Integrated stress response
সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়া হল ইউক্যারিওটিক কোষে সংরক্ষিত একটি সেলুলার স্ট্রেস প্রতিক্রিয়া যা প্রোটিন সংশ্লেষণকে হ্রাস করে এবং অভ্যন্তরীণ বা পরিবেশগত চাপের প্রতিক্রিয়ায় নির্দিষ্ট জিনগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে। পটভূমি বাহ্যিক বা অভ্যন্তরীণ অবস্থার কারণে একটি কোষের মধ্যে সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়া শুরু হতে পারে। বাহ্যিক কারণগুলির মধ্যে রয়েছে হাইপোক্সিয়া, অ্যামিনো অ্যাসিডের অভাব, গ্লুকোজের অভাব, ভাইরাল সংক্রমণ এবং অক্সিডেন্টের উপস্থিতি। প্রধান অভ্যন্তরীণ কারণ হল অনাবৃত প্রোটিনের সঞ্চয়ের কারণে এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেস। এটিও দেখা গেছে যে অনকোজিন সক্রিয়করণের কারণে সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়া ট্রিগার হতে পারে। সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়া হয় জিনগুলির অভিব্যক্তি ঘটাবে যা চাপপূর্ণ অবস্থার কারণে কোষে ক্ষতির সমাধান করে, অথবা এটি অ্যাপোপটোসিসের দিকে পরিচালিত করে এমন ঘটনাগুলির একটি ক্যাসকেড সৃষ্টি করবে, যা ঘটে যখন কোষটিকে হোমিওস্ট্যাসিসে ফিরিয়ে আনা যায় না। ই. আই. এফ. 2 প্রোটিন জটিল স্ট্রেস সিগন্যাল প্রোটিন কাইনেসের কারণ হতে পারে, যা ই. আই. এফ-2 কাইনেস নামে পরিচিত, ট্রান্সলেশন ইনিশিয়েশন ফ্যাক্টর 2 (ই. আই. এফ 2) নামে একটি প্রোটিন কমপ্লেক্সের α সাবইউনিটকে ফসফোরিলেট করতে পারে, যার ফলে জিন এ. টি. এফ 4 চালু হয়, যা জিন অভিব্যক্তিকে আরও প্রভাবিত করবে। ই. আই. এফ2 তিনটি উপ-একক নিয়ে গঠিতঃ ই. আই. এফ2α, ই. আই. এফ2β এবং ই. আই. এফ2γ। ই. আই. এফ2এ-তে দুটি বাঁধাই সাইট রয়েছে, একটি ফসফোরিলেশনের জন্য এবং একটি আর. এন. এ বাঁধাইয়ের জন্য। কাইনেসগুলি α সাবইউনিটে ফসফোরিলেট সেরিন 51-এ কাজ করে, যা একটি বিপরীতমুখী ক্রিয়া। স্বাভাবিক অবস্থার সম্মুখীন একটি কোষে, ই. আই. এফ. 2 এম. আর. এন. এ অনুবাদের সূচনা এবং এ. ইউ. জি স্টার্ট কোডনকে চিনতে সহায়তা করে। যাইহোক, একবার ইআইএফ2α ফসফরিলেটেড হয়ে গেলে, কমপ্লেক্সের ক্রিয়াকলাপ হ্রাস পায়, যার ফলে এটিএফ4 জিনের অভিব্যক্তি প্রচার করার সময় অনুবাদ সূচনা এবং প্রোটিন সংশ্লেষণ হ্রাস পায়। প্রোটিন কাইনেস চারটি পরিচিত স্তন্যপায়ী প্রোটিন কাইনেস রয়েছে যা ফসফোরিলেট ইআইএফ2α, যার মধ্যে রয়েছে পিকেআর-এর মতো ইআর কাইনেস (পিইআরকে, ইআইএফ2একে3), হেম-নিয়ন্ত্রিত ইআইএফ2α কাইনেস (এইচআরআই, ইআইএফ2একে1), সাধারণ নিয়ন্ত্রণ অ-বিষণ্নতা 2 (জিসিএন2, ইআইএফ2একে4) এবং ডাবল স্ট্র্যান্ডেড আরএনএ নির্ভর প্রোটিন কাইনেস (পিকেআর, ইআইএফ2একে2)। পার্ক পার্ক (EIF2AK3 জিন দ্বারা মানুষের মধ্যে এনকোড করা) মূলত এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেসের প্রতি সাড়া দেয় এবং সক্রিয়করণের দুটি পদ্ধতি রয়েছে। এই কাইনেসের একটি অনন্য লুমিনাল ডোমেন রয়েছে যা সক্রিয়করণে ভূমিকা পালন করে। সক্রিয়করণের ধ্রুপদী মডেলে বলা হয়েছে যে লুমিনাল ডোমেনটি সাধারণত 78-কেডিএ গ্লুকোজ-নিয়ন্ত্রিত প্রোটিনের (জিআরপি78) সাথে আবদ্ধ থাকে। একবার উন্মুক্ত প্রোটিন তৈরি হয়ে গেলে, জিআরপি78 লুমিনাল ডোমেন থেকে বিচ্ছিন্ন হয়ে যায়। এর ফলে পিইআরকে ডাইমেরাইজ হয়, যার ফলে অটোফসফোরাইলেশন এবং অ্যাক্টিভেশন হয়। সক্রিয় পি. ই. আর. কে কাইনেজ তারপর ফসফোরিলেট ই. আই. এফ2α ঘটাবে, যার ফলে বিভিন্ন ঘটনা ঘটবে। সুতরাং, এই কাইনেজ সক্রিয়করণ নির্ভর করে এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামে অনাবৃত প্রোটিনের সমষ্টির উপর। প্রোটো-অনকোজিন এমওয়াইসি-র ক্রিয়াকলাপের প্রতিক্রিয়ায় পিইআরকে সক্রিয় হতেও দেখা গেছে। এই সক্রিয়করণ এটিএফ 4 অভিব্যক্তি সৃষ্টি করে, যার ফলে টিউমারজেনেসিস এবং কোষীয় রূপান্তর ঘটে। এইচ. আর. আই এইচ. আর. আই (মানুষের মধ্যে ই. আই. এফ2এ. কে1 জিন দ্বারা এনকোড করা) অটোফসফোরিলেট এবং সক্রিয় করার জন্য ডাইমেরাইজ করে। এই সক্রিয়করণ হিমের উপস্থিতির উপর নির্ভরশীল। এইচ. আর. আই-এর দুটি ডোমেন রয়েছে যার সাথে হেম আবদ্ধ হতে পারে, যার মধ্যে একটি এন-টার্মিনাস এবং একটি কাইনেজ সন্নিবেশ ডোমেনে রয়েছে। হিমের উপস্থিতির ফলে এইচ. আর. আই-এর মনোমারগুলির মধ্যে একটি ডাইসালফাইড বন্ধন তৈরি হয়, যার ফলে একটি নিষ্ক্রিয় ডাইমারের কাঠামো তৈরি হয়। তবে, হেম অনুপস্থিত থাকলে, এইচ. আর. আই মনোমাররা অ-সমযোজী মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে একটি সক্রিয় ডাইমার গঠন করে। অতএব, এই কাইনেজ সক্রিয়করণ হিমের ঘাটতির উপর নির্ভর করে। হিট শক, অসমোটিক স্ট্রেস এবং প্রোটিয়াজোম ইনহিবিশনের মতো অন্যান্য চাপের কারণেও এইচ. আর. আই সক্রিয়করণ ঘটতে পারে। এই চাপ সৃষ্টিকারীগুলির প্রতিক্রিয়ায় এইচ. আর. আই-এর সক্রিয়করণ হিমের উপর নির্ভর করে না, বরং দুটি হিট শক প্রোটিনের (এইচ. এস. পি. 90 এবং এইচ. এস. পি. 70) সাহায্যের উপর নির্ভর করে। এইচ. আর. আই প্রধানত লোহিত রক্তকণিকার অগ্রদূতগুলিতে পাওয়া যায় এবং এরিথ্রোপয়েসিসের সময় বৃদ্ধি লক্ষ্য করা গেছে। GCN2 GCN2 (EIF2AK4 জিন দ্বারা মানুষের মধ্যে এনকোড করা) অ্যামিনো অ্যাসিড বঞ্চনার ফলে সক্রিয় হয়। এই সক্রিয়করণ সম্পর্কিত প্রক্রিয়াগুলি এখনও গবেষণা করা হচ্ছে; তবে, খামিরের একটি প্রক্রিয়া অধ্যয়ন করা হয়েছে। এটি লক্ষ্য করা গেছে যে জিসিএন2 চার্জবিহীন/ডিঅ্যাসিলেটেড টিআরএনএ-র সাথে আবদ্ধ হয় যা একটি গঠনমূলক পরিবর্তন ঘটায়, যার ফলে ডাইমেরাইজেশন হয়। ডাইমেরাইজেশন তারপর অটোফসফোরাইলেশন এবং সক্রিয়করণের কারণ হয়। অন্যান্য চাপ সৃষ্টিকারীগুলিও জিসিএন2 সক্রিয় করে বলে জানা গেছে। গ্লুকোজ বঞ্চিত টিউমার কোষে জিসিএন2 সক্রিয়করণ লক্ষ্য করা গেছে, যদিও এটি প্রস্তাব করা হয়েছিল যে এটি একটি পরোক্ষ প্রভাব ছিল কারণ কোষগুলি বিকল্প শক্তির উৎস হিসাবে অ্যামিনো অ্যাসিড ব্যবহার করে। মাউস ভ্রূণের ফাইব্রোব্লাস্ট কোষ এবং মানব কেরাটিনোসাইটগুলিতে, ইউভি আলোর সংস্পর্শে আসার কারণে জিসিএন 2 সক্রিয় হয়েছিল। এই সক্রিয়করণের পথগুলির জন্য আরও গবেষণার প্রয়োজন, যদিও জিসিএন2 এবং টিআরএনএ-র মধ্যে আন্তঃসংযোগ সহ একাধিক মডেলের প্রস্তাব দেওয়া হয়েছে। পিকেআর পিকেআর (ইআইএফ2একে2 জিন দ্বারা মানুষের মধ্যে এনকোড করা) সক্রিয়করণ মূলত একটি ভাইরাল সংক্রমণের সময় ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড আরএনএ-র উপস্থিতির উপর নির্ভরশীল। ডি. এস. আর. এন. এ পি. কে. আর-কে ডাইমার তৈরি করে, যার ফলে অটোফসফোরাইলেশন এবং অ্যাক্টিভেশন হয়। একবার সক্রিয় হয়ে গেলে, পিকেআর ইআইএফ2α-কে ফসফোরিলেট করবে যার ফলে ভাইরাল এবং হোস্ট প্রোটিন সংশ্লেষণ বাধাগ্রস্ত হয়। পিকেআর-এর সক্রিয়করণের কারণ হওয়া অন্যান্য চাপের মধ্যে রয়েছে জারণ চাপ, এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম চাপ, বৃদ্ধির কারণের অভাব এবং ব্যাকটেরিয়া সংক্রমণ। অ্যাপোপটোসিসের প্রথম দিকে ক্যাসপেস ক্রিয়াকলাপও পিকেআর-এর সক্রিয়করণকে ট্রিগার করতে দেখা গেছে। যাইহোক, এই চাপ সৃষ্টিকারীগুলি ভিন্ন যে তারা ডি. এস. আর. এন. এ ব্যবহার না করেই পিকেআর সক্রিয় করে। এটিএফ 4 যখন কোনও কোষ চাপপূর্ণ অবস্থার শিকার হয়, তখন এটিএফ 4 জিন প্রকাশ পায়। এটিএফ4 ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরের অনেকগুলি বিভিন্ন প্রোটিন সহ ডাইমার গঠনের ক্ষমতা রয়েছে যা জিন অভিব্যক্তি এবং কোষের ভাগ্যকে প্রভাবিত করে। এটিএফ4 সি/ইবিপি-এটিএফ রেসপন্স এলিমেন্ট (কেয়ার) সিকোয়েন্সের সাথে আবদ্ধ হয় যা স্ট্রেস-রেসপন্সিভ জিনের প্রতিলিপি বাড়ানোর জন্য একসাথে কাজ করে। যাইহোক, অ্যামিনো অ্যাসিড অনাহারে থাকার সময়, ক্রমগুলি পরিবর্তে অ্যামিনো অ্যাসিড প্রতিক্রিয়া উপাদান হিসাবে কাজ করবে। এটিএফ4 হোমোডিমার বা হেটেরোডাইমার গঠন করে অন্যান্য ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যেমন সিএইচওপি এবং এটিএফ3-এর সঙ্গে একসঙ্গে কাজ করবে, যার ফলে অসংখ্য পর্যবেক্ষিত প্রভাব দেখা যাবে। এটিএফ4 যে প্রোটিনগুলির সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া করে তা সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়ার সময় কোষের ফলাফল নির্ধারণ করে। উদাহরণস্বরূপ, এটিএফ 4 এবং এটিএফ 3 চাপপূর্ণ অবস্থার পরে কোষের অভ্যন্তরে হোমিওস্ট্যাসিস স্থাপন করতে কাজ করে। অন্যদিকে, এটিএফ4 এবং সিএইচওপি কোষের মৃত্যুকে প্ররোচিত করার পাশাপাশি অ্যামিনো অ্যাসিড জৈব সংশ্লেষণ, পরিবহন এবং বিপাকীয় প্রক্রিয়াগুলি নিয়ন্ত্রণ করতে একসাথে কাজ করে। একটি লিউসিন জিপার ডোমেনের (বি. জেড. আই. পি) উপস্থিতি এ. টি. এফ 4-কে অন্যান্য অনেক প্রোটিনের সাথে একসাথে কাজ করার অনুমতি দেয়, এইভাবে বিভিন্ন ধরনের চাপের জন্য নির্দিষ্ট প্রতিক্রিয়া তৈরি করে। যখন কোনও কোষ হাইপোক্সিয়ার চাপের মধ্যে দিয়ে যাচ্ছে, তখন এটিএফ4 তার প্রতিলিপিগত ক্রিয়াকলাপ হ্রাস করতে পিএইচডি1 এবং পিএইচডি3-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করবে। উপরন্তু, যখন কোনও কোষ অ্যামিনো অ্যাসিড অনাহার বা এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেসের মধ্য দিয়ে যায়, তখন টিআরআইপি3 ক্রিয়াকলাপ হ্রাস করতে এটিএফ 4-এর সাথেও যোগাযোগ করে। এটিএফ4 এবং স্ট্রেস-রেসপন্স প্রোটিন এক্সপ্রেশনের একটি ফলাফল হল অটোফাগির ইন্ডাকশন। এই প্রক্রিয়া চলাকালীন, কোষটি অটোফ্যাগোসোম বা ডাবল মেমব্রেনেড ভেসিকল গঠন করে, যা পুরো কোষ জুড়ে উপাদান পরিবহনের অনুমতি দেয়। এই অটোফ্যাগোসোমগুলি হোমিওস্ট্যাসিস বজায় রাখার জন্য কোষের প্রচেষ্টায় অপ্রয়োজনীয় অর্গানেল এবং প্রোটিনের পাশাপাশি ক্ষতিগ্রস্ত বা ক্ষতিকারক উপাদান বহন করতে পারে। সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়ার সমাপ্তি সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়া বন্ধ করার জন্য, ই. আই. এফ2α-এর ডিফসফোরাইলেশন প্রয়োজন। প্রোটিন ফসফেটেজ 1 কমপ্লেক্স (পিপি1) ইআইএফ2α-এর ডিফসফোরিলেশনে সহায়তা করে। এই কমপ্লেক্সে একটি পিপি1 অনুঘটক উপ-ইউনিটের পাশাপাশি দুটি নিয়ন্ত্রক উপ-ইউনিট রয়েছে। এই কমপ্লেক্সটি দুটি প্রোটিন দ্বারা নেতিবাচকভাবে নিয়ন্ত্রিত হয়ঃ গ্রোথ অ্যারেস্ট এবং ডিএনএ ড্যামেজ-ইনডিউসিবল প্রোটিন (জিএডিডি34), যা পিপিপি1আর15এ নামেও পরিচিত, অথবা ইআইএফ2α ফসফোরিলেশন (সিআরইপি)-এর গঠনমূলক দমনকারী, যা পিপিপি1আর15বি নামেও পরিচিত। সিআরইপি স্বাভাবিক অবস্থায় কোষে ইআইএফ2α ফসফোরিলেশনের মাত্রা কম রাখতে কাজ করে। জিএডিডি34 এটিএফ4-এর প্রতিক্রিয়ায় উৎপাদিত হয় এবং ইআইএফ2α-এর ডিফসফোরাইলেশন বাড়াতে কাজ করে। EIF2α-এর ডিফসফোরাইলেশন স্বাভাবিক প্রোটিন সংশ্লেষণ এবং সেলুলার ফাংশন ফিরে আসে। যাইহোক, ই. আই. এফ2α-এর ডিফসফোরাইলেশন এমন ক্ষেত্রে মৃত্যু-প্ররোচিত প্রোটিন উৎপাদনে সহায়তা করতে পারে যেখানে কোষটি এতটাই মারাত্মকভাবে ক্ষতিগ্রস্ত হয় যে স্বাভাবিক কার্যকারিতা পুনরুদ্ধার করা যায় না। সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়াকে প্রভাবিত করে এমন রূপান্তরগুলি সমন্বিত চাপ প্রতিক্রিয়ার কার্যকারিতাকে প্রভাবিত করে যা কোষের উপর দুর্বল প্রভাব ফেলতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, এটিএফ 4 জিনের অভাবযুক্ত কোষগুলি চাপের প্রতিক্রিয়ায় সঠিক জিন অভিব্যক্তি প্রকাশ করতে অক্ষম। এর ফলে কোষগুলি অ্যামিনো অ্যাসিড পরিবহন, গ্লুটাথিয়ন জৈব সংশ্লেষণ এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেস প্রতিরোধের সমস্যা প্রদর্শন করে। যখন কোনও মিউটেশন পিইআরকে-এর কার্যকারিতাকে বাধা দেয়, তখন কোষটি এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামের চাপ অনুভব করলে অন্তঃসত্ত্বা পারক্সাইড জমা হয়। পি. ই. আর. কে-এর অভাব রয়েছে এমন ইঁদুর এবং মানুষের মধ্যে, উচ্চ এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম চাপের মধ্য দিয়ে যাওয়া সিক্রেটরি কোষগুলির ধ্বংস লক্ষ্য করা গেছে। আরও দেখুন আইএসআরআইবি, ইন্টিগ্রেটেড স্ট্রেস রেসপন্স ইনহিবিটর রেফারেন্স সেলুলার প্রসেস ইউক্যারিওট বায়োলজি জিন এক্সপ্রেশন প্রোটিন