Notexin
નોટક્સિન એ વાઘના સાપ (નોટચિસ સ્કુટટસ) દ્વારા ઉત્પન્ન થતું ઝેર છે. તે એક માયોટોક્સિક અને પ્રીસિનેપ્ટિક, ન્યુરોટોક્સિક ફોસ્ફોલિપેઝ એ 2 (પીએલએ 2) છે. આ ઉત્સેચકો છે જે 2-સ્થિતિ પર ફેટી એસિડ્સમાં ફેટી એસિડની પૂંછડી અને ગ્લિસરોલ વચ્ચેના બંધનને હાઇડ્રોલાઇઝ કરે છે. નોટક્સિન નામ એ હકીકત પરથી આવ્યું છે કે આ ઝેર સૌપ્રથમ વાઘના સાપના ઝેરમાં મુખ્ય ઘટક હોવાનું જાણવા મળ્યું હતું. નોટક્સિન નામ આમ જીનસ નામ નોટચિસ અને શબ્દ ટોક્સિનનું સંયોજન છે. વાઘના સાપનું વર્ણન સૌપ્રથમ 1861માં વિલ્હેલ્મ પીટર્સે કર્યું હતું. સોથી વધુ વર્ષો પછી 1972માં કાર્લસન એટ અલ દ્વારા આ ઝેરને સૌપ્રથમ શુદ્ધ કરવામાં આવ્યું હતું. આનાથી નોટક્સિનમાં વધુ સંશોધન થયું. માળખું નોટક્સિન એક જ અણુનો બનેલો છે. આ અણુ 119 એમિનો એસિડ અવશેષોની સિંગલ-પેપ્ટાઇડ સાંકળ છે જે 7 ડાયસલ્ફાઇડ-બ્રિજ સાથે ક્રોસ-લિંક્ડ છે. એક્સ-રે વિવર્તનનો ઉપયોગ નોટેક્સિનની સ્ફટિક રચના નક્કી કરવા માટે કરવામાં આવ્યો છે અને તે નિષ્કર્ષ તરફ દોરી જાય છે કે નોટેક્સિન એ = બી = 74.6 એ, સી = 49.0 એ સાથે 120 0 ના β સાથે જાળી પરિમાણો સાથે P3121 અથવા P3221 અવકાશ જૂથ સાથે સંબંધિત છે. આ માહિતી 2 Å ના રિઝોલ્યુશન સાથે મળી આવી હતી અને તેમાં 16.5% નું R-પરિબળ હતું. પ્રોટીન માહિતી માટે, આ આર-પરિબળ સામાન્ય રીતે 20 ટકા હોય છે, જે સૂચવે છે કે નોટેક્સિનનું સ્ફટિક માળખું પ્રમાણમાં સારી રીતે વ્યાખ્યાયિત થયેલ છે. નોટએક્સિનનું સુપરમોલેક્યુલર માળખું અન્ય પી. એલ. એ. 2 જેવું જ છે. બંને નોટક્સિન અને ઘણા પીએલએ2માં ચાર લાક્ષણિકતા ધરાવતા મુખ્ય હેલિક્સ (αA, αB, αC અને αE હેલિક્સ) અને તેમના ગૌણ માળખામાં ટૂંકા કાર્બોક્સિલ એન્ડ હેલિક્સ હોય છે. એન્ઝાઇમેટિક ગુણધર્મોની ચર્ચા કરતી વખતે તેમના મોડેલ નિર્માણ અભ્યાસોનો ઉપયોગ કરવા માટે સક્રિય સાઇટ અન્ય પી. એલ. એ. 2 જેવી જ લાગે છે. વિવિધ મુખ્ય સાંકળની લંબાઈ અને 69મા એમિનો એસિડ અવશેષોમાં તેની રચનાને કારણે નોટક્સિન અન્ય પી. એલ. એ. 2 થી નોંધપાત્ર રીતે વિચલિત થાય છે. નોટેક્સિનની સક્રિય સાઇટમાં તેના-48નો સમાવેશ થાય છે. આ અવશેષ એએસપી-99 અવશેષના કાર્બોક્સિલેટ ઓક્સિજન સાથે ગાઢ સંપર્કમાં છે, જે નોટક્સિનમાં પણ હાજર હોય છે. મોટાભાગના પી. એલ. એ. 2 માટે સક્રિય સ્થળની દિવાલ હાઇડ્રોફોબિક અવશેષોથી ઢંકાયેલી હોય છે. જ્યારે પાણીના ઓક્સિજન પરની એકલ જોડી એસ્ટર પર હુમલો કરે છે, ત્યારે તેના-48 અવશેષો પ્રોટોન ટ્રાન્સફરની સુવિધા આપે છે અને સબસ્ટ્રેટ્સના કાર્બોનિલ ઓક્સિજનને સંભવતઃ પી. એલ. એ. 2 પર હકારાત્મક રીતે ચાર્જ થયેલા એન. એચ.-જૂથો દ્વારા સ્થિર અને સ્થિર કરવામાં આવે છે. ક્રિયા પદ્ધતિ નોટક્સિન સામાન્ય રીતે ઘાતક હોય છે જો તે ઉંદરમાં લોહીના પ્રવાહમાં પ્રવેશ કરે છે. આ ઘાતક અસર શ્વાસોચ્છવાસના સ્નાયુઓના ચેતાસ્નાયુ જંકશનમાં ટ્રાન્સમિશનના પ્રીસિનેપ્ટિક નાકાબંધીનું પરિણામ છે, જેના કારણે શ્વાસ લેવામાં તકલીફ થાય છે. તે નસમાં ઇન્જેક્શન પર માયોટોક્સિક અસરો હોવાનું પણ દર્શાવવામાં આવ્યું છે. માયોટોક્સિક અસરો સામાન્ય રીતે સ્નાયુ નેક્રોસિસનો સમાવેશ કરે છે. એવી દરખાસ્ત કરવામાં આવી હતી (ડિક્સન એટ અલ., 1996) કે નોટક્સિનની આ માયોટોક્સિસિટી એ સાર્કોલેમા સાથે નોટક્સિન બંધનનું પરિણામ છે, જે હાયપરકોન્ટ્રેક્શનનું કારણ બને છે અને તેથી હાયપરકોન્ટ્રેક્શન ફાટી જવાના સ્થળો વચ્ચેના પટલના પરિણામે સ્નાયુ નેક્રોસિસ થાય છે. જો કે, ઓછામાં ઓછા ઉંદરમાં પ્રીસિનેપ્ટિક પ્રવૃત્તિ વધુ શક્તિશાળી છે. નોટક્સિન અસરગ્રસ્ત ચેતા ટર્મિનલ્સમાં એસિટિલકોલાઇનના પ્રકાશનમાં પરોક્ષ ઘટાડો અથવા સંપૂર્ણ અંતનું કારણ બને છે. આ એસિટિલકોલાઇન સામાન્ય રીતે એક્શન પોટેન્શિયલનું કારણ બને છે અને તેથી સ્નાયુ સંકોચન થાય છે. એવું જાણવા મળ્યું હતું કે એસિટિલકોલાઇનના પ્રકાશનમાં આ ઘટાડો સિનેપ્ટિક વેસિકલ્સના નબળા રિસાયક્લિંગને કારણે થયો હતો કારણ કે અસરગ્રસ્ત પેશીઓમાં સિનેપ્ટિક વેસિકલ્સ અને અસામાન્ય રીતે મોટા વેસિકલ્સની સામગ્રીમાં ઘટાડો જોવા મળ્યો હતો. આ પછી ચેતા ટર્મિનલ્સનું સંકોચન થયું અને આ ટર્મિનલ્સમાં ફોલ્લાઓનું પ્રમાણ ઘટ્યું. કોષ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયાની ચોક્કસ રીત અજ્ઞાત છે, પરંતુ એવું સૂચવવામાં આવે છે કે અન્ય પી. એલ. એ. 2 ની જેમ નોટેક્સિન, ઉચ્ચ-આકર્ષણ વિશિષ્ટ પ્રોટીન રીસેપ્ટર્સ અથવા સ્નાયુ કોશિકાઓ અને મોટર ચેતાકોષોના ઓછા આકર્ષણવાળા લિપિડ ડોમેન્સ સાથે ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કરે છે. પ્લાઝ્મા પટલ સાથે નોટેક્સિનની ક્રિયાપ્રતિક્રિયા કોષ પટલમાં ફોસ્ફોલિપિડ્સના હાઇડ્રોલિસિસમાં પરિણમે છે. એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે પી. એલ. એ. 2 પ્રવૃત્તિ વિના, નોટેક્સિનમાં પટલને નુકસાન પહોંચાડતી અસરો પણ હોય છે, જે સૂચવે છે કે નોટેક્સિનમાં કોષ પટલને નુકસાન પહોંચાડવા માટે બહુવિધ પદ્ધતિઓ હોય છે. કોષ પટલ આયન માટે પારગમ્ય બને છે અને બાહ્યકોષીય માધ્યમમાંથી Ca2 + નો પ્રવાહ પેદા કરે છે. સ્નાયુ કોશિકાઓમાં Ca2 + નો પ્રવાહ માયોફિલામેન્ટ્સના અતિશય સંકોચનનું કારણ બને છે, જે પ્લાઝ્મા પટલને યાંત્રિક નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. મિટોકોન્ડ્રિયા Ca2 + ગ્રહણ કરશે, જે આખરે મિટોકોન્ડ્રીયલ કાર્યક્ષમતામાં ઘટાડો તરફ દોરી જશે. સાયટોસોલમાં ઉચ્ચ Ca2 + સાંદ્રતા Ca2 +-આધારિત પ્રોટીનેઝ, કેલપેઇન્સ અને અંતજનન Ca2 +-આધારિત ફોસ્ફોલિપેઝ A2 ને સક્રિય કરે છે. કેલ્પેન્સ કોષના સાયટોસ્કેલેટલ ઘટકોને ઘટાડે છે અને Ca2 +-આધારિત ફોસ્ફોલિપેઝ A2 કોષ પટલને હાઇડ્રોલાઇઝ કરે છે, જે કોષના વધુ અધઃપતન અને Ca2 + ના મોટા પ્રવાહ તરફ દોરી જાય છે. ચોક્કસ તબક્કે નુકસાન ભરપાઈ ન કરી શકાય તેવું હોય છે અને કોષનું નેક્રોસિસ થાય છે. ચેતાકોષોમાં કેલ્શિયમનો પ્રવાહ મુક્ત થવા માટે તૈયાર સિનેપ્ટિક વેસિકલ્સ અને સિનેપ્ટિક વેસિકલ્સના આરક્ષિત પૂલનું કારણ બને છે. સંશોધન દર્શાવે છે કે ચેતાકોષો, નોટેક્સિન સાથે સારવાર કર્યા પછી, સિનેપ્ટિક વેસિકલ્સની સંખ્યામાં ભારે ઘટાડો થયો હતો. આ પરિણામો સૂચવે છે કે નોટક્સિન નવા સિનેપ્ટિક વેસિકલ્સના એન્ડોસાયટોસિસને અટકાવે છે, ઉપરાંત Ca2 + પ્રવાહના પરિણામે એક્સોસાયટોસિસને અટકાવે છે. સ્નાયુ કોશિકાઓની જેમ, ચેતાકોષોમાં Ca2 + નો પ્રવાહ પણ મિટોકોન્ડ્રીયલ કાર્યક્ષમતામાં ઘટાડો કરે છે અને કેલ્પેન્સ અને એન્ડોજેનસ Ca2 +-આધારિત પી. એલ. એ. 2 ના સક્રિયકરણ તરફ દોરી જાય છે. આ સ્નાયુ કોશિકાઓની જેમ જ માળખાકીય નુકસાન તરફ દોરી જાય છે. પ્રાયોગિક સંશોધનોએ એ પણ દર્શાવ્યું હતું કે નોટએક્સિનહૅડ ઉંદર પર નેફ્રોટોક્સિક અસરો ધરાવે છે. એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે માત્રાના આધારે, 24 કલાકની અંદર રેનલ ટ્યુબ્યુલર અને ગ્લોમેર્યુલર નુકસાન થયું હતું. રોગપ્રતિકારક પ્રતિભાવ નોટેક્સિનના ચયાપચય વિશે વધુ જાણીતું નથી. જો કે, અભ્યાસોએ દર્શાવ્યું છે કે ચોક્કસ એન્ટિબોડીઝ દ્વારા ઝેરને બિનઅસરકારક બનાવી શકાય છે. ચોક્કસ અભ્યાસમાં, ઉંદર નોટેક્સિન, સમાન મૂળના ઝેરના સમાન આઇસોફોર્મ્સ અને અન્ય ઝેર સામે પ્રતિરોધક બની જાય છે. આ ઉંદરને બિન-ડિટોક્સિફાઇડ નોટક્સિનનો સંપર્ક કરીને કરવામાં આવ્યું હતું. એવું જાણવા મળ્યું હતું કે નોટેક્સિન પેપ્ટાઇડ સાંકળનો સી-ટર્મિનલ ભાગ આ એન્ટિબોડીઝ માટે બંધનકર્તા સ્થળ છે અને આમ તે જાણીતું છે કે આ એન્ટિજેનિક ડોમેન માટેનું સ્થળ છે. અન્ય એક અભ્યાસ દર્શાવે છે કે ઓછામાં ઓછા કેટલાક એન્ટિજેન્સ કે જે નોટએક્સિનની અસરોને અવરોધિત કરવામાં સક્ષમ છે તે ક્રોસ-ન્યુટ્રલાઇઝેશન દ્વારા આ કરે છે. અમુક એન્ટિબોડીઝમાં વિવિધ નોટએક્સિન આઇસોફોર્મ્સ માટે અલગ અલગ આકર્ષણ હોવાનું પણ દર્શાવવામાં આવ્યું છે. આ વિવિધ આઇસોફોર્મ્સ વિવિધ ભૌગોલિક સ્થાનો ધરાવતા સાપમાં જોવા મળે છે. આમ એવું નથી કે નોટેક્સિન એન્ટિબોડીઝ આવશ્યકપણે સમાન આકર્ષણ સાથે તમામ નોટેક્સિન આઇસોફોર્મ્સ સાથે જોડાય છે. લક્ષણો નોટક્સિન ડંખના સ્થળે દુખાવાનું કારણ બને છે, ત્યારબાદ અતિશય લાળ, નબળાઇ, સુસ્તી, શ્વાસ લેવામાં તકલીફ, બ્લડ પ્રેશરમાં ઘટાડો અને હોઠ, કંઠસ્થાન, જીભ અને ચહેરાના સ્નાયુઓને લકવો થાય છે. સંભવતઃ, દ્રષ્ટિ ઝાંખી પડવી, પીટોસિસ, માથાનો દુખાવો અને ખેંચાણ પણ થઈ શકે છે. ઝેર મનુષ્યોમાં નોટેક્સિનની પ્રતિક્રિયા પર કોઈ સંશોધન કરવામાં આવ્યું નથી, જો કે તે જાણીતું છે કે ઝેર સાથે ઈન્જેક્શન પર, સ્નાયુઓને નુકસાન અને માયોગ્લોબિનુરિયા અનુસરશે. ડેટા દર્શાવે છે કે વાઘનો સાપ ઓસ્ટ્રેલિયામાં સાપ કરડવાના મુખ્ય કારણોમાંનું એક છે, જે સાપ કરડવાથી મૃત્યુનું બીજું સૌથી સામાન્ય કારણ છે. ઉંદરમાં નોટેક્સિનની ઝેરી અસરો પર કેટલાક પરિણામો નોંધાયા છે. જ્યારે ઉંદરના સોલિયસ સ્નાયુમાં 1 થી 2 માઇક્રોગ્રામ શુદ્ધ ઝેર દાખલ કરવામાં આવે છે, ત્યારે તે તમામ સ્નાયુ તંતુઓનો નાશ કરશે. ઉંદરમાં એલ. ડી. 50 એ <આઇ. ડી. 1> એમ. જી./કિ. ગ્રા. હોય છે જ્યારે તેને ચામડીની નીચે લાગુ કરવામાં આવે છે અને 0.04 એમ. જી./કિ. ગ્રા. જ્યારે નસમાં લાગુ કરવામાં આવે છે. નોટક્સિન ઈન્જેક્શન પછી માઉસ એક્સ્ટેન્સર ડિજિટરમ લોંગસ (ઇડીએલ) સ્નાયુઓને ફરીથી વિકસાવવાના કાર્યાત્મક અને મોર્ફોલોજિકલ ગુણધર્મોમાં પણ સંશોધન કરવામાં આવ્યું છે. ઈન્જેક્શનના ત્રણ દિવસ પછી ફાઇબરનું સંપૂર્ણ ભંગાણ થયું હતું અને કાર્યાત્મક ક્ષમતામાં ઘટાડો થયો હતો. દસ દિવસ પછી સ્નાયુઓ સંપૂર્ણપણે પુનઃઉત્પાદન કરતા તંતુઓથી બનેલા હતા. સારવાર બજારમાં કોઈ નોટક્સિન એન્ટિવેનોમ ઉપલબ્ધ નથી. બે સામાન્ય ટાઈગર સ્નેક એન્ટિવેનોમ્સ ઉપલબ્ધ છે જે સંભવિત રીતે કામ કરી શકે છે. નોટક્સિન પર ટાઈગર સ્નેક એન્ટિવેનોમ્સની અસરકારકતા પર કોઈ અભ્યાસ જોવા મળ્યો નથી. સંદર્ભો ન્યુરોટોક્સિન સાપના ઝેર એસિટિલકોલાઇન પ્રકાશન અવરોધક