RET proto-oncogene
আর. ই. টি প্রোটো-অনকোজিন এক্সট্রাসেলুলার সিগন্যালিং অণুগুলির গ্লিয়াল সেল লাইন-ডিরাইভড নিউরোট্রফিক ফ্যাক্টর (জি. ডি. এন. এফ) পরিবারের সদস্যদের জন্য একটি রিসেপ্টর টাইরোসিন কিনেজকে এনকোড করে। ফাংশন মিউটেশনের আর. ই. টি ক্ষতি হির্শস্প্রাং রোগের বিকাশের সাথে যুক্ত, অন্যদিকে ফাংশন মিউটেশনের লাভ বিভিন্ন ধরনের মানব ক্যান্সারের বিকাশের সাথে যুক্ত, যার মধ্যে রয়েছে মেডুলারি থাইরয়েড কার্সিনোমা, একাধিক অন্তঃস্রাবী নিওপ্লাজিয়াস টাইপ 2এ এবং 2বি, ফিওক্রোমোসাইটোমা এবং প্যারাথাইরয়েড হাইপারপ্লাসিয়া। স্ট্রাকচার আর. ই. টি হল "ট্রান্সফেকশনের সময় পুনর্বিন্যস্ত"-এর একটি সংক্ষিপ্ত রূপ, কারণ এই জিনের ডি. এন. এ ক্রমটি মূলত মানব লিম্ফোমা কোষ থেকে নেওয়া ডি. এন. এ দিয়ে রূপান্তরিত হওয়ার পরে একটি 3টি3 ফাইব্রোব্লাস্ট কোষ লাইনের মধ্যে পুনর্বিন্যস্ত হতে দেখা গেছে। মানব জিন আর. ই. টি ক্রোমোজোম 10 (<আই. ডি1>)-এ স্থানীয়কৃত এবং এতে 21টি এক্সোন রয়েছে। আর. ই. টি জিনের প্রাকৃতিক বিকল্প বিভাজনের ফলে আর. ই. টি প্রোটিনের 3টি ভিন্ন আইসোফর্ম তৈরি হয়। RET51, RET43 এবং RET9-এর সি-টার্মিনাল লেজে যথাক্রমে 51,43 এবং 9টি অ্যামিনো অ্যাসিড থাকে। আইসোফর্ম আর. ই. টি 51 এবং আর. ই. টি 9-এর জৈবিক ভূমিকা সবচেয়ে ভালভাবে অধ্যয়নরত ইন-ভিভো কারণ এগুলি সবচেয়ে সাধারণ আইসোফর্ম যেখানে আর. ই. টি ঘটে। প্রতিটি আইসোফর্মের জন্য সাধারণ একটি ডোমেন কাঠামো। প্রতিটি প্রোটিন তিনটি ডোমেনে বিভক্তঃ চারটি ক্যাডেরিন-সদৃশ পুনরাবৃত্তি সহ একটি এন-টার্মিনাল এক্সট্রাসেলুলার ডোমেন এবং একটি সিস্টিন সমৃদ্ধ অঞ্চল, একটি হাইড্রোফোবিক ট্রান্সমেম্ব্রেন ডোমেন এবং একটি সাইটোপ্লাজমিক টাইরোসিন কিনেজ ডোমেন, যা 27টি অ্যামিনো অ্যাসিডের সন্নিবেশ দ্বারা বিভক্ত। সাইটোপ্লাজমিক টাইরোসিন কাইনেজ ডোমেনের মধ্যে, আরইটি9-এ 16টি এবং আরইটি51-এ 18টি টাইরোসিন (টায়ার) রয়েছে। টায়ার1090 এবং টায়ার1096 শুধুমাত্র আরইটি51 আইসোফর্মে উপস্থিত রয়েছে। আর. ই. টি-র এক্সট্রাসেলুলার ডোমেনে নয়টি এন-গ্লাইকোসাইলেশন সাইট রয়েছে। সম্পূর্ণরূপে গ্লাইকোসাইলেটেড আরইটি প্রোটিনের আণবিক ওজন 170 কেডিএ বলে জানা গেছে যদিও এই আণবিক ওজনের সাথে কোন আইসোফর্মের সম্পর্ক রয়েছে তা স্পষ্ট নয়। কিনেজ অ্যাক্টিভেশন আর. ই. টি হল জি. ডি. এন. এফ-ফ্যামিলি লিগ্যান্ডস (জি. এফ. এল)-এর রিসেপ্টর। আর. ই. টি সক্রিয় করার জন্য, জি. এফ. এল-গুলিকে প্রথমে একটি গ্লাইকোসিলফসফ্যাটিডিলিনোসিটোল (জি. পি. আই)-নোঙরযুক্ত কো-রিসেপ্টর দিয়ে একটি জটিল গঠন করতে হবে। সহ-গ্রাহকদের নিজেদেরকে জি. ডি. এন. এফ রিসেপ্টর-α (জি. এফ. আর. α) প্রোটিন পরিবারের সদস্য হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করা হয়। জি. এফ. আর. এ পরিবারের বিভিন্ন সদস্য (জি. এফ. আর. এ1, জি. এফ. আর. এ2, জি. এফ. আর. এ3, জি. এফ. আর. এ4) একটি নির্দিষ্ট জি. এফ. এল-এর জন্য একটি নির্দিষ্ট বাঁধাই কার্যকলাপ প্রদর্শন করে। জি. এফ. এল-জি. এফ. আর. এ জটিল গঠনের পরে, কমপ্লেক্সটি আর. ই. টি-র দুটি অণু একত্রিত করে, প্রতিটি আর. ই. টি অণুর টাইরোসিন কাইনেজ ডোমেনের মধ্যে নির্দিষ্ট টাইরোসিন অবশিষ্টাংশের ট্রান্স-অটোফসফোরাইলেশনকে ট্রিগার করে। কাইনেজ ডোমেনের অ্যাক্টিভেশন লুপের (এ-লুপ) মধ্যে টায়ার900 এবং টায়ার905 কে ভর স্পেকট্রোমেট্রি দ্বারা অটোফসফোরাইলেশন সাইট হিসাবে দেখানো হয়েছে। টায়ার905-এর ফসফোরাইলেশন কাইনেজের সক্রিয় গঠনকে স্থিতিশীল করে, যার ফলে মূলত অণুর সি-টার্মিনাল লেজ অঞ্চলে অবস্থিত অন্যান্য টাইরোসিন অবশিষ্টাংশের অটোফসফোরাইলেশন হয়। বাম দিকে দেখানো কাঠামোটি প্রোটিন ডেটা ব্যাঙ্ক কোড 2আইভিটি থেকে নেওয়া হয়েছে। কাঠামোটি হল দুটি প্রোটিন অণুর মধ্যে গঠিত একটি ডাইমার যা আর. ই. টি অণুর অ্যামিনো অ্যাসিড <আই. ডি1> বিস্তৃত করে, যা আর. ই. টি-র আন্তঃকোষীয় টাইরোসিন কাইনেজ ডোমেনকে আচ্ছাদন করে। একটি প্রোটিন অণু, অণু এ হলুদ এবং অন্যটি, অণু বি ধূসর রঙে দেখানো হয়েছে। অ্যাক্টিভেশন লুপটি বেগুনি রঙের এবং সবুজ রঙে নির্বাচিত টাইরোসিনের অবশিষ্টাংশ। অণু বি থেকে সক্রিয়করণ লুপের অংশ অনুপস্থিত। টায়ার981-এর ফসফোরিলেশন এবং অতিরিক্ত টাইরোসিন টায়ার1015, টায়ার1062 এবং টায়ার1096, যা উপরের কাঠামো দ্বারা আচ্ছাদিত নয়, ইন্ট্রাসেলুলার সিগন্যাল ট্রান্সডাকশন প্রক্রিয়াগুলির সূচনার জন্য গুরুত্বপূর্ণ বলে প্রমাণিত হয়েছে। বিকাশের সময় আর. ই. টি সিগন্যালের ভূমিকা জি. ডি. এন. এফ, জি. এফ. আর. এ1 বা আর. ই. টি প্রোটিনের অভাবযুক্ত ইঁদুর নিজেই কিডনি এবং আন্ত্রিক স্নায়ুতন্ত্রের বিকাশে গুরুতর ত্রুটি প্রদর্শন করে। এটি আর. ই. টি সিগন্যাল ট্রান্সডাকশনকে স্বাভাবিক কিডনি এবং আন্ত্রিক স্নায়ুতন্ত্রের বিকাশের মূল চাবিকাঠি হিসাবে বোঝায়। ক্লিনিক্যাল প্রাসঙ্গিকতা এই জিনে কমপক্ষে 26টি রোগ সৃষ্টিকারী মিউটেশন আবিষ্কৃত হয়েছে। আর. ই. টি-তে সক্রিয় পয়েন্ট মিউটেশন বংশগত ক্যান্সার সিন্ড্রোমের জন্ম দিতে পারে যা মাল্টিপল এন্ডোক্রাইন নিওপ্লাসিয়া টাইপ 2 (এম. ই. এন 2) নামে পরিচিত। ক্লিনিকাল উপস্থাপনার উপর ভিত্তি করে তিনটি উপপ্রকার রয়েছেঃ মেন 2এ, মেন 2বি এবং ফ্যামিলিয়াল মেডুলারি থাইরয়েড কার্সিনোমা (এফএমটিসি)। বিন্দু রূপান্তরের অবস্থান এবং রোগের ফেনোটাইপের মধ্যে একটি উচ্চ মাত্রার সম্পর্ক রয়েছে। ক্রোমোজোমাল পুনর্বিন্যাস যা একটি ফিউশন জিন তৈরি করে, যার ফলে আরইটি প্রোটিনের সি-টার্মিনাল অঞ্চলটি অন্য প্রোটিনের এন-টার্মিনাল অংশের সাথে মিলিত হয়, এটি আরইটি কাইনেসের গঠনমূলক সক্রিয়করণের দিকেও পরিচালিত করতে পারে। এই ধরনের পুনর্বিন্যাস প্রাথমিকভাবে প্যাপিলারি থাইরয়েড কার্সিনোমা (পিটিসি)-এর সাথে যুক্ত যেখানে তারা 10-20% ক্ষেত্রে প্রতিনিধিত্ব করে এবং অ-ছোট কোষ ফুসফুসের ক্যান্সার (এনএসসিএলসি) যেখানে তারা 2 শতাংশ ক্ষেত্রে প্রতিনিধিত্ব করে। সাহিত্যে বেশ কয়েকটি ফিউশন অংশীদার বর্ণনা করা হয়েছে এবং উভয় ধরনের ক্যান্সারের মধ্যে সবচেয়ে সাধারণগুলির মধ্যে রয়েছে কেআইএফ5বি, সিসিডিসি6 এবং এনসিওএ4। যদিও ক্যাবোজান্টিনিব বা ভ্যান্ডেটানিবের মতো পুরানো মাল্টিকিনেজ ইনহিবিটারগুলি আরইটি-চালিত ম্যালিগন্যান্সিকে লক্ষ্য করার ক্ষেত্রে পরিমিত কার্যকারিতা দেখিয়েছে, নতুন সিলেক্টিভ ইনহিবিটারগুলি (যেমন সেলপারক্যাটিনিব এবং প্রালসেটিনিব) মিউটেশন এবং ফিউশন উভয় ক্ষেত্রেই উল্লেখযোগ্য ক্রিয়াকলাপ দেখিয়েছে। সেলপারক্যাটিনিব অধ্যয়নরত লিব্রেটো-001 পরীক্ষার ফলাফলগুলি পূর্বে চিকিত্সা করা আর. ই. টি-পজিটিভ এন. এস. সি. এল. সি-তে 17.5 মাস এবং আর. ই. টি-পজিটিভ থাইরয়েড ক্যান্সারের জন্য 22 মাস অগ্রগতি-মুক্ত বেঁচে থাকার ইঙ্গিত দেয়, যা 2020 সালের মে মাসে এই উভয় লক্ষণের জন্য এফ. ডি. এ অনুমোদনকে প্ররোচিত করে। টিপিএক্স-0046 সহ আরও বেশ কয়েকটি নির্বাচিত আরইটি ইনহিবিটার বিকাশের অধীনে রয়েছে, যা আরইটি এবং এসআরসি-র একটি ম্যাক্রোসাইক্লিক ইনহিবিটার যা বর্তমান ইনহিবিটারগুলিকে প্রতিরোধ প্রদানকারী মিউটেশনগুলিকে বাধা দেওয়ার উদ্দেশ্যে। রোগ সংক্রান্ত তথ্যভাণ্ডার ইউটা বিশ্ববিদ্যালয়ের আর. ই. টি জিন বৈকল্পিক তথ্যভাণ্ডার, এম. ই. এন2-এ জড়িত 166টি মিউটেশন চিহ্নিত করে (নভেম্বর 2014 অনুযায়ী)। আর. ই. টি প্রোটো-অনকোজিনের মিথস্ক্রিয়া ডি. ও. কে1, ডি. ও. কে5, জি. ডি. এন. এফ ফ্যামিলি রিসেপ্টর আলফা 1, জি. আর. বি10, জি. আর. বি7, জি. আর. বি2, এস. এইচ. সি1 এবং এস. টি. এ. টি3-এর সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া করতে দেখা গেছে। একাধিক এন্ডোক্রাইন নিওপ্লাসিয়া টাইপ 2 টাইরোসিন কাইনেজ রিসেপ্টরগুলিতে জিনরিভিউ/এনসিবিআই/এনআইএইচ/ইউডাব্লু এন্ট্রি সম্পর্কিত বাহ্যিক লিঙ্কগুলি আরও পড়ুন