Monocrotaline
મોનોક્રોટાલાઇન (એમ. સી. ટી.) એ પાયરોલિઝિડીન આલ્કલોઇડ છે જે ક્રોટાલેરિયા જાતિના છોડમાં હાજર છે. આ પ્રજાતિઓ એમિનો એસિડમાંથી એમ. સી. ટી. નું સંશ્લેષણ કરી શકે છે અને વિવિધ સજીવોમાં યકૃત, ફેફસાં અને કિડનીને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. પ્રારંભિક તણાવ પરિબળો એમ. સી. ટી. ને બી. એમ. પી. આર. 2 રીસેપ્ટર્સ સાથે જોડવા પર અંતઃકોશિક મુક્ત થાય છે અને ઉન્નત એમ. એ. પી. કે. ફોસ્ફોરાયલેશનનું સ્તર પ્રેરિત થાય છે, જે હોમો સેપિયન્સમાં કેન્સરનું કારણ બની શકે છે. એમ. સી. ટી. ને ઓક્સિડેશન દ્વારા ઉંદરોમાં બિનઝેરીકૃત કરી શકાય છે, ત્યારબાદ ગ્લુટાથિઓન-જોડાણ અને હાઇડ્રોલિસિસ થાય છે. મૂળ એમ. સી. ટી. ક્રોટાલેરિયા જીનસની ચોક્કસ પ્રજાતિઓના બીજમાં જોવા મળે છે, ઉદાહરણ તરીકે, ક્રોટાલેરિયા સ્પેક્ટેબિલિસ અને ક્રોટાલેરિયા મ્યુક્રોનાટા. એમ. સી. ટી. એ જંતુનાશક ગુણધર્મો ધરાવતું રાસાયણિક છે અને તેથી શિકારીઓને રોકવા માટે સંરક્ષણ તંત્ર તરીકે કામ કરે છે. જો કે, તે સસ્તન પ્રાણીઓ અને પક્ષીઓને ઝેર તરફ પણ દોરી શકે છે. બટરફ્લાય યુથેઇસા ઓર્નાટ્રિક્સ પણ એમ. સી. ટી. થી રક્ષણ તરીકે તેનો ઉપયોગ કરીને લાભ મેળવે છે. પતંગિયાના લાર્વા લગભગ સંપૂર્ણપણે ક્રોટાલેરિયાના બીજ પર ખોરાક લે છે, જ્યાં તેમના શરીરમાં એમ. સી. ટી. એકઠી થાય છે. આ રીતે, તેઓ તેમના બાકીના જીવન માટે કરોળિયા જેવા શિકારીઓથી સુરક્ષિત રહે છે (પતંગિયા તરીકે પ્યુપાશન પછી પણ). ઝેરી એમ. સી. ટી. એક તીવ્ર ઝેરી પદાર્થ છે. એમ. સી. ટી. ની ઝેરી માત્રા માત્રા-આધારિત છે, અને તે અંગો અને આનુવંશિક સામગ્રી (જીનોટોક્સિસિટી) બંનેને નુકસાન પહોંચાડી શકે છે. જે અંગોને નિશાન બનાવવામાં આવશે તેમાં યકૃત (હેપેટોટોક્સિસિટી), કિડની (નેફ્રોટોક્સિસિટી) અને ફેફસાં (ન્યુમોટોક્સિસિટી) સામેલ છે. યુરોપિયન કેમિકલ્સ એજન્સી (ઇ. સી. એચ. એ.) અનુસાર, એમ. સી. ટી. મૌખિક સેવન માટે શ્રેણી 3 ઝેરી અને કાર્સિનોજેનિસિટી માટે શ્રેણી 2 ઝેરીમાં આવે છે. અભ્યાસોએ તારણ કાઢ્યું છે કે એમ. સી. ટી. ના સેવનથી સેન્ટ્રિલોબ્યુલર નેક્રોસિસ, પલ્મોનરી ફાઇબ્રોસિસ અને લોહીમાં યુરિયા નાઇટ્રોજનમાં વધારો થશે. આ તારણો આ અભ્યાસ દરમિયાન ઉપયોગમાં લેવાતા નમૂનાઓ પર આધારિત છે કારણ કે આ અસરો મનુષ્યને બદલે ઉંદરોમાં થઈ હતી. અભ્યાસ દરમિયાન એવું પણ તારણ કાઢવામાં આવ્યું હતું કે ઉંદર કરતાં ઉંદર એમ. સી. ટી. માટે વધુ સ્થિતિસ્થાપક છે, એટલે કે ઉંદર કરતાં વધુ ઉંદર પ્રયોગોમાં બચી ગયા હતા. મોનોક્રોટાલિનનું જૈવસંશ્લેષણ એમ. સી. ટી. ના જૈવસંશ્લેષણમાં મોનોક્રોટાલિક એસિડ (એમ. સી. એ.) નું ઘનીકરણ સામેલ છે, જે એલ-આઇસોલ્યુસીનમાંથી મેળવવામાં આવે છે, અને રેટ્રોનેસીન, જે પુટ્રેસીનમાંથી મેળવવામાં આવે છે. એમસીએ એલ-આઇસોલેયુસીનમાંથી બને છે અને અનિશ્ચિત મૂળના પ્રોપિઓનેટ માટે સિન્થોન છે. રેટ્રોનેસીનને એલ-આર્જિનિનમાંથી પુટ્રેસિન અને શુક્રાણુ મધ્યવર્તીઓને સંડોવતા બહુ-તબક્કાના માર્ગ દ્વારા સંશ્લેષણ કરવામાં આવે છેઃ પુટ્રેસિનને ડીકાર્બોક્સિલેટેડ એસ-એડેનોસિલમેથિયોનિનામિન (4: શુક્રાણુ સિન્થેઝ) માંથી પ્રોપિલામિનો જૂથ ઉમેરીને શુક્રાણુમાં રૂપાંતરિત કરવામાં આવે છે. 1, 3-ડાયમિનોપ્રોપેન (5: હોમોસ્પર્મિડીન સિન્થેઝ) ના નુકસાન સાથે સપ્રમાણ હોમોસ્પર્મિડીન રચવા માટે શુક્રાણુ અને પુટ્રેસીનનો અન્ય અણુ પ્રતિક્રિયા આપે છે. ઓક્સિડેશન (સંભવતઃ 6: કોપર-આધારિત ડાયમાઇન ઓક્સિડેસ દ્વારા ઉત્પ્રેરિત) થી 4,4 '-ઇમિનોડિબ્યુટેનલ પાયરોલિઝિડીન-1-કાર્બાલ્ડિહાઇડના ચક્રીયકરણમાં પરિણમે છે, જે 1-હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ પાયરોલિઝિડીન (સંભવતઃ 7: આલ્કોહોલ ડિહાઇડ્રોજનેઝ દ્વારા ઉત્પ્રેરિત) માં ઘટાડો થાય છે. અંતિમ ઉત્પાદન રેટ્રોનેસીન બનાવવા માટે, 1-હાઇડ્રોક્સિમિથાઇલ પાયરોલિઝિડીનને અજ્ઞાત ઉત્સેચકો દ્વારા અનુક્રમે અસંતૃપ્ત અને હાઇડ્રોક્સિલેટેડ કરવામાં આવે છે. પછી એમ. સી. એ. અને રેટ્રોનેસીનને એક અજ્ઞાત પદ્ધતિ દ્વારા એમ. સી. ટી. બનાવવા માટે ઘનીકરણ કરવામાં આવે છેઃ મોનોક્રોટાલાઇન એમ. સી. ટી. નું બાયોટ્રાન્સફોર્મેશન યકૃત દ્વારા વિવિધ બાયોટ્રાન્સફોર્મેશન પ્રતિક્રિયાઓ દ્વારા ઉંદરોમાં બિનઝેરીકૃત થાય છે. આ પ્રતિક્રિયાઓ નીચે પ્રમાણે આગળ વધે છેઃ ઉંદરોમાં, એમ. સી. ટી. ને પ્રથમ બાયોટ્રાન્સફોર્મેશન એન્ઝાઇમ સાયટોક્રોમ પી450 (સીવાયપી) દ્વારા ઓક્સિડાઇઝ કરીને ડિહાઇડ્રો એમ. સી. ટી. બનાવવામાં આવે છે. આ તબક્કા 1 ની પ્રતિક્રિયામાં એક જ કાર્બન-કાર્બન બંધમાંથી ડબલ કાર્બન-કાર્બન બંધ દાખલ કરવામાં આવે છે. તબક્કો 1 ની પ્રતિક્રિયા પછી, ઓક્સિડાઇઝ્ડ મધ્યવર્તી કાં તો હાઇડ્રોલિસિસમાંથી પસાર થઈને મોનોક્રોટાલિક એસિડ અને ડાયહાઇડ્રોપાયોલિઝિન બનાવી શકે છે અથવા એમસીએ અને ગ્લુટાથિઓન-સંયોજિત ડાયહાઇડ્રોપાયોલિઝિન (જીએસ-જોડાણ) બનાવવા માટે ગ્લુટાથિઓન સાથે જૂથ સ્થાનાંતરણ કરી શકે છે. આ મેટાબોલાઇટ્સ એમ. સી. ટી. કરતાં વધુ હાઇડ્રોફિલિક હોય છે અને તેથી કિડની દ્વારા વધુ સરળતાથી વિસર્જન કરી શકાય છે, જે એમ. સી. ટી. થી યકૃતમાં ઓછા સંપર્કમાં પરિણમે છે. આમ તબક્કો 2 પ્રતિક્રિયાઓને ઉંદરોમાં એમ. સી. ટી. ના જૈવિક પરિવર્તન દરમિયાન બિનઝેરીકરણ પ્રતિક્રિયાઓ તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે. તબક્કા 2 ની પ્રતિક્રિયાઓ દરમિયાન, ડિહાઇડ્રો એમ. સી. ટી. ન્યુક્લિયોફિલિક બાયોલોજિકલ મેક્રોમોલેક્યુલ્સ (એન. યુ. એસ.) સાથે પ્રતિક્રિયા કરી શકે છે જે ઝેરી મધ્યવર્તી છે. આવા અણુઓનો ઉમેરો સાયટોટોક્સિસિટીમાં પરિણમી શકે છે. હાઇડ્રોલિસિસ પછી ડિહાઇડ્રો એમ. સી. ટી. વધુ ઝેરીકરણમાંથી પણ પસાર થઈ શકે છે, કારણ કે ડાયહાઇડ્રોપાયરોલિઝિનને 7-ડાયહાઇડ્રો-1-હાઈડ્રોક્સિમિથાઇલ-5 એચ-પાયરોલિઝિન (ડી. એચ. પી.) માં વધુ ઓક્સિડાઇઝ કરી શકાય છે. આ મધ્યવર્તી ડીએનએ સાથે જોડાઈ શકે છે જે જીનોટોક્સિસિટીનું કારણ બની શકે છે. નોંધ લો કે અભ્યાસ કરાયેલા જીવતંત્રના આધારે જૈવિક પરિવર્તનના માર્ગો અલગ હોઈ શકે છે. એમ. સી. ટી. પલ્મોનરી ધમની એન્ડોથેલિયલ કોશિકાઓના કેલ્શિયમ-સેન્સિંગ રીસેપ્ટર (સી. એ. એસ. આર.) ને એકત્રિત કરે છે અને સક્રિય કરે છે જેથી એન્ડોથેલિયલ નુકસાન થાય અને આખરે, પલ્મોનરી હાયપરટેન્શનને પ્રેરિત કરે છે. એમ. સી. ટી. સી. એ. એસ. આર. (કેલ્શિયમ-સેન્સિંગ રીસેપ્ટર) ના બાહ્યકોષીય ક્ષેત્ર સાથે જોડાય છે. આથી, સી. એ. એસ. આર. ની એસેમ્બલીમાં વધારો થાય છે અને કેલ્શિયમ સિગ્નલિંગની ગતિશીલતાને ચાલુ કરે છે, અને પલ્મોનરી ધમનીના એન્ડોથેલિયલ કોષોને નુકસાન પહોંચાડે છે. વધુમાં, એમ. સી. ટી. અસ્થિ મોર્ફોજેનેટિક પ્રોટીન રીસેપ્ટર પ્રકાર II (બી. એમ. પી. આર. 2) સાથે જોડાણ કરીને આ અસરને મજબૂત બનાવે છે, જે ટ્રાન્સમેમ્બ્રેન રીસેપ્ટર છે. બીએમપીઆર 2 અવરોધ થાય છે જે બદલામાં ફોસ્ફોરાયલેશન દ્વારા બીએમપીઆર 1 રીસેપ્ટર સક્રિયકરણની અવરોધને પ્રેરિત કરે છે. આ પ્રક્રિયાને અટકાવવાથી કોષ વિભેદન પ્રક્રિયાઓ અને અસ્થિબંધનમાં ખલેલ પહોંચે છે. આ રીસેપ્ટર્સ સાથે હસ્તક્ષેપ પલ્મોનરી ધમની હાયપરટેન્શનને પ્રેરિત કરે છે. એમએપીકે એ માઈટોજેન સક્રિય પ્રોટીન કિનેઝ છે જે બીએમપીઆર2 સક્રિય થવા પર સક્રિય થાય છે. પ્રોટીન કિનેઝ આંતરકોષીય સંકેતોના પ્રબલિત કાસ્કેડ દ્વારા ફોસ્ફોરિલેટ્સ પી38 બનાવે છે. તે પી21ને પણ સક્રિય કરે છે જે કોષ ચક્રમાં નિયમનકારી ભૂમિકા ભજવે છે. જો કે, એમ. સી. ટી. વહીવટ બીએમપીઆર 2 ની નાકાબંધી દ્વારા આ પ્રક્રિયાને અટકાવે છે. ટી. એન. એફ.-α જેવા સાયટોકીન્સ મુક્ત થાય છે જે બળતરા પદ્ધતિઓને સક્રિય કરે છે, અન્ય લોકોમાં ન્યુટ્રોફિલ્સને આકર્ષે છે. વધુમાં, ઇન્ડ્યુસિબલ નાઇટ્રિક ઓક્સાઇડ સિન્થેસિસ (આઈ. એન. ઓ. એસ.) એમ. સી. ટી. પ્રેરિત સેલ્યુલર સ્ટ્રેસ પર નિયમન કરવામાં આવે છે, જ્યારે એન્ડોથેલિયલ એન. ઓ. એસ. (ઈ. એન. ઓ. એસ.) ડાઉનરેગ્યુલેટ થાય છે. સાયટોકીન ટી. જી. એફ.-બીટા (ટી. એન. એફ.-α સાથે હકારાત્મક પ્રતિસાદ લૂપમાં બળતરા પ્રતિક્રિયાઓ દરમિયાન કેમોટેક્સિસ દ્વારા મેક્રોફેજ દ્વારા પણ મુક્ત થાય છે) એ પરિવર્તનશીલ વૃદ્ધિ પરિબળ છે જે આઈ. એન. ઓ. એસ. વૃદ્ધિના પરિણામે નિયમન થાય છે, જે પલ્મોનરી ધમનીના પ્રસારમાં ફાળો આપે છે. આઈ. એન. ઓ. એસ. ના સ્તરમાં વધારો પણ કેસ્પેઝ-3 પ્રવૃત્તિને ઉત્તેજીત કરે છે જે એપોપ્ટોસિસના સ્તરમાં વધારો કરે છે. સંદર્ભો પાયરોલિઝિડીન એલ્કલોઇડ્સ