Taccalonolide
ટેક્કલોનોલાઇડ્સ એ માઇક્રો ટ્યુબ્યુલ-સ્ટેબિલાઇઝિંગ એજન્ટોનો એક વર્ગ છે જે ટેક્કા ચેન્ટેરીરીમાંથી અલગ કરવામાં આવે છે જેમાં પસંદગીયુક્ત કેન્સર-લડવાના ગુણધર્મો હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે. માઇક્રોટ્યુબ્યુલ-સ્ટેબિલાઇઝિંગ એજન્ટોના અન્ય ઉદાહરણોમાં ટેક્સન્સ અને ઇપોથિલોનનો સમાવેશ થાય છે, જે બંને ટ્યુબ્યુલિનમાં દખલ કરીને કેન્સરના કોષોને વિભાજિત થતા અટકાવે છે. જ્યારે પેક્લિટેક્સેલ અને ડોસેટેક્સેલ જેવા ટેક્સન્સનો ઉપયોગ સ્તન, અંડાશય, પ્રોસ્ટેટ અને બિન-નાના-કોષ ફેફસાના કેન્સર સામે સફળતાપૂર્વક કરવામાં આવ્યો છે, ત્યારે આંતરિક અને હસ્તગત દવા પ્રતિકાર તેમના કેન્સર વિરોધી ગુણધર્મોને મર્યાદિત કરે છે. ટેક્સન્સથી વિપરીત, ટેક્કલોનોલાઇડ્સ ક્રિયાના એક અલગ પદ્ધતિ દ્વારા કામ કરે છે જેમાં ટ્યુબ્યુલિનનો સમાવેશ થતો નથી, જો કે તાજેતરમાં અલગ થયેલા ટેક્કલોનોલાઇડ્સ એ. એફ. અને એ. જે. એ ટ્યુબ્યુલિન-ક્રિયાપ્રતિક્રિયા પ્રવૃત્તિ દર્શાવી છે. ટેક્કલોનોલાઇડ્સની શોધ કેન્સરના કોષોની સારવાર માટે નવી શક્યતાઓ ખોલે છે, ખાસ કરીને જે ટેક્સેન અથવા એપિથિલોન પ્રતિરોધક હોય છે. શોધ પ્રથમ ટેક્કલોનોલાઇડને 1963માં ટેક્કા લિયોન્ટોપેટાલોઇડ્સના કંદમાંથી અલગ કરવામાં આવ્યું હતું જ્યારે સંશોધકો છોડના "કડવા સિદ્ધાંત" ની શોધ કરી રહ્યા હતા. ટેક્કલિન નામનું કડવું, હળવું પીળું પાવડર અને તેના અનુમાનિત ગુણધર્મો 24 વર્ષ પછી ટેક્કોલોનોલાઇડ્સની રચનાની સ્પષ્ટતા માટે માળખાગત સુવિધાઓનું નિર્માણ કરવામાં મદદ કરશે. ટેક્કલોનોલાઇડ્સ A અને B ની રચનાઓને 1987માં C36H46O14 અને ટેક્કોલનોલાઇડ E ના પરમાણુ સૂત્ર સાથે એક જટિલ પેન્ટાસાયક્લિક સ્ટીરોઈડલ જેવી રચના તરીકે સ્પષ્ટ કરવામાં આવી હતી, જેને 1991માં અલગ કરવામાં આવી હતી. સૌથી તાજેતરના ટેક્કલોનોલાઇડ્સ, એસી-એએફ અને એચ 2,2011 માં સ્પેક્ટ્રોસ્કોપિક પદ્ધતિઓનો ઉપયોગ કરીને સ્પષ્ટ કરવામાં આવ્યા હતા. દરેક ટેક્કલોનોલાઇડમાં C2-C3 ઇપોક્સાઇડ હોય છે અને ટેક્કલોનોલાઇડ C સિવાયના તમામમાં C23-C26 લેક્ટોન રિંગ હોય છે. કેન્સર સામે લડવાના સંદર્ભમાં ટેકલોનોલાઇડ્સ કુદરતી ઉત્પાદનોમાંથી માઇક્રોટ્યુબ્યુલ-વિક્ષેપકારક એજન્ટોને ઓળખવા માટે રચાયેલ મિકેનિઝમ-આધારિત સ્ક્રિનિંગ પ્રોગ્રામમાં શોધાયા હતા. ટેક્સોલ જેવા માઇક્રોટ્યુબ્યુલ બંધનકર્તા ગુણધર્મો સાથે કાચા અર્કની ઓળખ થયા પછી, બાયોએસે-નિર્દેશિત શુદ્ધિકરણથી ટેકલોનોલાઇડ્સ ઇ અને એ મળ્યા. અસરો અન્ય માઇક્રોટ્યુબ્યુલ-સ્ટેબિલાઇઝિંગ એજન્ટોની જેમ, ટેકલોનોલાઇડ્સ અસામાન્ય માઇટોટિક સ્પિન્ડલ્સની રચનાને પ્રેરિત કરે છે, જે માઇટોટિક અરેસ્ટ, બી. સી. એલ.-2 ફોસ્ફોરાયલેશન, એમ. એ. પી. કે. સક્રિયકરણ, ન્યુક્લિયસ બ્રેકડાઉન, માઇક્રોન્યુક્લીની રચના અને એપોપ્ટોસિસની શરૂઆત તરફ દોરી જાય છે. ક્રિયામાં મિકેનિઝમ અન્ય માઇક્રોટ્યુબ્યુલ-સ્ટેબિલાઇઝિંગ એજન્ટોથી વિપરીત, મોટાભાગના ટેકલોનોલાઇડ્સ ટ્યુબ્યુલિનના ટેક્સેન-બંધનકર્તા સ્થળ સાથે જોડાતા નથી. ક્રિયાની ચોક્કસ પદ્ધતિ હજુ સુધી સ્પષ્ટ કરવામાં આવી નથી, જો કે તાજેતરના એક અભ્યાસમાં જાણવા મળ્યું છે કે ટેક્કલોનોલાઇડ્સ એ. એફ. અને એ. જે. ટ્યુબ્યુલિન સાથે સીધો સંપર્ક કરી શકે છે. કેન્સર ઉપચારમાં ભૂમિકા માઇક્રોટ્યુબ્યુલ-લક્ષિત એજન્ટોનો ઉપયોગ 50 વર્ષથી વધુ સમયથી કેન્સર વિરોધી સંદર્ભમાં કરવામાં આવે છે, 1961 માં વિનબ્લાસ્ટિનના તબીબી ઉપયોગથી. તાજેતરના અભ્યાસો દર્શાવે છે કે ટેક્કલોનોલાઇડ્સ બહુવિધ દવા પ્રતિકાર પદ્ધતિઓને અવગણવા માટે એક નવા અને અસરકારક કેન્સર-લડતા એજન્ટ તરીકે વચન ધરાવે છે. ટેક્કલોનોલાઇડ્સના સંભવિત ફાયદાઓમાં નીચેનાનો સમાવેશ થાય છેઃ 1) એક નવીન માળખું, 2) એક નવીન પદ્ધતિ, 4) અન્ય એમ. ટી.-સ્ટેબિલાઇઝર્સની તુલનામાં વધુ સતત (ઓછી ઉલટાવી શકાય તેવી) પ્રવૃત્તિ, અને 4) ખૂબ સમાન હોય તેવા ઇન્ટરફેઝ અને માઇટોટિક કોષોમાં અસરકારક સાંદ્રતા. ઈન વિટ્રો ઈન વિટ્રોમાં, ટેક્કલોનોલાઇડ્સ ટેક્સન્સ કરતાં નોંધપાત્ર રીતે ઓછા શક્તિશાળી હોય છે. જો કે, ટેક્કલોનોલાઇડ્સ A, B, E અને N એ સર્વાઇકલ, અંડાશય, સ્તન અને ફેફસાના કેન્સરની કોષ રેખાઓ સામે ઉચ્ચ નેનોમોલર શ્રેણીમાં સાયટોટોક્સિક શક્તિ દર્શાવી છે. કારણ કે તેઓ ટ્યુબ્યુલિન સાથે સીધા બંધાતા નથી, ટેકલોનોલાઇડ્સે પી-ગ્લાયકોપ્રોટીન (પીજીપી) મલ્ટીડ્રગ ટ્રાન્સપોર્ટરની વધુ પડતી અભિવ્યક્તિ અથવા વર્ગ III β-ટ્યુબ્યુલિનની અભિવ્યક્તિ દ્વારા મધ્યસ્થી કરાયેલ ટેક્સેન-પ્રતિકાર સાથે કોષ રેખાઓ અને ગાંઠોમાં અસરકારકતા દર્શાવી છે. તેઓએ પેક્લિટેક્સેલ બંધન સ્થળ અથવા એબીસી ટ્રાન્સપોર્ટર મલ્ટીડ્રગ રેઝિસ્ટન્સ પ્રોટીન 7 (એમઆરપી 7) (જે ઇપોથિલોન બી સામે પ્રતિકાર દર્શાવે છે) ની અભિવ્યક્તિમાં પરિવર્તનની અભિવ્યક્તિ સાથે કોષો સામે પણ અસરકારકતા દર્શાવી છે. તાજેતરના એક અભ્યાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે કે ટેક્કલોનોલાઇડ એ અને γ-રેડિયેશન કોષના મૃત્યુનું કારણ બનવા માટે એડિટિવ રીતે કાર્ય કરે છે. વિવોમાં ટેક્કલોનોલાઇડ એ વિવોમાં પેક્લિટેક્સેલ કરતાં વધુ શક્તિશાળી હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જો કે ઈન વિટ્રો અને ઈન વિવો શક્તિ વચ્ચેના તફાવતોની પ્રકૃતિ હજુ સુધી જાણીતી નથી. ટેક્કલોનોલાઇડ્સ A અને E માઉસ મોડેલોમાં Pgp-અભિવ્યક્તિ Mam17/ADR સિનર્જિક કોષો સામે શક્તિશાળી હતા અને ડોક્સોરોબિસિન અને પેક્લિટેક્સેલ અસંવેદનશીલ ગાંઠોમાં અસરકારક એન્ટિટ્યુમર એજન્ટ હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. ભવિષ્યની દિશાઓ હાલમાં, માળખાકીય જટિલતાને કારણે સંપૂર્ણ રાસાયણિક સંશ્લેષણ એક વિકલ્પ નથી. જો કે, ટેક્કલોનોલાઇડ એ. જે. ને ટેક્કલોનોલાઇડ બીના ઇપોક્સિડેશન ઉત્પાદન તરીકે અર્ધસંશ્લેષણ કરવામાં આવ્યું હતું, જે સૂચવે છે કે આંશિક સંશ્લેષણ એક શક્યતા હોઈ શકે છે. T.chantrieri છોડના મૂળ અને પ્રકાંડમાંથી ટેકલોનોલાઇડ્સનું શુદ્ધિકરણ સમય માંગી લે તેવું અને ખર્ચાળ છે. ટેક્કલોનોલાઇડ્સ માટે બિન-ઝેરી, સહેલાઈથી જૈવઉપલબ્ધ રચના જરૂરી છે. ઇન વિવો અભ્યાસોમાં દર્દીઓ માટે મધ્યમ ઝેરી દ્રાવણ સાથે રચના સામેલ હતી. એક શક્યતા એ છે કે વાહક અણુમાં દવાનું આવરણ, જે પેક્લિટેક્સેલ સહિત અનેક હાઇડ્રોફોબિક દવાઓ સાથે સફળતાપૂર્વક કરવામાં આવ્યું છે. છેવટે, દવાઓના વિકાસ અને ટેક્કલોનોલાઇડ જેવી અસરો ઉત્પન્ન કરવામાં સક્ષમ અન્ય અણુઓની ઓળખ બંનેને આગળ વધારવા માટે ટેક્કલોનાઇડ્સની ક્રિયાના તંત્રને સ્પષ્ટ કરવું અનિવાર્ય છે. સંદર્ભો માઇક્રોટ્યુબ્યુલ અવરોધકો