Repinotan
રેપિનોટન (બી. એ. વાય. એક્સ. 3702), એક એમિનોમેથિલક્રોમેન વ્યુત્પન્ન, ઉચ્ચ શક્તિ અને અસરકારકતા સાથે પસંદગીયુક્ત 5-એચ. ટી. 1. એ. રીસેપ્ટર સંપૂર્ણ ઍગોનિસ્ટ છે. તે પ્રાણીઓના અભ્યાસમાં ન્યુરોપ્રોટેક્ટિવ અસરો ધરાવે છે, અને માથાના આઘાત પછી મગજની ઈજા ઘટાડવા માટે મનુષ્યમાં પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું. ત્યારબાદ સ્ટ્રોકની સારવાર માટે બીજા તબક્કા સુધી તેનું પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું, પરંતુ જ્યારે આડઅસરો હળવી હતી અને તેમાં મુખ્યત્વે ઉબકા હતા, ત્યારે રેપિનોટન વધુ ક્લિનિકલ પરીક્ષણોને યોગ્ય ઠેરવવા માટે પૂરતી અસરકારકતા દર્શાવવામાં નિષ્ફળ રહ્યું હતું. જો કે, અન્ય ઉપયોગો માટે રેપિનોટનની તપાસ ચાલુ છે, અને મોર્ફિન દ્વારા ઉત્પન્ન શ્વસન ડિપ્રેશનનો સામનો કરવા માટે અસરકારક હોવાનું જણાયું હતું, જોકે એનાલ્જેસિક અસરોમાં થોડો ઘટાડો થયો હતો. તબીબી ઉપયોગો તીવ્ર ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોક રેપિનોટન મૂળરૂપે બેયર હેલ્થકેર એજી (વુપ્પર્ટલ, જર્મની) દ્વારા હતાશા માટે મૌખિક સારવાર તરીકે વિકસાવવામાં આવ્યું હતું. જો કે, તેના બદલે માથાના આઘાતને પગલે મગજની ઈજા ઘટાડવા માટેના ઉમેદવાર તરીકે તેની અજમાયશ કરવામાં આવી હતી. ત્યારબાદ ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોક પીડિતો માટે મગજને ગૌણ નુકસાનના નિવારક તરીકે દવાની તપાસ કરવામાં આવી હતી. પ્રારંભિક પરીક્ષણોમાં હિપ્પોકેમ્પલ CA1 અને CA3 ચેતાકોષીય નુકસાનને ઘટાડવાની રેપિનોટનની ક્ષમતા દર્શાવવામાં આવી હતી. કોર્ટિકલ પેશીઓના નુકસાનમાં પણ ઘટાડો થયો હતો. વધુમાં, રેપિનોટન અવકાશી શિક્ષણની ખોટને ઘટાડવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. જો કે, રેપિનોટનની અસરકારકતા અપૂરતી હોવાને કારણે પરીક્ષણો બંધ કરવામાં આવ્યા હતા. રેસ્પિરેટરી ડિપ્રેશન રેપિનોટન હાલમાં મોર્ફિનને કારણે થતા રેસ્પિરેટરી ડિપ્રેશનને રોકવામાં અસરકારક હોવાનું જાણવા મળ્યું છે. વધુમાં, તે ઉચ્ચ માત્રામાં નોસિસેપ્શનને દબાવે છે, પરંતુ નાના માત્રામાં (0.2 માઇક્રોગ્રામ/કિગ્રા) નોસિસેપ્શનને વધારે છે. રેપિનોટન પાર્કિન્સન રોગને લાગુ પડી શકે છે, કારણ કે તે ગ્લુટામેટ-પ્રેરિત ઉત્તેજના ઘટાડવામાં સક્ષમ છે અને તેથી કેટલાક કોષોનું મૃત્યુ થાય છે. વધારાના ઉપયોગો સ્ટ્રોકની અન્ય દવા, પિકોઝોટન, તે જ સમયે અજમાયશ કરવામાં આવે છે, તે રેપિનોટન જેવી જ છે કારણ કે તે સેરોટોનિન એગોનિસ્ટ પણ છે. અન્ય દવાઓમાં ઝોનામપેનલનો સમાવેશ થાય છે, જે 5-HT1A રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ અને DP-b99ને બદલે AMPA રીસેપ્ટર વિરોધી તરીકે કામ કરે છે. DP-b99 એ મેટલ આયર્ન ચેલેટર છે. ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોકની સારવાર તરીકે અજમાયશ દરમિયાન રેપિનોટનની આડઅસરોમાં મુખ્યત્વે ઉબકા અને ઉલટી સહિત સેરોટોનર્જિક આડઅસરોનો સમાવેશ થતો હતો. સૌથી સામાન્ય આડઅસર માથાનો દુખાવો હતો. ન્યુરોલોજીકલ બગડતા, મગજનો રક્તસ્રાવ અને મગજની સોજો સૌથી સામાન્ય ગંભીર અસરો હતી. જો કે, રેપિનોટન સામાન્ય રીતે સલામત હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું હતું. મોર્ફિનને કારણે શ્વસન હતાશા માટે વિરોધી તરીકેની તેની વર્તમાન તપાસમાં કોઈ ગંભીર કાર્ડિયોવેસ્ક્યુલર આડઅસરો હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું નથી. જો કે, બ્લડ પ્રેશરમાં થોડો ઘટાડો વધુ નજીવી અસર હતી. રેપિનોટનને વિદ્યાર્થીનીના વ્યાસમાં ઘટાડા સાથે જોડવામાં આવ્યું છે. ફાર્માકોલોજી મિકેનિઝમ ઓફ એક્શન રેપિનોટન એચસીઆઈ (બીએવાયએક્સ3702) અત્યંત પસંદગીયુક્ત 5-એચટી1એ રીસેપ્ટર ફુલ એગોનિસ્ટ તરીકે કામ કરે છે. તે ચોક્કસ 5-HT1A રિસેપ્ટર એન્ટાગોનિસ્ટ, WAY 100135 દ્વારા અવરોધિત છે અને તેનું પ્રાથમિક મેટાબોલાઇઝર CYP2D6 છે. વંશીય તફાવતો CYP2D6 પર અસર કરે છે. એવું માનવામાં આવે છે કે રેપિનોટન ન્યુરોનલ હાયપરપોલરાઇઝેશન દ્વારા કાર્ય કરે છે. જ્યારે રેપિનોટન પ્રથમ પૂર્વ અને પોસ્ટ-સિનેપ્ટિક 5-HT1A રીસેપ્ટર્સ બંને સાથે જોડાય છે, ત્યારે G પ્રોટીન-જોડી આંતરિક રીતે સુધારતી K + ચેનલો સક્રિય થાય છે. આ હાયપરપોલરાઇઝેશનનું કારણ બને છે. કારણ કે હાયપરપોલરાઇઝેશન ચેતાકોષના ફાયરિંગના અવરોધ અને ઓછા ગ્લુટામેટ પ્રકાશનનું કારણ બને છે, ચેતાકોષો અતિશય ઉત્તેજના સામે સુરક્ષિત છે. આ રેપિનોટનના ન્યુરોપ્રોટેક્ટિવ ગુણધર્મોને સમજાવી શકે છે. વધુમાં, પ્રોટીન બી. સી. એલ.-2, સેરોટોનર્જિક ગ્લિયલ વૃદ્ધિ પરિબળ એસ-100બેટા અને ચેતા વૃદ્ધિ પરિબળ રેપિનોટનથી પ્રભાવિત થાય છે. રેપિનોટન એમ. એ. પી. કે. અને પી. કે. કેલ્ફા દ્વારા કેસ્પેઝ-3 ને દબાવવામાં સક્ષમ છે. એનોક્સિયા/રિઓક્સિજનેશન અને એચ (2) ઓ (2) સારવારના પરિણામે એપોપ્ટોસિસ પણ અટકાવી શકાય છે. રેપિનોટન રીસેપ્ટર્સ આલ્ફા-1 અને આલ્ફા-2 એડ્રેનર્જિક, 5-HT7-અને 5-HT1D, ડોપામાઇન D2 અને D4, સિગ્મા સાઇટ્સ અને 5-HT2C સાથે ઉચ્ચથી મધ્યમ આકર્ષણ સાથે જોડાય છે. તે વી. ટી. એ. ડોપામિનર્જિક ચેતાકોષો અને મધ્યસ્થ પ્રિફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સ ડોપામાઇન પ્રકાશનની પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરવામાં સક્ષમ છે. ફાર્માકોડાયનેમિક્સ રેપિનોટન 5-HT1A રીસેપ્ટર પેટા પ્રકાર પર પસંદગીયુક્ત ઉચ્ચ-આકર્ષણ પૂર્ણ રીસેપ્ટર એગોનિસ્ટ તરીકે કામ કરે છે. તે વેન્ટ્રલ ટેગમેન્ટલ વિસ્તારમાં ડોપામાઇન (ડી. એ.) ચેતાકોષોની પ્રવૃત્તિમાં વધારો કરે છે તેમજ મધ્યસ્થ પ્રિફ્રન્ટલ કોર્ટેક્સમાં ડી. એ. મુક્ત કરે છે. વધુમાં, તે એક અત્યંત શક્તિશાળી દવા છે અને લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવામાં સક્ષમ છે. પ્રેરણા આપ્યા પછી, પ્લાઝ્મા અને મગજ વચ્ચેનું વિતરણ સંતુલન લગભગ તરત જ પહોંચી જાય છે. રેપિનોટનની અસરકારકતા મુખ્યત્વે સ્ટ્રોકના લક્ષણોની શરૂઆત અને દવા લેવા વચ્ચેના સમયની લંબાઈ જેવા પરિબળો પર આધારિત છે. દર્દીની ઉંમર અને બ્લડ પ્રેશર પણ ભૂમિકા ભજવે છે. વધતી ઉંમર સાથે પ્રતિક્રિયામાં ઘટાડો તેમજ રક્ત દબાણમાં વધારો થતાં પ્રતિક્રિયામાં ઘટાડો સામાન્ય રીતે જોવા મળે છે. સૌથી અસરકારક માત્રા દરરોજ આશરે 1.25 મિલીગ્રામ છે. ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ રેપિનોટનનો વહીવટનો પ્રાથમિક માર્ગ નસમાં ઈન્જેક્શન દ્વારા છે, જે સૂચવે છે કે તે સીધા લોહીના પ્રવાહમાં જાય છે. તે લોહી-મગજના અવરોધને પાર કરવામાં સક્ષમ છે-એક અત્યંત પસંદગીયુક્ત અવરોધ જે મગજના બાહ્યકોષીય પ્રવાહીથી ફરતા લોહીને અલગ કરે છે. પ્રસરણ પ્રેરક બળ તરીકે કાર્ય કરે છે, જે રેપિનોટનને બંને દિશામાં પાર કરવાની મંજૂરી આપે છે. વધુમાં, આ દવા ચાર્જ વગરની છે, જે એ હકીકત સાથે સુસંગત છે કે તે લિપોફિલિક અને બિન-ધ્રુવીય રક્ત-મગજના અવરોધને પસાર કરવામાં સક્ષમ છે. રેપિનોટનનું અર્ધ-જીવન લગભગ 1 કલાક છે. પ્લાઝ્મા અને મગજમાંથી સમાંતર રીતે નાબૂદી થાય છે. વધુમાં, સ્થિર સ્થિતિ અને પ્લાઝ્મા ક્લિઅરન્સ પર રેપિનોટનનું વિતરણનું પ્રમાણ માત્રાથી સ્વતંત્ર છે. આ 0.1-3.0 માઇક્રોગ્રામ રેપિનોટન/કિગ્રા/કલાકની શ્રેણી પર રેખીય ફાર્માકોકાઇનેટિક્સનું સૂચક છે. 150 માઇક્રોગ્રામ/કલાક સુધીના પ્રેરણા દરને સારો પ્રતિસાદ મળ્યો છે. રેપિનોટનની શ્રેષ્ઠ માત્રા 1.25 મિલીગ્રામ/દિવસ છે. રેપિનોટનના ફાર્માકોકાઇનેટિક્સ પર જાતિ અને વયનો કોઈ પ્રભાવ નથી. શરીરનું વજન પણ મોટી ભૂમિકા ભજવતું નથી. રસાયણશાસ્ત્રના ગુણધર્મો રેપિનોટન એ સૅકરિનિલબ્યુટાઇલ અવેજી સાથે એન્ન્ટીયોમેરિકલી શુદ્ધ એમિનોમેથિલ ક્રોમેન વ્યુત્પન્ન છે. તેને કૃત્રિમ કાર્બનિક તરીકે વર્ગીકૃત કરવામાં આવે છે અને તેમાં પાંચ હાઇડ્રોજન બંધ સ્વીકારનારા અને એક હાઇડ્રોજન બંધ દાતા હોય છે. તેનો ટોપોલોજિકલ ધ્રુવીય સપાટી વિસ્તાર 84.09 છે અને તેમાં સાત ફેરવી શકાય તેવા બંધ છે. વધુમાં, તેનું પરમાણુ વજન 400.15 g/મોલ છે. રેપિનોટન શૂન્યનો ઔપચારિક ચાર્જ ધરાવે છે અને સહસંયોજક બંધાયેલા એકમની ગણતરી એકની હોય છે. તે રાસાયણિક અને ભૌતિક ગુણધર્મોમાં લિગાન્ડ્સ ક્વેટિયાપાઇન, પી. એ. ટી. 5એ અને પિઓગ્લિટાઝોન જેવું જ છે. સંશ્લેષણ બેયર હેલ્થકેર એજીએ ત્રણ મુખ્ય પ્રતિક્રિયા ક્રમમાં રેપિનોટનનું સંશ્લેષણ કર્યું. ફાર્માકોકાઇનેટીક અભ્યાસ માટે ચયાપચયની રીતે સ્થિર 14 કાર્બન-લેબલ સાથેનું એક સ્વરૂપ જરૂરી હતું. હાઇડ્રોક્લોરાઇડને ક્રોમેન ભાગની 6-સ્થિતિમાં હાઇડ્રોક્સિલેટેડ કરવામાં આવ્યું હતું. પ્રથમ પ્રતિક્રિયા ક્રમ માટે, [14C]-ફેનોલનો પ્રારંભિક સંયોજન તરીકે ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. ત્યારબાદ માઈકલ એડક્ટ રચનાનો ઉપયોગ [14C]-ફેનોલ સાથે ક્રોમેન રિંગ્સની તૈયારીમાં કરવામાં આવ્યો હતો. બીજા પ્રતિક્રિયા ક્રમમાં, [કાર્બોનિલ-14C]-2-હાઈડ્રોક્સી-એસિટોફેનોનનો પ્રથમ ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. સંયોજન XII ની રચના ડાઇમિથાઇલ ઓક્સિલેટ અને રિંગ ક્લોઝર સાથે [કાર્બોનિલ-14C-]-2-હાઇડ્રોક્સિ-એસિટોફેનોનના ઘનીકરણથી થઈ હતી. હાઇડ્રોજનોલિટિકલ ડીબેન્ઝિલેશન અને હાઇડ્રોક્લોરિક એસિડએ અંતિમ ઉત્પાદન બનાવ્યું. ત્રીજી પ્રતિક્રિયામાં મધ્યવર્તી XVII એસિટિલ ક્લોરાઇડનો ઉપયોગ કરીને એસિલેશનમાંથી પસાર થઈ રહી હતી. ત્યારબાદ એચસીઆઈ સાથે ડિસેટીલેશન અને ડીબેન્ઝિલેશનનો અમલ કરવામાં આવ્યો હતો. ડીએસીટાઈલેશન પગલામાં પી. ડી./સી. નો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો અને ડીબેન્ઝાઈલેશન પગલામાં પી. ડી./સી. નો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો. સંશ્લેષણના છેલ્લા તબક્કામાં (R)-2-એમિનોમિથાઇલક્રોમેન [404337-71-9] (1) અને N-(4-બ્રોમોબ્યુટાઇલ) સેકરિન [103564-59-6] (2) વચ્ચેની પ્રતિક્રિયાનો સમાવેશ થાય છે. ઇતિહાસ બેયર હેલ્થકેર એજી (વુપ્પર્ટલ, જર્મની) એ 2000ના દાયકાની શરૂઆતમાં પ્રથમ વખત રેપિનોટનનું સંશ્લેષણ કર્યું હતું. 2004 સુધીમાં, તે એનડીએ દ્વારા દાખલ કરવામાં આવે તેવી અપેક્ષા હતી. ઇસ્કેમિક સ્ટ્રોક અને આઘાતજનક મગજની ઈજા બંને માટે ત્રીજા તબક્કાની અજમાયશ માર્ચ 2002માં હાથ ધરવામાં આવી હતી. જો કે, આ પરીક્ષણોમાં દવા સારવાર તરીકે બિનઅસરકારક હોવાનું જણાયું હતું (નવેમ્બર, 2009). ઓક્ટોબર 2010 માં, વધુ તપાસમાં દર્શાવવામાં આવ્યું હતું કે રેપિનોટન મોર્ફિનને કારણે શ્વસન ડિપ્રેશનનો સામનો કરવામાં સક્ષમ છે. રેપિનોટનની તપાસ ચાલુ છે, પરંતુ હજુ સુધી તેને વ્યાવસાયિક રીતે રજૂ કરવામાં આવ્યું નથી. હાલમાં, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સમાં રેપિનોટન વ્યાવસાયિક રીતે ઉપલબ્ધ નથી. યુ. એસ. માં $1000 મિલિયનનું વેચાણ અને 2006ની લોન્ચની તારીખની લેહમેન બ્રધર્સ દ્વારા મૂળ અપેક્ષા રાખવામાં આવી હતી. બેંક વોન્ટોબેલ અને બેયર બંનેએ 450 મિલિયન યુરોનું અંદાજિત વેચાણ કર્યું હતું. જો કે, દવા તેના મૂળ ઉદ્દેશ કરતાં અલગ સારવાર માટે તપાસ હેઠળ છે. આ પણ જુઓ રોબાલઝોટેન સંદર્ભો એમાઇન્સ કાર્બોક્સામાઇડ્સ ક્રોમન્સ બેન્ઝોઈસોથિયાઝોલિનોન્સ સુલ્તામ્સ