Varespladib
ভেরেস্প্ল্যাডিব হল সিক্রেটরি ফসফোলিপেজ এ2 (এস. পি. এল. এ2)-এর আই. আই. এ, ভি এবং এক্স আইসোফর্মের একটি প্রতিরোধক। অণুটি প্রদাহের আরাকিডোনিক অ্যাসিড পথের প্রথম ধাপে ব্যাঘাত ঘটিয়ে একটি প্রদাহরোধী এজেন্ট হিসাবে কাজ করে। 2006 থেকে 2012 সাল পর্যন্ত, তীব্র করোনারি সিন্ড্রোম এবং তীব্র বুকের সিন্ড্রোম সহ বেশ কয়েকটি প্রদাহজনক রোগের সম্ভাব্য থেরাপি হিসাবে অ্যানথেরা ফার্মাসিউটিক্যালস দ্বারা ভারস্প্ল্যাডিব সক্রিয় তদন্তের অধীনে ছিল। অপর্যাপ্ত কার্যকারিতার কারণে 2012 সালের মার্চ মাসে বিচার স্থগিত করা হয়। নির্বাচিত এস. পি. এল. এ. 2 ইনহিবিটর ভেরেস্প্ল্যাডিব (ক্রোমোজেনিক পরীক্ষায় আই. সি. 50 মান <আই. ডি. 1> এম. ইউ. এম, মোল ভগ্নাংশ <আই. ডি. 3>) ভিস্তা-16 র্যান্ডমাইজড ক্লিনিকাল ট্রায়ালে (<আই. ডি. 2> আইডেন্টিফায়ারঃ এন. সি. টি01130246) অধ্যয়ন করা হয়েছিল এবং ফলাফল 2014 সালে প্রকাশিত হয়েছিল। এই পরিবেশে ভেরেস্প্ল্যাডিব দ্বারা এস. পি. এল. এ. 2 প্রতিরোধ সম্ভাব্য ক্ষতিকারক বলে মনে হয়েছিল এবং এইভাবে তীব্র করোনারি সিন্ড্রোম থেকে প্রতিকূল কার্ডিওভাসকুলার ফলাফল হ্রাস করার জন্য একটি দরকারী কৌশল নয়। 2016 সাল থেকে, বৈজ্ঞানিক গবেষণা বিভিন্ন ধরনের ইন ভিট্রো এবং ইন ভিভো মডেল ব্যবহার করে সাপের বিষের বিষাক্ত পদার্থের প্রতিরোধক হিসাবে ভারেসপ্ল্যাডিবের ব্যবহারের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করেছে। ভেরেস্প্ল্যাডিব সাপের বিষ পি. এল. এ2-এর উপর একটি উল্লেখযোগ্য প্রতিরোধমূলক প্রভাব দেখিয়েছে যা এটিকে সাপের কামড়ের বিষ চিকিত্সার ক্ষেত্রে সম্ভাব্য প্রথম সারির ড্রাগ প্রার্থী করে তোলে। 2019 সালে, মার্কিন খাদ্য ও ওষুধ প্রশাসন (এফ. ডি. এ) সাপের কামড়ের চিকিৎসার সম্ভাবনার জন্য ভেরেস্প্ল্যাডিব অনাথ ওষুধের মর্যাদা প্রদান করে। ভার্সপ্লাডিব মিথাইল মূলত এলি লিলি অ্যান্ড কোম্পানি এবং শিয়োনোগি অ্যান্ড কোম্পানি লিমিটেড দ্বারা যৌথভাবে তৈরি করা হয়েছিল এবং 2006 সালে অ্যানথেরা ফার্মাসিউটিক্যালস দ্বারা অধিগ্রহণ করা হয়েছিল। দ্বিতীয় পর্যায়ের একটি গবেষণায় নির্বাচিত এস. পি. এল. এ. 2 প্রতিরোধের পাশাপাশি পরিসংখ্যানগতভাবে উল্লেখযোগ্য প্রদাহরোধী প্রতিক্রিয়া এবং এল. ডি. এল কোলেস্টেরলের মাত্রা হ্রাস করা হয়েছে। করোনারি ধমনী রোগে আক্রান্ত রোগীদের উপর পরিচালিত আরও দুটি দ্বিতীয় পর্যায়ের পরীক্ষায় দেখা গেছে যে এস. পি. এল. এ2 এবং এল. ডি. এল কোলেস্টেরলের মাত্রা, পাশাপাশি সি-প্রতিক্রিয়াশীল প্রোটিন (সি. আর. পি) এবং অন্যান্য প্রদাহজনক বায়োমার্কার উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে। কোলেস্টেরল হ্রাসকারী স্ট্যাটিন থেরাপির সাথে একত্রে দেওয়া হলে ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল এলডিএল এবং প্রদাহজনক বায়োমার্কারের মাত্রা আরও হ্রাস করতে দেখা গেছে। 2010 সালে, এসিএস আক্রান্ত ব্যক্তিদের মধ্যে ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইলের সাথে স্বল্পমেয়াদী চিকিত্সার নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা মূল্যায়নের জন্য ভিস্তা-16 নামে একটি তৃতীয় পর্যায়ের গবেষণা শুরু করা হয়েছিল। অপর্যাপ্ত কার্যকারিতার কারণে 2012 সালের মার্চ মাসে বিচার স্থগিত করা হয়। 18ই নভেম্বর, 2013-এ, ভিস্তা-16 গবেষণায় মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন এবং কার্ডিওভাসকুলার মৃত্যুর সংমিশ্রণ, মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন এবং স্ট্রোকের অতিরিক্ত রিপোর্ট করা হয়েছিল। সাপের বিষের প্রতিষেধক হিসাবে এর কার্যকারিতা সম্পর্কে প্রথম প্রতিবেদন আসে 2016 সাল থেকে। মৌখিক জৈব উপলব্ধতার কারণে এটি সাপের কামড়ের বিষক্রিয়ার জন্য একটি সম্ভাব্য প্রথম সারির ক্ষেত্র-চিকিৎসা হিসাবে বিবেচিত হয়, যা সুনির্দিষ্ট চিকিৎসা যত্নের বিধানের আগে প্রয়োগ করা যেতে পারে। ওরাল ভেরেস্প্ল্যাডিব ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল (এ-2002, পূর্বে এলওয়াই333013 এবং এস-3013 নামেও পরিচিত) একটি সিক্রেটরি ফসফোলিপেজ এ2 (এস. পি. এল. এ2) ইনহিবিটার যা আগে অ্যানথেরা ফার্মাসিউটিক্যালস দ্বারা অ্যাকিউট করোনারি সিনড্রোমের (এ. সি. এস) চিকিৎসা হিসাবে বিকাশ করা হয়েছিল। ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল হল ভেরেস্প্ল্যাডিব অণুর একটি মৌখিক জৈব উপলভ্য প্রোড্রাগ। 2006 থেকে 2012 সাল পর্যন্ত, তীব্র করোনারি সিন্ড্রোম সহ বেশ কয়েকটি প্রদাহজনক রোগের সম্ভাব্য চিকিৎসা হিসাবে অ্যানথেরা ফার্মাসিউটিক্যালস দ্বারা ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল সক্রিয় তদন্তের অধীনে ছিল। 2012 সালের মার্চ মাসে অ্যান্থেরা একটি স্বাধীন ডেটা সেফটি মনিটরিং বোর্ডের সুপারিশ অনুযায়ী ভেরেসপ্ল্যাডিবের আরও তদন্ত বন্ধ করে দেয়। ভেরেস্প্ল্যাডিব এবং ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইলকে সাপের বিষের নিরপেক্ষকরণে কার্যকর অণু হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল এবং পরীক্ষামূলক মূল্যায়নের অধীনে রয়েছে। ইন্ট্রাভেনাস ভেরেস্প্ল্যাডিব ভেরেস্প্ল্যাডিব সোডিয়াম (এ-001, পূর্বে এলওয়াই315920 এবং এস-5920 নামেও পরিচিত) হল ভেরেস্প্ল্যাডিবের একটি সোডিয়াম লবণ যা ইন্ট্রাভেনাস ডেলিভারির জন্য ডিজাইন করা হয়েছে। সিকল-সেল রোগে আক্রান্ত রোগীদের মৃত্যুর প্রধান কারণ অ্যাকিউট চেস্ট সিনড্রোম (এসিএস) প্রতিরোধের জন্য অ্যান্থেরা ফার্মাসিউটিক্যালস দ্বারা এটি একটি প্রদাহরোধী এস. পি. এল. এ2 প্রতিরোধক হিসাবে মূল্যায়ন করা হয়েছিল। এসিএস পর্বের আগে এবং সময় সিকল-সেল রোগীদের মধ্যে এস. পি. এল. এ2-এর উচ্চতর সিরাম মাত্রা লক্ষ্য করা গেছে। এস. পি. এল. এ2-এর মাত্রায় এই গভীর উচ্চতা স্থির অবস্থায় সিকল-সেল রোগীদের মধ্যে বা ভাসো-চূড়ান্ত সংকটের সময় বা নিউমোনিয়ার মতো শ্বাসযন্ত্রের রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে লক্ষ্য করা যায় না। সিরাম এস. পি. এল. এ. 2 মাত্রা হ্রাস, উদাহরণস্বরূপ রক্ত সঞ্চালনের মাধ্যমে, এ. সি. এস-এর ঝুঁকি হ্রাস করে, যা পরামর্শ দেয় যে এস. পি. এল. এ. 2 এ. সি. এস-এর সূচনায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। অ্যান্থেরা ফার্মাসিউটিক্যালস 2006 সালে লিলি এবং শিয়োনোগির কাছ থেকে ভেরেস্প্ল্যাডিব সোডিয়াম অর্জন করে। 2007 সালে, মার্কিন খাদ্য ও ওষুধ প্রশাসন (এফ. ডি. এ) সিকল-সেল রোগে আক্রান্ত রোগীদের চিকিৎসার সম্ভাবনার জন্য ভেরেস্প্ল্যাডিব সোডিয়াম অনাথ ওষুধের মর্যাদা প্রদান করে, যা পরে প্রত্যাহার করা হয়। 2009 সালে, অ্যান্থেরা ফার্মাসিউটিক্যালস এসিএসের ঝুঁকিতে সিকল সেল রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের মধ্যে ভেরেস্প্ল্যাডিব সোডিয়ামের একটি দ্বিতীয় পর্যায়ের গবেষণা সম্পন্ন করে। সাপের বিষের উপর প্রতিরোধমূলক প্রভাব স্থানীয় টিস্যুর ক্ষতি করতে পারে, যার মধ্যে শোথ, রক্তক্ষরণ, মায়োনেক্রোসিস এবং অঙ্গ ব্যর্থতা সহ সিস্টেমিক বিষাক্ত প্রতিক্রিয়া রয়েছে। সাপের বিষের বিষাক্ততা প্রতিরোধ সম্পর্কিত একটি প্রাথমিক প্রতিবেদনে, ভেরেস্প্ল্যাডিব এবং এর মৌখিকভাবে জৈব উপলভ্য প্রোড্রাগ মিথাইল-ভেরেস্প্ল্যাডিব (এলওয়াই333013) ছয়টি মহাদেশ থেকে 28 ধরনের এসভিপিএলএ2-এর শক্তিশালী প্রতিরোধ দেখিয়েছে। ভেরেস্প্ল্যাডিব চিকিৎসা সাপের বিষ পি. এল. এ2-এর উপর ইন ভিট্রো এবং ইন ভিভো উভয় ক্ষেত্রেই উল্লেখযোগ্য প্রতিরোধমূলক প্রভাব ফেলে। একটি প্রাণী মডেলে ডি. আকটস, এ. হ্যালিস, এন. আত্রা এবং বি. মাল্টিসিঙ্কাস দ্বারা শুরু হওয়া রক্তক্ষরণ এবং মায়োনেক্রোসিস ভেরেস্প্ল্যাডিব দ্বারা উল্লেখযোগ্যভাবে বিপরীত হয়েছিল। উপরন্তু, গ্যাস্ট্রোকনিমিয়াস পেশীর শোথও হ্রাস পেয়েছিল। এস. পি. এল. এ2 ইনহিবিটর, এল. ওয়াই315920 (ভেরেস্প্ল্যাডিব সোডিয়াম), এবং এর মৌখিকভাবে জৈব উপলভ্য প্রোড্রাগ, এল. ওয়াই333013 (ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল) একটি পোরসিন প্রাণী মডেলে এম. ফুলভিয়াস দ্বারা পরীক্ষামূলক এনভেনমিংয়ের পরে প্রাণহানির প্রতিরোধে অত্যন্ত কার্যকর ছিল। সাপের বিষের কিছু বিষাক্ত পদার্থ এনজাইম বলে বিবেচনা করে, কম আণবিক ওজনের এনজাইম ইনহিবিটারগুলির অনুসন্ধান যা সাপের কামড়ের পরে অবিলম্বে নিরাপদে পরিচালিত হতে পারে যা বিজ্ঞানীদের ভারসপ্লাডিবের উপর পুনরায় দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। কাঠামোগত গ্রুপ I (সিউডেক্সিন) এবং II (ক্রোটক্সিন বি এবং মায়োটক্সিন I)-এর তিনটি বিচ্ছিন্ন পি. এল. এ 2 টক্সিনের (বিশ্বের বিভিন্ন অঞ্চলে পাওয়া চিকিৎসাগতভাবে গুরুত্বপূর্ণ সাপ থেকে) উৎসেচক এবং বিষাক্ত ক্রিয়াকলাপকে নিরপেক্ষ করার ক্ষমতা মূল্যায়ন করা হয়েছিল। প্রাপ্ত ফলাফলগুলি দেখায় যে ভারেসপ্ল্যাডিব কাঠামোগত গ্রুপ I (সিউডেক্সিন) এবং II (মায়োটক্সিন-I এবং ক্রোটক্সিন বি) উভয়ের বিশুদ্ধ পিএলএ2-এর ইন ভিট্রো সাইটোটক্সিক এবং ইন ভিভো মায়োটক্সিক ক্রিয়াকলাপগুলিকে নিরপেক্ষ করতে সক্ষম হয়েছিল, তবে আরও বিশদ বিশ্লেষণ প্রয়োজন। ভারেসপ্ল্যাডিব সাপের বিষ পি. এল. এ2-সদৃশ প্রোটিনের (এম. জে. টি. এক্স-2) অ-উৎসেচক মায়োটক্সিক ক্রিয়াকলাপকেও কার্যকরভাবে বাধা দেয়। এমজেটিএক্স-2 টক্সিনের সাথে ভেরেস্প্ল্যাডিবের সহ-স্ফটিকীকরণ থেকে জানা যায় যে যৌগটি প্রোটিনের একটি হাইড্রোফোবিক চ্যানেলের সাথে আবদ্ধ হয়। এই ধরনের মিথস্ক্রিয়া ফ্যাটি অ্যাসিডের বন্ধনকে বাধা দেয়, এইভাবে টক্সিনের অ্যালোস্টেরিক সক্রিয়করণকে বাধা দেয়। এর ফলে টক্সিন কোষের ঝিল্লিকে ব্যাহত করার ক্ষমতা হারায়। 2019 সালে, মার্কিন খাদ্য ও ওষুধ প্রশাসন (এফ. ডি. এ) সাপের কামড়ের চিকিৎসার সম্ভাবনার জন্য ভেরেস্প্ল্যাডিব অনাথ ওষুধের মর্যাদা প্রদান করে। প্রক্রিয়া প্রোড্রাগ অ্যাক্টিভেশন ভেরেসপ্ল্যাডিব মিথাইল, ভেরেসপ্ল্যাডিবের বিপরীতে, মৌখিকভাবে জৈব উপলভ্য এবং জিআই ট্র্যাক্ট থেকে শোষণের পরে, এটি সক্রিয় অণু-ভেরেসপ্ল্যাডিবে দ্রুত এস্টার হাইড্রোলাইসিসের মধ্য দিয়ে যায়। এস. পি. এল. এ. 2 প্রতিরোধ কার্ডিওভাসকুলার রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে এস. পি. এল. এ. 2-এর মাত্রা বৃদ্ধি লক্ষ্য করা গেছে এবং ভাস্কুলার প্রদাহকে উৎসাহিত করে তীব্র এবং দীর্ঘস্থায়ী উভয় রোগের প্রকাশ ঘটাতে পারে। এস. পি. এল. এ2-এর প্লাজমার মাত্রা এমন রোগীদের মধ্যে করোনারি ঘটনার পূর্বাভাস দিতে পারে যারা সম্প্রতি এ. সি. এস-এ ভুগছেন এবং সেইসাথে যাদের স্থিতিশীল করোনারি ধমনী রোগ রয়েছে। উপরন্তু, এস. পি. এল. এ. 2 লাইপোপ্রোটিন, বিশেষত লো-ডেনসিটি লাইপোপ্রোটিন (এল. ডি. এল) এবং তাদের রিসেপ্টরগুলিকে পুনর্নির্মাণ করে, যা শরীর থেকে কোলেস্টেরল অপসারণের জন্য দায়ী। এই পুনর্নির্মাণের ফলে ধমনী প্রাচীরে এলডিএল এবং কোলেস্টেরলের জমা বৃদ্ধি হতে পারে। দীর্ঘস্থায়ী ভাস্কুলার প্রদাহের সংমিশ্রণে, এই জমা এথেরোস্ক্লেরোসিসের দিকে পরিচালিত করে। ভেরেস্প্ল্যাডিব এস. পি. এল. এ2-এর আই. আই. এ, ভি এবং এক্স আইসোফর্মগুলিকে প্রদাহ কমাতে, লিপিডের মাত্রা কমাতে এবং সংশোধন করতে এবং সি-প্রতিক্রিয়াশীল প্রোটিন (সি. আর. পি) এবং ইন্টারলিউকিন-6 (আই. এল-6)-এর মাত্রা কমাতে বাধা দেয়, যা প্রদাহের উভয় সূচক। সাপের বিষের প্রতিষেধক ক্রিয়াকলাপ এস. পি. এল. এ2 সাপের বিষেও উপস্থিত থাকে এবং তাদের বিষাক্ততার সাথে জড়িত। এটি সাপের কামড়ের বিষক্রিয়া থেকে অসুস্থতা এবং মৃত্যুর ক্ষেত্রে ভূমিকা পালন করে, প্ররোচিত কোষের লিসিসকে ট্রিগার করে, হেমোস্ট্যাসিস ব্যাহত করে এবং অক্সিজেন পরিবহন হ্রাস করে, পাশাপাশি মায়োটক্সিসিটি এবং নিউরোটক্সিসিটি যা পক্ষাঘাতের কারণ হতে পারে। ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল, সেইসাথে ভেরেস্প্ল্যাডিব, সাপের বিষের এস. পি. এল. এ2-এর প্রতিরোধক হিসাবে পাওয়া গেছে। ভেরেস্প্ল্যাডিব মিথাইল ভেরেস্প্ল্যাডিবের চেয়ে কম শক্তিশালী ছিল। উভয়ই ছয়টি মহাদেশ থেকে উদ্ভূত বিভিন্ন সাপের বিষের বিস্তৃত বর্ণালীর বিরুদ্ধে কার্যকলাপ দেখিয়েছিল। তারা ইঁদুরদের নিউরোটক্সিসিটি এবং হেমোস্ট্যাটিক বিষাক্ততা থেকে রক্ষা করে, যা বিষধর প্রাণীদের বেঁচে থাকার হার বাড়ায়। ভেরেস্প্ল্যাডিব সাপের বিষের পি. এল. এ2-সদৃশ প্রোটিনের (এম. জে. টি. এক্স-2) অ-উৎসেচক মায়োটক্সিক ক্রিয়াকলাপকে কার্যকরভাবে প্রতিরোধ করে। এম. জে. টি. এক্স-2 টক্সিনের (পি. ডি. বি কোডঃ 6 পি. ডব্লিউ. এইচ) সাথে ভেরেস্প্ল্যাডিবের সহ-স্ফটিকীকরণ থেকে জানা যায় যে ওষুধটি প্রোটিনের একটি হাইড্রোফোবিক চ্যানেলের সাথে আবদ্ধ হয়। এটি ফ্যাটি অ্যাসিডগুলিকে সেখানে বাঁধতে বাধা দেয়, এইভাবে টক্সিনের অ্যালোস্টেরিক সক্রিয়করণকে বাধা দেয়, যার ফলে কোষের ঝিল্লিগুলিকে ব্যাহত করার ক্ষমতা হ্রাস পায়। তথ্যসূত্র বাইরের লিঙ্ক ভার্সপ্লাডিব মিথাইল Anthera.com ভার্সপ্লাডিব সোডিয়ামে Anthera.com ভার্সপ্লাডিব মিথাইল ফেজ III স্টাডিতে ClinicalTrials.gov ভার্সপ্লাডিব সোডিয়াম ফেজ II স্টাডিতে ClinicalTrials.gov ট্রিপ্টামাইনস কার্বক্সামাইডস কার্বক্সিলিক অ্যাসিডে