Temozolomide
টেমোজোলোমাইড, অন্যদের মধ্যে টেমোদার ব্র্যান্ড নামে বিক্রি হয়, এটি একটি ক্যান্সার বিরোধী ওষুধ যা গ্লিওব্লাস্টোমা এবং অ্যানাপ্লাস্টিক অ্যাস্ট্রোসাইটোমার মতো মস্তিষ্কের টিউমারের চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত হয়। এটি মুখের মাধ্যমে বা ইন্ট্রাভেনাস ইনফিউশনের মাধ্যমে নেওয়া হয়। টেমোজোলোমাইডের সবচেয়ে সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলি হল বমি বমি ভাব, বমি, কোষ্ঠকাঠিন্য, ক্ষুধা হ্রাস, অ্যালোপেসিয়া (চুল পড়া), মাথাব্যথা, ক্লান্তি, খিঁচুনি (খিঁচুনি), ফুসকুড়ি, নিউট্রোপেনিয়া বা লিম্ফোপেনিয়া (শ্বেত-রক্ত কোষের সংখ্যা কম) এবং থ্রোম্বোসাইটোপেনিয়া (রক্তের প্লেটলেটের সংখ্যা কম)। ইনফিউশনের জন্য দ্রবণ গ্রহণকারী ব্যক্তিদের ইনজেকশন-সাইট প্রতিক্রিয়াও থাকতে পারে, যেমন ব্যথা, জ্বালা, চুলকানি, উষ্ণতা, ফোলাভাব এবং লালভাব, পাশাপাশি ক্ষত। টেমোজোলোমাইড একটি অ্যালকাইলেটিং এজেন্ট যা গুরুতর মস্তিষ্কের ক্যান্সারের চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত হয়; সাধারণত অ্যাস্ট্রোসাইটোমার দ্বিতীয় সারির চিকিৎসা এবং গ্লিওব্লাস্টোমার প্রথম সারির চিকিৎসা হিসাবে। টেমোজোলোমাইডের সংমিশ্রণে ওলাপারিব পুনরাবৃত্ত ছোট কোষের ফুসফুসের ক্যান্সারে যথেষ্ট ক্লিনিকাল ক্রিয়াকলাপ প্রদর্শন করেছে। এটি একটি জেনেরিক ওষুধ হিসেবে পাওয়া যায়। মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে, টেমোজোলোমাইড রেডিওথেরাপির সাথে এবং পরবর্তীকালে মনোথেরাপি চিকিত্সা হিসাবে নতুন নির্ণয় করা গ্লিওব্লাস্টোমা সহ প্রাপ্তবয়স্কদের চিকিত্সার জন্য নির্দেশিত হয়; অথবা সদ্য নির্ণয় করা বা অবাধ্য অ্যানাপ্লাস্টিক অ্যাস্ট্রোসাইটোমা সহ প্রাপ্তবয়স্কদের। ইউরোপীয় ইউনিয়নে, টেমোজোলোমাইড রেডিওথেরাপির সাথে এবং পরবর্তীকালে মনোথেরাপি চিকিত্সা হিসাবে সদ্য নির্ণয় করা গ্লিওব্লাস্টোমা মাল্টিফর্ম সহ প্রাপ্তবয়স্কদের জন্য নির্দেশিত হয়; অথবা তিন বছর বয়সের শিশুরা, কিশোর এবং ম্যালিগন্যান্ট গ্লিওমা সহ প্রাপ্তবয়স্করা, যেমন গ্লিওব্লাস্টোমা মাল্টিফর্ম বা অ্যানাপ্লাস্টিক অ্যাস্ট্রোসাইটোমা, যা স্ট্যান্ডার্ড থেরাপির পরে পুনরাবৃত্তি বা অগ্রগতি দেখায়। আক্রমণাত্মক পিটুইটারি টিউমার এবং পিটুইটারি ক্যান্সারের চিকিৎসায়ও টেমোজোলোমাইড ব্যবহার করা হয়। কন্ট্রাইন্ডিকেশন টেমোজোলোমাইড এটির প্রতি বা অনুরূপ ড্রাগ ডাকারবাজিনের প্রতি হাইপারসেন্সিটিভিটি সহ ব্যক্তিদের মধ্যে কন্ট্রাইন্ডিকেশন করা হয়। পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলির মধ্যে সবচেয়ে সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলির মধ্যে রয়েছে বমি বমি ভাব (অসুস্থ বোধ করা), বমি, কোষ্ঠকাঠিন্য, ক্ষুধা হ্রাস, অ্যালোপেসিয়া (চুল পড়া), মাথাব্যথা, ক্লান্তি (ক্লান্তি), খিঁচুনি (ফিট), ফুসকুড়ি, নিউট্রোপেনিয়া বা লিম্ফোপেনিয়া (শ্বেত-রক্ত কোষের সংখ্যা কম) এবং থ্রোম্বোসাইটোপেনিয়া (রক্তের প্লেটলেটের সংখ্যা কম)। ইনফিউশনের জন্য দ্রবণ গ্রহণকারী ব্যক্তিদের ইনজেকশন-সাইট প্রতিক্রিয়াও থাকতে পারে, যেমন ব্যথা, জ্বালা, চুলকানি, উষ্ণতা, ফোলাভাব এবং লালভাব, পাশাপাশি ক্ষত। অন্যান্য মায়েলোসাপ্রেস্যান্টের সাথে টেমোজোলোমাইডের সংমিশ্রণ মায়েলোসাপ্রেসনের ঝুঁকি বাড়িয়ে তুলতে পারে। ফার্মাকোলজি মেকানিজম অফ অ্যাকশন টেমোজোলোমাইডের থেরাপিউটিক সুবিধা ডিএনএ অ্যালকাইলেট/মিথাইলেট করার ক্ষমতার উপর নির্ভর করে, যা প্রায়শই গুয়ানিনের অবশিষ্টাংশের এন-7 বা ও-6 অবস্থানে ঘটে। এই মিথাইলেশন ডি. এন. এ-র ক্ষতি করে এবং টিউমার কোষের মৃত্যুর কারণ হয়ে দাঁড়ায়। যাইহোক, কিছু টিউমার কোষ এই ধরনের ডিএনএ ক্ষতি মেরামত করতে সক্ষম হয় এবং তাই ও-6-মিথাইলগুয়ানিন-ডিএনএ মিথাইলট্রান্সফেরেজ (এমজিএমটি) জিন দ্বারা মানুষের মধ্যে এনকোড করা একটি প্রোটিন ও 6-অ্যালকিলগুয়ানিন ডিএনএ অ্যালকিলট্রান্সফেরেজ (এজিটি) প্রকাশ করে টেমোজোলোমাইডের থেরাপিউটিক কার্যকারিতা হ্রাস করে। কিছু টিউমারে, এমজিএমটি জিনের এপিজেনেটিক সাইলেন্সিং এই এনজাইমের সংশ্লেষণকে বাধা দেয় এবং ফলস্বরূপ এই ধরনের টিউমারগুলি টেমোজোলোমাইড দ্বারা হত্যার প্রতি বেশি সংবেদনশীল। বিপরীতভাবে, মস্তিষ্কের টিউমারে এজিটি প্রোটিনের উপস্থিতি টেমোজোলোমাইডের প্রতি দুর্বল প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস দেয় এবং এই রোগীরা টেমোজোলোমাইডের সাথে কেমোথেরাপি থেকে খুব কম সুবিধা পান। ফার্মাকোকাইনেটিক্স টেমোজোলোমাইড দ্রুত এবং প্রায় সম্পূর্ণরূপে অন্ত্র থেকে শোষিত হয় এবং সহজেই রক্ত-মস্তিষ্কের বাধায় প্রবেশ করে; সেরিব্রোস্পাইনাল তরলের ঘনত্ব রক্তের প্লাজমার ঘনত্বের 30 শতাংশ। খাবারের সাথে গ্রহণের ফলে সর্বাধিক প্লাজমা ঘনত্ব 33 শতাংশ এবং বক্ররেখার নিচে এলাকা 9 শতাংশ হ্রাস পায়। এই পদার্থের মাত্র 15 শতাংশ (10-20%) রক্তের প্লাজমা প্রোটিনের সাথে আবদ্ধ। টেমোজোলোমাইড একটি প্রোড্রাগ; এটি স্বতঃস্ফূর্তভাবে শারীরবৃত্তীয় পিএইচ-এ 3-মিথাইল-(ট্রায়াজেন-1-ওয়াইল) ইমিডাজোল-4-কার্বক্সামাইড (এম. টি. আই. সি)-এ হাইড্রোলাইজড হয়, যা আরও মনোমিথাইলহাইড্রাজিন, সম্ভবত সক্রিয় মিথাইলেটিং এজেন্ট এবং 5-অ্যামিনোইমিডাজোল-4-কার্বক্সামাইড (এ. আই. সি)-এ বিভক্ত হয়। অন্যান্য বিপাকীয় পদার্থের মধ্যে রয়েছে টেমোজোলোমাইড অ্যাসিড এবং অজ্ঞাত হাইড্রোফিলিক পদার্থ। প্লাজমার অর্ধ-জীবনকাল 1.8 ঘন্টা। পদার্থ এবং এর বিপাকীয় পদার্থগুলি প্রধানত প্রস্রাবের মাধ্যমে নির্গত হয়। রাসায়নিক বৈশিষ্ট্য টেমোজোলোমাইড একটি ইমিডাজোট্রেজিন ডেরিভেটিভ। এটি জল এবং জলীয় অ্যাসিডে সামান্য দ্রবণীয়, এবং এটিতে পচতে থাকে। সম্প্রতি এটি আবিষ্কৃত হয়েছে যে টেমোজোলোমাইড একটি বিস্ফোরক, যা অস্থায়ীভাবে ইউ. এন ক্লাস 1 হিসাবে নির্ধারিত। অ্যালকিলেটিং অ্যান্টিনোপ্লাস্টিক এজেন্ট হিসাবে এর ঔষধি ব্যবহারকে প্রতিফলিত করে, জৈব সংশ্লেষণে ডায়াজোমিথেনের সিটু উৎসে টেমোজোলোমাইড তুলনামূলকভাবে নিরাপদ এবং স্থিতিশীল বলে জানা গেছে। বিশেষত, মিথাইলেটিং এবং সাইক্লোপ্রোপ্যানেটিং বিকারক হিসাবে এর ব্যবহার প্রদর্শিত হয়েছিল। এজেন্টটি ইংল্যান্ডের বার্মিংহামের অ্যাস্টন বিশ্ববিদ্যালয়ে আবিষ্কৃত হয়েছিল। এর প্রাক-ক্লিনিকাল কার্যকলাপ 1987 সালে রিপোর্ট করা হয়েছিল। 1999 সালের জানুয়ারিতে ইউরোপীয় ইউনিয়নে এবং 1999 সালের আগস্টে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে চিকিৎসা ব্যবহারের জন্য এটি অনুমোদিত হয়েছিল। 2009 সালের ফেব্রুয়ারিতে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে ইন্ট্রাভেনাস গঠন অনুমোদিত হয়েছিল। গবেষণাগারের গবেষণা এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি টেমোজোলোমাইডের অ্যান্টিক্যান্সার শক্তি অন্যান্য ফার্মাকোলজিক এজেন্টের সাথে একত্রিত করে বাড়ানোর সম্ভাবনা তদন্ত শুরু করেছে। উদাহরণস্বরূপ, ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি ইঙ্গিত দিয়েছে যে ক্লোরোকুইন যোগ করা গ্লিওমা রোগীদের চিকিত্সার জন্য উপকারী হতে পারে। পরীক্ষাগারের গবেষণায় দেখা গেছে যে সবুজ চায়ের একটি উপাদান এপিগ্যালোক্যাটেচিন গ্যালেট (ইজিসিজি) যোগ করা হলে টেমোজোলোমাইড মস্তিষ্কের টিউমার কোষগুলিকে আরও দক্ষতার সাথে হত্যা করে; তবে, মস্তিষ্ক-টিউমার রোগীদের মধ্যে এই প্রভাবের কার্যকারিতা এখনও নিশ্চিত করা যায়নি। টেমোজোলোমাইড এবং রেডিয়েশন থেরাপির সাথে মিলিত হলে নভেল অক্সিজেন ডিফিউশন-এনহ্যান্সিং কম্পাউন্ড ট্রান্স সোডিয়াম ক্রোসেটিনেট (টিএসসি) ব্যবহারের তদন্তের বিষয়ে 2010 সালে প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণা রিপোর্ট করা হয়েছিল এবং একটি ক্লিনিকাল ট্রায়াল চলছে। যদিও উপরে উল্লিখিত পদ্ধতিগুলি অনুসন্ধান করেছে যে অন্যান্য এজেন্টের সাথে টেমোজোলোমাইডের সংমিশ্রণ থেরাপিউটিক ফলাফলের উন্নতি করতে পারে কিনা, টেমোজোলোমাইড অণুর পরিবর্তন নিজেই তার ক্রিয়াকলাপ বাড়িয়ে তুলতে পারে কিনা তাও অধ্যয়ন শুরু করেছে। এই ধরনের একটি পদ্ধতি স্থায়ীভাবে মস্তিষ্কের ক্যান্সার রোগীদের মধ্যে প্রদর্শিত থেরাপিউটিক ক্রিয়াকলাপ সহ একটি প্রাকৃতিক যৌগ পেরিলিল অ্যালকোহলকে টেমোজোলোমাইড অণুর সাথে সংযুক্ত করে। ফলস্বরূপ নতুন যৌগ, যাকে এন. ই. ও. 212 বা টি. এম. জেড-পি. ও. এইচ বলা হয়, ক্যান্সার বিরোধী কার্যকলাপ প্রকাশ করে যা এর দুটি মূল অণু, টেমোজোলোমাইড এবং পেরিলিল অ্যালকোহলের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল। যদিও, এন. ই. ও. 212 মানুষের মধ্যে পরীক্ষা করা হয়নি, এটি গ্লিওমা, মেলানোমা এবং ট্রিপল-নেগেটিভ স্তন ক্যান্সারের মস্তিষ্কের মেটাস্ট্যাসিসের প্রাণী মডেলগুলিতে উচ্চতর ক্যান্সার থেরাপিউটিক কার্যকলাপ দেখিয়েছে। যেহেতু ও-6-মিথাইলগুয়ানিন-ডিএনএ মিথাইলট্রান্সফেরেজ (এমজিএমটি) জিন প্রকাশকারী টিউমার কোষগুলি টেমোজোলোমাইডের প্রভাবের প্রতি বেশি প্রতিরোধী, তাই গবেষকরা তদন্ত করেছেন যে ও 6-বেঞ্জিলগুয়ানিন (ও 6-বিজি), একটি এজিটি প্রতিরোধক, এই প্রতিরোধকে কাটিয়ে উঠতে পারে এবং ওষুধের থেরাপিউটিক কার্যকারিতা উন্নত করতে পারে কিনা। গবেষণাগারে, এই সংমিশ্রণটি প্রকৃতপক্ষে ভিট্রোতে টিউমার-কোষ সংস্কৃতিতে এবং ভিভোতে প্রাণী মডেলগুলিতে টেমোজোলোমাইড ক্রিয়াকলাপ বৃদ্ধি করেছে। যাইহোক, মস্তিষ্ক-টিউমার রোগীদের সাথে সম্প্রতি সম্পন্ন দ্বিতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালের মিশ্র ফলাফল পাওয়া গেছে; যখন টেমোজোলোমাইড-প্রতিরোধী অ্যানাপ্লাস্টিক গ্লিওমা রোগীদের O6-BG এবং টেমোজোলোমাইড দেওয়া হয়েছিল তখন কিছু উন্নত থেরাপিউটিক ক্রিয়াকলাপ ছিল, টেমোজোলোমাইড-প্রতিরোধী গ্লিওব্লাস্টোমা মাল্টিফর্মের রোগীদের মধ্যে টেমোজোলোমাইড সংবেদনশীলতার কোনও উল্লেখযোগ্য পুনরুদ্ধার হয়নি বলে মনে হয়েছিল। কিছু প্রচেষ্টা মস্তিষ্ক-টিউমার রোগীদের মধ্যে প্রতিস্থাপনের আগে এমজিএমটি জিন প্রকাশকারী হেমাটোপোয়েটিক স্টেম সেল ইঞ্জিনিয়ারিংয়ের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। এটি রোগীদের টেমোজোলোমাইডের আরও শক্তিশালী ডোজ গ্রহণের অনুমতি দেবে, কারণ রোগীর হেমাটোপোয়েটিক কোষগুলি ওষুধের বিরুদ্ধে প্রতিরোধী হবে। উচ্চমানের গ্লিওমাতে টেমোজোলোমাইডের উচ্চ মাত্রায় কম বিষাক্ততা থাকে, তবে ফলাফলগুলি আদর্শ মাত্রার সাথে তুলনীয়। টেমোজোলোমাইড প্রভাবের প্রতিরোধের দুটি প্রক্রিয়া এখন বর্ণনা করা হয়েছেঃ 1) এমজিএমটি ঘাটতি (এমজিএমটিডি) দ্বারা প্রদত্ত অভ্যন্তরীণ প্রতিরোধ এবং 2) এমএমআর ঘাটতির (এমএমআরডি) মাধ্যমে অভ্যন্তরীণ বা অর্জিত প্রতিরোধ। এম. জি. এম. টি এনজাইম হল টেমোজোলোমাইড দ্বারা সৃষ্ট অসামঞ্জস্যপূর্ণ ক্ষারগুলির মেরামতের প্রথম লাইন। কোষগুলি সাধারণত এম. জি. এম. টি দক্ষ (এম. জি. এম. টি. পি) হয় কারণ তাদের একটি অ-মিথাইলযুক্ত এম. জি. এম. টি প্রবর্তক থাকে যা জিনটিকে স্বাভাবিকভাবে প্রকাশ করতে দেয়। এই অবস্থায়, টেমোজোলোমাইড প্ররোচিত ডিএনএ ক্ষতি সক্রিয় এমজিএমটি এনজাইম দ্বারা টিউমার কোষে (এবং স্বাভাবিক কোষে) দক্ষতার সাথে মেরামত করতে সক্ষম হয়। কোষগুলি বৃদ্ধি পেতে পারে এবং সাধারণত গ্রেপ্তার বা মৃত্যু ছাড়াই কোষ চক্রের মধ্য দিয়ে যেতে পারে। তবে, কিছু টিউমার কোষ হল এমজিএমটি ঘাটতি (এমজিএমটিডি)। এটি সাধারণত এমজিএমটি জিন প্রবর্তকের অস্বাভাবিক মিথাইলেশন এবং জিন অভিব্যক্তি দমন করার কারণে হয়। এমজিএমটিডি প্রবর্তক পুনর্বিন্যাস দ্বারাও ঘটে বলে বর্ণনা করা হয়েছে। এমজিএমটিডি সহ কোষে, টেমোজোলোমাইড দ্বারা ডিএনএ ক্ষতি একটি দক্ষ মিসম্যাচ মেরামত এনজাইম কমপ্লেক্স (এমএমআরপি) সহ কোষে মেরামতের পরবর্তী পর্যায়কে সক্রিয় করে। এমএমআরপি-তে এমএমআর প্রোটিন কমপ্লেক্স ক্ষতি চিহ্নিত করে এবং কোষগুলিকে গ্রেপ্তার করে এবং মৃত্যুর কারণ হয় যা টিউমারের বৃদ্ধিকে বাধা দেয়। যাইহোক, যদি কোষগুলি এমজিএমটিডি এবং এমএমআর ঘাটতি (এমজিএমটিডি + এমএমআরডি) সংযুক্ত থাকে তবে কোষগুলি প্ররোচিত মিউটেশন ধরে রাখে এবং চক্র চালিয়ে যায় এবং টেমোজোলোমাইডের প্রভাবের বিরুদ্ধে প্রতিরোধী হয়। গ্লিওমাস এবং অন্যান্য ক্যান্সারে এমএমআরডি এখন প্রাথমিক এমএমআরডি (অভ্যন্তরীণ বা জার্মলাইন লিঞ্চ বিএমএমআরডি) বা গৌণ এমএমআরডি (অর্জিত-মূল চিকিৎসা না করা টিউমারে উপস্থিত নয়) হিসাবে ঘটে বলে জানা গেছে। পরেরটি টেমোজোলোমাইডের সাথে টিউমারগুলির কার্যকর চিকিত্সা এবং সাইটোরেডাকশনের পরে ঘটে এবং তারপরে মিউট্যান্ট এমএসএইচ 6, এমএসএইচ 2, এমএলএইচ 1, বা পিএমএস 2 প্রোটিন এবং কোষগুলির নির্বাচন বা প্রবর্তনের পরে ঘটে যা এমএমআরডি এবং টেমোজোলোমাইড প্রতিরোধী। পরেরটিকে গ্লিওমা রোগীদের (এমএসএইচ6 p.T1219I) হটস্পট মিউটেশনের সাথে অর্জিত প্রতিরোধের পথ হিসাবে বর্ণনা করা হয়েছে। আরও পড়ার তথ্যসূত্র ক্যান্সারের চিকিৎসা কার্বক্সামাইডস ডিএনএ প্রতিলিপি প্রতিরোধকারী ফেটোটক্সিক্যান্টস ইমিডাজোট্রেজিনস ল্যাক্টামস মার্ক অ্যান্ড কোং ব্র্যান্ডস প্রোড্রাগস শেরিং-প্লাফ ব্র্যান্ডস টেরাটোজেনস বিস্ফোরক রাসায়নিক অ্যালকাইলেটিং অ্যান্টিনোপ্লাস্টিক এজেন্ট মিথাইলেটিং এজেন্ট