PHLPP
পিএইচএলপিপি আইসোফর্ম (পিএইচ ডোমেন এবং লিউসিন সমৃদ্ধ পুনরাবৃত্ত প্রোটিন ফসফ্যাটেজ) হল এক জোড়া প্রোটিন ফসফ্যাটেজ, পিএইচএলপিপি1 এবং পিএইচএলপিপি2, যা অ্যাক্ট সেরিন-থ্রোনিন কাইনেস (অ্যাক্ট 1, অ্যাক্ট 2, অ্যাক্ট 3) এবং প্রচলিত/অভিনব প্রোটিন কাইনেস সি (পিকেসি) আইসোফর্মের গুরুত্বপূর্ণ নিয়ন্ত্রক। পি. এইচ. এল. পি. পি বিভিন্ন ধরনের ক্যান্সারে টিউমার দমনকারী হিসাবে কাজ করতে পারে কারণ এর ক্যান্সার কোষে বৃদ্ধির কারণ-প্ররোচিত সংকেতকে বাধা দেওয়ার ক্ষমতা রয়েছে। পিএইচএলপিপি অ্যাক্টে সের-473 (হাইড্রোফোবিক মোটিফ)-কে ডিফসফোরিলেট করে, এইভাবে আংশিকভাবে কাইনেজকে নিষ্ক্রিয় করে। উপরন্তু, পিএইচএলপিপি প্রোটিন কাইনেজ সি পরিবারের প্রচলিত এবং অভিনব সদস্যদের তাদের হাইড্রোফোবিক মোটিফগুলিতে ডিফসফোরিলেট করে, যা পিকেসিবিএআই-এর সের-660-এর সাথে সম্পর্কিত। ডোমেন কাঠামো পিএইচএলপিপি হল ফসফেটেসের পিপিএম পরিবারের একটি সদস্য, যার ক্রিয়াকলাপের জন্য ম্যাগনেসিয়াম বা ম্যাঙ্গানিজের প্রয়োজন হয় এবং [ওকাডাইক অ্যাসিড] সহ বেশিরভাগ সাধারণ ফসফেটেজ প্রতিরোধকগুলির প্রতি সংবেদনশীল নয়। পিএইচএলপিপি1 এবং পিএইচএলপিপি2-এর একটি অনুরূপ ডোমেন কাঠামো রয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে একটি অনুমানমূলক রাস অ্যাসোসিয়েশন ডোমেন, একটি প্লেকস্ট্রিন হোমোলজি ডোমেন, লিউসিন সমৃদ্ধ পুনরাবৃত্তির একটি সিরিজ, একটি পিপি2সি ফসফেটেজ ডোমেন এবং একটি সি-টার্মিনাল পিডিজেড লিগ্যান্ড। পিএইচএলপিপি1-এর দুটি স্প্লাইস রূপ রয়েছে, পিএইচএলপিপি1এ এবং পিএইচএলপিপি1বিটা, যার মধ্যে পিএইচএলপিপি1বিটা প্রায় দেড় কিলোবেস জোড়া দ্বারা বড়। পিএইচএলপিপি1α, যা ছিল প্রথম পিএইচএলপিপি আইসোফর্ম যা চিহ্নিত করা হয়েছিল, তাতে রাস অ্যাসোসিয়েশন ডোমেন সহ প্রোটিনের এন-টার্মিনাল অংশের অভাব রয়েছে। পিএইচএলপিপি-র ডোমেন কাঠামো তার স্তরগুলিকে ডিফসফোরিলেট করার ক্ষমতাকে প্রভাবিত করে। পিএইচ ডোমেনের অভাবযুক্ত একটি পিএইচএলপিপি গঠন পিকেসি ফসফোরাইলেশন হ্রাস করতে অক্ষম, অন্যদিকে পিডিজেড লিগ্যান্ডের অভাবযুক্ত পিএইচএলপিপি অ্যাক্ট ফসফোরাইলেশন হ্রাস করতে অক্ষম। পিএইচএলপিপি পরিবারের ফসফেটেজগুলি, পিএইচএলপিপি1 এবং পিএইচএলপিপি2 সরাসরি ডিফসফোরিলেট হিসাবে দেখানো হয়েছে এবং তাই সক্রিয়করণের জন্য প্রয়োজনীয় দুটি গুরুত্বপূর্ণ ফসফোরিলেশন সাইটের একটিতে স্বতন্ত্র অ্যাক্ট আইসোফর্মগুলি নিষ্ক্রিয় করেঃ সেরিন 473। পিএইচএলপিপি2 একেটি1 এবং একেটি3-কে ডিফসফোরিলেট করে, যেখানে পিএইচএলপিপি1 একেটি2 এবং একেটি3-এর জন্য নির্দিষ্ট। পিএইচএলপিপি-র অভাব বৃদ্ধি ফ্যাক্টর-প্ররোচিত অ্যাক্ট ফসফোরিলেশনের উপর প্রভাব ফেলে বলে মনে হয়। যখন পি. এইচ. এল. পি. পি1 এবং পি. এইচ. এল. পি. পি2 উভয়ই এস. আই. আর. এন. এ ব্যবহার করে ছিটকে পড়ে এবং এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর ব্যবহার করে কোষগুলিকে উদ্দীপিত করা হয়, তখন সেরিন 473 এবং থ্রেওনিন 308 (সম্পূর্ণ অ্যাক্ট অ্যাক্টিভেশনের জন্য প্রয়োজনীয় অন্য সাইট) উভয় ক্ষেত্রেই পিক অ্যাক্ট ফসফোরাইলেশন নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি পায়। মানুষের মধ্যে, অ্যাক্ট পরিবারে তিনটি জিন রয়েছেঃ এ. কে. টি1, এ. কে. টি2 এবং এ. কে. টি3। এই উৎসেচকগুলি সেরিন/থ্রেওনিন-নির্দিষ্ট প্রোটিন কাইনেজ পরিবারের সদস্য। অ্যাক্ট1 কোষীয় বেঁচে থাকার পথ এবং অ্যাপোপটোটিক প্রক্রিয়াগুলির প্রতিরোধের সাথে জড়িত। Akt1 প্রোটিন সংশ্লেষণ পথকে প্ররোচিত করতে সক্ষম, এবং তাই কোষীয় পথের একটি মূল সংকেত প্রোটিন যা কঙ্কালের পেশী হাইপারট্রফি এবং সাধারণ টিস্যু বৃদ্ধির দিকে পরিচালিত করে। যেহেতু এটি অ্যাপোপটোসিসকে বাধা দিতে পারে এবং এর ফলে কোষের বেঁচে থাকার প্রবণতা বৃদ্ধি করতে পারে, তাই অ্যাক্ট1-কে অনেক ধরনের ক্যান্সারের প্রধান কারণ হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে। একেটি (বর্তমানে একেটি1 নামেও পরিচিত) মূলত রূপান্তরকারী রেট্রোভাইরাস, একেটি8-এ অনকোজিন হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল। ইনসুলিন সিগন্যালিং পাথওয়েতে Akt2 গুরুত্বপূর্ণ। গ্লুকোজ পরিবহনে প্ররোচনা দেওয়ার জন্য এটি প্রয়োজন। অ্যাক্ট 1 এবং অ্যাক্ট 2-এর জন্য এই পৃথক ভূমিকাগুলি ইঁদুর অধ্যয়নের মাধ্যমে প্রদর্শিত হয়েছিল যেখানে অ্যাক্ট 1 বা অ্যাক্ট 2 জিনটি মুছে ফেলা হয়েছিল, বা "ছিটকে পড়েছিল"। একটি মাউসে যা Akt1-এর জন্য শূন্য কিন্তু Akt2-এর জন্য স্বাভাবিক, গ্লুকোজ হোমিওস্ট্যাসিস অপ্রতিরোধ্য, তবে প্রাণীরা ছোট, বৃদ্ধিতে Akt1-এর ভূমিকার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। বিপরীতে, যেসব ইঁদুরের এ. কে. টি. 2 নেই কিন্তু স্বাভাবিক এ. কে. টি. 1 রয়েছে তাদের বৃদ্ধির ঘাটতি হালকা এবং একটি ডায়াবেটিক ফেনোটাইপ (ইনসুলিন প্রতিরোধ) প্রদর্শন করে, আবার এই ধারণার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ যে এ. কে. টি. 2 ইনসুলিন রিসেপ্টর সিগন্যালিং পথের জন্য আরও নির্দিষ্ট। অ্যাক্ট 3-এর ভূমিকা কম স্পষ্ট, যদিও এটি প্রধানত মস্তিষ্কে প্রকাশ করা হয়েছে বলে মনে হয়। জানা গেছে যে অ্যাক্ট3-এর অভাব রয়েছে এমন ইঁদুরের মস্তিষ্ক ছোট। পি. ডি. কে. 1 এবং পি. ডি. কে. 2 দ্বারা এ. কে. টি-এর ফসফোরিলেশন একবার পি. আই. পি. 3-এর বাঁধনের মাধ্যমে ঝিল্লিতে সঠিকভাবে স্থাপন করা হলে, এ. কে. টি-কে তার সক্রিয়কারী কাইনেস, ফসফোইনোসাইটাইড-নির্ভর কাইনেস 1 (পি. ডি. কে. 1) এবং পি. ডি. কে. 2 দ্বারা ফসফোরিলেট করা যেতে পারে। সেরিন 473, হাইড্রোফোবিক মোটিফ, একটি এম. টি. ও. আর. সি 2-নির্ভর পদ্ধতিতে ফসফরিলেটেড, যা কিছু তদন্তকারীদের অনুমান করতে পরিচালিত করে যে এম. টি. ও. আর. সি 2 দীর্ঘ-চাওয়া পি. ডি. কে 2 অণু। থ্রিওনিন308, অ্যাক্টিভেশন লুপ, পিডিকে1 দ্বারা ফসফরিলেটেড হয়, যা সম্পূর্ণ অ্যাক্ট অ্যাক্টিভেশনকে অনুমতি দেয়। সক্রিয় অ্যাক্ট তারপর তার কাইনেজ ক্রিয়াকলাপের মাধ্যমে তার অগণিত স্তর সক্রিয় বা নিষ্ক্রিয় করতে পারে। পিএইচএলপিপিগুলি তাই পিডিকে1 এবং পিডিকে2-এর বিরোধিতা করে, কারণ তারা পিডিকে2 ফসফোরিলেট করা স্থানটিকে ডিফসফোরিলেট করে। প্রোটিন কাইনেজ সি পিএইচএলপিপি1 এবং 2-এর ডিফসফোরিলেশনও প্রোটিন কাইনেজ সি (পিকেসি) পরিবারের দুটি শ্রেণীর হাইড্রোফোবিক মোটিফগুলিকে ডিফসফোরিলেট করেঃ প্রচলিত পিকেসি এবং উপন্যাস পিকেসি। (তৃতীয় শ্রেণীর পিকেসি, যা অ্যাটিপিকাল নামে পরিচিত, তাদের হাইড্রোফোবিক মোটিফের একটি ফসফো-অনুকরণ রয়েছে, যা তাদের পিএইচএলপিপি-র প্রতি সংবেদনশীল করে তোলে।) কাইনেসের পি. কে. সি পরিবার 10টি আইসোফর্ম নিয়ে গঠিত, যার বিভিন্ন দ্বিতীয় বার্তাবাহকদের প্রতি সংবেদনশীলতা তাদের ডোমেন কাঠামো দ্বারা নির্ধারিত হয়। প্রচলিত পিকেসিগুলি ক্যালসিয়াম এবং ডায়াসিলগ্লিসারল দ্বারা সক্রিয় করা যেতে পারে, যা জি প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টর সিগন্যালিংয়ের দুটি গুরুত্বপূর্ণ মধ্যস্থতাকারী। নতুন পি. কে. সিগুলি ডায়াসিলগ্লিসারল দ্বারা সক্রিয় হয় কিন্তু ক্যালসিয়াম দ্বারা নয়, অন্যদিকে অস্বাভাবিক পি. কে. সি দুটি দ্বারাও সক্রিয় হয় না। পিকেসি পরিবার, অ্যাক্টের মতো, কোষের বেঁচে থাকা এবং গতিশীলতায় ভূমিকা পালন করে। বেশিরভাগ পি. কে. সি আইসোফর্ম অ্যান্টি-অ্যাপোপটোটিক, যদিও পি. কে. সি. ডি. আই (একটি নতুন পি. কে. সি আইসোফর্ম) কিছু সিস্টেমে প্রো-অ্যাপোপটোটিক। যদিও পিকেসি-র অ্যাক্ট-এর মতো একই ফসফরিলেশন সাইট রয়েছে, তবে এর নিয়ন্ত্রণ বেশ আলাদা। পি. কে. সি গঠনমূলকভাবে ফসফরিলেটেড, এবং এর তীব্র ক্রিয়াকলাপ ঝিল্লির সাথে এনজাইমের বন্ধন দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। পিএইচএলপিপি দ্বারা হাইড্রোফোবিক মোটিফ-এ পি. কে. সি-র ডিফসফোরিলেশন পি. কে. সি-কে আরও দুটি স্থানে ডিফসফোরিলেট করার অনুমতি দেয় (অ্যাক্টিভেশন লুপ এবং টার্ন মোটিফ)। এর ফলে পি. কে. সি অবক্ষয়ের প্রতি সংবেদনশীল হয়ে ওঠে। এইভাবে, পি. এইচ. এল. পি. পি অভিব্যক্তি বা ক্রিয়াকলাপে দীর্ঘস্থায়ী বৃদ্ধি পি. কে. সি ফসফোরিলেশন এবং স্থিতিশীলতাকে বাধা দেয়, সময়ের সাথে সাথে পি. কে. সি-র মোট মাত্রা হ্রাস করে। ক্যান্সার তদন্তকারীদের মধ্যে ভূমিকা অনুমান করা হয়েছে যে পিএইচএলপিপি আইসোফর্মগুলি বিভিন্ন কারণে ক্যান্সারে ভূমিকা নিতে পারে। প্রথমত, পিএইচএলপিপি1 এবং 2-এর জন্য জেনেটিক লোকাই কোডিং সাধারণত ক্যান্সারে হারিয়ে যায়। পিএইচএলপিপি1,18q21.33 সহ অঞ্চলটি সাধারণত কোলন ক্যান্সারে হেটেরোজাইগোসিটি (এলওএইচ) হ্রাস পায়, অন্যদিকে 16q22.3, যার মধ্যে পিএইচএলপিপি2 জিন রয়েছে, স্তন এবং ডিম্বাশয়ের ক্যান্সার, উইলমস টিউমার, প্রস্টেট ক্যান্সার এবং হেপাটোসেলুলার কার্সিনোমাতে এলওএইচ হয়। দ্বিতীয়ত, ক্যান্সার কোষের রেখায় পিএইচএলপিপি-র পরীক্ষামূলক অতিরিক্ত অভিব্যক্তি অ্যাপোপটোসিস হ্রাস করে এবং বিস্তার বৃদ্ধি করে এবং স্থিতিশীল কোলন এবং গ্লিওব্লাস্টোমা কোষের রেখাগুলি পিএইচএলপিপি1-কে অতিরিক্ত প্রকাশ করে জেনোগ্রাফ্ট মডেলগুলিতে টিউমার গঠন হ্রাস করে। সাম্প্রতিক গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে, দীর্ঘস্থায়ী মায়েলোজেনস লিউকেমিয়া (সি. এম. এল)-এর জন্য দায়ী ফিউশন প্রোটিন বি. সি. আর-এ. বি. এল, পি. এইচ. এল. পি. পি1 এবং পি. এইচ. এল. পি. পি2 মাত্রা হ্রাস করে এবং পি. এইচ. এল. পি. পি মাত্রা হ্রাস করে সি. এম. এল সেল লাইনে গ্লিভেক সহ বি. সি. আর-এ. বি. এল ইনহিবিটারগুলির কার্যকারিতাতে হস্তক্ষেপ করে। পরিশেষে, অ্যাক্ট এবং পিকেসি উভয়ই টিউমার প্রবর্তক হিসাবে পরিচিত, যা পরামর্শ দেয় যে তাদের নেতিবাচক নিয়ন্ত্রক পিএইচএলপিপি টিউমার দমনকারী হিসাবে কাজ করতে পারে। তথ্যসূত্র ইসি 3.1 সিগন্যাল ট্রান্সডাকশন