Cannabinoid receptor antagonist
একটি ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট, যা কেবল ক্যাননাবিনয়েড অ্যান্টাগনিস্ট বা অ্যান্টিক্যানাবিনয়েড নামেও পরিচিত, এক ধরনের ক্যাননাবিনয়েডার্জিক ড্রাগ যা ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টর (সিবিআর)-এর সাথে আবদ্ধ হয় এবং এন্ডোক্যানাবিনয়েড দ্বারা তাদের সক্রিয়করণকে বাধা দেয়। এগুলির মধ্যে রয়েছে অ্যান্টাগোনিস্ট, ইনভার্স অ্যাগোনিস্ট এবং সিবিআর-এর অ্যান্টিবডি। এন্ডোক্যানাবিনয়েড সিস্টেমের আবিষ্কারের ফলে সিবি1 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্টের বিকাশ ঘটে। প্রথম সিবিআর ইনভার্স অ্যাগোনিস্ট, রিমোনাব্যান্ট, 1994 সালে বর্ণনা করা হয়েছিল। রিমোনাব্যান্ট সিবি1 রিসেপ্টরকে নির্বাচিতভাবে ব্লক করে এবং খাদ্য গ্রহণ হ্রাস করতে এবং শরীরের ওজন বৃদ্ধি নিয়ন্ত্রণ করতে দেখা গেছে। বিশ্বব্যাপী স্থূলতার প্রাদুর্ভাব নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি পাচ্ছে এবং জনস্বাস্থ্যের উপর এর ব্যাপক প্রভাব রয়েছে। স্থূলতা নিরাময়ের জন্য দক্ষ এবং সহনশীল ওষুধের অভাব সিবিআর বিরোধীদের গবেষণা এবং বিকাশে আগ্রহ বাড়িয়েছে। ক্যানাবিডিওল (সিবিডি), একটি প্রাকৃতিকভাবে ঘটছে ক্যাননাবিনয়েড এবং একটি অ-প্রতিযোগিতামূলক সিবি1/সিবি2 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট, সেইসাথে একটি প্রাকৃতিকভাবে ঘটছে ক্যাননাবিনয়েড, টিএইচসিভি, ক্যাননাবিনয়েড সিবি1 রিসেপ্টরগুলির সরাসরি অবরোধের মাধ্যমে টিএইচসি-র প্রভাবগুলিকে সংশোধন করে, এইভাবে প্রথম প্রজন্মের সিবি1 রিসেপ্টর বিপরীত অ্যাগোনিস্টদের মতো আচরণ করে, যেমন রিমোনাব্যান্ট। সিবিডি একটি খুব কম-আকর্ষণ সিবি1 লিগ্যান্ড, যা তবুও পরোক্ষভাবে ভিভোতে সিবি1 রিসেপ্টর ক্রিয়াকলাপকে প্রভাবিত করতে পারে, যেখানে টিএইচসিভি একটি উচ্চ-আকর্ষণ সিবি1 রিসেপ্টর লিগ্যান্ড এবং ভিট্রোতে শক্তিশালী বিরোধী এবং তবুও কেবল মাঝে মাঝে সিবি1 রিসেপ্টর বিরোধিতার ফলে ভিভোতে প্রভাব তৈরি করে। টি. এইচ. সি. ভি-র সিবি2 রিসেপ্টর এবং আংশিক অ্যাগোনিস্ট হিসাবে সংকেতের প্রতি উচ্চ অনুরাগ রয়েছে, যা সিবিডি এবং রিমোনাব্যান্ট উভয়ের থেকে আলাদা। বহু শতাব্দী ধরে ভারতীয় শিং গাঁজা স্যাটিভা এল থেকে গাঁজা এবং গাঁজা ঔষধি এবং বিনোদনমূলক উদ্দেশ্যে ব্যবহৃত হয়ে আসছে। 1840 সালে, শ্লেসিঙ্গার এস. স্পষ্টতই প্রথম তদন্তকারী যিনি শিংয়ের পাতা এবং ফুল থেকে একটি সক্রিয় নির্যাস পেয়েছিলেন। কয়েক বছর পরে, 1848 সালে, ডেকোর্টিভ ই. একটি ইথানল নির্যাস প্রস্তুতির বর্ণনা দিয়েছিলেন যে দ্রাবকের বাষ্পীভবনের পরে একটি গাঢ় রজন পাওয়া যায়, যার নাম তিনি দিয়েছিলেন "ক্যাননাবিন"। 1964 সালে সি. স্যাটিভা এল.-এর প্রধান সক্রিয় উপাদান, ডি. 9-টেট্রাহাইড্রোক্যানাবিনল (টি. এইচ. সি), পৃথক করা হয় এবং মেকৌলামের গবেষণাগার দ্বারা সংশ্লেষিত করা হয়। 1990-এর দশকের গোড়ার দিকে টিএইচসি-র প্রভাবের জন্য দায়ী দুই ধরনের ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টর, সিবি1 এবং সিবি2 আবিষ্কৃত এবং ক্লোন করা হয়েছিল। একবার ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টরগুলি আবিষ্কৃত হওয়ার পরে, তাদের অ্যাগোনিস্টগুলি শরীরে প্রাকৃতিকভাবে ঘটে কিনা তা প্রতিষ্ঠিত করা গুরুত্বপূর্ণ হয়ে ওঠে। এই অনুসন্ধানের ফলে প্রথম অন্তঃসত্ত্বা ক্যাননাবিনয়েড (এন্ডোক্যানাবিনয়েড), আনন্দমাইড (আরাকিডোনয়েল ইথানোলামাইড) আবিষ্কৃত হয়। পরে অন্যান্য এন্ডোক্যানাবিনয়েড পাওয়া যায়, উদাহরণস্বরূপ 2-এজি (2-অ্যারাকিডোনয়েল গ্লিসারল)। এই অনুসন্ধানগুলি ক্যাননাবিনয়েড সিস্টেমের ফার্মাকোলজিকাল এবং শারীরবৃত্তীয় ভূমিকা সম্পর্কে আরও প্রশ্ন উত্থাপন করেছে। এটি ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টর বিরোধীদের উপর গবেষণাকে পুনরুজ্জীবিত করেছিল যা এই প্রশ্নের উত্তর দিতে সহায়তা করবে বলে আশা করা হয়েছিল। ক্ষুধা বাড়ানোর জন্য অনেক প্রস্তুতিতে ক্যাননাবিনয়েড অ্যাগোনিস্ট, টিএইচসি-র ব্যবহার একটি সুপরিচিত সত্য। এই সত্যটি যৌক্তিক সম্প্রসারণের দিকে পরিচালিত করে যে ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টরগুলিকে অবরুদ্ধ করা ক্ষুধা এবং খাদ্য গ্রহণ হ্রাস করতে কার্যকর হতে পারে। এরপরে এটি আবিষ্কৃত হয়েছিল যে সিবি 1 রিসেপ্টরটির বাধা একটি নতুন ফার্মাকোলজিকাল লক্ষ্যের প্রতিনিধিত্ব করে। প্রথম নির্দিষ্ট সিবি1 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট/ইনভার্স অ্যাগোনিস্ট ছিল রিমোনাব্যান্ট, যা 1994 সালে আবিষ্কৃত হয়েছিল। এন্ডোক্যানাবিনয়েড এবং তাদের সিগন্যালিং সিস্টেম এন্ডোজেনস ক্যাননাবিনয়েড সিস্টেমে ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টর, তাদের এন্ডোজেনস লিগ্যান্ড (এন্ডোক্যানাবিনয়েড) এবং তাদের সংশ্লেষণ এবং অবক্ষয়ের জন্য এনজাইম রয়েছে। এন্ডোক্যানাবিনয়েড সিগন্যালিং সিস্টেমের সাথে যুক্ত দুটি প্রধান রিসেপ্টর প্রকার রয়েছেঃ ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টর 1 (সিবি 1) এবং 2 (সিবি 2)। উভয় রিসেপ্টরই 7-ট্রান্সমেম্ব্রেন জি-প্রোটিন কাপল্ড রিসেপ্টর (জিপিসিআর) যা কোষের মধ্যে সাইক্লিক অ্যাডেনোসিন মনোফসফেট জমা হতে বাধা দেয়। সিবি1 রিসেপ্টরগুলি মস্তিষ্কে সর্বোচ্চ ঘনত্বে উপস্থিত থাকে তবে পরিধিতেও পাওয়া যায়। সিবি2 রিসেপ্টরগুলি বেশিরভাগ ইমিউন এবং হেমাটোপোয়েটিক সিস্টেমে অবস্থিত। এন্ডোক্যানাবিনয়েডগুলি আইকোসানয়েড যা ক্যাননাবিনয়েড রিসেপ্টরগুলির জন্য অ্যাগোনিস্ট হিসাবে কাজ করে এবং এগুলি শরীরে প্রাকৃতিকভাবে ঘটে। উদাহরণস্বরূপ, ক্যানাবিনয়েড রিসেপ্টর-সম্পর্কিত প্রক্রিয়াগুলি জ্ঞানের সাথে জড়িত; স্মৃতি; উদ্বেগ; ক্ষুধা নিয়ন্ত্রণ; ইমিসিস; মোটর আচরণ; সংবেদনশীল, স্বায়ত্তশাসিত, নিউরোএন্ডোক্রাইন এবং ইমিউন প্রতিক্রিয়া; এবং প্রদাহজনক প্রভাব। মস্তিষ্ক এবং পরিধিতে অবস্থিত দুটি সু-বৈশিষ্ট্যযুক্ত এন্ডোক্যানাবিনয়েড রয়েছে। প্রথমটি ছিল আনন্দমাইড (আরাকিডোনয়েল ইথানোলামাইড) এবং দ্বিতীয়টি ছিল 2-এজি (2-আরাকিডোনয়েল গ্লিসারল)। অতিরিক্ত এন্ডোক্যানাবিনয়েডগুলির মধ্যে রয়েছে ভাইরোধামাইন (ও-আরাকিডোনয়েল ইথানোলামাইন), নোলাদিন ইথার (2-আরাকিডোনয়েল গ্লিসারিল ইথার) এবং নাডা (এন-আরাকিডোনয়েল ডোপামিন)। ক্রিয়ার প্রক্রিয়া সিবি1 রিসেপ্টরগুলি জিআই/ও প্রোটিনের মাধ্যমে মিলিত হয় এবং অ্যাডেনিলিল সাইক্লেজকে বাধা দেয় এবং মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন (এমএপি) কাইনেজকে সক্রিয় করে। উপরন্তু, সিবি1 রিসেপ্টরগুলি প্রি-সিনাপটিক এন-এবং পি/কিউ-টাইপ ক্যালসিয়াম চ্যানেলগুলিকে বাধা দেয় এবং পটাসিয়াম চ্যানেলগুলিকে অভ্যন্তরীণভাবে সংশোধন করে সক্রিয় করে। সিবি1 বিরোধীরা বিপরীত ক্যাননাবিমিমেটিক প্রভাব তৈরি করে যা এই রিসেপ্টরগুলির জন্য অ্যাগোনিস্টদের দ্বারা উত্পাদিত দিকের বিপরীত। সিবি1 রিসেপ্টরগুলি হাইপোথ্যালামিক অঞ্চলে অত্যন্ত প্রকাশিত হয় যা কেন্দ্রীয় খাদ্য গ্রহণ নিয়ন্ত্রণ এবং খাওয়ানোর আচরণের সাথে জড়িত। এটি দৃঢ়ভাবে নির্দেশ করে যে ক্যাননাবিনয়েড সিস্টেম সরাসরি খাওয়ানো নিয়ন্ত্রণের সাথে জড়িত। এই অঞ্চলগুলি তথাকথিত "পুরস্কার" ব্যবস্থা মেসোলিম্বিক ডোপামাইন পথের সাথেও আন্তঃসংযুক্ত। অতএব, সিবি1 বিরোধীরা পরোক্ষভাবে খাদ্যের ডোপামাইন-মধ্যস্থ ফলপ্রসূ বৈশিষ্ট্যগুলিকে বাধা দিতে পারে। পেরিফেরাল সিবি1 রিসেপ্টরগুলি গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল (জিআই) ট্র্যাক্ট, লিভার এবং অ্যাডিপোজ টিস্যুতে অবস্থিত। জিআই-এ, সিবি1 রিসেপ্টরগুলি অন্ত্রের স্নায়ু টার্মিনালে অবস্থিত। এন্ডোক্যানাবিনয়েডগুলি সিবি1 রিসেপ্টরগুলিতে ক্ষুধা বাড়াতে এবং খাওয়ানোর জন্য কাজ করে এবং অনুমান করা হয় যে তারা অন্ত্রের পেরিস্টালসিস এবং গ্যাস্ট্রিক খালি হওয়া হ্রাস করে। সুতরাং, এই রিসেপ্টরগুলিতে বিরোধিতা এই প্রভাবগুলিকে বিপরীত করতে পারে। এছাড়াও, পেরিফেরাল টিস্যুতে, সিবি1 রিসেপ্টরগুলির বিরোধিতা ইনসুলিন সংবেদনশীলতা এবং পেশী এবং যকৃতে ফ্যাটি অ্যাসিডের জারণ বৃদ্ধি করে। সিবি1 রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্টের বিপাকীয় প্রভাবগুলির জন্য একটি অনুমানমূলক পরিকল্পনা চিত্র 1-এ দেখানো হয়েছে। ড্রাগ ডিজাইন 1980-এর দশকের শেষের দিকে ক্যাননাবিনয়েড বিরোধীদের বিকাশের প্রথম পদ্ধতিটি ছিল টিএইচসি-র কাঠামো পরিবর্তন করা, তবে ফলাফলগুলি হতাশাজনক ছিল। 1990-এর দশকের গোড়ার দিকে এন. এস. এ. আই. ডি (নন-স্টেরয়েডাল অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি) ড্রাগ প্রাভাডোলিন থেকে ক্যাননাবিনয়েড অ্যাগোনিস্টদের নতুন পরিবার আবিষ্কৃত হয় যার ফলে কিছু কিন্তু সীমিত সাফল্য সহ অ্যামিনোআল্কিল ইন্ডোল বিরোধী আবিষ্কৃত হয়। যেহেতু অ্যাগোনিস্টদের কাঠামোর উপর ভিত্তি করে অনুসন্ধান হতাশাজনক ছিল, এতে অবাক হওয়ার কিছু ছিল না যে প্রথম শক্তিশালী এবং নির্বাচিত ক্যাননাবিনয়েড বিরোধী সম্পূর্ণ নতুন রাসায়নিক পরিবারের অন্তর্ভুক্ত ছিল। 1994 সালে প্রথম নির্বাচিত ক্যাননাবিনয়েড বিরোধী, এসআর 141716 (রিমোনাব্যান্ট), 1,5-ডায়েরিলপাইরাজোলের একটি পরিবারের অন্তর্গত সানোফি দ্বারা চালু করা হয়েছিল। রিমোনাব্যান্ট রিমোনাব্যান্ট, পদ্ধতিগত নামেও পরিচিত [এন-(পিপেরিডিন-1-ওয়াইল)-5-(4-ক্লোরোফিনাইল)-1-(2,4-ডাইক্লোরোফিনাইল)-4-মিথাইল-1 এইচ-পাইরাজোল-3-কার্বক্সামাইডাইহাইড্রোক্লোরাইড], একটি 1,5-ডায়েরিলপাইরাজোল সিবি1 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট (চিত্র 2)। রিমোনাব্যান্ট শুধুমাত্র সিবি1 রিসেপ্টর-এর একটি শক্তিশালী এবং অত্যন্ত নির্বাচনী লিগ্যান্ডই নয়, এটি মৌখিকভাবেও সক্রিয় এবং ইন ভিট্রো এবং ইন ভিভো উভয় ক্ষেত্রেই টিএইচসি-র মতো ক্যাননাবিনয়েড অ্যাগোনিস্টদের বেশিরভাগ প্রভাবের বিরোধিতা করে। রমোনাবন্ট স্থূলতার চিকিৎসার জন্য স্পষ্ট ক্লিনিকাল কার্যকারিতা দেখিয়েছে। সিবি1 রিসেপ্টর-এর সাথে অ্যাগোনিস্ট লিগ্যান্ডের বন্ধন একটি গঠনমূলক পরিবর্তনকে উস্কে দেয় এবং রিসেপ্টর-এর সক্রিয় অবস্থার দিকে পরিচালিত করে যা সংকেত সঞ্চালনের জন্য দায়ী। যাইহোক, একটি অতিরিক্ত প্রক্রিয়া রয়েছে যা লিগ্যান্ডের অনুপস্থিতিতে সক্রিয় অবস্থার দিকে নিয়ে যেতে পারে। অন্যান্য অনেক জিপিসিআর-এর মতো, সিবি1 রিসেপ্টর একটি উচ্চ স্তরের গঠনমূলক ক্রিয়াকলাপ প্রদর্শন করে এবং এইভাবে এটি অ্যাগোনিস্ট বাঁধাইয়ের অনুপস্থিতিতে স্বতঃস্ফূর্তভাবে একটি সক্রিয় গঠনমূলক অবস্থা গ্রহণ করতে পারে, আন্তঃকোষীয় সংকেতের উচ্চতর বেসাল স্তর বজায় রাখে। এটি রিসেপ্টর সক্রিয়করণের দুটি রাষ্ট্র-মডেল দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে যেখানে রিসেপ্টরগুলি সক্রিয় এবং নিষ্ক্রিয় (আর * এবং আর) দুটি অবস্থার মধ্যে ভারসাম্যে থাকে। একজন অ্যাগোনিস্ট সক্রিয় অবস্থাকে স্থিতিশীল করবে যা সক্রিয়করণের দিকে পরিচালিত করবে, একজন নিরপেক্ষ বিরোধী সক্রিয় এবং নিষ্ক্রিয় অবস্থার সাথে সমানভাবে আবদ্ধ হবে, যেখানে একজন বিপরীত অ্যাগোনিস্ট অগ্রাধিকারের সাথে নিষ্ক্রিয় অবস্থাকে স্থিতিশীল করবে (চিত্র 3)। রিমোনাব্যান্ট অনেক ক্ষেত্রে নিরপেক্ষ বিরোধী হিসাবে নয় বরং বিপরীত অ্যাগোনিস্ট হিসাবে আচরণ করে বলে জানা গেছে এবং সম্ভবত এটি সিবি1-এর নিষ্ক্রিয় অবস্থার সাথে অগ্রাধিকারের সাথে আবদ্ধ হয়, যার ফলে সংকেত পথের সক্রিয়তা হ্রাস পায়। মূল বাঁধাই মিথস্ক্রিয়া হল রিমোনাব্যান্টের কার্বনিল গ্রুপ এবং সিবি1 রিসেপ্টর-এর লাইস192 অবশিষ্টাংশের মধ্যে গঠিত একটি হাইড্রোজেন বন্ধন। এই বন্ধনটি ট্রান্সমেম্ব্রেন হেলিসেস 3 এবং 6 (চিত্র 4)-এর অন্তঃকোষীয় প্রান্তের লাইস192-এস. পি. 366 লবণ সেতুকে স্থিতিশীল করে। এই নির্দিষ্ট লবণ সেতুটি রিসেপ্টরটির নিষ্ক্রিয় অবস্থায় উপস্থিত থাকে তবে সক্রিয় অবস্থায় অনুপস্থিত থাকে। সিবি1-এর নিষ্ক্রিয় অবস্থায় রিমোনাব্যান্ট ট্রান্সমেম্ব্রেন-3-4-5-6 সুগন্ধযুক্ত মাইক্রোডোমেইনের মধ্যে আবদ্ধ হয়। রিমোনাব্যান্টের বাঁধনে এর 2,4-ডাইক্লোরোফিনাইল বলয় এবং একদিকে টিআরপি279/ফে200/টিআরপি356 অবশিষ্টাংশ এবং অন্যদিকে প্যারা-ক্লোরোফিনাইল বলয় এবং টায়ার 275/টিআরপি255/ফে278 অবশিষ্টাংশের মধ্যে সরাসরি সুগন্ধযুক্ত স্ট্যাকিং মিথস্ক্রিয়া জড়িত। লাইপোফিলিক পিপেরিডিনিল অংশটি অ্যামিনো অ্যাসিডের অবশিষ্টাংশ ভাল196/ফে170/লিউ387 এবং মেট384 (চিত্র 4) দ্বারা গঠিত একটি গহ্বরে সুন্দরভাবে ফিট করে। ফার্মাকোফোর এখনও পর্যন্ত রিপোর্ট করা বেশিরভাগ সিবি1 বিরোধীরা রিমোনাব্যান্টের ঘনিষ্ঠ অ্যানালগ বা আইসোস্টেরেস। একটি সাধারণ সিবি1 বিপরীত অ্যাগোনিস্ট ফার্মাকোফোর মডেল এই অ্যানালগগুলির সাধারণ বৈশিষ্ট্যগুলি থেকে বের করা যেতে পারে, ডায়েরিলপাইরাজোলস (চিত্র 4)। এই ফার্মাকোফোরে একটি চক্রাকার মূল, সি, থাকে (যেমন। রিমোনাব্যান্টে পাইরাজোল) দুটি সুগন্ধি মোয়েটি, এ এবং বি দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়। একটি হাইড্রোজেন বন্ধন গ্রহণকারী একক, ডি, সি-কে একটি চক্রীয় লাইপোফিলিক অংশ, ই-এর সাথে সংযুক্ত করে। কিছু ক্ষেত্রে ইউনিট ই সরাসরি সি-এর সাথে সংযুক্ত হয়। চিত্র 4-এ উদাহরণস্বরূপ রিমোনাব্যান্ট ব্যবহার করা হয়েছে। একক এ একটি 4-ক্লোরোফিনাইল গ্রুপ এবং একক বি একটি 2,4-ডাইক্লোরোফিনাইল বলয়ের প্রতিনিধিত্ব করে। ইউনিট সি হল কেন্দ্রীয় পাইরাজোল বলয় এবং ইউনিট ডি কার্বনিল গোষ্ঠীর প্রতিনিধিত্ব করে যা হাইড্রোজেন বন্ধন গ্রহণকারী হিসাবে কাজ করে। ইউনিট ই একটি লাইপোফিলিক অ্যামিনোপাইপরিডিনিল ভাগের প্রতিনিধিত্ব করে। সিবি1 রিসেপ্টরে গঠন-ক্রিয়াকলাপের সম্পর্ক সর্বোত্তম বাঁধনের জন্য পাইরাজোল 5-অবস্থানে একটি প্যারা-প্রতিস্থাপিত ফিনাইল বলয়ের প্রয়োজন হয়। পাইরাজোলের 5-বিকল্প রিসেপ্টর স্বীকৃতি এবং বিরোধিতার সাথে জড়িত। ফিনাইল বলয়ের প্যারা-বিকল্প ক্লোরিন, ব্রোমিন বা আয়োডিন হতে পারে, তবে এটি দেখানো হয়েছে যে একটি অ্যালকাইল চেইনও সহ্য করা যেতে পারে। কেন্দ্রীয় পাইরাজোল বলয়ের সংখ্যা চিত্র 2-এ দেখানো হয়েছে। পাইরাজোল 1-অবস্থানে একটি 2,4-ডাইক্লোরো-প্রতিস্থাপিত ফিনাইল বলয় আকর্ষণের পাশাপাশি ক্রিয়াকলাপের জন্য পছন্দ করা হয়। এটি দেখানো হয়েছে যে এই ফিনাইল বলয়ের উপর অতিরিক্ত হ্যালোজেনগুলি আকর্ষণ হ্রাস করে। 3-কার্বক্সামাইড গ্রুপে একটি রিং প্রতিস্থাপন থাকাও অনুকূল, যেমন রিমোনাব্যান্টের 1-পিপেরিডিনিল গ্রুপ। অ্যালকাইল অ্যামাইড, ইথার, কিটোন, অ্যালকোহল বা অ্যালকেন দ্বারা অ্যামিনো পিপেরিডিনিল প্রতিস্থাপনের ফলে বেশিরভাগ ক্ষেত্রেই আকর্ষণ হ্রাস পায়। পেন্টাইল বা হেপ্টাইল চেইন দ্বারা পিপেরিডিনিলের প্রতিস্থাপন যৌগগুলিকে অ্যাগোনিস্টিক বৈশিষ্ট্য দেয়। এই ফলাফলগুলির উপর ভিত্তি করে এই সিদ্ধান্তে উপনীত হওয়া গেছে যে, পাইরাজোল 3-অবস্থানটি অ্যাগোনিজমের সাথে জড়িত বলে মনে হয়, যেখানে 1,4-, 5-অবস্থানগুলি বিরোধিতার সাথে জড়িত বলে মনে হয়। গবেষণায় দেখা গেছে যে কার্বক্সামাইড অক্সিজেনের অনুপস্থিতির ফলে আত্মীয়তা হ্রাস পায়। উপরন্তু, কার্বক্সামাইড অক্সিজেনের উপস্থিতি বিপরীত অ্যাগোনিস্ট বৈশিষ্ট্য প্রদান করতে অবদান রাখে, যেখানে এই অক্সিজেনের অভাবযুক্ত অ্যানালগগুলি নিরপেক্ষ বিরোধী হিসাবে পাওয়া যায়। এই ফলাফলগুলি এই অনুমানকে সমর্থন করে যে কার্বক্সামাইড অক্সিজেন সিবি1 রিসেপ্টরে লাইস192 অবশিষ্টাংশের সাথে একটি হাইড্রোজেন বন্ধন গঠন করে। ডায়েরিলপাইরাজোল ডেরিভেটিভস এসআর141716 (রিমোনাব্যান্ট) অ্যানালগগুলি সম্প্রতি বেশ কয়েকটি গোষ্ঠী দ্বারা বর্ণনা করা হয়েছে, যা এই রাসায়নিক গোষ্ঠীর মধ্যে কাঠামো-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্ক (এসএআর) সম্পর্কে ভাল বোঝার দিকে পরিচালিত করে। যদিও বর্ণিত বেশিরভাগ যৌগগুলি এস. আর. 141716-এর তুলনায় কম শক্তিশালী, তাদের মধ্যে দুটি উল্লেখযোগ্য, এস. আর. 147778 এবং এ. এম. 251, যদিও উভয়ই মিউ ওপিওড রিসেপ্টরগুলিতেও কাজ করতে পারে। দ্বিতীয় প্রজন্মের বিরোধী এস. আর. 147778 (সুরিনাবান্ত)-এর কর্মক্ষমতা রিমোনাবান্ত এবং বর্ধিত মৌখিক ক্রিয়াকলাপের চেয়ে দীর্ঘতর। ক্রিয়ার এই বর্ধিত সময়কাল সম্ভবত তার পাইরাজোল বলয়ের 4-অবস্থানে আরও বিপাকীয়ভাবে স্থিতিশীল ইথাইল গ্রুপের উপস্থিতির কারণে। আরেকটি পরিবর্তন হল ব্রোমিন দ্বারা 5-ফেনিল ক্লোরিন প্রতিস্থাপনের প্রতিস্থাপন। ডায়েরিলপাইরাজোল ব্যুৎপত্তিগত, এ. এম. 251, বর্ণনা করা হয়েছে যেখানে 5-ফেনিল বলয়ের প্যারা অবস্থানে ক্লোরিন প্রতিস্থাপনকারীকে আয়োডিন দ্বারা প্রতিস্থাপিত করা হয়েছে। এই ব্যুৎপত্তিটি রিমোনাব্যান্টের চেয়ে বেশি শক্তিশালী এবং নির্বাচনযোগ্য বলে মনে হয়েছিল। অবস্থান 3-এ একটি অ্যালকাইল অ্যামাইড বা বৈকল্পিক দৈর্ঘ্যের একটি অ্যালকাইল হাইড্রাজাইড ধারণকারী 21টি অ্যানালগ সংশ্লেষিত করা হয়েছিল। দেখা গেছে যে, কার্বন শৃঙ্খলের দৈর্ঘ্য পাঁচ কার্বন পর্যন্ত বাড়ার সঙ্গে সঙ্গে আকর্ষণ বৃদ্ধি পায়। এছাড়াও অ্যামাইড অ্যানালগগুলি হাইড্রাজাইড অ্যানালগগুলির তুলনায় উচ্চতর আকর্ষণ প্রদর্শন করে। যাইহোক, এই অ্যানালগগুলির কোনওটিরই রিমোনাব্যান্টের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি আকর্ষণ ছিল না তবে তা সত্ত্বেও, তারা সিবি 2 রিসেপ্টরটির তুলনায় সিবি 1 রিসেপ্টরটির জন্য রিমোনাব্যান্টের চেয়ে কিছুটা বেশি নির্বাচনী ছিল। রিমোনাব্যান্টের কাঠামোকে কঠোর করে ডায়েরিলপাইরাজোল ডেরিভেটিভের আকর্ষণ বাড়ানোর জন্য বেশ কয়েকটি প্রচেষ্টা করা হয়েছে। সাধারণ ফার্মাকোফোর মডেলের পরিপ্রেক্ষিতে একক এ, বি এবং/অথবা সি অতিরিক্ত বন্ধন দ্বারা সংযুক্ত থাকে যা অনমনীয় অণুর দিকে পরিচালিত করে। উদাহরণস্বরূপ, ঘনীভূত পলিসাইক্লিক পাইরাজোল এনইএসএস-0327 রিমোনাব্যান্টের তুলনায় সিবি1 রিসেপ্টরটির প্রতি 5000 গুণ বেশি আকর্ষণ দেখায়। যাইহোক, এই যৌগটির একটি দুর্বল কেন্দ্রীয় জৈব প্রাপ্যতা রয়েছে। আরেকটি যৌগ, ইন্ডাজোল ডেরিভেটিভ ও-1248, রিমোনাব্যান্টের অনুরূপ হিসাবে বিবেচিত হতে পারে যেখানে এর 5-অ্যারিল গ্রুপটি পাইরাজোল ভাগের সাথে সংযুক্ত থাকে। যাইহোক, এই কাঠামোগত পরিবর্তনের ফলে সিবি1 রিসেপ্টর সম্পর্কিততা 67 গুণ হ্রাস পেয়েছে। রিমোনাব্যান্টের এই ডায়েরিলপাইরাজোল ব্যুৎপত্তিগুলি সারণি 1-এ সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে। 1, 5-ডায়্যারিলপাইরাজোল থেকে কাঠামোগতভাবে ভিন্ন অন্যান্য ব্যুৎপত্তি হল 3,4-ডায়্যারিলপাইরাজোলাইনের রাসায়নিক সিরিজ। এই সিরিজের মধ্যে রয়েছে এসএলভি-319 (আইবিপিনাব্যান্ট), একটি শক্তিশালী সিবি1 বিরোধী যা সিবি2-এর তুলনায় সিবি1-এর জন্য প্রায় 1000 গুণ বেশি নির্বাচনী এবং রিমোনাব্যান্টের মতো ভিভো ক্রিয়াকলাপে প্রদর্শিত হয়। রিমোনাব্যান্টের অ্যানালগগুলি বিকাশের জন্য ব্যবহৃত আরেকটি পদ্ধতি ছিল কেন্দ্রীয় পাইরাজোল বলয়কে অন্য হেটেরোসাইকেল দ্বারা প্রতিস্থাপন করা। এই পদ্ধতির একটি উদাহরণ হল 4,5-ডায়ারিলিমিডাজোল এবং 1,5-ডায়ারিলপাইরোল-3-কার্বক্সামাইড। ডায়েরিল-পাইরাজোল এবং ইমিডাজোলের বিপুল সংখ্যক ফিউজড বাইসাইক্লিক ডেরিভেটিভের খবর পাওয়া গেছে। এর একটি উদাহরণ হল একটি পিউরিন ব্যুৎপত্তি যেখানে একটি পাইরিমিডিন বলয় একটি ইমিডাজোল বলয়ের সাথে সংযুক্ত করা হয়। ওটেনাব্যান্ট (সিপি-945,598) ফাইজার দ্বারা বিকশিত একটি ফিউজড বাইসাইক্লিক ডেরিভেটিভের একটি উদাহরণ। বেশ কয়েকটি গবেষণা দল ছয় সদস্যের রিং পাইরাজোল বায়োআইসোস্টেরিস নিয়ে গবেষণা করেছে। উদাহরণস্বরূপ, একটি 2,3-ডায়্যারিলপাইরিডিন ডেরিভেটিভ শক্তিশালী এবং সিলেক্টিভ সিবি1 ইনভার্স অ্যাগোনিস্ট হিসাবে দেখানো হয়েছিল। এই যৌগের কাঠামোটি এই সম্ভাবনা প্রদর্শন করে যে রিমোনাব্যান্টের অ্যামাইড অংশটি একটি লাইপোফিলিক (বেনজাইলক্সি) এবং একটি মেরু (নাইট্রাইল) কার্যকারিতায় বিভক্ত হতে পারে। অন্যান্য ছয় সদস্যের রিং অ্যানালগগুলি উদাহরণস্বরূপ পাইরিমিডিন এবং পাইরাজিন। পাঁচ এবং ছয় সদস্যের রিং অ্যানালগ ছাড়াও অ্যাজেটিডিনের মতো অন্যান্য চক্রাকার ডেরিভেটিভ রয়েছে। একটি উদাহরণ হল মিথাইলসালফোনামাইড অ্যাজেটিডাইন ডেরিভেটিভ যার একটি 1,1-ডায়েরিল গ্রুপ রয়েছে যা ডায়েরিলপাইরাজোলের 1,5-ডায়েরিল অংশকে অনুকরণ করে। সালফোনিল গ্রুপ হাইড্রোজেন বন্ধন গ্রহণকারী হিসাবে কাজ করে। 1, 1-ডায়ারিল গ্রুপটি বেনজোডিয়ক্সোল এবং হাইড্যানটয়েনের মতো ডেরিভেটিভগুলিতেও উপস্থিত রয়েছে। অ্যাসাইক্লিক অ্যানালগগুলিও রিপোর্ট করা হয়েছে। এই অ্যানালগগুলিতে একটি 1,2-ডায়েরিল মোটিফ থাকে যা রিমোনাব্যান্টের 1,5-ডায়েরিল প্রতিস্থাপনের সাথে মিলে যায়। অ্যাসাইক্লিক অ্যানালগের একটি উদাহরণ হল মার্ক দ্বারা বিকশিত তারানাবান্ট (এমকে-0364)। সিবি1 এবং সিবি2 রিসেপ্টরগুলির স্ফটিক কাঠামো নির্ধারণ কাঠামোগতভাবে বিভিন্ন সিবিআর বিরোধীদের নকশাকে সহজতর করেছে। এই সাদৃশ্যগুলির প্রতিনিধিদের সারণি 2-এ সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে। সিবি1 রিসেপ্টর অ্যান্টিবডিগুলি সিবি1 রিসেপ্টর বিরুদ্ধে তৈরি করা হয়েছে এবং রাশিয়ায় ক্লিনিকাল ব্যবহারে চালু করা হয়েছে। এর মধ্যে রয়েছে ব্রিজান্টিন (®) এবং ডায়েট্রেসা (®)। নিকোটিন প্রত্যাহার এবং ধূমপান বন্ধের চিকিৎসার জন্য ব্রিজান্টিনকে নির্দেশ করা হয় এবং ওজন হ্রাসের জন্য ডায়েট্রেসাকে নির্দেশ করা হয়। রাশিয়ায় কাউন্টারে ডায়েট্রেসা পাওয়া যায়। স্থূলতার চিকিৎসার জন্য 2006 সালের জুন থেকে ইউরোপীয় ইউনিয়নে (ইইউ) বর্তমান অবস্থা রিমোনাব্যান্ট (অ্যাকম্প্লিয়া) অনুমোদিত হয়েছে। 2008 সালের 23শে অক্টোবর ইউরোপীয় মেডিসিন এজেন্সি (ই. এম. ই. এ) গুরুতর মানসিক ব্যাধিগুলির ঝুঁকির উপর ভিত্তি করে সানোফি-অ্যাভেন্টিস থেকে অ্যাকম্প্লিয়ার জন্য ই. ইউ জুড়ে বিপণন অনুমোদন স্থগিত করার সুপারিশ করেছে। 2008 সালের 5ই নভেম্বর সানোফি-অ্যাভেন্টিস রিমোনাব্যান্ট ক্লিনিকাল ডেভেলপমেন্ট প্রোগ্রাম বন্ধ করার ঘোষণা দেয়। সানোফি-অ্যাভেন্টিস ধূমপান বন্ধ করার জন্য সিবি1 রিসেপ্টর অ্যান্টাগনিস্ট সুরিনাব্যান্ট (এসআর147778)-এর বিকাশও বন্ধ করে দিয়েছে (31 অক্টোবর 2008)। 2রা অক্টোবর 2008-এ মার্ক তার প্রেস বিজ্ঞপ্তিতে বলেছে যে তারা স্থূলতার চিকিত্সার জন্য তারানাবান্তের (এমকে-0364) নিয়ন্ত্রক অনুমোদন চাইবে না এবং এর তৃতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল উন্নয়ন কর্মসূচি বন্ধ করে দেবে। তৃতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালের তথ্য দেখায় যে বৃহত্তর কার্যকারিতা এবং আরও প্রতিকূল প্রভাবগুলি তারানাবান্টের উচ্চ মাত্রার সাথে যুক্ত ছিল এবং এটি নির্ধারিত হয়েছিল যে তারানাবান্টের সামগ্রিক প্রোফাইল স্থূলতার জন্য আরও বিকাশকে সমর্থন করে না। আরেকটি ফার্মাসিউটিক্যাল সংস্থা, ফাইজার, তার স্থূলতা যৌগ ওটেনাব্যান্ট (সিপি-945,598)-এর জন্য তৃতীয় পর্যায়ের উন্নয়ন কর্মসূচি বন্ধ করে দিয়েছে, যা সিবি1 রিসেপ্টর-এর একটি নির্বাচিত বিরোধী। ফাইজারের মতে তাদের সিদ্ধান্ত সিবি1 শ্রেণীর ঝুঁকি/সুবিধা প্রোফাইলের উপর নিয়ন্ত্রক দৃষ্টিভঙ্গির পরিবর্তন এবং অনুমোদনের জন্য সম্ভবত নতুন নিয়ন্ত্রক প্রয়োজনীয়তার উপর ভিত্তি করে ছিল। সিবি1 বিরোধীদের বিকাশের জন্য বেশ কয়েকটি উদ্যোগ প্রকাশিত হয়েছে যা রক্তের মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করার ক্ষমতাকে সীমাবদ্ধ করে শুধুমাত্র পেরিফেরাল সিবি1 রিসেপ্টরগুলিকে লক্ষ্য করে। এই উদ্যোগগুলির মধ্যে 7টিএম ফার্মা টিএম38837-এর উন্নয়নের কথা জানিয়েছে। পেরিফেরালভাবে সীমাবদ্ধ সিবি1 রিসেপ্টর ব্লকার হিসাবে অনুসরণ করা পদ্ধতি এবং যৌগগুলির উপর একটি পর্যালোচনা এখন প্রকাশিত হয়েছে। আরও দেখুন এন্ডোকানাবিনয়েড বর্ধক এন্ডোকানাবিনয়েড রিউপটেক ইনহিবিটর রেফারেন্স ড্রাগ আবিষ্কার