન્ન કરવા માટે જોડવામાં આવે છે જે રોબો 1/2-મધ્યસ્થી પ્રતિકર્ષણને અટકાવે છે, જે અસરકારક રીતે મિડલાઇન ક્રોસિંગને પ્રોત્સાહન આપે છે. ચોક્કસ પદ્ધતિ કે જેના દ્વારા રોબો 3 આ પ્રતિકારક પ્રવૃત્તિને પ્રાપ્ત કરે છે તે અજ્ઞાત છે. ક્લિનિકલ એપ્લિકેશન્સ અને એન્જીયોજેનેસિસ અને ગાંઠ દમન સંશોધનના ક્ષેત્રો રોબો 4 રીસેપ્ટરને ઉંદર અને ઝેબ્રાફિશ બંનેમાં એન્જીયોજેનેસિસ સાથે જોડવામાં આવ્યું છે. તે માનવ માઇક્રોવેસ્ક્યુલર એન્ડોથેલિયલ કોષો (એચએમવીઈસી) અને માનવ નાભિ નસ એન્ડોથેલિયલ કોષો (એચયુવીઈસી) માં પણ હાજર છે. રોબો 4 થી સ્લિટ 2 નો સંપર્ક એન્જીયોજેનેસિસને અટકાવે છે. જો કે, સ્લિટ 2 ને અટકાવતા પ્રોટીનનો સંપર્ક પણ એન્જીયોજેનેસિસને અટકાવે છે. આ અનિર્ણિત પરિણામોને કારણે, રક્ત વાહિનીના વિકાસમાં રોબો 4 ની ભૂમિકા સંપૂર્ણપણે સમજી શકાતી નથી. રોબો 1 ને કેન્સરગ્રસ્ત ગાંઠની વૃદ્ધિ અને દમન સાથે જોડવામાં આવ્યું છે. સ્લિટ 2/રોબો 1 માર્ગ ગાંઠ એન્જીયોજેનેસિસ સાથે સંકળાયેલો છે, જે અનુગામી ગાંઠ વૃદ્ધિ તરફ દોરી જાય છે. મેલાનોમા, સ્તન કેન્સર, નાના કોષ ફેફસાના કેન્સર અને મૂત્રાશયના કેન્સર સહિત ગાંઠોની ઘણી જાતોમાં સ્લિટ 2 પ્રોટીનની ઓળખ કરવામાં આવી છે. વધુમાં, આર 5 અને રોબોએન દ્વારા સ્લિટ 2/રોબો 1 માર્ગના અવરોધથી ગાંઠના જથ્થા અને કદમાં ઘટાડો થયો છે, જ્યારે માઇક્રોવેસલની ઘનતામાં પણ ઘટાડો થયો છે. જો કે, તમામ પ્રકારની ગાંઠોમાં સ્લિટ 2 પ્રોટીનની ઓળખ કરવામાં આવી નથી, અને અન્ય સંશોધનો સૂચવે છે કે સ્લિટ-2 અભિવ્યક્તિ નાના કોષ ફેફસાના કેન્સર અને સ્તન કેન્સરમાં ગાંઠોને દબાવી શકે છે. ડિસ્લેક્સીયા રોબો 1 પ્રોટીન ડિસ્લેક્સીયા સાથે સંકળાયેલું હોવાનું માનવામાં આવે છે, સંભવતઃ રંગસૂત્ર સ્થાનાંતરણ દ્વારા. ડિસ્લેક્સીયાના સંદર્ભમાં રોબો 1 ની ભૂમિકા આ સમયે સંપૂર્ણ રીતે સમજી શકાઇ નથી. મનોચિકિત્સા તાજેતરમાં, વાઇડિંગ અને સહકર્મીઓ (2010) દ્વારા કરવામાં આવેલા જીનોમ-વ્યાપી જોડાણ અભ્યાસમાં જણાવવામાં આવ્યું છે કે રોબો 2 જનીન મનોરોગ ચિકિત્સા જેવી વિકાસલક્ષી વિકૃતિઓમાં સામેલ હોઈ શકે છે. રોબો 3/રિગ 1 અને એચ. જી. પી. પી. એસ. એ ખામી રોબો 3/રિગ 1 પ્રોટીનમાં પ્રગતિશીલ સ્કોલિયોસિસ (એચ. જી. પી. પી. એસ.) સાથે આડી નજરનો લકવો પરિણમે છે, જે એક દુર્લભ આનુવંશિક વિકાર છે. એચ. જી. પી. પી. એસ. ની લાક્ષણિકતા એ છે કે સોકેટની અંદર આંખની આડી હિલચાલનો અભાવ (જોકે ઊભી હિલચાલ અપ્રભાવિત રહે છે) અને સમગ્ર વિકાસ દરમિયાન કરોડરજ્જુની ક્રમિક વળાંક. આ વિકાર રંગસૂત્ર 11 પર આનુવંશિક પરિવર્તનને કારણે થાય છે, અને તે ઓટોસોમલ અપ્રભાવી છે. મગજના સામાન્ય વિકાસ દરમિયાન, રોબો 3/રિગ 1 એ રોબો 1 ની સ્લિટ પ્રોટીન પ્રત્યેની સંવેદનશીલતામાં ઘટાડો કરે છે, જેનાથી ચેતાક્ષ મધ્યરેખાથી આગળ વધે છે. આ પ્રક્રિયા ચેતાક્ષને મગજની બીજી બાજુ પાર કરવાની મંજૂરી આપે છે, જે મોટર કાર્ય તેમજ સંવેદનાત્મક પ્રક્રિયા માટે નિર્ણાયક છે. એચ. જી. પી. પી. એસ. ધરાવતા દર્દીઓમાં, રોબો 3/રિગ 1 ની ગેરહાજરી કોર્ટીકોસ્પાઈનલ ટ્રેક્ટમાં ચેતાક્ષ અને ટ્રોક્લિયર ચેતાને મધ્યરેખાથી આગળ વધતા અટકાવે છે. પશ્ચાદભૂ અને કરોડરજ્જુની આ અસામાન્ય વૃદ્ધિ એચ. જી. પી. પી. એસ. સાથે સંકળાયેલા લક્ષણો તરીકે પ્રગટ થાય છે. સંદર્ભો જીન પરિવારો ન્યુરોસાયન્સ વિકાસલક્ષી ન્યુરોસાયન્સ