Soluble guanylyl cyclase
দ্রবণীয় গুয়ানিলিল সাইক্লেজ (এস. জি. সি) নাইট্রিক অক্সাইডের একমাত্র জ্ঞাত রিসেপ্টর, এন. ও। এটি দ্রবণীয়, অর্থাৎ। সম্পূর্ণ অন্তঃকোষীয়। সবচেয়ে উল্লেখযোগ্যভাবে, এই উৎসেচকটি ভাসোডিলেশনে জড়িত। মানুষের মধ্যে এটি জিইউসিওয়াই1এ2, জিইউসিওয়াই1এ3, জিইউসিওয়াই1বি2 এবং জিইউসিওয়াই1বি3 জিন দ্বারা এনকোড করা হয়। এটি ইসি নম্বর 4.6.1.2-এর অধীনে শ্রেণীবদ্ধ করা হয়েছে। স্ট্রাকচার এসজিসি হল একটি হেটেরোডাইমার যা একটি আলফা (1,2) এবং একটি হেম-বাইন্ডিং বিটা (1,2) সাবইউনিট নিয়ে গঠিত। প্রতিটি সাবইউনিট চারটি ডোমেন নিয়ে গঠিতঃ একটি এন-টার্মিনাল এইচএনএক্স ডোমেন, একটি পিএএস-সদৃশ ডোমেন, একটি কয়েল-কয়েল ডোমেন এবং একটি সি-টার্মিনাল অনুঘটক ডোমেন। স্তন্যপায়ী উৎসেচক প্রতি ডাইমার একটি হিম থাকে, যার মধ্যে একটি প্রক্সিমাল হিস্টিডাইন লিগ্যান্ড বিটা 1 সাবইউনিটের এইচএনএক্স ডোমেনে অবস্থিত। তার ফে (II) আকারে, এই হেম অংশটি নাইট্রিক অক্সাইডের লক্ষ্য, যা উপযুক্ত উদ্দীপনার পরে এন্ডোথেলিয়াল কোষ দ্বারা সংশ্লেষিত হয়। হেম-এর সাথে নাইট্রিক অক্সাইডের বন্ধনের ফলে সি-টার্মিনাল অনুঘটক ক্ষেত্র সক্রিয় হয়, যা জিটিপি থেকে সিজিএমপি তৈরি করে। এস. জি. সি-র বিটা সাবইউনিটের এইচ. এন. ও. এক্স (হেম নাইট্রিক অক্সাইড/ও. এক্সাইজেন বাইন্ডিং) ডোমেনে কৃত্রিম হিম গ্রুপ রয়েছে এবং এটি বিভিন্ন ধরনের জীবের মধ্যে পাওয়া সম্পর্কিত সংবেদক প্রোটিনের একটি পরিবারের অংশ। এইচ. এন. ও. এক্স ডোমেইন নাইট্রিক অক্সাইড, অক্সিজেন এবং/অথবা সম্ভবত কার্বন মনোক্সাইডের মতো বায়বীয় লিগ্যান্ডগুলি অনুধাবন করতে আবদ্ধ হিম ব্যবহার করে। যদিও এস. জি. সি-র এইচ. এন. ও. এক্স ডোমেনের কোনও উপলব্ধ কাঠামো নেই, বেশ কয়েকটি ব্যাকটেরিয়াল এইচ. এন. ও. এক্স ডোমেন স্ফটিকায়িত করা হয়েছে (পি. ডি. বি কোড 1ইউ55,1এক্স. বি. এন, 2ও09 এবং অন্যান্য)। এসজিসি-তে একটি পিএএস ধরনের নিয়ন্ত্রক ক্ষেত্রও রয়েছে। প্রথম তিনটি প্রোটিনের নামে নামকরণ করা হয়েছে যেখানে এটি পাওয়া গেছে (পিরিয়ড ক্লক প্রোটিন, এ. আর. এন. টি প্রোটিন এবং একক মনের প্রোটিন) পিএএস ডোমেন একটি সেন্সর ডোমেন যা বিভিন্ন ধরনের প্রোটিনে পাওয়া গেছে এবং আলো, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস বা ডায়াটমিক গ্যাস সহ বিভিন্ন অবস্থার জন্য সেন্সর হিসাবে বিভিন্ন কৃত্রিম গোষ্ঠীর সাথে কাজ করতে পারে। এস. জি. সি-র ক্ষেত্রে, পিএএস ডোমেন হেটেরোডাইমার গঠনের মধ্যস্থতা করে এবং এইচ. এন. ও. এক্স ডোমেন থেকে অনুঘটক গুয়ানিলেট সাইক্লেজ ডোমেনে সংকেত প্রচারে ভূমিকা রাখতে পারে। যদিও এস. জি. সি-র পিএএস ডোমেনের কোনও উপলব্ধ কাঠামো নেই, তবে এস. জি. সি-র উচ্চ ক্রম সমতুল্য একটি প্রোটিনের পিএএস ডোমেইনকে স্ফটিকায়িত করা হয়েছে (পি. ডি. বি কোড 2পি04)। এসজিসি-র পিএএস ডোমেনের পরে একটি বর্ধিত কয়েল-কয়েল অঞ্চল রয়েছে, যার মধ্যে সিগন্যালিং হেলিক্স নামে একটি অংশ রয়েছে, যা বিভিন্ন সিগন্যালিং প্রোটিনে পাওয়া যায়। এসজিসি বিটা সাবইউনিটের কয়েল-কয়েল অঞ্চলের স্ফটিক কাঠামো নির্ধারণ করা হয়েছে (পিডিবি কোড 3এইচএলএস)। এসজিসি-র সি-টার্মিনাসের 250-অবশিষ্টাংশের গুয়ানিলেট সাইক্লেজ ক্ষেত্রটি দ্রবণীয় এবং ঝিল্লি আবদ্ধ গুয়ানিলিল সাইক্লেসগুলিতে অত্যন্ত সংরক্ষিত এবং অনেক অ্যাডেনিলিল সাইক্লেসের অনুঘটক ক্ষেত্রের সাথে উল্লেখযোগ্য সমরূপতা ভাগ করে নেয়। 2008 সালে, একটি ব্যাকটেরিয়াল গুয়ানিলেট সাইক্লেজ ডোমেইন (পিডিবি কোড 2ডব্লিউ01) এবং একটি এসজিসি গুয়ানিলেট সাইক্লেজ ক্যাটালাইটিক ডোমেইন (পিডিবি কোড 3ইটি6)-এর প্রথম কাঠামো রিপোর্ট করা হয়েছিল। 2009 সালের শেষের দিকে, একটি হিউম্যান গুয়ানিলেট সাইক্লেজ ক্যাটালাইটিক ডোমেনের স্ফটিক কাঠামো, যা বিটা সাবইউনিটের, রিপোর্ট করা হয়েছিল (পিডিবি কোড 2ডব্লিউজেড1)। এসজিসি-র একত্রিত ক্ষেত্রগুলির সম্পূর্ণ কাঠামো নির্ধারণ করা বাকি রয়েছে। রেগুলেশন নং-এর ফলে এস. জি. সি-র কার্যকলাপ কমপক্ষে 200 গুণ বৃদ্ধি পায়। যেহেতু নাইট্রিক অক্সাইডের আংশিকভাবে ভরা পাই * অরবিটাল রয়েছে, তাই ব্যাক বন্ডিং হেম-এনও কমপ্লেক্সের জন্য একটি বাঁকানো জ্যামিতি পছন্দ করে। এনও-এর একটি শক্তিশালী ট্রান্স প্রভাব রয়েছে, যেখানে হিস্টিডিন-লোহার বন্ধন দুর্বল হয়ে যায় যখন এনও বাঁধাই ইলেকট্রনগুলিকে অক্ষীয় লিগ্যান্ডের দিকে ডিজেড2 কক্ষপথে বিচ্ছিন্ন করে দেয়। এইভাবে নাইট্রিক অক্সাইড দূরবর্তী অবস্থানে লৌহঘটিত হিমকে বাঁধলে একটি হিজ-ফে-নো কমপ্লেক্স তৈরি হয় যা একটি 5-সমন্বিত ফে-নো কমপ্লেক্সে বিচ্ছিন্ন হয়ে যায়। যাইহোক, এসজিসি সক্রিয়করণে দুটি স্বতন্ত্র [এনও] নির্ভরশীল প্রক্রিয়া সনাক্তকরণ অনুমানের দিকে পরিচালিত করেছে যে একটি প্রক্সিমাল এনও হিস্টিডিন স্থানচ্যুতির জন্য দায়ী, যা একটি মধ্যবর্তী 6-সমন্বিত এনও-ফে-এনও কমপ্লেক্স দেয়। পণ্যের ঘনত্বের উপর নির্ভর করে, মধ্যবর্তীটি তখন দুটি 5-সমন্বিত ফর্মের মধ্যে একটিতে বিচ্ছিন্ন হতে পারে, আরও সক্রিয় দূরবর্তীভাবে এনও লিগেটেড ফর্ম, বা কম সক্রিয় নিকটবর্তীভাবে এনও লিগেটেড ফর্ম। একটি বিকল্প অনুমান বলে যে একটি দ্বিতীয়, নন-হিম বাইন্ডিং সাইট সম্পূর্ণরূপে সক্রিয় এনজাইম দেওয়ার জন্য দ্বিতীয় এনও নির্ভর সক্রিয়করণ প্রক্রিয়াটির জন্য দায়ী। অক্সিডেটিভ চাপের পরিস্থিতিতে, ফে (II) এসজিসি জারিত হতে পারে এবং তার হিম হারাতে পারে। হেম-মুক্ত (এপো-এসজিসি) আর না-তে সাড়া দেয় না, তবে তথাকথিত এসজিসি অ্যাক্টিভেটর যৌগগুলিতে সাড়া দেয়। পরেরটি খালি হিম পকেটের সাথে আবদ্ধ হয় এবং NO দ্বারা Fe (II) sGC সক্রিয় করার মতো একই পদ্ধতিতে এনজাইমটি সক্রিয় করে। উপরন্তু, এস. জি. সি-তে একটি অ্যালোস্টেরিক সাইট থাকে, যার সাথে এস. জি. সি উদ্দীপকগুলি আবদ্ধ হয়। এগুলি এন. ও-এস. জি. সি সংকেতকে শক্তিশালী করে, যাতে এন. ও-এর উপ-সর্বাধিক সক্রিয় ঘনত্ব এস. জি. সি-র সর্বাধিক সক্রিয়তায় পৌঁছায়। তাদের নিজস্বভাবে, এসজিসি উদ্দীপকগুলি এসজিসি-র উপর কেবল একটি প্রান্তিক প্রভাব ফেলে। ওষুধের লক্ষ্য হিসাবে রিওসিগুয়াট (বাণিজ্যিক নাম অ্যাডেম্পাস) ছিল এসজিসি উদ্দীপকগুলির একটি অভিনব শ্রেণীর প্রথম ওষুধ, যা দুটি ধরনের পালমোনারি হাইপারটেনশন (পিএইচ)-এর চিকিৎসা করেঃ ক্রনিক থ্রোম্বোএম্বোলিক পালমোনারি হাইপারটেনশন (সিটিইপিএইচ) এবং পালমোনারি আর্টেরিয়াল হাইপারটেনশন (পিএএইচ)। সিনাসিগুয়াট ছিল আরেকটি এসজিসি উদ্দীপক যা জরুরি হস্তক্ষেপের প্রয়োজন চিকিত্সা প্ররোচিত হাইপোটেনসিভ ইভেন্টের উচ্চ ঘটনার কারণে তীব্র ডিকম্পেনসেটেড হার্ট ফেইলিউরের জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে কার্যকারিতা প্রদর্শন করতে ব্যর্থ হয়েছিল। ভেরিসিগুয়াট (ভার্কুভো) 2021 সালের জানুয়ারিতে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে চিকিৎসা ব্যবহারের জন্য অনুমোদিত হয়েছিল। তথ্যসূত্র ইসি 4.6.1