Discovery and development of angiotensin receptor blockers
অ্যাঞ্জিওটেনসিন রিসেপ্টর ব্লকার (এআরবি), যাকে অ্যাঞ্জিওটেনসিন (এটি1) রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্ট বা সারটানও বলা হয়, অ্যান্টিহাইপারটেনসিভ ওষুধের একটি গ্রুপ যা শরীরে অ্যাঞ্জিওটেনসিন II (অ্যাঙ্গ II) হরমোনের প্রভাবকে অবরুদ্ধ করে কাজ করে, যার ফলে রক্তচাপ হ্রাস পায়। তাদের কাঠামো অ্যাং II-এর অনুরূপ এবং তারা অ্যাং II রিসেপ্টরগুলির সাথে প্রতিরোধক হিসাবে আবদ্ধ হয়, যেমন, [রাইস হেলথকেয়ার থেকে টি 24]। এআরবিগুলি আজ ক্লিনিকাল সেটিংসে ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত ওষুধ, তাদের প্রধান লক্ষণগুলি হল হালকা থেকে মাঝারি উচ্চ রক্তচাপ, দীর্ঘস্থায়ী হার্ট ফেইলিউর, সেকেন্ডারি স্ট্রোক প্রতিরোধ এবং ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি। এআরবি-র আবিষ্কার ও বিকাশ আধুনিক যুক্তিসঙ্গত ওষুধের নকশা এবং কীভাবে নকশাটি শারীরবৃত্তীয় ব্যবস্থা সম্পর্কে আরও জ্ঞান অর্জনের জন্য ব্যবহার করা যেতে পারে তার একটি দৃষ্টান্তমূলক উদাহরণ, এই ক্ষেত্রে, অ্যাং II রিসেপ্টরগুলির উপপ্রকারের বৈশিষ্ট্য। 1898 সালে শারীরতত্ত্ববিদ রবার্ট টাইগারস্টেড এবং তাঁর ছাত্র পার বার্গম্যান খরগোশকে কিডনির নির্যাস দিয়ে ইনজেকশন দিয়ে পরীক্ষা করেছিলেন। তাদের ফলাফল থেকে জানা যায় যে কিডনিগুলি একটি প্রোটিন তৈরি করেছিল, যার নাম তারা রেনিন রেখেছিল, যার ফলে রক্তচাপ বৃদ্ধি পেয়েছিল। 1930-এর দশকে, গোল্ডব্ল্যাট পরীক্ষা-নিরীক্ষা পরিচালনা করেন যেখানে তিনি কুকুরের মধ্যে রেনাল রক্ত প্রবাহকে সংকুচিত করেন; তিনি দেখতে পান যে ইস্কেমিক কিডনি আসলে একটি রাসায়নিক নিঃসরণ করে যা ভাসোকনস্ট্রিকশন সৃষ্টি করে। 1939 সালে, রেনিন রক্তচাপ বৃদ্ধির কারণ হিসাবে পাওয়া যায়নি, তবে এটি একটি এনজাইম ছিল যা দায়ী পদার্থগুলির গঠনকে অনুঘটক করেছিল, যেমন, অ্যাঞ্জিওটেনসিন I (অ্যাং I) এবং অ্যাং II। 1970-এর দশকে, বিজ্ঞানীরা প্রথম হৃদয় এবং কিডনির ক্ষতি করার জন্য দ্বিতীয় অ্যাং পর্যবেক্ষণ করেছিলেন এবং প্লাজমায় উচ্চ মাত্রার রেনিন ক্রিয়াকলাপ সহ ব্যক্তিদের মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন এবং স্ট্রোকের ঝুঁকি বেশি ছিল। 1970-এর দশকের শেষের দিকে অ্যাঞ্জিওটেনসিন রূপান্তরকারী এনজাইম (এসিই) প্রতিরোধক প্রবর্তনের সাথে এটি নিশ্চিত করা হয়েছিল যে অ্যাং II রক্তচাপ এবং তড়িৎবিশ্লেষ্য এবং তরলের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এর আগে দরকারী অ্যাং II রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট বিকাশের প্রচেষ্টা করা হয়েছিল এবং প্রাথমিকভাবে, প্রধান ফোকাস ছিল অ্যাঞ্জিওটেনসিন পেপটাইড অ্যানালগের উপর। সারালাসিন এবং অন্যান্য অ্যাং II অ্যানালগগুলি শক্তিশালী অ্যাং II রিসেপ্টর ব্লকার ছিল তবে প্রধান সমস্যাটি ছিল মৌখিক জৈব উপলব্ধতার অভাব। 1980-এর দশকের গোড়ার দিকে এটি লক্ষ্য করা গেছে যে ইমিডাজোল-5-অ্যাসিটিক অ্যাসিড ডেরিভেটিভের একটি সিরিজ ইঁদুরের মধ্যে অ্যাং II-এর রক্তচাপের প্রতিক্রিয়া হ্রাস করে। দুটি যৌগ, এস-8307 এবং এস-8308, পরে অত্যন্ত নির্দিষ্ট এবং আশাব্যঞ্জক অ-পেপটাইড অ্যাং II রিসেপ্টর বিরোধী হিসাবে পাওয়া গেছে তবে আণবিক মডেলিং ব্যবহার করে দেখা গেছে যে তাদের কাঠামোকে অ্যাং II এর ফার্মাকোফোরকে আরও ঘনিষ্ঠভাবে অনুকরণ করতে হবে। কাঠামোগত পরিবর্তন করা হয়েছিল এবং মৌখিকভাবে সক্রিয়, শক্তিশালী এবং নির্বাচনী ননপেপটাইড এটি1 রিসেপ্টর ব্লকার লোসারটান তৈরি করা হয়েছিল। 1995 সালে লোসারটান মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে ক্লিনিকাল ব্যবহারের জন্য অনুমোদিত হয়েছিল এবং তারপর থেকে ছয়টি অতিরিক্ত এআরবি অনুমোদিত হয়েছে। এই ওষুধগুলি তাদের দুর্দান্ত পার্শ্ব-প্রতিক্রিয়া প্রোফাইলের জন্য পরিচিত, যা ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি প্লেসবোসের অনুরূপ বলে প্রমাণিত হয়েছে। অ্যাঞ্জিওটেনসিন II রিসেপ্টর অ্যাঞ্জিওটেনসিন রিসেপ্টর, এটি1 এবং এটি2 দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয়। এই রিসেপ্টরগুলি জি প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টর পরিবারের সদস্য যা সাতটি ট্রান্সমেম্ব্রেন হেলিস, যা এক্সট্রাসেলুলার এবং ইন্ট্রাসেলুলার লুপগুলি বিনিময় করে সংযুক্ত। প্রতিটি জি প্রোটিন-সংযুক্ত রিসেপ্টর দম্পতি একটি নির্দিষ্ট জি-প্রোটিনে পরিণত হয় যা একটি বিশেষ প্রভাবক ব্যবস্থার সক্রিয়করণের দিকে পরিচালিত করে। উদাহরণস্বরূপ, এটি1 রিসেপ্টরগুলি প্রাথমিকভাবে জি-প্রোটিনের জিকিউ/11 গ্রুপের মাধ্যমে যুক্ত হয়। আরও দুটি অ্যাঞ্জিওটেনসিন রিসেপ্টর, এটি3 এবং এটি4 বর্ণনা করা হয়েছে, তবে তাদের ভূমিকা এখনও অজানা। শরীরের এটি1 রিসেপ্টরগুলির বিতরণ প্রধানত হৃৎপিণ্ড, অ্যাড্রিনাল গ্রন্থি, মস্তিষ্ক, লিভার এবং কিডনিতে পাওয়া যায়। তাদের প্রধান ভূমিকা হল রক্তচাপের পাশাপাশি তরল এবং তড়িৎবিশ্লেষ্যের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করা। এটি2 রিসেপ্টরগুলি বিকাশমান ভ্রূণের মধ্যে অত্যন্ত প্রকাশ পায় তবে জন্মের পরে সেগুলি দ্রুত হ্রাস পায়। প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে, এটি2 রিসেপ্টরগুলি শুধুমাত্র নিম্ন স্তরে উপস্থিত থাকে এবং বেশিরভাগই হৃৎপিণ্ড, অ্যাড্রিনাল গ্রন্থি, জরায়ু, ডিম্বাশয়, কিডনি এবং মস্তিষ্কে পাওয়া যায়। ফাংশন দ্বিতীয় অ্যাং-এর বেশিরভাগ পরিচিত ক্রিয়া এটি1 রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে মধ্যস্থতা করা হয়, উদাহরণস্বরূপ ভাসোকনস্ট্রিকশন, অ্যালডোস্টেরন রিলিজ, রেনাল সোডিয়াম রিঅ্যাবসর্পশন এবং ভাসোপ্রেসিন স্রাব। এটি2 রিসেপ্টর রক্তচাপ এবং রেনাল ফাংশন নিয়ন্ত্রণেও অংশ নেয় তবে এটি1 রিসেপ্টরটির তুলনায় বিরোধী প্রভাবের মধ্যস্থতা করে। বাইন্ডিং পকেট অ্যাং II বিভিন্ন বাইন্ডিং সাইটের মাধ্যমে এটি1 রিসেপ্টরগুলির সাথে আবদ্ধ হয়। প্রাথমিক বাঁধাই সাইটটি এটি1 রিসেপ্টরটির বহির্মুখী অঞ্চলে যেখানে অ্যাং II এটি1 রিসেপ্টর এবং এর প্রথম এবং তৃতীয় বহির্মুখী লুপগুলির এন-টার্মিনাসের অবশিষ্টাংশগুলির সাথে যোগাযোগ করে। ট্রান্সমেম্ব্রেন হেলিসগুলি সি-টার্মিনাল কার্বক্সিল গ্রুপের মাধ্যমে বাঁধনেও অবদান রাখে যা রিসেপ্টরটির হেলিক্স 5-এর উপরের অংশে লাইস199-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে; বিস্তারিত জানার জন্য চিত্র 1 দেখুন। লাইস199 এবং অ্যাং 2-এর ফে 8 অবশিষ্টাংশের কার্বক্সিল টার্মিনাল গ্রুপের মধ্যে গঠিত আয়নিক সেতুটি সম্ভবত টিআরপি253 অবশিষ্টাংশ দ্বারা স্থিতিশীল হয়। উপরন্তু, ট্রান্সমেম্ব্রেন হেলিক্স 6-এ Phe259 এবং ASP263 এবং ট্রান্সমেম্ব্রেন হেলিক্স 3-এর বাইরের অঞ্চলে Lys102 এবং Ser105-কে অ্যাং II বাঁধনে জড়িত করা হয়েছে। এই অঞ্চলটি সম্ভবত রিসেপ্টরটির অনুসমর্থনের স্থিতিশীলতা এবং ইন্ট্রামেম্ব্রেন বাইন্ডিং পকেট গঠনে অংশ নিতে পারে। রক্তচাপ এবং তরল এবং ইলেক্ট্রোলাইট হোমিওস্ট্যাসিস রেনিন-অ্যাঞ্জিওটেনসিন-অ্যালডোস্টেরন সিস্টেম দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। রেনিন, কিডনি থেকে নির্গত একটি উৎসেচক, নিষ্ক্রিয় প্লাজমা প্রোটিন অ্যাঞ্জিওটেনসিনোজেনকে অ্যাঞ্জিওটেনসিন I (অ্যাং I)-এ রূপান্তরিত করে। তারপর অ্যাঞ্জিওটেনসিন রূপান্তরকারী উৎসেচক (এসিই) দিয়ে প্রথম অ্যাংকে দ্বিতীয় অ্যাং-এ রূপান্তরিত করা হয়, চিত্র 2 দেখুন। প্লাজমায় অ্যাং II তারপর এটি-রিসেপ্টরগুলির সাথে আবদ্ধ হয়। এআরবিগুলি রেনিন-অ্যাঞ্জিওটেনসিন পথের শেষ অংশকে অবরুদ্ধ করছে এবং এসিই ইনহিবিটারগুলির চেয়ে আরও নির্দিষ্টভাবে পথটিকে অবরুদ্ধ করছে। এটি1 রিসেপ্টর অ্যাং II-কে মধ্যস্থতা করে কার্ডিয়াক সংকোচন বৃদ্ধি, সোডিয়াম পুনঃশোষণ এবং ভাসোকনস্ট্রিকশন ঘটায় যা সমস্ত রক্তচাপ বৃদ্ধির দিকে পরিচালিত করে। এটি1 রিসেপ্টরগুলিকে অবরুদ্ধ করে, এআরবিগুলি রক্তচাপ কমায়। এটি1 রিসেপ্টর একটি অদম্য প্রতিরোধ অর্জন করা হয় যখন এআরবি-র উপস্থিতিতে অ্যাং II-এর সর্বাধিক প্রতিক্রিয়া পুনরুদ্ধার করা যায় না, অ্যাং II-এর ঘনত্ব যতই বেশি হোক না কেন। অ্যাঞ্জিওটেনসিন রিসেপ্টর ব্লকারগুলি রিসেপ্টর থেকে বিচ্ছিন্ন হওয়ার হারের উপর নির্ভর করে একটি প্রতিযোগিতামূলক, প্রতিযোগিতামূলক অদম্য বা অ-প্রতিযোগিতামূলক পদ্ধতিতে রিসেপ্টরকে বাধা দিতে পারে। সারালাসিন থেকে লোসারটান এবং ইপ্রোসারটান পর্যন্ত ওষুধ আবিষ্কার এবং বিকাশ এ. আর. বি-র বিকাশের একটি সহজ পর্যালোচনার জন্য, চিত্র 3 দেখুন। প্রথম অ্যাং II বিরোধী সারালাসিনের কারণে এবং প্রথম এসিই প্রতিরোধক ক্যাপ্টোপ্রিলের বিকাশের কারণে, এটি সাধারণত স্বীকৃত হয়েছিল যে অ্যাং II রিসেপ্টর বিরোধীরা কার্যকর অ্যান্টিহাইপারটেনসিভ এজেন্ট হিসাবে প্রতিশ্রুতিবদ্ধ হতে পারে। সারালাসিন 1970-এর দশকের গোড়ার দিকে বিকশিত হয়েছিল এবং এটি অ্যাং 2-এর একটি অক্টেপেপটাইড অ্যানালগ, যেখানে অ্যামিনো অ্যাসিড অ্যাস্প 1, ইলে 5 এবং ফে 8 যথাক্রমে সের 1, ভ্যাল 5 এবং আলা 8 দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছে। সারালাসিন মৌখিকভাবে জৈব উপলভ্য ছিল না, কর্মের স্বল্প সময়কাল ছিল এবং আংশিক অ্যাগোনিস্ট কার্যকলাপ দেখিয়েছিল এবং তাই এটি একটি ড্রাগ হিসাবে উপযুক্ত ছিল না। এইভাবে লক্ষ্য ছিল অনুরূপ প্রতিরোধ এবং বাঁধাই বৈশিষ্ট্য সহ একটি ছোট ননপেপটাইড পদার্থ বিকাশ করা। এই সময়ে, ডুপন্টের একটি দল ইতিমধ্যে রাসায়নিক গ্রন্থাগার থেকে বিদ্যমান পদার্থ ব্যবহার করে অ্যাং 2-এর ননপেপটাইড অনুকরণের স্ক্রিনিং শুরু করেছিল। টাকেদার গবেষণা তদন্তকারীরা 1982 সালে 1-বেনজিলিমিডাজোল-5-অ্যাসিটিক অ্যাসিড ডেরিভেটিভের একটি গ্রুপ থেকে দুর্বল ননপেপটাইড অ্যাং II অ্যান্টাগনিস্ট এস-8307 এবং এস-8308 আবিষ্কার করেন। এস-8307 এবং এস-8308-এর মাঝারি ক্ষমতা, কর্মের স্বল্প সময়কাল এবং সীমিত মৌখিক জৈব প্রাপ্যতা রয়েছে, তবে এগুলি আংশিক অ্যাগোনিস্ট ক্রিয়াকলাপ ছাড়াই নির্বাচনী এবং প্রতিযোগিতামূলক এটি1 রিসেপ্টর বিরোধী। ডুপন্টের একটি দল অনুমান করেছিল যে দ্বিতীয় অ্যাং এবং টাকেডা লিড উভয়ই একই রিসেপ্টর সাইটে আবদ্ধ ছিল। এই দুটি পদার্থ এটি1 রিসেপ্টর ব্লকারগুলির আরও অপ্টিমাইজেশনের জন্য সীসা যৌগ হিসাবে কাজ করে। দ্বিতীয় অ্যাং-এর স্থানিক কাঠামোর উপর পারমাণবিক চৌম্বকীয় অনুরণন অধ্যয়ন ব্যবহার করে, ডুপন্টের বিজ্ঞানীরা আবিষ্কার করেছেন যে টাকেডা কাঠামোগুলি একটি নির্দিষ্ট অবস্থানে আরও বড় পেপটাইড অ্যাং-2-এর সাথে সাদৃশ্যপূর্ণ হতে হবে। এস-8308 এবং এস-8307-কে অ্যাং-2-এর সাথে তুলনা করার জন্য কম্পিউটার মডেলিং ব্যবহার করা হয়েছিল এবং দেখা গেছে যে অ্যাং-2-এ এনএইচ-2 টার্মিনাসের কাছে দুটি অ্যাসিডিক অবশিষ্টাংশ রয়েছে। এই গোষ্ঠীগুলি টাকেডা সীসা দ্বারা অনুকরণ করা হয়নি এবং তাই এটি অনুমান করা হয়েছিল যে যৌগগুলিতে অ্যাসিডিক কার্যকরী গোষ্ঠীগুলি যুক্ত করতে হবে। 4-কার্বক্সি-উদ্ভূত ই. এক্স. পি-6155-এর একটি বাঁধাই কার্যকলাপ ছিল যা এস-8308-এর তুলনায় দশগুণ বেশি ছিল যা এই অনুমানকে আরও শক্তিশালী করেছিল। 4-কার্বক্সি-গোষ্ঠীকে 2-কার্বক্সি-বেঞ্জামিডো-অংশ দিয়ে প্রতিস্থাপন করে EXP-6803 যৌগটি সংশ্লেষিত করা হয়। এটি বাইন্ডিং অ্যাফিনিটি অত্যন্ত বৃদ্ধি করেছিল তবে কেবল তখনই সক্রিয় ছিল যখন শিরায় দেওয়া হত। 2-কার্বক্সি-বেঞ্জামিডো-গ্রুপকে 2-কার্বক্সি-ফেনিল-গ্রুপের সাথে প্রতিস্থাপন করে লাইপোফিলিক বাইফিনাইল-ধারণকারী ই. এক্স. পি-7711 তৈরি হয়, যা ভাল মৌখিক ক্রিয়াকলাপ প্রদর্শন করে তবে এটি1 রিসেপ্টরটির জন্য সামান্য কম আকর্ষণ প্রদর্শন করে। তারপর মৌখিক জৈব প্রাপ্যতা এবং ক্রিয়ার সময়কাল আরও বাড়ানোর জন্য মেরু কার্বক্সিল গ্রুপকে আরও বেশি লাইপোফিলিক টেট্রাজোল গ্রুপ দ্বারা প্রতিস্থাপিত করা হয়েছিল এবং এইভাবে গঠিত যৌগটির নাম দেওয়া হয়েছিল লোসারটান। এই উন্নয়ন 1986 সালে ঘটে এবং লসারটান প্রথম সফল অ্যাং দ্বিতীয় বিরোধী ওষুধ হয়ে ওঠে, যা 1995 সালে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে অনুমোদিত হয় এবং মার্ক দ্বারা বাজারজাত করা হয়। এই উন্নয়ন একটি বিস্তৃত কর্মসূচী ছিল এবং এটি অনুমান করা হয় যে তাকেদা কাঠামো থেকে চূড়ান্ত পদার্থ, লোসারটান পর্যন্ত প্রক্রিয়াটি জৈবিক পরীক্ষা এবং রাসায়নিক পরিবর্তনের ক্ষেত্রে পঞ্চাশ বছরেরও বেশি সময় নিয়েছিল। এটি একটি চমৎকার বিনিয়োগের প্রতিনিধিত্ব করে কারণ সাম্প্রতিক এক সমীক্ষায় অনুমান করা হয়েছে যে ইউরোপীয় ইউনিয়নে লোসার্টান প্রশাসন সাড়ে তিন বছরের মধ্যে স্বাস্থ্যসেবা সরবরাহের খরচ 2.50 কোটি ইউরো কমাতে পারে। একটি ভিন্ন সীসা ব্যবহার করে, এস-8308 থেকে অপ্টিমাইজেশন, ইপ্রোসারটান 1992 সালে স্মিথক্লাইন বিচাম দ্বারা তৈরি করা হয়েছিল। এপ্রোসার্টানের বাইফিনাইল-মিথাইল কাঠামো নেই তবে অ্যাং 2-এর সি-টার্মিনাল প্রান্তটি অনুকরণ করার জন্য 5-অ্যাসিটিক অ্যাসিড গ্রুপকে একটি এ-থাইনাইল্যাক্রিলিক অ্যাসিড এবং একটি 4-কার্বক্সি-ভাগ দিয়ে প্রতিস্থাপন করা হয়েছিল। এপ্রোসারটান একটি নির্বাচিত, শক্তিশালী এবং প্রতিযোগিতামূলক এ. টি1 বিরোধী এবং এ. টি1 রিসেপ্টরগুলির সাথে এর বন্ধন দ্রুত, বিপরীতমুখী, স্যাচুরেবল এবং উচ্চ আকর্ষণের। লোসারটান থেকে অন্যান্য ওষুধের মধ্যে লোসারটান, ভালসারটান, ক্যান্ডেসারটান, ইরবেসারটান, টেলমিসার্টান এবং অলমেসার্টান-সবকিছুরই একটি বাইফিনাইল-মিথাইল গ্রুপ রয়েছে। লোসারটান আংশিকভাবে তার 5-কার্বক্সিলিক অ্যাসিড মেটাবোলাইট ইএক্সপি 3174-এ বিপাক হয়, যা তার মূল যৌগের তুলনায় আরও শক্তিশালী এটি1 রিসেপ্টর বিরোধী এবং অন্যান্য বেশ কয়েকটি এআরবি-র অব্যাহত বিকাশের জন্য একটি মডেল। ভালসারটান, ক্যান্ডেসারটান এবং ইরবেসারটান 1990 সালে বিকশিত হয়েছিল। ভালসারটান, যা প্রথম নোভার্টিস দ্বারা বাজারজাত করা হয়, একটি ননহেটেরোসাইক্লিক এআরবি, যেখানে লোসার্টানের ইমিডাজোল একটি অ্যাসিলেটেড অ্যামিনো অ্যাসিড দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছে। ইরবেসারটান সানোফি রিসার্চ দ্বারা তৈরি করা হয়েছিল এবং এটি ভালসারটান এবং লোসারটানের চেয়ে দীর্ঘতর কাজ করে এবং এর একটি ইমিডাজোলিনোন বলয় রয়েছে যেখানে একটি কার্বনিল গ্রুপ লোসারটানে হাইড্রোক্সিমিথাইল গ্রুপের পরিবর্তে হাইড্রোজেন বন্ড গ্রহণকারী হিসাবে কাজ করে। ইরবেসারটান একটি অ-প্রতিযোগিতামূলক প্রতিরোধক। ক্যান্ডেসারটান সিলেক্সেটিল (টিসিভি 116) একটি বেনজিমিডাজোল যা টাকেডায় তৈরি করা হয়েছিল এবং এটি একটি এস্টার কার্বনেট প্রোড্রাগ। ভিভোতে, এটি দ্রুত আরও বেশি শক্তিশালী 7-কার্বক্সিলিক অ্যাসিড, ক্যান্ডেসার্টানে রূপান্তরিত হয়। এটি1 রিসেপ্টর-এর সঙ্গে ক্যান্ডেসার্টানের মিথস্ক্রিয়ায় বেনজিমিডাজোল বলয়ের কার্বক্সিল গ্রুপ একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। EXP 3174 এবং লোসার্টানের তুলনায় ক্যান্ডেসার্টান এবং এর প্রোড্রাগের রক্তচাপ হ্রাস করার প্রভাব বেশি। টেলমিসার্টান, যা 1991 সালে বোহরিঙ্গার ইঙ্গেলহেইম আবিষ্কার ও বিকাশ করেছিলেন, তাতে বাইফিনাইল অ্যাসিডিক গ্রুপ হিসাবে কার্বক্সিলিক অ্যাসিড রয়েছে। এটি এআরবিগুলির দীর্ঘতম নির্মূল অর্ধ-জীবন বা প্রায় 24 ঘন্টা রয়েছে। ওলমেসারটান মেডক্সোমিল 1995 সালে সানকিও দ্বারা তৈরি করা হয়েছিল এবং এটি বাজারে নতুন এআরবি, যা 2002 সালে বাজারজাত করা হয়েছিল। এটি ক্যান্ডেসারটান সিলেক্সেটিলের মতো একটি এস্টার প্রোড্রাগ। ভিভোতে, প্রোড্রাগটি সম্পূর্ণ এবং দ্রুত সক্রিয় অ্যাসিড ফর্ম, ওলমেসার্টানে (আরএনএইচ-6270) হাইড্রোলাইজড হয়। এটিতে কার্বক্সিল গ্রুপ ছাড়াও ইমিডাজোল বলয়ের সাথে সংযুক্ত একটি হাইড্রক্সিআইসোপ্রোপিল গ্রুপ রয়েছে। ফার্মাকোফোর এবং কাঠামো-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্ক ফার্মাকোফোর তিনটি কার্যকরী গোষ্ঠী রয়েছে যা এআরবি-র জৈব ক্রিয়াকলাপের জন্য সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ অংশ, বিস্তারিত জানার জন্য চিত্র 1 দেখুন। প্রথমটি হল ইমিডাজোল বলয় যা হেলিক্স 7 (এ. এস. এন 295)-এ অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে আবদ্ধ হয়। দ্বিতীয় গ্রুপটি হল বাইফিনাইল-মিথাইল গ্রুপ যা 6 এবং 7 উভয় হেলিকেসে (ফে301, ফে300, টিআরপি253 এবং হিজ256) অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে আবদ্ধ হয়। তৃতীয়টি হল টেট্রাজোল গ্রুপ যা হেলিসেস 4 এবং 5 (আর্গ 167 এবং লাইস199)-এ অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। টেট্রাজোল গ্রুপটি সফলভাবে একটি কার্বক্সিলিক অ্যাসিড গ্রুপ দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছে যেমন টেলমিসার্টানের ক্ষেত্রে হয়। স্ট্রাকচার-অ্যাক্টিভিটি রিলেশনশিপ (এস. এ. আর) বেশিরভাগ এ. আর. বি-র একই ফার্মাকোফোর থাকে তাই তাদের জৈব রাসায়নিক এবং শারীরবৃত্তীয় প্রভাবের পার্থক্য বেশিরভাগই বিভিন্ন বিকল্পের কারণে হয়। কোনও ওষুধের ক্রিয়াকলাপ সাবস্ট্রেট সাইটের প্রতি তার অনুরাগ এবং সাইটের সাথে এটি কতটা সময় ধরে আবদ্ধ থাকে তার উপর নির্ভর করে। ইমিডাজোল বলয়ের 2-অবস্থানে রৈখিক অ্যালকাইল গ্রুপের মতো লাইপোফিলিক বিকল্পগুলি বাইফিনাইল-মিথাইল গ্রুপের সাথে রিসেপ্টরটির হাইড্রোফোবিক পকেটের সাথে যুক্ত হয়। বাইফিনাইল-মিথাইল গ্রুপের 1-অবস্থানে টেট্রাজোল, সিও2এইচ বা এনএইচএসও2সিএফ3-এর মতো একটি অ্যাসিডিক গ্রুপ রিসেপ্টরটির একটি মৌলিক অবস্থানের সাথে আবদ্ধ হবে এবং শক্তিশালী বিরোধী ক্রিয়াকলাপের জন্য প্রয়োজনীয়। ভালসার্টানে, লোসার্টানের ইমিডাজোল বলয়টি একটি অ্যাসিলেটেড অ্যামিনো অ্যাসিড দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছে। ইমিডাজোল রিংয়ের 4-এবং 5-অবস্থানে বেশ কয়েকটি বিকল্প চেষ্টা করা হয়েছে। লোসার্টানে এই অবস্থানগুলির সাথে সংযুক্ত ক্লোরো এবং হাইড্রোক্সিমিথাইল গ্রুপগুলি রিসেপ্টর বাইন্ডিংয়ে সম্ভবত খুব বেশি গুরুত্বপূর্ণ নয় কারণ অন্যান্য এআরবিগুলির এই কার্যকরী গ্রুপগুলি নেই এবং লোসার্টানের তুলনায় তুলনামূলক বা আরও ভাল বাঁধাই সম্পর্ক রয়েছে। ইরবেসার্টানের 5-অবস্থানে একটি কার্বনিল গ্রুপ রয়েছে, যা লোসার্টানের হাইড্রোক্সিমিথাইল গ্রুপের জায়গায় হাইড্রোজেন বন্ড গ্রহণকারী হিসাবে কাজ করে, যার ফলে রিসেপ্টরটির সাথে দীর্ঘ বন্ধন হয়। ইপ্রোসার্টানের কাঠামোটি অন্যান্য এআরবি থেকে সবচেয়ে আলাদা, সাধারণ বাইফিনাইল-মিথাইল গ্রুপটি একটি কার্বক্সি বেনজিল গ্রুপ দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছে যা অ্যাং 2-এর টায়ার 4 গ্রুপের ফেনোলিক অংশকে আরও ঘনিষ্ঠভাবে অনুকরণ করে। এই পরিবর্তনের ফলে রিসেপ্টরটির সাথে একটি শক্তিশালী বন্ধন তৈরি হয় তবে জৈব রাসায়নিক এবং শারীরবৃত্তীয় প্রভাবগুলি উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত হয় না। টেলমিসার্টানে বাইফিনাইল-মিথাইল গ্রুপের 2-অবস্থানে একটি কার্বক্সিলিক অ্যাসিড রয়েছে এবং এটি টেট্রাজোল অ্যানালগের চেয়ে বেশি শক্তিশালী। জানা গেছে যে 4-এবং 5 অবস্থানে হাইড্রক্সিমিথাইল এবং কার্বক্সি গ্রুপ রয়েছে এমন ইমিডাজোলগুলি হাইড্রক্সিমিথাইল গ্রুপের হাইড্রোজেন বন্ধন এবং হাইড্রোফিলিসিটির কারণে শক্তিশালী বিরোধী ক্রিয়াকলাপ ধারণ করে। এটিও জানা গেছে যে ইমিডাজোল বলয়ের 4-অবস্থানে একটি হাইড্রক্সি গ্রুপ, বাঁধাই সম্পর্কে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে এবং ভারী অ্যালকাইল গ্রুপের লাইপোফিলিসিটির অসুবিধাকে পূরণ করে। এই ফলাফলগুলি দেখায় যে একটি মাঝারি আকারের হাইড্রক্সি অ্যালকাইল গ্রুপ, যেমন CHMeOH এবং CMe2OH, ইমিডাজোল বলয়ের 4-অবস্থানের প্রতিস্থাপনের জন্য অনুকূল। উপরন্তু, আয়নযোগ্য গ্রুপটি বাঁধাই সম্পর্কিততার জন্য অনুকূল। ক্যান্ডেসারটান এবং ওলমেসারটানের এটি1 রিসেপ্টরগুলির প্রতি সর্বাধিক অনুরাগ রয়েছে, তারপরে রয়েছে ইরবেসারটান এবং ইপ্রোসারটান। ভালসারটান, টেলমিসার্টান এবং ইএক্সপি 3174-এর অনুরূপ সাদৃশ্য রয়েছে যা ক্যান্ডেসার্টানের তুলনায় প্রায় দশগুণ কম। লোসার্টনের প্রতি সবচেয়ে কম অনুরাগ রয়েছে। এটি2 রিসেপ্টর-এর প্রতি এআরবি-র আকর্ষণ সাধারণত এটি1 উপপ্রকারের তুলনায় অনেক কম (বা প্রায় 10,000 গুণ কম) হয়। অতএব, তারা এটি2 রিসেপ্টরকে নিরবচ্ছিন্ন উদ্দীপনার অনুমতি দেয়। ওষুধের তুলনা এবং ফার্মাকোকাইনেটিক্স এআরবি-র একটি বড় থেরাপিউটিক সূচক রয়েছে এবং তাই তাদের (বেশিরভাগ কম) মৌখিক জৈব প্রাপ্যতা ক্লিনিকাল তাৎপর্য বলে মনে হয় না। টেবিল 1-এ দেখা যায়, এই ওষুধগুলি অত্যন্ত প্লাজমা প্রোটিন-আবদ্ধ এবং তাই দিনে একবার মৌখিক প্রশাসনের যথেষ্ট অ্যান্টিহাইপারটেনসিভ প্রভাব প্রদান করা উচিত। মৌখিকভাবে গ্রহণ করা লোসার্টানের প্রায় 14 শতাংশ তার 5-কার্বক্সিলিক অ্যাসিড মেটাবোলাইট EXP 3174-এ বিপাক করা হয়। আগে যেমন উল্লেখ করা হয়েছে, ক্যান্ডেসারটান সিলেক্সেটিল এবং অলমেসারটান মেডক্সোমিল হল নিষ্ক্রিয় এস্টার প্রোড্রাগ যা গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্ট থেকে শোষণের সময় এস্টারাস দ্বারা তাদের সক্রিয় আকারে সম্পূর্ণরূপে হাইড্রোলাইজড হয়। এই তিনটি বিপাকীয় পদার্থ তাদের প্রোড্রাগের তুলনায় বেশি শক্তিশালী এটি1 রিসেপ্টর বিরোধী। অন্যান্য এ. আর. বি-গুলিতে সক্রিয় বিপাক নেই। ভালসারটান এবং ওলমেসারটান ব্যতীত সমস্ত এআরবি মানুষের যকৃতে পাওয়া সাইটোক্রোম পি450 (সিওয়াইপি) এনজাইম 2সি9 দ্বারা কোনও না কোনওভাবে বিপাক হয়। উদাহরণস্বরূপ, সিওয়াইপি2সি9 লোসারটানকে ইএক্সপি 3174-এ বিপাক করার জন্য এবং ভালসারটান ও ক্যান্ডেসারটানকে তাদের নিষ্ক্রিয় বিপাকগুলিতে ধীরে ধীরে বিপাক করার জন্য দায়ী। অন্যদিকে, টেলমিসার্টান আংশিকভাবে গ্লুকুরোনাইডেশন দ্বারা বিপাক হয় এবং ওলমেসারটান অপরিবর্তিত ওষুধ হিসাবে নির্গত হয়। টেলমিসার্টান হল একমাত্র এআরবি যা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে পারে এবং তাই অ্যাং 2-এর কেন্দ্রীয় মধ্যস্থতার প্রভাবকে বাধা দিতে পারে, যা আরও ভাল রক্তচাপ নিয়ন্ত্রণে অবদান রাখে। সমস্ত এ. আর. বি-র কর্মের একই প্রক্রিয়া রয়েছে এবং তাদের শক্তির পার্থক্য তাদের বিভিন্ন ফার্মাকোকাইনেটিক প্রোফাইলের সাথে সম্পর্কিত হতে পারে। কয়েকটি ক্লিনিকাল হেড-টু-হেড তুলনা করা হয়েছে এবং রক্তচাপ কমাতে লোসার্টানের তুলনায় ক্যান্ডেসার্টান, ইরবেসার্টান এবং টেলমিসার্টান কিছুটা বেশি কার্যকর বলে মনে হয়। এই পার্থক্যটি রিসেপ্টর স্তরে ক্রিয়াকলাপের বিভিন্ন শক্তির সাথে সম্পর্কিত হতে পারে, যেমন রিসেপ্টর বাঁধনের সময়কাল এবং শক্তি। বিকাশের অধীনে বেশ কয়েকটি নতুন ননপেপটাইড এআরবি ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালের মধ্য দিয়ে যাচ্ছে বা উন্নয়নের প্রাক-ক্লিনিকাল পর্যায়ে রয়েছে। এর মধ্যে রয়েছে এম্বুসারটান (বিএওয়াই 10-6734 বা বিএওয়াই 10-6734), কেআরএইচ-594, ফনসারটান (এইচআর 720) এবং প্রাতোসারটান (কেটি 3-671)। উদাহরণস্বরূপ, প্রাতোসার্টানের একটি অভিনব কাঠামো রয়েছেঃ একটি সাত সদস্যের বলয় যা ইমিডাজোল বলয়ের (চিত্র 4) সাথে সংযুক্ত একটি অক্সো ভাগ (সি = ও) বহন করে এবং এটি1 রিসেপ্টরটির প্রতি এর আকর্ষণ লোসার্টানের তুলনায় প্রায় 7 গুণ বেশি। অক্সো গ্রুপের উদ্দেশ্য অন্যান্য এআরবি-র কার্বক্সিলিক অ্যাসিড গ্রুপের অনুরূপ। এআরবি-র অন্যান্য বৈশিষ্ট্যগুলিও তদন্তাধীন রয়েছে, যেমন লিপিড এবং গ্লুকোজ বিপাকের উপর টেলমিসার্টানের ইতিবাচক প্রভাব এবং ইউরিক অ্যাসিডের মাত্রা হ্রাস করার ক্ষেত্রে লোসার্টানের প্রভাব। এই ধরনের প্রভাবগুলি এই ওষুধগুলির জন্য নতুন ইঙ্গিতের দিকে পরিচালিত করতে পারে তবে আরও গবেষণা প্রয়োজন। আরও দেখুন রেনিন ইনহিবিটারের আবিষ্কার এবং বিকাশ রেফারেন্স অ্যাঞ্জিওটেনসিন II রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট অ্যাঞ্জিওটেনসিন রিসেপ্টর ব্লকার, আবিষ্কার এবং এর বিকাশ