Cereblon
સેરેબ્લોન એ એક પ્રોટીન છે જે મનુષ્યમાં સીઆરબીએન જનીન દ્વારા એન્કોડ કરવામાં આવે છે. સેરેબ્લોન પ્રોટીનને એન્કોડ કરતું જનીન માનવ રંગસૂત્ર 3 પર જોવા મળે છે, ટૂંકા હાથ પર p26.3 સ્થિતિ પર આધાર જોડી 3,190,676 થી આધાર જોડી 3,221,394 સુધી જોવા મળે છે. સી. આર. બી. એન. ઓર્થોલોગ્સ છોડથી લઈને મનુષ્યો સુધી ખૂબ જ સંરક્ષિત છે. કાર્ય સર્વવ્યાપકતા અને વિકાસમાં ભૂમિકા સેરેબ્લોન ક્ષતિગ્રસ્ત ડીએનએ બંધનકર્તા પ્રોટીન 1 (ડીડીબી 1), કલિન-4એ (સીયુએલ 4એ) અને કલિન 1 (આરઓસી 1) ના નિયમનકાર સાથે ઇ3 યુબીક્વિટિન લિગેઝ સંકુલ બનાવે છે. આ સંકુલ સંખ્યાબંધ અન્ય પ્રોટીનને સર્વવ્યાપક બનાવે છે. એક એવી પદ્ધતિ દ્વારા કે જે સંપૂર્ણપણે સ્પષ્ટ કરવામાં આવી નથી, આ સર્વવ્યાપકતા ફાઈબ્રોબ્લાસ્ટ વૃદ્ધિ પરિબળ 8 (એફ. જી. એફ. 8) અને ફાઈબ્રોબ્લાસ્ટ વૃદ્ધિ પરિબળ 10 (એફ. જી. એફ. 10) ના સ્તરમાં ઘટાડો કરે છે. એફ. જી. એફ. 8 બદલામાં સંખ્યાબંધ વિકાસલક્ષી પ્રક્રિયાઓનું નિયમન કરે છે, જેમ કે અંગ અને શ્રાવ્ય ફોલ્લાઓની રચના. ચોખ્ખું પરિણામ એ છે કે આ યુબીક્વિટિન લિગેઝ સંકુલ ગર્ભમાં અંગોના વિકાસ માટે મહત્વપૂર્ણ છે. સેરેબ્લોનની ગેરહાજરીમાં, ડીડીબી 1 ડીડીબી 2 સાથે એક સંકુલ બનાવે છે જે ડીએનએ નુકસાન-બંધનકર્તા પ્રોટીન તરીકે કાર્ય કરે છે. વધુમાં, સેરેબ્લોન અને ડીડીબી2 સ્પર્ધાત્મક રીતે ડીડીબી1 સાથે જોડાય છે. પોટેશિયમ ચેનલોનું નિયમન સેરેબ્લોન મોટા-વાહક કેલ્શિયમ-સક્રિય પોટેશિયમ ચેનલ (KCNMA1) સાથે જોડાય છે અને તેની પ્રવૃત્તિને નિયંત્રિત કરે છે. વધુમાં, આ ચેનલનો અભાવ ધરાવતા ઉંદર ન્યુરોલોજીકલ વિકૃતિઓ વિકસાવે છે. ક્લિનિકલ મહત્વ જન્મજાત ખામીઓ દવા થેલિડોમાઇડ સેરેબ્લોન સાથે જોડાય છે અને તેના દ્વારા કયા સબસ્ટ્રેટ્સને ઘટાડી શકાય છે તે બદલાય છે, જે માયલોમા કોષો પર એન્ટિપ્રોલિફરેટિવ અસર તરફ દોરી જાય છે અને સંભવતઃ ગર્ભના વિકાસ પર ટેરાટોજેનિક અસર કરે છે. થેલિડોમાઈડનો ઉપયોગ 1957 થી 1961 સુધી મોર્નિંગ સિકનેસની સારવાર તરીકે થતો હતો, પરંતુ તે જન્મજાત ખામીઓનું કારણ બને છે તે શોધાયા બાદ તેને બજારમાંથી પાછી ખેંચી લેવામાં આવી હતી. એવો અંદાજ છે કે 10,000 થી 20,000 બાળકો પ્રભાવિત થયા હતા. જો કે, ચિકન અને ઝેબ્રાફિશમાં થેલિડોમાઇડની ટેરાટોજેનિક પ્રવૃત્તિ માટે સેરેબ્લોન મોડ્યુલેશન જવાબદાર છે તે વિચારને 2013 ના અહેવાલને કારણે શંકામાં મુકવામાં આવ્યો હતો કે પોમલિડોમાઇડ (વધુ શક્તિશાળી થેલિડોમાઇડ એનાલોગ) આ જ મોડેલ સિસ્ટમોમાં ટેરાટોજેનિક અસરોનું કારણ નથી, તેમ છતાં તે થેલિડોમાઇડ કરતાં સેરેબ્લોન સાથે વધુ મજબૂત રીતે જોડાય છે. સીઆરબીએન જનીનમાં બૌદ્ધિક અક્ષમતા પરિવર્તન ઓટોસોમલ અપ્રભાવી નોનસિન્ડ્રોમિક બૌદ્ધિક અક્ષમતા સાથે સંકળાયેલા છે, સંભવતઃ વિકાસ દરમિયાન મગજમાં કેલ્શિયમ-સક્રિય પોટેશિયમ ચેનલોના અનિયમિતતાના પરિણામે (નીચે જુઓ). લક્ષિત પ્રોટીન અધોગતિ થેલિડોમાઇડ અને સંબંધિત એનાલોગ સી. આર. બી. એન. ને જોડે છે તે તારણના આધારે, હેટેરોબિફંક્શનલ પરમાણુઓને થેલિડોમાઇડને અન્ય રસના પ્રોટીન માટે લિગાન્ડ્સ સાથે જોડવા માટે ડિઝાઇન કરવામાં આવ્યા હતા. આ અણુઓ, જેને પ્રોટીઓલિસિસ ટાર્ગેટ ચીમેરાસ (PROTACs) અથવા પ્રોટીન ડિગ્રેડર્સ તરીકે ઓળખવામાં આવે છે, તે CRBN ને રસના પ્રોટીનમાં ભરતી કરે છે, જે તેના સર્વવ્યાપકતા અને અનુગામી અધઃપતન તરફ દોરી જાય છે. અર્વિનાસ, સી4 થેરાપ્યુટિક્સ અને કિમેરા થેરાપ્યુટિક્સ જેવી સંખ્યાબંધ બાયોટેકનોલોજી કંપનીઓ દ્વારા ક્લિનિકલ ટ્રાયલ્સમાં આ તકનીકની શોધ કરવામાં આવી રહી છે. સંદર્ભો વધુ વાંચન બાહ્ય કડીઓ