Discovery and development of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors
ডাইপেপ্টিডাইল পেপ্টিডেজ-4 ইনহিবিটার (ডিপিপি-4 ইনহিবিটার) হল এনজাইম ইনহিবিটার যা ডাইপেপ্টিডাইল পেপ্টিডেজ-4 (ডিপিপি-4) এনজাইমকে বাধা দেয়। এগুলি টাইপ 2 ডায়াবেটিস মেলিটাসের চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়। ডিপিপি-4 উৎসেচকের প্রতিরোধ ইনক্রেটিনের ক্রিয়াকলাপকে দীর্ঘায়িত করে এবং বাড়ায় যা ইনসুলিন নিঃসরণ এবং রক্তে গ্লুকোজ নিয়ন্ত্রণের ক্ষেত্রে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। টাইপ 2 ডায়াবেটিস মেলিটাস একটি দীর্ঘস্থায়ী বিপাকীয় রোগ যা অগ্ন্যাশয়ে β-কোষগুলির শরীরের চাহিদা মেটাতে পর্যাপ্ত পরিমাণে ইনসুলিন নিঃসরণ করতে অক্ষমতার ফলে ঘটে। ইনসুলিন প্রতিরোধ এবং যকৃতের গ্লুকোজ উৎপাদন বৃদ্ধি শরীরের ইনসুলিনের চাহিদা বাড়িয়ে একটি ভূমিকা পালন করতে পারে। ইনসুলিন পরিপূরক ব্যতীত বর্তমান চিকিৎসা কখনও কখনও নিয়ন্ত্রণ অর্জনের জন্য যথেষ্ট নয় এবং ওজন বৃদ্ধি এবং হাইপোগ্লাইসেমিয়ার মতো অবাঞ্ছিত পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করতে পারে। সাম্প্রতিক বছরগুলিতে, ইনসুলিন উৎপাদন প্রক্রিয়া এবং শরীরে চিনির বিপাক নিয়ন্ত্রণের উপর অব্যাহত গবেষণার উপর ভিত্তি করে নতুন ওষুধ তৈরি করা হয়েছে। ডিপিপি-4 উৎসেচক একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে বলে দেখা গেছে। 1967 সালে এর আবিষ্কারের পর থেকে সেরিন প্রোটিজ ডিপিপি-4 গবেষণার একটি জনপ্রিয় বিষয় হয়ে দাঁড়িয়েছে। ডিপিপি-4-এর প্রতিরোধকগুলি দীর্ঘদিন ধরে উৎসেচকের কার্যকরী তাৎপর্য ব্যাখ্যা করার সরঞ্জাম হিসাবে চাওয়া হয়েছে। প্রথম প্রতিরোধকগুলি 1980 এবং 1990-এর দশকের শেষের দিকে চিহ্নিত করা হয়েছিল। পরবর্তী তদন্তের জন্য একটি প্রাথমিক কাঠামো ক্রিয়াকলাপ সম্পর্ক (এসএআর) প্রতিষ্ঠার জন্য প্রতিটি প্রতিরোধক গুরুত্বপূর্ণ ছিল। প্রতিরোধকগুলি দুটি প্রধান শ্রেণীতে পড়ে, যেগুলি ডিপিপি-4-এর সাথে সমযোজীভাবে যোগাযোগ করে এবং যেগুলি তা করে না। ডিপিপি-4 হল একটি ডাইপেপটিডেজ যা পি1 অবস্থানে প্রোলিন ধারণকারী সাবস্ট্রেটগুলিকে নির্বাচিতভাবে আবদ্ধ করে, এইভাবে অনেক ডিপিপি-4 ইনহিবিটারের 5-সদস্যের হেটেরোসাইক্লিক রিং থাকে যা প্রোলিনকে অনুকরণ করে, যেমন। পাইরোলিডিন, সায়ানোপাইরোলিডিন, থায়াজোলিডিন এবং সায়ানোথিয়াজোলিডিন। এই যৌগগুলি সাধারণত অনুঘটক অবশিষ্টাংশ Ser630-এর সাথে সমযোজী বন্ধন গঠন করে। 1994 সালে, জেরিয়া ফার্মাসিউটিক্যালসের গবেষকরা একটি নাইট্রাইল ফাংশন গ্রুপের সাথে সায়ানোপাইরোলিডিন উন্মোচন করেছিলেন যা অনুঘটক সেরাইনের সাথে একটি অনুকরণ গঠন করে বলে মনে করা হয়েছিল। একই সঙ্গে নাইট্রাইল গ্রুপ ছাড়া অন্যান্য ডিপিপি-4 ইনহিবিটার প্রকাশিত হয়েছিল কিন্তু সেগুলিতে অন্যান্য সেরিন-মিথস্ক্রিয়া মোটিফ ছিল, যেমন। বোরোনিক অ্যাসিড, ফসফোনেট বা ডায়াসিল হাইড্রোক্সিলামাইন। ডিপিপি-4 এবং প্রোলাইল অলিগোপেপটিডেস (পিইপি)-এর সাদৃশ্যের কারণে এই যৌগগুলি ততটা শক্তিশালী ছিল না এবং রাসায়নিক অস্থিতিশীলতার শিকারও হয়েছিল। ফেরিং ফার্মাসিউটিক্যালস দুটি সায়ানোপাইরোলিডিন ডিপিপি-4 ইনহিবিটারের পেটেন্টের জন্য আবেদন করেছিল, যা তারা 1995 সালে প্রকাশ করেছিল। এই যৌগগুলির চমৎকার শক্তি এবং উন্নত রাসায়নিক স্থায়িত্ব ছিল। 1995 সালে, নোভার্টিসের এডউইন বি. ভিলহাওয়ার এন-প্রতিস্থাপিত গ্লাইসিনিল-সায়ানোপাইরোলিডিনগুলি অন্বেষণ করতে শুরু করেন এই সত্যের উপর ভিত্তি করে যে ডিপিপি-4 এন-মিথাইলগ্লাইসিনকে এন-টার্মিনাল অ্যামিনো অ্যাসিড হিসাবে চিহ্নিত করে। নতুন সায়ানোপাইরোলিডিনের এই গোষ্ঠীটি পরবর্তী বছরগুলিতে গবেষণার ক্ষেত্রে অত্যন্ত জনপ্রিয় হয়ে ওঠে। ডিপিপি-4 এবং ভাসোপপেপ্টিডেজের দ্বৈত প্রতিরোধকগুলির সাথে কিছু পরীক্ষা উপস্থাপিত হয়েছে, যেহেতু ভাসোপপেপ্টিডেজ প্রতিরোধ ইনসুলিন নিঃসরণকে উদ্দীপিত করে ডিপিপি-4 প্রতিরোধের অ্যান্টিডায়াবেটিক প্রভাবকে বাড়িয়ে তোলে বলে মনে করা হয়। ভাসোপেপ্টিডেজ-প্রতিরোধকারী মোটিফটি এন-বিকল্পে ডিপিপি-4 প্রতিরোধকের সাথে সংযুক্ত। ডিপিপি-4 প্রক্রিয়া Fig.1: খাবারের সময়, ইনক্রেটিন গ্লুকাগন-সদৃশ পেপটাইড 1 (জিএলপি-1) এবং গ্লুকোজ-নির্ভর গ্যাস্ট্রিক ইনহিবিটরি পলিপেপটাইড (জিআইপি) ছোট অন্ত্র দ্বারা রক্ত প্রবাহে মুক্তি পায়। এই হরমোনগুলি গ্লুকোজ-নির্ভর পদ্ধতিতে ইনসুলিন নিঃসরণ নিয়ন্ত্রণ করে। (জি. এল. পি-1-এর মানবদেহে অনেক ভূমিকা রয়েছে। এটি ইনসুলিন জৈব সংশ্লেষণকে উদ্দীপিত করে, গ্লুকাগন নিঃসরণকে বাধা দেয়, গ্যাস্ট্রিক খালি করার গতি কমিয়ে দেয়, ক্ষুধা হ্রাস করে এবং আইলেট β-কোষগুলির পুনর্জন্মকে উদ্দীপিত করে।) খুব দ্রুত নিষ্ক্রিয়তার কারণে জিএলপি-1 এবং জিআইপি-এর প্লাজমা অর্ধ-জীবন অত্যন্ত সংক্ষিপ্ত, যা ডিপিপি-4 উৎসেচক দ্বারা অনুঘটকিত হয়। ডিপিপি-4-এর প্রতিরোধ তাদের নিষ্ক্রিয়তাকে ধীর করে দেয়, যার ফলে তাদের ক্রিয়া শক্তিশালী হয়, যার ফলে প্লাজমা গ্লুকোজের মাত্রা কম হয়, তাই টাইপ 2 ডায়াবেটিসের চিকিৎসায় এর উপযোগিতা। (চিত্র 1)। ডিপিপি-4 বিতরণ এবং ফাংশন ডিপিপি-4 শরীরের প্রায় প্রতিটি অঙ্গের এন্ডোথেলিয়ামের প্লাজমা ঝিল্লির সাথে সংযুক্ত থাকে। যে টিস্যুগুলি ডিপিপি-4-কে দৃঢ়ভাবে প্রকাশ করে সেগুলির মধ্যে রয়েছে এক্সোক্রাইন প্যানক্রিয়াস, ঘাম গ্রন্থি, লালা এবং স্তন্যপায়ী গ্রন্থি, থাইমাস, লিম্ফ নোড, পিত্তনালী, কিডনি, লিভার, প্ল্যাসেন্টা, জরায়ু, প্রস্টেট, ত্বক এবং অন্ত্রের শ্লেষ্মার ক্যাপিলারি বেড (যেখানে বেশিরভাগ জিএলপি-1 স্থানীয়ভাবে নিষ্ক্রিয় করা হয়)। এটি রক্তের প্লাজমা এবং সেরিব্রোস্পাইনাল তরলের মতো শরীরের তরলগুলিতে দ্রবণীয় আকারে উপস্থিত থাকে। (এটিও ঘটে যে ডিপিপি-4 হল সিডি26 টি-কোষ সক্রিয়কারী অ্যান্টিজেন।) ডিপিপি-4 নির্বাচিতভাবে পেপটাইড থেকে দুটি অ্যামিনো অ্যাসিডকে বিভক্ত করে, যেমন জিএলপি-1 এবং জিআইপি, যার দ্বিতীয় অবস্থানে প্রোলিন বা অ্যালানিন রয়েছে (চিত্র 2)। সক্রিয় স্থানে যেখানে ডিপিপি-4 এর প্রভাব রয়েছে, সেখানে তিনটি অ্যামিনো অ্যাসিডের একটি চরিত্রগত বিন্যাস রয়েছে, অ্যাস্প-হিস-সের। যেহেতু অ্যালানাইন এবং প্রোলিন জি. পি. এল-1 এবং জি. আই. পি-এর জৈবিক ক্রিয়াকলাপের জন্য গুরুত্বপূর্ণ, তাই এই অ্যামিনো অ্যাসিডগুলি বিচ্ছিন্ন করে এগুলি নিষ্ক্রিয় করা হয়। সুতরাং, ডিপিপি-4 প্রতিরোধের মাধ্যমে ইনক্রেটিন হরমোন জিএলপি-1 এবং জিআইপি-এর অবক্ষয় রোধ করার সম্ভাবনা টাইপ 2 ডায়াবেটিসের চিকিৎসায় একটি থেরাপিউটিক কৌশল হিসাবে রয়েছে। ডিপিপি-4 বৈশিষ্ট্য যেহেতু ডিপিপি-4 একটি প্রোটিয়াস, তাই এটি অপ্রত্যাশিত নয় যে ইনহিবিটারগুলির সম্ভবত একটি পেপটাইড প্রকৃতি থাকবে এবং এই থিমটি সমসাময়িক গবেষণার মধ্য দিয়ে গেছে। 2003 সাল থেকে প্রকাশিত ডিপিপি-4-এর এক্স-রে কাঠামো বাঁধাই স্থানের কাঠামোগত বৈশিষ্ট্য সম্পর্কে বিস্তারিত তথ্য দেয়। অনেক কাঠামোগতভাবে বৈচিত্র্যময় ডিপিপি-4 প্রতিরোধক আবিষ্কৃত হয়েছে এবং বাঁধাই সাইটের বৈশিষ্ট্যগুলি বিবেচনা করে এটি অবাক হওয়ার মতো কিছু নয়ঃ একটি গভীর লাইপোফিলিক পকেট বেশ কয়েকটি উন্মুক্ত সুগন্ধযুক্ত পার্শ্ব শৃঙ্খলের সাথে মিলিত হয় যাতে উচ্চ আকর্ষণ, ছোট অণু বন্ধন অর্জন করা যায়। 2. একটি উল্লেখযোগ্য দ্রাবক প্রবেশাধিকার যা ইনহিবিটারগুলির ভৌত-রাসায়নিক বৈশিষ্ট্যগুলি সুর করা সম্ভব করে তোলে যা আরও ভাল ফার্মাকোকাইনেটিক আচরণের দিকে পরিচালিত করে। ডিপিপি-4 হল একটি 766-অ্যামিনো অ্যাসিড ট্রান্সমেম্ব্রেন গ্লাইকোপ্রোটিন যা প্রোলিলিগোপেপ্টিডেজ পরিবারের অন্তর্গত। এটি তিনটি অংশ নিয়ে গঠিত; একটি সাইটোপ্লাজমিক লেজ, একটি ট্রান্সমেম্ব্রেন অঞ্চল এবং একটি এক্সট্রাসেলুলার অংশ। বহির্মুখী অংশটি একটি অনুঘটক ক্ষেত্র এবং একটি আট-ব্লেডেড β-প্রপেলার ক্ষেত্রে বিভক্ত। পরেরটি ইনহিবিটর বাইন্ডিং সাইটে অবদান রাখে। অনুঘটক ক্ষেত্রটি একটি α/β-হাইড্রোলেস ভাঁজ দেখায় এবং এতে অনুঘটক ত্রয়ী Ser630-ASP708-হিস্740 রয়েছে। এস1-পকেট খুব হাইড্রোফোবিক এবং সাইড চেইন দ্বারা গঠিতঃ টায়ার631, ভ্যাল656, টিআরপি662, টায়ার666 এবং ভ্যাল711। বিদ্যমান এক্স-রে কাঠামো দেখায় যে পকেটের আকার এবং আকৃতিতে খুব বেশি পার্থক্য নেই যা ইঙ্গিত করে যে এস-1 পকেটের প্রোলাইন অবশিষ্টাংশের জন্য উচ্চ নির্দিষ্টতা রয়েছে বাইন্ডিং সাইট ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলিতে সাধারণত একটি ইলেক্ট্রোফিলিক গ্রুপ থাকে যা সক্রিয় বাইন্ডিং সাইটে অনুঘটক সেরাইনের হাইড্রক্সিলের সাথে যোগাযোগ করতে পারে (চিত্র 3)। প্রায়শই সেই গ্রুপটি একটি নাইট্রাইল গ্রুপ তবে বোরোনিক অ্যাসিড বা ডাইফিনাইল ফসফোনেটও হতে পারে। এই ইলেক্ট্রোফিলিক গ্রুপটি সমযোজী বন্ধন এবং ধীর, টাইট-বাইন্ডিং কাইনেটিক্সের সাথে ইমিডেট কমপ্লেক্সের সাথে আবদ্ধ হতে পারে তবে এই গ্রুপটি পি2-অ্যামিনো অ্যাসিডের মুক্ত অ্যামিনো গ্রুপের সাথে প্রতিক্রিয়ার কারণে স্থিতিশীলতার সমস্যার জন্যও দায়ী। অতএব, ইলেক্ট্রোফিলিক গ্রুপ ছাড়া প্রতিরোধকগুলিও তৈরি করা হয়েছে, তবে এই অণুগুলি অন্যান্য ডিপেপটিডাইল পেপটিডেসের প্রতি অনুরাগের কারণে বিষাক্ততা দেখিয়েছে, যেমন। ডিপিপি-2, ডিপিপি-8 এবং ডিপিপি-9। ডিপিপি-4 ইনহিবিটার বিভিন্ন কাঠামোগত ধরনের হয়। 2007 সালে সবচেয়ে শক্তিশালী যৌগগুলির মধ্যে কয়েকটি প্রোলাইন মিমেটিক সায়ানোপাইরোলিডিন পি1 গ্রুপ ধারণ করে। এই গ্রুপটি শক্তি বৃদ্ধি করে, সম্ভবত সক্রিয় সাইট সার্630 হাইড্রক্সিল দ্বারা নাইট্রাইল গ্রুপের একটি ক্ষণস্থায়ী সমযোজী ফাঁদে ফেলার কারণে, যার ফলে বিলম্বিত বিচ্ছিন্নতা এবং নির্দিষ্ট প্রতিরোধকগুলির ধীর আঁটসাঁট বন্ধন ঘটে। যখন এই শক্তি বৃদ্ধিগুলি অর্জন করা হয়েছিল, তখন কিছু রাসায়নিক স্থিতিশীলতার সমস্যা লক্ষ্য করা হয়েছিল এবং আরও উন্নত অণু তৈরি করতে হয়েছিল। এই স্থিতিশীলতার সমস্যাগুলি এড়াতে, নাইট্রাইল গোষ্ঠীকে বাদ দেওয়ার সম্ভাবনা তদন্ত করা হয়েছিল। অ্যারিল বা মেরু পার্শ্ব শৃঙ্খলযুক্ত অ্যামিনো অ্যাসিডগুলি প্রশংসনীয় ডিপিপি-4 প্রতিরোধ দেখায়নি এবং প্রকৃতপক্ষে, এই গবেষণায় নাইট্রিল গ্রুপ ছাড়া সমস্ত যৌগ নাইট্রিল গ্রুপ ধারণকারী যৌগগুলির সাথে সামঞ্জস্য রেখে 20 থেকে 50 গুণ শক্তি হ্রাস পেয়েছে। আবিষ্কার এবং বিকাশ আদর্শ থেরাপিউটিক প্রোফাইল সহ নতুন ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলি আবিষ্কার করার জন্য একটি দ্রুত এবং সঠিক সিস্টেম খুঁজে বের করা গুরুত্বপূর্ণ। উচ্চ থ্রুপুট স্ক্রিনিং (এইচ. টি. এস) সাধারণত ইনহিবিটারগুলি সনাক্ত করার ক্ষেত্রে কম হিট হার দেয় তবে ভার্চুয়াল স্ক্রিনিং (ভি. এস) উচ্চতর হার দিতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, ডিপিপি-4-এর এস1 এবং এস2 সাইটে স্থাপন করা যেতে পারে এমন টুকরোগুলি সনাক্ত করতে ছোট প্রাথমিক অ্যালিফ্যাটিক অ্যামাইনের স্ক্রিনিং করতে ভিএস ব্যবহার করা হয়েছে। অন্যদিকে, এই টুকরোগুলি খুব শক্তিশালী ছিল না এবং তাই আরও ভাল নকশা করার সূচনা বিন্দু হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল। ত্রিমাত্রিক মডেলগুলি নতুন ডিপিপি-4 ইনহিবিটার ডিজাইন করার জন্য একটি দরকারী সরঞ্জাম প্রদান করতে পারে। ডিপিপি-4 প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপ সহ যৌগগুলির মূল রাসায়নিক বৈশিষ্ট্যের উপর ভিত্তি করে ফার্মাকোফোর মডেল তৈরি করা হয়েছে। এই মডেলগুলি প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপের জন্য দায়ী প্রাথমিক রাসায়নিক বৈশিষ্ট্যের একটি অনুমানমূলক চিত্র সরবরাহ করতে পারে। প্রথম ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলি ছিল রিভার্সিবল ইনহিবিটার এবং কম সিলেক্টিভিটির কারণে খারাপ পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া নিয়ে আসে। গবেষকরা সন্দেহ করেছিলেন যে সম্ভাব্য পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া হ্রাস করার জন্য স্বল্প অর্ধ-জীবন সহ প্রতিরোধকগুলি পছন্দ করা হবে। যাইহোক, যেহেতু ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি বিপরীত দেখিয়েছে, সর্বশেষ ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলির দীর্ঘস্থায়ী প্রভাব রয়েছে। প্রথম রিপোর্ট করা ডিপিপি-4 প্রতিরোধকগুলির মধ্যে একটি ছিল মার্কের পি 32/98। এটি পি1-এর বিকল্প হিসাবে থায়াজোলিডাইড ব্যবহার করেছিল এবং এটি ছিল প্রথম ডিপিপি-4 প্রতিরোধক যা প্রাণী এবং মানুষ উভয়ের ক্ষেত্রেই প্রভাব দেখিয়েছিল তবে পার্শ্ব প্রতিক্রিয়ার কারণে এটি বাজারে ওষুধ হিসাবে বিকশিত হয়নি। আরেকটি পুরানো প্রতিরোধক হল নোভার্টিসের ডিপিপি-728, যেখানে 2-সায়ানোপাইরোলিডিন পি1-এর বিকল্প হিসাবে ব্যবহৃত হয়। সায়ানো গ্রুপের সংযোজন সাধারণত শক্তি বাড়ায়। অতএব, গবেষকদের মনোযোগ সেই যৌগগুলির দিকে পরিচালিত হয়েছিল। সাধারণত, ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলি হয় সাবস্ট্রেটের মতো বা নন-সাবস্ট্রেটের মতো হয়। সাবস্ট্রেট-সদৃশ ইনহিবিটারগুলি (চিত্র 4) নন-সাবস্ট্রেট-লাইকগুলির তুলনায় বেশি প্রচলিত। এগুলি সমযোজী বা অ-সমযোজীভাবে আবদ্ধ হয় এবং একটি মৌলিক কাঠামো থাকে যেখানে পি1-বিকল্পটি এস1-পকেট দখল করে এবং পি2-বিকল্পটি এস2-পকেট দখল করে। সাধারণত এগুলিতে একটি প্রোলাইন মিমেটিক থাকে যা এস1-পকেট দখল করে। 2-সায়ানোপাইরোলিডিন বলয়ের বড় বিকল্পগুলি সাধারণত সহ্য করা হয় না কারণ এস1-পকেটটি বেশ ছোট। যেহেতু ডিপিপি-4 টি-সেল অ্যাক্টিভেশন মার্কার সিডি26-এর সাথে অভিন্ন এবং ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলি টি-সেল বিস্তার রোধ করতে পরিচিত, তাই প্রাথমিকভাবে এই যৌগগুলিকে সম্ভাব্য ইমিউনোমডুলেটর বলে মনে করা হয়েছিল। যখন টাইপ 2 ডায়াবেটিসের বিরুদ্ধে কার্যকারিতা আবিষ্কৃত হয়, তখন সায়ানোপাইরোলিডিন একটি অত্যন্ত জনপ্রিয় গবেষণা উপাদান হয়ে ওঠে। একটু পরে ভিলডাগ্লিপ্টিন এবং স্যাক্সাগ্লিপ্টিন আবিষ্কৃত হয়, যা আজ অবধি সবচেয়ে উন্নত সায়ানোপাইরোলিডিন ডিপিপি-4 প্রতিরোধক। সায়ানোপাইরোলিডিনস সায়ানোপাইরোলিডিনস-এর ডিপিপি-4 জটিলতার সাথে দুটি মূল মিথস্ক্রিয়া রয়েছেঃ নাইট্রাইল পেপটিডিক স্তরের সিসাইল বন্ধনের অবস্থানে থাকে যা উচ্চ শক্তির জন্য গুরুত্বপূর্ণ। নাইট্রাইল গ্রুপ অনুঘটক হিসাবে সক্রিয় সেরিন হাইড্রক্সিলের (সের630) সাথে বিপরীতমুখী সমযোজী বন্ধন গঠন করে, অর্থাৎ। সায়ানোপাইরোলিডিনগুলি ধীর বিচ্ছিন্নতা গতিবিদ্যা সহ প্রতিযোগিতামূলক প্রতিরোধক। 2. প্রোটনেটেড অ্যামিনো গ্রুপ এবং প্রোটিন পৃষ্ঠের একটি নেতিবাচক চার্জযুক্ত অঞ্চল, গ্লু205, গ্লু206 এবং টায়ার662-এর মধ্যে হাইড্রোজেন বন্ধন নেটওয়ার্ক। সমস্ত সায়ানোপাইরোলিডিনের মৌলিক, প্রাথমিক বা গৌণ অ্যামাইন থাকে, যা এই নেটওয়ার্ককে সম্ভব করে তোলে তবে এই অ্যামাইনগুলি পরিবর্তন করা হলে সাধারণত এই যৌগগুলির শক্তি হ্রাস পায়। তা সত্ত্বেও, দুটি পেটেন্ট আবেদন প্রকাশ করে যে অ্যামিনো গ্রুপ পরিবর্তন করা যেতে পারে, অর্থাৎ। একটি হাইড্রাজিন দ্বারা প্রতিস্থাপিত, তবে এটি দাবি করা হয় যে এই যৌগগুলি কেবল ডিপিপি-4 প্রতিরোধের মাধ্যমেই কাজ করে না, তবে র্যাডিকেল স্ক্যাভেঞ্জার হিসাবে কাজ করে ডায়াবেটিক ভাস্কুলার জটিলতাও প্রতিরোধ করে। স্ট্রাকচার-অ্যাক্টিভিটি রিলেশনশিপ (এসএআর) গুরুত্বপূর্ণ স্ট্রাকচার-অ্যাক্টিভিটি সম্পর্কঃ সায়ানোপাইরোলিডিন-ভিত্তিক প্রতিরোধকগুলির পাইরোলিডিন বলয়ের চারপাশে কঠোর স্টেরিক সীমাবদ্ধতা বিদ্যমান, শুধুমাত্র হাইড্রোজেন, ফ্লুরো, অ্যাসিটিলিন, নাইট্রিল বা মিথেনো প্রতিস্থাপনের অনুমতি রয়েছে। 2. শক্তিশালী ক্রিয়াকলাপ অর্জনের জন্য পাইরোলিডিন বলয়ের উপর একটি নাইট্রাইল অংশের উপস্থিতি গুরুত্বপূর্ণ। এছাড়াও, পদ্ধতিগত এসএআর তদন্তে দেখা গেছে যে পি2 অবস্থানের জন্য বলয়ের আকার এবং স্টেরিওকেমিস্ট্রি বেশ শর্তযুক্ত। একটি 5-সদস্যের রিং এবং এল-কনফিগারেশন ডি-কনফিগারেশন সহ 4-সদস্যের বা 6-সদস্যের রিংয়ের তুলনায় ভাল ফলাফল দেখিয়েছে। পাইরোলিডিন বলয়ের শুধুমাত্র ছোটখাটো পরিবর্তনগুলি সহ্য করা যেতে পারে, কারণ হাইড্রোফোবিক এস 1 পকেটের সাথে বলয়ের ভাল ফিট উচ্চ আকর্ষণের জন্য খুব গুরুত্বপূর্ণ। কিছু পরীক্ষা করা হয়েছে, যেমন। পাইরোলিডিনকে একটি থায়াজোলিন দিয়ে প্রতিস্থাপন করে। এর ফলে শক্তি বৃদ্ধি পেলেও রাসায়নিক স্থায়িত্বও হ্রাস পায়। রাসায়নিক স্থায়িত্ব উন্নত করার প্রচেষ্টাগুলি প্রায়শই ডিপিপি-8 এবং ডিপিপি-9 এর সাথে মিথস্ক্রিয়ার কারণে নির্দিষ্টতা হারাতে পরিচালিত করে। এই মিথস্ক্রিয়াগুলি প্রাণীদের মধ্যে ক্রমবর্ধমান বিষাক্ততা এবং মৃত্যুর সাথে যুক্ত হয়েছে। পি1 অবস্থানে কঠোর সীমাবদ্ধতা রয়েছে এবং খুব কমই কোনও পরিবর্তন সহ্য করা হয়। অন্যদিকে, পি2 অবস্থানে বিভিন্ন ধরনের পরিবর্তন করা যেতে পারে। প্রকৃতপক্ষে, বেশ বড় শাখাযুক্ত পার্শ্ব শৃঙ্খলের সাথে প্রতিস্থাপন, যেমন। টার্ট-বিউটাইলগ্লাইসিন, সাধারণত ক্রিয়াকলাপ এবং রাসায়নিক স্থিতিশীলতা বৃদ্ধি করে, যা ডিপিপি-4 এনজাইমের দীর্ঘস্থায়ী প্রতিরোধের দিকে পরিচালিত করতে পারে। এটিও উল্লেখ করা হয়েছে যে বায়ারিল-ভিত্তিক পার্শ্ব শৃঙ্খলগুলি অত্যন্ত সক্রিয় প্রতিরোধকও দিতে পারে। এটি মূলত বিশ্বাস করা হত যে শুধুমাত্র লাইপোফিলিক প্রতিস্থাপন সহ্য করা হবে। এখন এটি বলা হয়েছে যে মেরু নেতিবাচকভাবে চার্জ করা পার্শ্ব-শৃঙ্খলের পাশাপাশি হাইড্রোফিলিক প্রতিস্থাপনের প্রতিস্থাপন দুর্দান্ত প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপের দিকে পরিচালিত করতে পারে। রাসায়নিক স্থায়িত্ব সাধারণভাবে, ডিপিপি-4 প্রতিরোধকগুলি খুব স্থিতিশীল যৌগ নয়। অতএব, অনেক গবেষক সায়ানোপাইরোলিডিনের স্থায়িত্ব বাড়ানোর দিকে মনোনিবেশ করেন। রাসায়নিক স্থায়িত্ব উন্নত করার সবচেয়ে বিস্তৃত কৌশল হল একটি স্টেরিক বাল্ক অন্তর্ভুক্ত করা। সবচেয়ে বেশি উচ্চারিত দুটি সায়ানোপাইরোলিডিন, ভিলডাগ্লিপ্টিন এবং স্যাক্সাগ্লিপ্টিন, এই পদ্ধতিতে তৈরি করা হয়েছিল। কে 579 একটি ডিপিপি-4 প্রতিরোধক যা কিয়োয়া হাক্কো কিয়োগোর গবেষকরা আবিষ্কার করেছেন। এটি কেবল রাসায়নিক স্থায়িত্বই উন্নত করেনি, বরং দীর্ঘস্থায়ী ক্রিয়াও উন্নত করেছে। সেই দীর্ঘস্থায়ী ক্রিয়াটি সম্ভবত এনজাইম-ইনহিবিটর কমপ্লেক্সের ধীর বিচ্ছিন্নতা এবং একটি সক্রিয় অক্সাইড বিপাকের কারণে হয়েছিল যা এন্টেরোহেপ্যাটিক সঞ্চালনের মধ্য দিয়ে যায়। সক্রিয় অক্সাইডের আবিষ্কার প্রকৃতপক্ষে একটি বড় অগ্রগতি ছিল কারণ এটি ভিলডাগ্লিপটিন এবং স্যাক্সাগ্লিপ্টিনের বিকাশের দিকে পরিচালিত করেছিল। ডিপিপি-4 ইনহিবিটর স্থায়িত্বের একটি প্রধান সমস্যা হল ইন্ট্রামোলিকুলার সাইক্লাইজেশন। আন্তঃআণবিক সাইক্লাইজেশনের পূর্বশর্ত হল ট্রান্স-রোটামারের রূপান্তর, যা ডিপিপি-4 বাইন্ডিং রোটামার (চিত্র 5)। সুতরাং, এই রূপান্তর প্রতিরোধ করা স্থিতিশীলতা বৃদ্ধি করবে। এই প্রতিরোধ সফল হয়েছিল যখন একটি রিংয়ে একটি অ্যামাইড গ্রুপকে অন্তর্ভুক্ত করা হয়েছিল, এমন একটি যৌগ তৈরি করা হয়েছিল যা ডিপিপি-4 প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপ বজায় রেখেছিল, যা ইন্ট্রামোলিকুলার সাইক্লাইজেশনের মধ্য দিয়ে যায়নি এবং বিভিন্ন ডিপিপি এনজাইমের তুলনায় আরও বেশি নির্বাচনী ছিল। এটিও জানা গেছে যে পি1 অবস্থানে একটি সায়ানোএজেটিডাইন এবং পি2 অবস্থানে একটি β-অ্যামিনো অ্যাসিড স্থিতিশীলতা বৃদ্ধি করে। ভিলডাগ্লিপ্টিন ভিলডাগ্লিপ্টিন (গ্যালভাস) (চিত্র 6) 1998 সালের মে মাসে প্রথম সংশ্লেষিত হয়েছিল এবং এডউইন বি ভিলহাওয়ারের নামে নামকরণ করা হয়েছিল। এটি আবিষ্কার করা হয়েছিল যখন নোভার্টিসের গবেষকরা অ্যাডাম্যান্টাইল ডেরিভেটিভস পরীক্ষা করেছিলেন যা খুব শক্তিশালী বলে প্রমাণিত হয়েছিল। অ্যাডাম্যান্টাইল গ্রুপ একটি স্টেরিক বাল্ক হিসাবে কাজ করে এবং রাসায়নিক স্থায়িত্ব বাড়ানোর সময় ইন্ট্রামোলিকুলার সাইক্লাইজেশনকে ধীর করে দেয়। উপরন্তু, প্রাথমিক বিপাকীয় পদার্থগুলি অত্যন্ত সক্রিয় ছিল। অতিরিক্ত কাইরাল কেন্দ্র এড়ানোর জন্য অ্যাডাম্যান্টাইল রিংয়ে একটি হাইড্রক্সিলেশন করা হয়েছিল (চিত্র 6)। পণ্যটি, ভিলডাগ্লিপটিন, আরও স্থিতিশীল ছিল, 30 গুণ ধীর গতিতে আন্তঃআণবিক সাইক্লাইজেশনের মধ্য দিয়ে যাচ্ছিল এবং উচ্চ ডিপিপি-4 প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপ এবং দীর্ঘস্থায়ী ফার্মাকোডাইনামিক প্রভাব ছিল। ব্রিস্টল-মায়ার্স স্কুইবের স্যাক্সাগ্লিপটিন গবেষকরা দেখেছেন যে এন-টার্মিনাল অ্যামিনো অ্যাসিড সাইড-চেইনের বর্ধিত স্টেরিক বাল্ক স্থায়িত্ব বৃদ্ধি করে। অতিরিক্তভাবে স্থায়িত্ব বাড়ানোর জন্য ট্রান্স-রোটামারকে পাইরোলিডিন বলয়ের সিস-4,5-মিথেনো প্রতিস্থাপনের মাধ্যমে স্থিতিশীল করা হয়েছিল, যার ফলে একটি আন্তঃআণবিক ভ্যান-ডার-ওয়াল মিথস্ক্রিয়া ঘটে, এইভাবে আন্তঃআণবিক সাইক্লাইজেশন প্রতিরোধ করে। সেই বর্ধিত স্থিতিশীলতার কারণে, গবেষকরা সিস-4,5-মিথানো সায়ানোপাইরোলিডিনের উপর তাদের তদন্ত চালিয়ে যান এবং একটি নতুন অ্যাডাম্যান্টাইল ডেরিভেটিভ নিয়ে আসেন, যা ইঁদুরের প্লাজমায় অসাধারণ এক্স ভিভো ডিপিপি-4 প্রতিরোধ দেখায়। এছাড়াও উল্লেখ করা হয়েছে, উচ্চ মাইক্রোসোমাল টার্নওভার হার যা নির্দেশ করে যে ডেরিভেটিভটি দ্রুত একটি সক্রিয় মেটাবোলাইটে রূপান্তরিত হয়েছিল। অ্যাডাম্যান্টাইল গ্রুপে হাইড্রক্সিলেশনের পরে তাদের আরও ভাল মাইক্রোসোমাল স্থায়িত্ব এবং উন্নত রাসায়নিক স্থায়িত্ব সহ একটি পণ্য ছিল। সেই পণ্যটির নাম দেওয়া হয়েছিল স্যাক্সাগ্লিপ্টিন (অনগ্লাইজা) (চিত্র 6)। 2008 সালের জুন মাসে অ্যাস্ট্রাজেনেকা এবং ব্রিস্টল-মায়ার্স স্কুইব মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে অনগ্লাইজার জন্য একটি নতুন ওষুধের আবেদন এবং ইউরোপে একটি বিপণন অনুমোদনের আবেদন জমা দেয়। 2009 সালের জুলাই মাসে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে এফ. ডি. এ কর্তৃক অনগ্লাইজা 5 মিলিগ্রাম এবং অনগ্লাইজার 2.5 মিলিগ্রামের অনুমোদন দেওয়া হয়। এটি পরে বর্ধিত-রিলিজ মেটফর্মিন (প্রতিদিন একবার নেওয়া)-এর সাথে মিলিত হয় এবং 2011 সালের জানুয়ারিতে এফডিএ দ্বারা বাণিজ্যিক নাম কম্বিগ্লাইজ এক্সআর-এর অধীনে অনুমোদিত হয়। ডেনাগ্লিপটিন (চিত্র 6) হল একটি উন্নত যৌগ যার পি2 অবস্থানে একটি শাখাযুক্ত পার্শ্ব-শৃঙ্খলা রয়েছে, তবে সায়ানোপাইরোলিডিন বলয়ে (4এস)-ফ্লুওরো প্রতিস্থাপনও রয়েছে। এটি গ্লাক্সোস্মিথক্লাইন (জিএসকে) দ্বারা তৈরি একটি সুপরিচিত ডিপিপি-4 প্রতিরোধক। জৈবিক মূল্যায়নে দেখা গেছে যে অ্যামিনো অ্যাসিড অংশের এস-কনফিগারেশন প্রতিরোধমূলক ক্রিয়াকলাপের জন্য অপরিহার্য কারণ আর-কনফিগারেশন অনিচ্ছাকৃতভাবে বাধা দেখিয়েছে। এই ফলাফলগুলি ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলির ভবিষ্যতের নকশা এবং সংশ্লেষণে কার্যকর হবে। জিএসকে 2008 সালের অক্টোবরে তৃতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়াল স্থগিত করে। অ্যাজেটিডাইন ভিত্তিক যৌগগুলি প্রতিরোধকের এই গোষ্ঠীর জন্য তথ্যগুলি বেশ সীমাবদ্ধ। অ্যাজেটিডাইন-ভিত্তিক ডিপিপি-4 প্রতিরোধকগুলিকে মোটামুটিভাবে তিনটি প্রধান উপশ্রেণীতে ভাগ করা যেতে পারেঃ 2-সায়ানোএজেটিডাইনস, 3-ফ্লুওরোএজেটিডাইনস এবং 2-কেটোএজেটিডাইনস। সবচেয়ে শক্তিশালী কেটোএজেটিডাইন এবং সায়ানোএজেটিডাইনগুলির বড় হাইড্রোফোবিক অ্যামিনো অ্যাসিড গ্রুপ রয়েছে যা অ্যাজেটিডাইন নাইট্রোজেনের সাথে আবদ্ধ এবং 100এনএম-এর নিচে সক্রিয়। নন-সাবস্ট্রেট-এর মতো ইনহিবিটার নন-সাবস্ট্রেট-এর মতো ইনহিবিটার ডিপিপি-4 সাবস্ট্রেটের ডিপেপটিডিক প্রকৃতির পরে গ্রহণ করে না। এগুলি অ-সমযোজী প্রতিরোধক এবং সাধারণত একটি সুগন্ধযুক্ত বলয় থাকে যা প্রোলিন মিমেটিকের পরিবর্তে এস1-পকেট দখল করে। 1999 সালে, মার্ক ডিপিপি-4 ইনহিবিটারের উপর একটি ড্রাগ ডেভেলপমেন্ট প্রোগ্রাম শুরু করেন। যখন তারা অভ্যন্তরীণ স্ক্রিনিং এবং ঔষধি রসায়ন প্রোগ্রাম শুরু করে, তখন দুটি ডিপিপি-4 ইনহিবিটার ইতিমধ্যে ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ছিল, আইসোলেউসিল থায়াজোলিডাইড (পি 32/38) এবং নোভার্টিস থেকে এনভিপি-ডিপিপি728। মার্ক ইন-লাইসেন্সযুক্ত এল-থ্রো-আইসোলেউসিল থায়াজোলিডাইড এবং এর অ্যালো স্টেরিওআইসোমার। প্রাণী গবেষণায়, তারা দেখতে পেয়েছে যে উভয় আইসোমারের ডিপিপি-4-এর জন্য একই রকম আকর্ষণ ছিল, ভিভো কার্যকারিতা, অনুরূপ ফার্মাকোকাইনেটিক এবং বিপাকীয় প্রোফাইলের ক্ষেত্রে একই রকম। তা সত্ত্বেও, অ্যালো আইসোমারটি 10 গুণ বেশি বিষাক্ত ছিল। গবেষকরা জানতে পেরেছেন যে বিষাক্ততার এই পার্থক্যটি ডিপিপি-8 এবং ডিপিপি-9-এর অ্যালো আইসোমারের বৃহত্তর প্রতিরোধের কারণে হয়েছিল তবে নির্বাচিত ডিপিপি-4 প্রতিরোধের কারণে নয়। আরও গবেষণা এও সমর্থন করেছে যে ডিপিপি-4 প্রতিরোধ প্রতিরোধ ক্ষমতা হ্রাস করবে না। একবার ডিপিপি-8/ডিপিপি-9 এবং বিষাক্ততার মধ্যে এই যোগসূত্রটি আবিষ্কৃত হলে, মার্ক অন্যান্য ডিপিপি-4-এর তুলনায় ডিপিপি-4-এর জন্য হাজারগুণ বেশি আকর্ষণ সহ একটি প্রতিরোধক চিহ্নিত করার সিদ্ধান্ত নেন। এই উদ্দেশ্যে, তারা অবস্থানগত স্ক্যানিং গ্রন্থাগার ব্যবহার করেছিল। এই গ্রন্থাগারগুলি স্ক্যান করে গবেষকরা আবিষ্কার করেছেন যে ডিপিপি-4 এবং ডিপিপি-8 উভয়ই পি1 অবস্থানে প্রোলাইন সহ পেপটাইডগুলি ভেঙে ফেলার জন্য একটি শক্তিশালী পছন্দ দেখিয়েছেন তবে তারা পি2 স্থানে একটি বড় পার্থক্য খুঁজে পেয়েছেন; অর্থাৎ, তারা দেখতে পেয়েছেন যে পি2 অবস্থানে অ্যাসিডিক কার্যকারিতা ডিপিপি-8-এর তুলনায় ডিপিপি-4-এর জন্য আরও বেশি আকর্ষণ প্রদান করতে পারে। মার্ক আরও বেশি করে গবেষণা এবং স্ক্রিনিং করতে থাকেন। সিলেক্টিভিটির অভাবের কারণে তারা আইসোলেউসিল থায়াজোলিডাইড সম্পর্কিত α-অ্যামিনো অ্যাসিড সিরিজের যৌগগুলিতে কাজ করা বন্ধ করে দেয় তবে পরিবর্তে তারা দুটি স্ক্রিনিং লিডের উপর এসএআর গবেষণার মাধ্যমে একটি খুব নির্বাচনী β-অ্যামিনো অ্যাসিড পিপেরাজিন সিরিজ আবিষ্কার করে। পিপেরাজিন অংশকে স্থিতিশীল করার চেষ্টা করার সময়, বাইসাইক্লিক ডেরিভেটিভের একটি গ্রুপ তৈরি করা হয়েছিল, যা একটি শক্তিশালী এবং নির্বাচিত ট্রায়াজোলোপাইপেরাজিন সিরিজের সনাক্তকরণের দিকে পরিচালিত করেছিল। এই অ্যানালগগুলির বেশিরভাগই প্রাক-ক্লিনিকাল প্রজাতির মধ্যে চমৎকার ফার্মাকোকাইনেটিক বৈশিষ্ট্য দেখিয়েছিল। এই যৌগগুলির অনুকূলকরণ অবশেষে সিটাগ্লিপ্টিন আবিষ্কারের দিকে পরিচালিত করে। সিটাগ্লিপ্টিন সিটাগ্লিপ্টিন (জানুভিয়া)-এর β-অ্যামিনো অ্যামাইড ডেরিভেটিভস সহ একটি অভিনব কাঠামো রয়েছে (চিত্র 7)। যেহেতু সিটাগ্লিপ্টিন চমৎকার সিলেক্টিভিটি এবং ভিভো কার্যকারিতা দেখিয়েছে, তাই এটি গবেষকদের সংযুক্ত β-অ্যামিনো অ্যাসিড ভাগের সাথে ডিপিপি-4 ইনহিবিটারের নতুন কাঠামো পরিদর্শন করার আহ্বান জানিয়েছে। ডায়াবেটিসের চিকিৎসার জন্য এই যৌগগুলিকে অনুকূল করার জন্য আরও গবেষণা করা হচ্ছে। 2006 সালের অক্টোবরে সিটাগ্লিপ্টিন প্রথম ডিপিপি-4 প্রতিরোধক হয়ে ওঠে যা টাইপ 2 ডায়াবেটিসের চিকিৎসার জন্য এফডিএ অনুমোদন পায়। আণবিক মডেলিং সহ সিটাগ্লিপ্টিনের স্ফটিকসংক্রান্ত কাঠামো কাঠামোগতভাবে বৈচিত্র্যময় প্রতিরোধকগুলির অনুসন্ধান চালিয়ে যাওয়ার জন্য ব্যবহার করা হয়েছে। সিটাগ্লিপ্টিনে সেন্ট্রাল সাইক্লোহেক্সিলামাইনকে 3-অ্যামিনোপাইপরিডিন দিয়ে প্রতিস্থাপন করে একটি নতুন শক্তিশালী, নির্বাচিত এবং মৌখিকভাবে জৈব উপলভ্য ডিপিপি-4 প্রতিরোধক আবিষ্কৃত হয়েছিল। একটি 2-পাইরিডাইল প্রতিস্থাপন প্রাথমিক এসএআর যুগান্তকারী ছিল কারণ সেই গ্রুপটি ডিপিপি-4-এর শক্তি এবং নির্বাচনশীলতায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এটি একটি এক্স-রে স্ফটিকবিদ্যার মাধ্যমে দেখানো হয়েছে যে কীভাবে সিটাগ্লিপ্টিন ডিপিপি-4 জটিলের সাথে আবদ্ধ হয়ঃ ট্রাইফ্লুওরোফিনাইল গ্রুপ এস1-পকেট 2 দখল করে। ট্রাইফ্লুওরোমেথিল গ্রুপ আর্গ358 এবং সের209 অবশিষ্টাংশের পার্শ্ব শৃঙ্খলের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। 3. অ্যামিনো গ্রুপটি টায়ার 662 এবং দুটি গ্লুটামেট অবশিষ্টাংশ, গ্লু205 এবং গ্লু206-এর কার্বক্সিলেটেড গ্রুপের সাথে একটি লবণ সেতু গঠন করে। 4. ট্রায়াজোলোপাইপেরাজিন গ্রুপ অবশিষ্টাংশ ফে 357 কনস্ট্রেইন্ড ফেনিলেথাইলামাইন যৌগের ফিনাইল গ্রুপের সাথে সংঘর্ষ করে অ্যাবট ল্যাবরেটরিজের গবেষকরা এইচটিএস ব্যবহার করে ডিপিপি-4 ইনহিবিটারের তিনটি নতুন সিরিজ চিহ্নিত করেছেন। আরও গবেষণা এবং অনুকূলকরণের পর এবিটি-341 আবিষ্কৃত হয় (চিত্র 8)। এটি সিটাগ্লিপ্টিনের অনুরূপ 2ডি-কাঠামো সহ একটি শক্তিশালী এবং নির্বাচিত ডিপিপি-4 প্রতিরোধক। তবে, থ্রিডি-কাঠামোটি বেশ আলাদা। এবিটি-341-এর একটি ট্রাইফ্লুওরোফিনাইল গ্রুপ রয়েছে যা এস1-পকেট এবং মুক্ত অ্যামিনো গ্রুপ দখল করে, তবে দুটি কার্বনিল গ্রুপ একে অপরের থেকে 180° দূরে অবস্থিত। এবিটি-341 টাইর547-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে বলে মনে করা হয়, সম্ভবত সাইক্লোহেক্সেনিল বলয় এবং টাইরোসিন পার্শ্ব-শৃঙ্খলের মধ্যে স্টেরিক প্রতিবন্ধকতার কারণে। ওমারিগ্লিপ্টিন এমন একটি যৌগ যা মার্ক অ্যান্ড কো. পাইরোলিডিন যৌগ দ্বারা তৃতীয় পর্যায়ে বিকশিত হচ্ছে পাইরোলিডিন ধরনের ডিপিপি-4 প্রতিরোধক এইচটিএস-এর পরে প্রথম আবিষ্কৃত হয়েছিল। গবেষণায় দেখা গেছে যে পাইরোলিডিন বলয়গুলি এমন যৌগগুলির অংশ যা বাঁধাই সাইটে ফিট করে। আরও বিকাশের ফলে ফ্লুরো প্রতিস্থাপিত পাইরোলিডিনগুলি উচ্চতর ক্রিয়াকলাপ দেখায়, পাশাপাশি অত্যন্ত সক্রিয় ফিউজড সাইক্লোপ্রোপাইলিং সহ পাইরোলিডিনগুলি দেখা যায়। জ্যান্থিন-ভিত্তিক যৌগ এটি একটি ভিন্ন শ্রেণীর প্রতিরোধক যা এইচ. টি. এস-এর সাথে চিহ্নিত করা হয়েছিল। সুগন্ধযুক্ত হেটেরোসাইক্লিক-ভিত্তিক ডিপিপি-4 প্রতিরোধকগুলি সম্প্রতি আরও বেশি মনোযোগ আকর্ষণ করেছে। ডিপিপি-4 ইনহিবিটার হিসাবে জ্যান্থাইনস (চিত্র 10)-কে বর্ণনা করা প্রথম পেটেন্ট বোহরিঙ্গার-ইঙ্গেলহেইম (বিআই) এবং নোভো নর্ডিস্ক থেকে এসেছে। যখন জ্যান্থিন ভিত্তিক ডিপিপি-4 ইনহিবিটারগুলি সিটাগ্লিপটিন এবং ভিলডাগ্লিপ্টিনের সাথে তুলনা করা হয় তখন এটি একটি উচ্চতর প্রোফাইল দেখায়। বিশ্বাস করা হয় যে জ্যান্থাইনের উচ্চ ক্ষমতা, দীর্ঘস্থায়ী প্রতিরোধ এবং গ্লুকোজ সহনশীলতার দীর্ঘস্থায়ী উন্নতি রয়েছে। অ্যালোগ্লিপ্টিন অ্যালোগ্লিপ্টিন (চিত্র 9) একটি নতুন ডিপিপি-4 প্রতিরোধক যা টাকেডা ফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানি দ্বারা তৈরি করা হয়েছে। গবেষকরা অনুমান করেছিলেন যে একটি কুইনাজোলিনোন ভিত্তিক কাঠামোতে (চিত্র 9) ডিপিপি-4 কমপ্লেক্সের সক্রিয় স্থানের সাথে মিথস্ক্রিয়া করার জন্য প্রয়োজনীয় গোষ্ঠী থাকবে। কুইনাজোলিনোন ভিত্তিক যৌগগুলি ডিপিপি-4 জটিলের সাথে কার্যকরভাবে মিথস্ক্রিয়া করেছিল, তবে কম বিপাকীয় অর্ধ-জীবনে ভুগছিল। এটি দেখা গেছে যে পাইরিমিডিনেডিওন দিয়ে কুইনাজোলিনোন প্রতিস্থাপন করার সময়, বিপাকীয় স্থিতিশীলতা বৃদ্ধি পায় এবং ফলাফলটি অ্যালোগ্লিপটিন নামে একটি শক্তিশালী, নির্বাচিত, জৈব উপলব্ধ ডিপিপি-4 প্রতিরোধক ছিল। কুইনাজোলিন ভিত্তিক যৌগগুলি সম্পর্কিত প্রোটিজ, ডিপিপি-8-এর তুলনায় শক্তিশালী প্রতিরোধ এবং চমৎকার নির্বাচনশীলতা দেখায়। যাইহোক, এ-রিং ফিনাইল গ্রুপের জারণের কারণে স্বল্প বিপাকীয় অর্ধ-জীবন সমস্যাযুক্ত ছিল। প্রথমে, গবেষকরা একটি ফ্লুরিনেটেড ডেরিভেটিভ তৈরি করার চেষ্টা করেছিলেন। ডেরিভেটিভটি উন্নত বিপাকীয় স্থিতিশীলতা এবং ডিপিপি-4 এনজাইমের চমৎকার প্রতিরোধ দেখিয়েছে। তবে, এটি সিওয়াইপি 450 3এ4-কে বাধা দেয় এবং এইচইআরজি চ্যানেলকে অবরুদ্ধ করে। এই সমস্যার সমাধান ছিল অন্যান্য হেটেরোসাইকেলের সাথে কুইনাজোলিনোন প্রতিস্থাপন করা, তবে ডিপিপি-4 প্রতিরোধের কোনও ক্ষতি ছাড়াই কুইনাজোলিনোন প্রতিস্থাপন করা যেতে পারে। অ্যালোগ্লিপটিন আবিষ্কৃত হয় যখন কুইনাজোলিনোন একটি পাইরিমিডিনেডিওন দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়। অ্যালোগ্লিপটিন ডিপিপি-4-এর চমৎকার প্রতিরোধ এবং অসাধারণ নির্বাচনশীলতা দেখিয়েছে, যা ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত সেরিন প্রোটিজেস ডিপিপি-8 এবং ডিপিপি-9-এর তুলনায় 10.000 গুণ বেশি। এছাড়াও, এটি সিওয়াইপি 450 এনজাইমকে বাধা দেয় না বা 30 মাইক্রোমিটার পর্যন্ত ঘনত্বে এইচইআরজি চ্যানেলকে বাধা দেয় না। এই তথ্যের উপর ভিত্তি করে, প্রাক-ক্লিনিকাল মূল্যায়নের জন্য অ্যালোগ্লিপটিনকে বেছে নেওয়া হয়েছিল। 2007 সালের জানুয়ারিতে অ্যালোগ্লিপ্টিনের তৃতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়াল চলছিল এবং 2008 সালের অক্টোবরে মার্কিন খাদ্য ও ওষুধ প্রশাসন দ্বারা এটি পর্যালোচনা করা হয়েছিল। বিআই-এর লিনাগ্লিপটিন গবেষকরা আবিষ্কার করেছেন যে একটি বুটি-2-নাইল গ্রুপ ব্যবহার করার ফলে বিআই-1356 (চিত্র 10) নামে একটি শক্তিশালী প্রার্থী তৈরি হয়েছে। 2008 সালে বিআই-1356-এর তৃতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়াল চলছিল; 2011 সালের মে মাসে এটি লিনাগ্লিপটিন হিসাবে মুক্তি পায়। এক্স-রে ক্রিস্টালোগ্রাফি দেখিয়েছে যে জ্যান্থিন প্রকারটি ডিপিপি-4 জটিলকে অন্যান্য প্রতিরোধকগুলির তুলনায় ভিন্নভাবে আবদ্ধ করেঃ অ্যামিনো গ্রুপটি গ্লু205, গ্লু206 এবং টায়ার662 2-এর সাথেও মিথস্ক্রিয়া করে। বুটি-2-নাইল গ্রুপটি এস1-পকেট 3 দখল করে। ইউরাসিল গ্রুপটি টায়ার 547 অবশিষ্টাংশ 4-এর সাথে একটি π-স্ট্যাকিং মিথস্ক্রিয়ার মধ্য দিয়ে যায়। কুইনাজোলিন গ্রুপটি টিআরপি 629 অবশিষ্টাংশ ফার্মাকোলজির সাথে π-স্ট্যাকিং মিথস্ক্রিয়ার মধ্য দিয়ে যায় সিটাগ্লিপটিন এবং ভিলডাগ্লিপ্টিনের ফার্মাকোকাইনেটিক বৈশিষ্ট্যগুলি বয়স, লিঙ্গ বা বিএমআই দ্বারা প্রভাবিত হয় না। ক্লিনিকাল গবেষণায় দেখা গেছে যে সিটাগ্লিপ্টিন এবং ভিলডাগ্লিপ্টিন-এর কোনও পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া নেই যা টাইপ 2 ডায়াবেটিসের চিকিৎসা অনুসরণ করে, যেমন। ওজন বৃদ্ধি এবং হাইপারগ্লাইসেমিয়া, তবে, উপরের শ্বাসযন্ত্রের সংক্রমণ, গলা ব্যথা এবং ডায়রিয়া সহ অন্যান্য পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া দেখা গেছে। আরও দেখুন ডিপেপ্টিডাইল পেপ্টিডেজ-4 ডিপেপ্টিডাইল পেপ্টিডেজ-4 ইনহিবিটারস লিনাগ্লিপ্টিন ভিলডাগ্লিপ্টিন সিটাগ্লিপ্টিন স্যাক্সাগ্লিপ্টিন বারবেরিন টেনেলিগ্লিপ্টিন গসোগ্লিপ্টিন রেফারেন্স ডিপেপ্টিডাইল পেপ্টিডেজ-4 ইনহিবিটারস ডিপেপ্টিডাইল পেপ্টিডেজ-4 ইনহিবিটারস