Genome instability
জিনোম অস্থিতিশীলতা (এছাড়াও জেনেটিক অস্থিতিশীলতা বা জিনোমিক অস্থিতিশীলতা) একটি সেলুলার বংশের জিনোমের মধ্যে মিউটেশনের একটি উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি বোঝায়। এই রূপান্তরগুলির মধ্যে নিউক্লিক অ্যাসিড সিকোয়েন্স, ক্রোমোজোমাল পুনর্বিন্যাস বা অ্যানিপ্লয়েডির পরিবর্তন অন্তর্ভুক্ত থাকতে পারে। ব্যাকটেরিয়ায় জিনোমের অস্থিরতা দেখা দেয়। বহুকোষী জীবের মধ্যে জিনোম অস্থিরতা কার্সিনোজেনেসিসের কেন্দ্রবিন্দু, এবং মানুষের মধ্যে এটি অ্যামায়োট্রফিক ল্যাটেরাল স্ক্লেরোসিস বা নিউরোমাসকুলার রোগ মায়োটোনিক ডিস্ট্রফির মতো কিছু নিউরোডিজেনারেটিভ রোগেরও একটি কারণ। জিনোম অস্থিতিশীলতার উৎসগুলি সম্প্রতি ব্যাখ্যা করা শুরু হয়েছে। বাহ্যিকভাবে সৃষ্ট ডিএনএ ক্ষতির একটি উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি জিনোম অস্থিতিশীলতার একটি উৎস হতে পারে কারণ ডিএনএ ক্ষতি মেরামতের ক্ষতি বা ত্রুটির পরে ভুল ট্রান্সলেশন ডিএনএ সংশ্লেষণের কারণ হতে পারে, যার ফলে মিউটেশন হতে পারে। জিনোম অস্থিতিশীলতার আরেকটি উৎস হতে পারে ডিএনএ মেরামত জিনের অভিব্যক্তিতে এপিজেনেটিক বা মিউটেশনাল হ্রাস। যেহেতু অন্তঃসত্ত্বা (বিপাকীয় কারণে সৃষ্ট) ডি. এন. এ ক্ষতি খুব ঘন ঘন হয়, মানব কোষের জিনোমে দিনে গড়ে 60,000 বারের বেশি ঘটে, তাই যে কোনও হ্রাসকৃত ডি. এন. এ মেরামত সম্ভবত জিনোম অস্থিতিশীলতার একটি গুরুত্বপূর্ণ উৎস। সাধারণ জিনোম পরিস্থিতি সাধারণত, একটি প্রদত্ত প্রজাতির (উদ্ভিদ বা প্রাণী) কোনও ব্যক্তির সমস্ত কোষ ক্রোমোজোমের একটি ধ্রুবক সংখ্যা দেখায়, যা এই প্রজাতিটিকে সংজ্ঞায়িত করে ক্যারিওটাইপ নামে পরিচিত (বিভিন্ন জীবের ক্রোমোজোমের সংখ্যার তালিকাও দেখুন), যদিও কিছু প্রজাতি খুব উচ্চ ক্যারিওটাইপিক পরিবর্তনশীলতা উপস্থাপন করে। মানুষের মধ্যে, জিনোমের প্রোটিন কোডিং অঞ্চলের মধ্যে একটি অ্যামিনো অ্যাসিডকে পরিবর্তন করে এমন মিউটেশন প্রতি প্রজন্ম গড়ে মাত্র 0.35 (প্রতি প্রজন্মের একটিরও কম মিউটেটেড প্রোটিন) ঘটে। কখনও কখনও, একটি স্থিতিশীল ক্যারিওটাইপ সহ একটি প্রজাতিতে, ক্রোমোজোমের স্বাভাবিক সংখ্যা পরিবর্তন করে এমন এলোমেলো বৈচিত্র্য দেখা যেতে পারে। অন্যান্য ক্ষেত্রে, কাঠামোগত পরিবর্তন রয়েছে (যেমন, ক্রোমোসোমাল ট্রান্সলোকেশন, মুছে ফেলা) যা আদর্শ ক্রোমোসোমাল পরিপূরককে পরিবর্তন করে। এই ক্ষেত্রে, এটি নির্দেশিত হয় যে আক্রান্ত জীবটি জিনোম অস্থিতিশীলতা (এছাড়াও জিনগত অস্থিতিশীলতা, বা এমনকি ক্রোমোসোমিক অস্থিতিশীলতা) উপস্থাপন করে। জিনোম অস্থিতিশীলতার প্রক্রিয়াটি প্রায়শই অ্যানিপ্লয়েডির পরিস্থিতির দিকে পরিচালিত করে, যেখানে কোষগুলি একটি ক্রোমোসোমিক সংখ্যা উপস্থাপন করে যা প্রজাতির স্বাভাবিক পরিপূরকের চেয়ে বেশি বা কম হয়। জিনোম অস্থিতিশীলতার কারণ ডিএনএ প্রতিলিপি ত্রুটি কোষ চক্রে, ডিএনএ সাধারণত প্রতিলিপির সময় সবচেয়ে বেশি ঝুঁকিপূর্ণ। প্রতিলিপিটিকে অবশ্যই বাঁধা প্রোটিন দিয়ে ক্রোমাটিনকে শক্তভাবে ক্ষত করার মতো বাধাগুলি নেভিগেট করতে সক্ষম হতে হবে, একক এবং ডাবল স্ট্রেন্ডেড ব্রেক যা প্রতিলিপি কাঁটাচামচ বন্ধ করে দিতে পারে। প্রতিরূপের প্রতিটি প্রোটিন বা উৎসেচককে অবশ্যই তার কার্যকারিতা ভালভাবে সম্পাদন করতে হবে যাতে ডি. এন. এ-র একটি নিখুঁত অনুলিপি তৈরি হয়। ডি. এন. এ পলিমারেজ বা ডি. এন. এ লিগাজের মতো প্রোটিনের রূপান্তরগুলি প্রতিলিপির ক্ষতি করতে পারে এবং স্বতঃস্ফূর্ত ক্রোমোজোমাল বিনিময়ের দিকে পরিচালিত করতে পারে। টেল1 এবং মেক1 (মানুষের মধ্যে এটিআর, এটিএম)-এর মতো প্রোটিনগুলি একক এবং ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ব্রেকগুলি সনাক্ত করতে পারে এবং এর পতন রোধ করার জন্য প্রতিলিপি কাঁটাচামচকে স্থিতিশীল করতে আরএমআর3 হেলিকেসের মতো উপাদানগুলি নিয়োগ করতে পারে। টেল1, এমইসি1 এবং আরএমআর3 হেলিকেসে মিউটেশনের ফলে ক্রোমোজোমাল রিকম্বিনেশনের উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি ঘটে। এটিআর বিশেষত ইউভি ক্ষতির ফলে স্থগিত প্রতিলিপি কাঁটাচামচ এবং একক-আটকে থাকা বিরতির প্রতি সাড়া দেয় যখন এটিএম সরাসরি ডাবল-আটকে থাকা বিরতির প্রতি সাড়া দেয়। এই প্রোটিনগুলি ফসফরিলেটিং সিএইচকে1 এবং সিএইচকে2 দ্বারা ডিএনএ বিরতি স্থির না হওয়া পর্যন্ত দেরী প্রতিলিপির উত্সের আগুনকে বাধা দিয়ে মাইটোসিসে অগ্রগতি রোধ করে, যার ফলস্বরূপ একটি সংকেত ক্যাসকেড এস-পর্যায়ে কোষকে গ্রেপ্তার করে। একক স্ট্রেন্ডেড বিরতির জন্য, বিরতির অবস্থান পর্যন্ত প্রতিলিপি তৈরি হয়, তারপরে অন্য স্ট্র্যান্ডটি একটি ডাবল স্ট্রেন্ডেড বিরতি তৈরি করার জন্য নিক করা হয়, যা তারপরে ব্রেক ইনডিউসড রেপ্লিকেশন বা হোমোলোগাস রিকম্বিনেশন দ্বারা সিস্টার ক্রোমাটিডকে ত্রুটি-মুক্ত টেমপ্লেট হিসাবে ব্যবহার করে মেরামত করা যেতে পারে। এস-ফেজ চেকপয়েন্ট ছাড়াও, জি1 এবং জি2 চেকপয়েন্টগুলি অস্থায়ী ডিএনএ ক্ষতির জন্য রয়েছে যা ইউভি ক্ষতির মতো মিউটাজেন দ্বারা সৃষ্ট হতে পারে। একটি উদাহরণ হল স্যাকারোমাইসেস পম্প জিন রেড9 যা বিকিরণ দ্বারা সৃষ্ট ডিএনএ ক্ষতির উপস্থিতিতে এস/জি2 পর্যায়ের শেষের দিকে কোষগুলিকে আটক করে। ত্রুটিযুক্ত রেড 9 সহ খামির কোষগুলি বিকিরণের পরে আটকাতে ব্যর্থ হয়, কোষ বিভাজন অব্যাহত রাখে এবং দ্রুত মারা যায়; বন্য-ধরনের রেড 9 সহ কোষগুলি এস/জি 2 পর্যায়ের শেষের দিকে সফলভাবে গ্রেপ্তার হয় এবং কার্যকর থাকে। গ্রেপ্তার হওয়া কোষগুলি এস/জি 2 পর্যায়ে বর্ধিত সময়ের কারণে বেঁচে থাকতে সক্ষম হয়েছিল যা ডিএনএ মেরামতের এনজাইমগুলিকে সম্পূর্ণরূপে কাজ করার অনুমতি দেয়। ভঙ্গুর স্থান জিনোমে হটস্পট রয়েছে যেখানে ডিএনএ সংশ্লেষণ প্রতিরোধের পরে ডিএনএ সিকোয়েন্স ফাঁক এবং ভাঙার প্রবণতা থাকে যেমন পূর্বোক্ত চেকপয়েন্ট অ্যারেস্টে। এই স্থানগুলিকে ভঙ্গুর স্থান বলা হয় এবং বেশিরভাগ স্তন্যপায়ী জিনোমে প্রাকৃতিকভাবে উপস্থিত হিসাবে সাধারণত ঘটতে পারে বা ডিএনএ-পুনরাবৃত্তি সম্প্রসারণের মতো মিউটেশনের ফলে খুব কমই ঘটতে পারে। বিরল ভঙ্গুর স্থানগুলি জেনেটিক রোগের কারণ হতে পারে যেমন ভঙ্গুর এক্স মেন্টাল রিটার্ডেশন সিন্ড্রোম, মায়োটোনিক ডিস্ট্রফি, ফ্রেডরিখ অ্যাটাক্সিয়া এবং হান্টিংটনের রোগ, যার বেশিরভাগই ডিএনএ, আরএনএ বা প্রোটিন স্তরে পুনরাবৃত্তির সম্প্রসারণের কারণে ঘটে। যদিও, আপাতদৃষ্টিতে ক্ষতিকারক, এই সাধারণ ভঙ্গুর স্থানগুলি খামির এবং ব্যাকটেরিয়া পর্যন্ত সংরক্ষিত থাকে। এই সর্বব্যাপী স্থানগুলি ট্রাইনিউক্লিওটাইড পুনরাবৃত্তি দ্বারা চিহ্নিত করা হয়, সাধারণত সিজিজি, সিএজি, জিএএ এবং জিসিএন। এই ট্রাইনিউক্লিওটাইড পুনরাবৃত্তি হেয়ারপিনে পরিণত হতে পারে, যার ফলে প্রতিলিপি তৈরি করা কঠিন হয়ে পড়ে। প্রতিলিপির চাপের মধ্যে, যেমন ত্রুটিপূর্ণ যন্ত্রপাতি বা আরও ডিএনএ ক্ষতি, এই ভঙ্গুর স্থানগুলিতে ডিএনএ বিরতি এবং ফাঁক তৈরি হতে পারে। মেরামত হিসাবে একটি বোন ক্রোমাটিড ব্যবহার করা কোনও নির্বোধ ব্যাকআপ নয় কারণ এন এবং এন + 1 পুনরাবৃত্তির আশেপাশের ডিএনএ তথ্য কার্যত একই, যার ফলে অনুলিপি সংখ্যার বৈচিত্র্য ঘটে। উদাহরণস্বরূপ, সি. জি. জি-র 16তম অনুলিপিটি সিস্টার ক্রোমাটিডে সি. জি. জি-র 13তম অনুলিপিতে ম্যাপ করা যেতে পারে কারণ পার্শ্ববর্তী ডি. এন. এ উভয়ই সি. জি. জি. সি. জি. জি., যা চূড়ান্ত ডি. এন. এ ক্রমে সি. জি. জি-র 3টি অতিরিক্ত অনুলিপির দিকে পরিচালিত করে। ট্রান্সক্রিপশন-সম্পর্কিত অস্থিতিশীলতা ই. কোলাই এবং স্যাকারোমাইসেস পম্পে উভয় ক্ষেত্রেই, ট্রান্সক্রিপশন সাইটগুলিতে পুনর্মিলন এবং রূপান্তরের হার বেশি থাকে। কোডিং বা অ-প্রতিলিপি স্ট্র্যান্ড টেমপ্লেট স্ট্র্যান্ডের চেয়ে বেশি মিউটেশন জমা করে। এর কারণ হল ট্রান্সক্রিপশন চলাকালীন কোডিং স্ট্র্যান্ডটি এককভাবে আটকে থাকে, যা রাসায়নিকভাবে ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএর চেয়ে বেশি অস্থির। প্রতিলিপি দীর্ঘায়িত হওয়ার সময়, একটি দীর্ঘায়িত আর. এন. এ পলিমারেজের পিছনে সুপারকয়েলিং ঘটতে পারে, যার ফলে একক-আটকে থাকা বিরতি হতে পারে। যখন কোডিং স্ট্র্যান্ডটি একক-আটকে থাকে, তখন এটি নিজের সাথে সংকরিত হতে পারে, ডিএনএ গৌণ কাঠামো তৈরি করে যা প্রতিলিপিকে আপস করতে পারে। ই. কোলিতে, ফ্রিডরিখের অ্যাটাক্সিয়ায় পাওয়া জি. এ. এ ট্রিপলগুলি প্রতিলিপি করার চেষ্টা করার সময়, ফলস্বরূপ আর. এন. এ এবং টেমপ্লেট স্ট্র্যান্ড বিভিন্ন পুনরাবৃত্তির মধ্যে অসামঞ্জস্যপূর্ণ লুপ তৈরি করতে পারে, কোডিং স্ট্র্যান্ডের পরিপূরক অংশটি তার নিজস্ব লুপ গঠনের জন্য উপলব্ধ রাখে যা প্রতিলিপিকে বাধা দেয়। উপরন্তু, ডি. এন. এ-র প্রতিলিপি এবং ডি. এন. এ-র প্রতিলিপি সাময়িকভাবে স্বাধীন নয়; এগুলি একই সময়ে ঘটতে পারে এবং প্রতিলিপি কাঁটাচামচ এবং আর. এন. এ পলিমারেজ কমপ্লেক্সের মধ্যে সংঘর্ষের কারণ হতে পারে। এস. সেরেভিসিয়ায়, আরআরএম3 হেলিকেজ ইস্ট জিনোমের অত্যন্ত প্রতিলিপি করা জিনে পাওয়া যায়, যা উপরে বর্ণিত হিসাবে একটি স্থির প্রতিলিপি কাঁটাচামচকে স্থিতিশীল করার জন্য নিয়োগ করা হয়। এর থেকে বোঝা যায় যে প্রতিলিপি প্রতিলিপির ক্ষেত্রে একটি বাধা, যা অপরিশোধিত প্রতিলিপি কাঁটাচামচ এবং প্রতিলিপি শুরুর স্থানের মধ্যে স্বল্প দূরত্ব জুড়ে ক্রোমাটিনে চাপ বাড়িয়ে দিতে পারে, যা সম্ভাব্যভাবে একক-আটকে থাকা ডিএনএ ভাঙার কারণ হতে পারে। ইস্ট-এ, প্রোটিনগুলি ট্রান্সক্রিপশন ইউনিটের 3 '-এ বাধা হিসাবে কাজ করে যাতে ডিএনএ প্রতিলিপি কাঁটার আরও ভ্রমণ রোধ করা যায়। জিনগত পরিবর্তনশীলতা বৃদ্ধি জিনোমের কিছু অংশে, বেঁচে থাকার জন্য পরিবর্তনশীলতা অপরিহার্য। এরকম একটি স্থান হল আইজি জিন। একটি প্রাক-বি কোষে, অঞ্চলটি সমস্ত ভি, ডি এবং জে বিভাগ নিয়ে গঠিত। বি কোষের বিকাশের সময়, একটি নির্দিষ্ট ভি, ডি এবং জে বিভাগকে চূড়ান্ত জিন গঠনের জন্য একসঙ্গে বিভক্ত করার জন্য বেছে নেওয়া হয়, যা আরএজি1 এবং আরএজি2 পুনঃসংযোগ দ্বারা অনুঘটকিত হয়। সক্রিয়করণ-প্ররোচিত সাইটিডাইন ডিমিনেজ (এইড) তারপর সাইটিডাইনকে ইউরাসিলে রূপান্তরিত করে। ইউরাসিল সাধারণত ডি. এন. এ-তে থাকে না, এবং এইভাবে বেসটি এক্সসাইজ করা হয় এবং নিকটি একটি ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ব্রেকে রূপান্তরিত হয় যা নন-হোমোলোগাস এন্ড জয়েনিং (এন. এইচ. ই. জে) দ্বারা মেরামত করা হয়। এই পদ্ধতিটি খুব ত্রুটি-প্রবণ এবং সোম্যাটিক হাইপারমিউটেশনের দিকে পরিচালিত করে। সংক্রমণের বিরুদ্ধে স্তন্যপায়ী প্রাণীর বেঁচে থাকা নিশ্চিত করতে এই জিনোমিক অস্থিতিশীলতা অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ। ভি, ডি, জে পুনঃসংযোগ লক্ষ লক্ষ অনন্য বি-সেল রিসেপ্টর নিশ্চিত করতে পারে; তবে, এন. এইচ. ই. জে দ্বারা এলোমেলো মেরামত বৈচিত্র্য প্রবর্তন করে যা একটি রিসেপ্টর তৈরি করতে পারে যা অ্যান্টিজেনের সাথে উচ্চতর সাদৃশ্যের সাথে আবদ্ধ হতে পারে। নিউরোনাল এবং নিউরোমাসকুলার রোগে প্রায় 200টি স্নায়বিক এবং স্নায়বিক ব্যাধিগুলির মধ্যে 15টির ডিএনএ মেরামতের পথ বা অত্যধিক জিনোটক্সিক অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের মধ্যে কোনও একটিতে উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত বা অর্জিত ত্রুটির সাথে স্পষ্ট যোগসূত্র রয়েছে। এর মধ্যে পাঁচটি (জেরোডার্মা পিগমেন্টোসাম, ককেইন সিন্ড্রোম, ট্রাইকোথিওডিস্ট্রোফি, ডাউনস সিন্ড্রোম এবং ট্রিপল-এ সিন্ড্রোম) ডিএনএ নিউক্লিওটাইড এক্সসিশন মেরামতের পথে একটি ত্রুটি রয়েছে। সিক্স (অ্যাক্সোনাল নিউরোপ্যাথি-1 সহ স্পিনোসেরেবেলার অ্যাটাক্সিয়া, হান্টিংটনের রোগ, আলঝাইমার রোগ, পার্কিনসন রোগ, ডাউনস সিনড্রোম এবং অ্যামায়োট্রফিক ল্যাটারাল স্ক্লেরোসিস) বর্ধিত জারণ চাপ এবং ডিএনএর ক্ষতি পরিচালনা করতে বেস এক্সসিশন মেরামতের পথের অক্ষমতার ফলে ঘটে বলে মনে হয়। এর মধ্যে চারটি (হান্টিংটনের রোগ, বিভিন্ন স্পিনোসেরেবেলার অ্যাটাক্সিয়াস, ফ্রিডরিচের অ্যাটাক্সিয়া এবং মায়োটোনিক ডিস্ট্রফি টাইপ 1 এবং 2) প্রায়শই ডিএনএ-তে পুনরাবৃত্তির ক্রমের একটি অস্বাভাবিক সম্প্রসারণ থাকে, সম্ভবত জিনোম অস্থিতিশীলতার জন্য দায়ী। চারটি (অ্যাটাক্সিয়া-টেলেঞ্জিয়েকটাসিয়া, অ্যাটাক্সিয়া-টেলেঞ্জিয়েকটাসিয়া-সদৃশ ব্যাধি, নিজমেগেন ব্রেকেজ সিন্ড্রোম এবং আলঝেইমার রোগ) ডিএনএ ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক মেরামতের সাথে জড়িত জিনের ত্রুটিপূর্ণ। সামগ্রিকভাবে, মনে হয় যে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস মস্তিষ্কে জিনোমিক অস্থিতিশীলতার একটি প্রধান কারণ। একটি নির্দিষ্ট স্নায়বিক রোগের উদ্ভব হয় যখন একটি পথ যা সাধারণত জারণ চাপ প্রতিরোধ করে তার অভাব হয়, অথবা একটি ডিএনএ মেরামতের পথ যা সাধারণত জারণ চাপ দ্বারা সৃষ্ট ক্ষতি মেরামত করে তার অভাব হয়। ক্যান্সারে, রূপান্তরের আগে বা তার ফলস্বরূপ জিনোম অস্থিরতা দেখা দিতে পারে। জিনোম অস্থিতিশীলতা বলতে ডি. এন. এ বা ক্রোমোজোমের অতিরিক্ত অনুলিপি জমা হওয়া, ক্রোমোজোম স্থানান্তর, ক্রোমোজোম বিপরীতকরণ, ক্রোমোজোম মুছে ফেলা, ডি. এন. এ-তে একক-স্ট্র্যান্ড বিরতি, ডি. এন. এ-তে ডাবল-স্ট্র্যান্ড বিরতি, ডি. এন. এ ডাবল হেলিক্সে বিদেশী পদার্থের আন্তঃসংযোগ বা ডি. এন. এ তৃতীয় কাঠামোর কোনও অস্বাভাবিক পরিবর্তনকে বোঝাতে পারে যা ডি. এন. এ-র ক্ষতি বা জিনের মিসএক্সপ্রেশনের কারণ হতে পারে। জিনোম অস্থিতিশীলতার পরিস্থিতি (পাশাপাশি অ্যানিপ্লয়েডি) ক্যান্সার কোষে সাধারণ এবং এগুলি এই কোষগুলির জন্য একটি "বৈশিষ্ট্য" হিসাবে বিবেচিত হয়। এই ঘটনাগুলির অপ্রত্যাশিত প্রকৃতিও টিউমার কোষগুলির মধ্যে পর্যবেক্ষণ করা বৈচিত্র্যের একটি প্রধান অবদানকারী। বর্তমানে এটি স্বীকৃত যে বিক্ষিপ্ত টিউমার (অ-পারিবারিক টিউমার) বেশ কয়েকটি জিনগত ত্রুটি জমা হওয়ার কারণে উদ্ভূত হয়। স্তন বা বৃহদন্ত্রের গড় ক্যান্সারে প্রায় 60 থেকে 70 টি প্রোটিন পরিবর্তনকারী মিউটেশন থাকতে পারে, যার মধ্যে প্রায় 3 বা 4 টি "ড্রাইভার" মিউটেশন হতে পারে এবং অবশিষ্টগুলি "প্যাসেঞ্জার" মিউটেশন হতে পারে যে কোনও জেনেটিক বা এপিজেনেটিক ক্ষত যা মিউটেশনের হার বাড়ায় তার ফলস্বরূপ নতুন মিউটেশন অর্জনে বৃদ্ধি ঘটবে, তারপরে টিউমার হওয়ার সম্ভাবনা বৃদ্ধি পাবে। টিউমারোজেনেসিস প্রক্রিয়া চলাকালীন, এটি জানা যায় যে ডিপ্লয়েড কোষগুলি জিনোম অখণ্ডতা (তত্ত্বাবধায়ক জিন) বজায় রাখার জন্য দায়ী জিনের পাশাপাশি সরাসরি সেলুলার বিস্তার (গেটকিপার জিন) নিয়ন্ত্রণকারী জিনের মধ্যে মিউটেশন অর্জন করে। জেনেটিক অস্থিতিশীলতা ডিএনএ মেরামতের ঘাটতি, বা ক্রোমোজোমের ক্ষতি বা লাভের কারণে বা বড় আকারের ক্রোমোজোমাল পুনর্গঠনের কারণে উদ্ভূত হতে পারে। জেনেটিক স্থিতিশীলতা হারানো টিউমারের বিকাশকে সমর্থন করবে, কারণ এটি পরিবেশ দ্বারা নির্বাচিত হতে পারে এমন মিউট্যান্টের প্রজন্মকে সমর্থন করে। টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের ডিএনএ মেরামতের পথের উপর একটি প্রতিরোধমূলক প্রভাব রয়েছে যা জিনোমিক অস্থিতিশীলতায় অবদান রাখে, যা টিউমারের বেঁচে থাকা, বিস্তার এবং ম্যালিগন্যান্ট রূপান্তরকে উৎসাহিত করে। ক্যান্সার ছাড়া মিউটেশনের কম ফ্রিকোয়েন্সি মানব জিনোমের প্রোটিন কোডিং অঞ্চল, যা সম্মিলিতভাবে এক্সোম নামে পরিচিত, মোট জিনোমের মাত্র 1.5% গঠন করে। উপরে উল্লিখিত হিসাবে, সাধারণত মানুষের মধ্যে প্রতি প্রজন্মের (পিতামাতা থেকে শিশু) এক্সোমে গড়ে 0.35 টি মিউটেশন থাকে। পুরো জিনোমে (অ-প্রোটিন কোডিং অঞ্চল সহ) মানুষের মধ্যে প্রতি প্রজন্মের মধ্যে মাত্র 70টি নতুন মিউটেশন রয়েছে। ক্যান্সারে মিউটেশনের কারণ ক্যান্সারে মিউটেশনের সম্ভাব্য প্রধান অন্তর্নিহিত কারণ হল ডি. এন. এ ক্ষতি। উদাহরণস্বরূপ, ফুসফুসের ক্যান্সারের ক্ষেত্রে, ডিএনএ ক্ষতি বহির্জাগতিক জিনোটক্সিক তামাকের ধোঁয়ায় এজেন্টদের দ্বারা ঘটে (যেমন। অ্যাক্রোলিন, ফর্মালডিহাইড, অ্যাক্রিলোনিট্রাইল, 1,3-বিউটাডাইন, অ্যাসিটালডিহাইড, ইথিলিন অক্সাইড এবং আইসোপ্রিন)। অন্তঃসত্ত্বা (বিপাকীয় কারণে সৃষ্ট) ডি. এন. এ ক্ষতিও খুব ঘন ঘন হয়, যা মানব কোষের জিনোমে দিনে গড়ে 60,000 বারের বেশি ঘটে (ডি. এন. এ ক্ষতি (প্রাকৃতিকভাবে ঘটে যাওয়া) দেখুন)। ভুল ট্রান্সলেশন সংশ্লেষণ বা ভুল ডি. এন. এ মেরামতের মাধ্যমে বাহ্যিক এবং অন্তঃসত্ত্বা কারণে সৃষ্ট ক্ষতিগুলি রূপান্তরিত হতে পারে (যেমন। অ-সমজাতীয় শেষ যোগদান দ্বারা)। উপরন্তু, ডিএনএ ক্ষতি ডিএনএ মেরামতের সময় এপিজেনেটিক পরিবর্তনের জন্ম দিতে পারে। মিউটেশন এবং এপিজেনেটিক পরিবর্তন (এপিমিউটেশন) উভয়ই ক্যান্সারের অগ্রগতিতে অবদান রাখতে পারে। ক্যান্সারে খুব ঘন ঘন মিউটেশন যেমন উপরে উল্লেখ করা হয়েছে, ক্যান্সারের এক্সোম (প্রোটিন কোডিং অঞ্চল)-এ প্রায় 3 বা 4 টি ড্রাইভার মিউটেশন এবং 60 জন যাত্রী মিউটেশন ঘটে। যাইহোক, ডিএনএর অ-প্রোটিন-কোডিং অঞ্চলে অনেক বেশি সংখ্যক মিউটেশন ঘটে। একটি স্তন ক্যান্সার টিস্যু নমুনার পুরো জিনোমে ডিএনএ সিকোয়েন্স মিউটেশনের গড় সংখ্যা প্রায় 20,000। একটি গড় মেলানোমা টিস্যু নমুনায় (যেখানে মেলানোমার উচ্চতর এক্সোম মিউটেশন ফ্রিকোয়েন্সি থাকে) ডিএনএ সিকোয়েন্স মিউটেশনের মোট সংখ্যা প্রায় 80,000। ক্যান্সারে মিউটেশনের উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সির কারণ ক্যান্সারের মধ্যে মোট জিনোমে মিউটেশনের উচ্চ ফ্রিকোয়েন্সি থেকে বোঝা যায় যে, প্রায়শই, একটি প্রাথমিক কার্সিনোজেনিক পরিবর্তন ডিএনএ মেরামতের অভাব হতে পারে। ডি. এন. এ অসামঞ্জস্যপূর্ণ মেরামত বা সমজাতীয় পুনঃসংযুক্ত ডি. এন. এ মেরামতের ক্ষেত্রে ত্রুটিযুক্ত কোষে রূপান্তর হার উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পায় (কখনও কখনও 100 গুণ)। এছাড়াও, ডিএনএ মেরামত জিন বি. এল. এম-এ ত্রুটিযুক্ত মানুষের মধ্যে ক্রোমোজোমাল পুনর্বিন্যাস এবং অ্যানিপ্লয়েডি বৃদ্ধি। ডি. এন. এ মেরামতের ঘাটতি নিজেই ডি. এন. এ ক্ষতির সঞ্চয়ের অনুমতি দিতে পারে এবং সেই ক্ষতির কিছু অতীত ত্রুটি-প্রবণ ট্রান্সলেশন সংশ্লেষণ মিউটেশনের জন্ম দিতে পারে। উপরন্তু, এই সঞ্চিত ডিএনএ ক্ষতির ত্রুটিপূর্ণ মেরামত এপিজেনেটিক পরিবর্তন বা এপিমিউটেশনের জন্ম দিতে পারে। যদিও ডিএনএ মেরামত জিনের একটি মিউটেশন বা এপিমিউটেশন নিজেই একটি নির্বাচিত সুবিধা প্রদান করবে না, এই ধরনের মেরামতের ত্রুটি একটি কোষে যাত্রী হিসাবে বহন করা যেতে পারে যখন কোষটি একটি অতিরিক্ত মিউটেশন/এপিমিউটেশন অর্জন করে যা একটি বিস্তারমূলক সুবিধা প্রদান করে। এই ধরনের কোষগুলি, প্রলিফারেটিভ সুবিধা এবং এক বা একাধিক ডিএনএ মেরামতের ত্রুটি (খুব বেশি মিউটেশনের হার সৃষ্টি করে) উভয়ই সহ, সম্ভবত ক্যান্সারে প্রায়শই দেখা 20,000 থেকে 80,000 মোট জিনোম মিউটেশনের জন্ম দেয়। ক্যান্সারে ডি. এন. এ মেরামতের ঘাটতি দৈহিক কোষে, ডি. এন. এ মেরামতের ঘাটতি কখনও কখনও ডি. এন. এ মেরামত জিনের রূপান্তর দ্বারা উদ্ভূত হয়, তবে প্রায়শই ডি. এন. এ মেরামত জিনের অভিব্যক্তিতে এপিজেনেটিক হ্রাসের কারণে হয়। এইভাবে, 113টি কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের একটি ক্রমানুসারে, ডিএনএ মেরামত জিন এমজিএমটি-তে মাত্র চারটি সোমাটিক মিসসেন্স মিউটেশন ছিল, যেখানে এই ক্যান্সারগুলির বেশিরভাগই এমজিএমটি প্রবর্তক অঞ্চলের মিথাইলেশনের কারণে এমজিএমটি অভিব্যক্তি হ্রাস করেছিল। এপিজেনেটিক্স নিবন্ধে তালিকাভুক্ত পাঁচটি প্রতিবেদন ("ক্যান্সারে ডিএনএ মেরামত এপিজেনেটিক্স" বিভাগটি দেখুন) প্রমাণ উপস্থাপন করেছে যে এমজিএমটি প্রবর্তক অঞ্চলের মিথাইলেশনের কারণে কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের 40 শতাংশ থেকে 90 শতাংশের মধ্যে এমজিএমটি অভিব্যক্তি হ্রাস পেয়েছে। একইভাবে, অসঙ্গতিপূর্ণ মেরামতের ঘাটতি এবং ডিএনএ মেরামতের জিন পিএমএস2 এক্সপ্রেশনের অভাব হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের 119টি ক্ষেত্রে, পিএমএস2 জিনের মিউটেশনের কারণে 6টিতে পিএমএস2-এর ঘাটতি ছিল, যেখানে 103টি ক্ষেত্রে পিএমএস2 এক্সপ্রেশনের ঘাটতি ছিল কারণ এর পেয়ারিং পার্টনার এমএলএইচ1 প্রবর্তক মিথাইলেশনের কারণে দমন করা হয়েছিল (এমএলএইচ1-এর অনুপস্থিতিতে পিএমএস2 প্রোটিন অস্থির)। পিএমএস2 এক্সপ্রেশন হ্রাসের অন্যান্য 10টি ঘটনা সম্ভবত মাইক্রোআরএনএ, এমআইআর-155-এর এপিজেনেটিক অতিরিক্ত এক্সপ্রেশনের কারণে হয়েছিল, যা এমএলএইচ1-কে ডাউন-রেগুলেট করে। ক্যান্সার এপিজেনেটিক্সে (বিভাগ দেখুন ডিএনএ মেরামত জিনের এপিমিউটেশনের ফ্রিকোয়েন্সি), বিক্ষিপ্ত ক্যান্সারে ডিএনএ মেরামত জিনের মধ্যে পাওয়া এপিজেনেটিক ঘাটতির একটি আংশিক তালিকা রয়েছে। এর মধ্যে রয়েছে বি. আর. সি. এ1, ডব্লিউ. আর. এন, এফ. এ. এন. সি. বি, এফ. এ. এন. সি. এফ, এম. জি. এম. টি, এম. এল. এইচ1, এম. এস. এইচ2, এম. এস. এইচ4, ই. আর. সি. সি1, এক্স. পি. এফ, এন. ই. আই. এল1 এবং স্তন, ডিম্বাশয়, কোলোরেক্টাল এবং মাথা ও ঘাড় সহ ক্যান্সারের এ. টি. এম-এ এপিজেনেটিক ত্রুটির <আই. ডি1>-এর মধ্যে ফ্রিকোয়েন্সি। মূল্যায়ন করা 49টি কোলন ক্যান্সারের অধিকাংশের মধ্যে ই. আর. সি. সি1, এক্স. পি. এফ এবং/অথবা পি. এম. এস2-এর অভিব্যক্তিতে দুই বা তিনটি এপিজেনেটিক ঘাটতি একযোগে দেখা গেছে। এই ডি. এন. এ মেরামতের ঘাটতিগুলির মধ্যে কয়েকটি মাইক্রো আর. এন. এ-তে এপিমিউটেশনের কারণে হতে পারে, যা মাইক্রো আর. এন. এ নিবন্ধ বিভাগে এম. আই. আর. এন. এ, ডি. এন. এ মেরামত এবং ক্যান্সার শিরোনামে সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে। জিনোম অস্থিতিশীলতার ফলস্বরূপ লিম্ফোমাস ক্যান্সার সাধারণত টিউমার রিপ্রেসারের ব্যাঘাত বা অনকোজিনের অনিয়মের ফলে হয়। বি-কোষগুলি বিকাশের সময় ডিএনএ ভাঙার অভিজ্ঞতা অর্জন করে তা লিম্ফোমার জিনোম সম্পর্কে অন্তর্দৃষ্টি দিতে পারে। অনেক ধরনের লিম্ফোমা ক্রোমোসোমাল ট্রান্সলোকেশন দ্বারা সৃষ্ট হয়, যা ডি. এন. এ-তে বিরতি থেকে উদ্ভূত হতে পারে, যা ভুল যোগদানের দিকে পরিচালিত করে। বারকিটের লিম্ফোমাতে, সি-মাইক, একটি অনকোজিন এনকোডিং একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, ইমিউনোগ্লোবুলিন জিনের প্রবর্তকের পরে একটি অবস্থানে স্থানান্তরিত হয়, যার ফলে সি-মাইক ট্রান্সক্রিপশন অনিয়ন্ত্রিত হয়। যেহেতু ইমিউনোগ্লোবুলিন একটি লিম্ফোসাইটের জন্য অপরিহার্য এবং অ্যান্টিজেন সনাক্তকরণ বাড়ানোর জন্য অত্যন্ত প্রকাশ করা হয়, সি-মাইক তখন অত্যন্ত প্রকাশ করা হয়, যা তার লক্ষ্যগুলির প্রতিলিপির দিকে পরিচালিত করে, যা কোষের বিস্তারের সাথে জড়িত। ম্যান্টল সেল লিম্ফোমা ইমিউনোগ্লোবুলিন লোকাসে সাইক্লিন ডি1-এর সংমিশ্রণ দ্বারা চিহ্নিত করা হয়। সাইক্লিন ডি1 আরবি নামক একটি টিউমার দমনকারীকে বাধা দেয়, যার ফলে টিউমারজেনেসিস হয়। ইম্যুনোগ্লোবুলিন প্রোমোটারের বি. সি. এল-2 জিনে স্থানান্তরের ফলে ফলিকুলার লিম্ফোমা হয়, যা উচ্চ মাত্রার বি. সি. এল-2 প্রোটিনের জন্ম দেয়, যা অ্যাপোপটোসিসকে বাধা দেয়। ডিএনএ-ক্ষতিগ্রস্ত বি-কোষগুলি আর অ্যাপোপটোসিসের মধ্য দিয়ে যায় না, যার ফলে আরও মিউটেশন হয় যা ড্রাইভার জিনগুলিকে প্রভাবিত করতে পারে, যার ফলে টিউমারজেনেসিস হতে পারে। এ. আই. ডি-এর লক্ষ্য অঞ্চলের অনকোজিনে স্থানান্তরের অবস্থান কাঠামোগত বৈশিষ্ট্যগুলি ভাগ করে নেয়, যা পরামর্শ দেয় যে অনকোজিন এ. আই. ডি-এর একটি সম্ভাব্য লক্ষ্য ছিল, যার ফলে ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ব্রেক হয় যা এন. এইচ. ই. জে মেরামতের মাধ্যমে ইমিউনোগ্লোবুলিন জিন লোকাসে স্থানান্তরিত হয়। বার্ধক্যজনিত রেফারেন্সগুলিতে ক্রোমোজোম ক্যান্সার মিউটেশন