Discovery and development of cyclooxygenase 2 inhibitors
সাইক্লোঅক্সিজেনেস হল এনজাইম যা একটি জটিল জৈব সংশ্লেষিত ক্যাসকেডে অংশ নেয় যার ফলে পলিআনস্যাচুরেটেড ফ্যাটি অ্যাসিড প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন এবং থ্রম্বক্সেনে রূপান্তরিত হয়। তাদের প্রধান ভূমিকা হল আরাকিডোনিক অ্যাসিডের মধ্যবর্তী প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন এইচ2-এ রূপান্তরকে অনুঘটক করা, যা বৈচিত্র্যময় এবং শক্তিশালী জৈবিক ক্রিয়া সহ বিভিন্ন প্রোস্টানয়েডের অগ্রদূত। সাইক্লোঅক্সিজেনেসের দুটি প্রধান আইসোফর্ম রয়েছে যা সিওএক্স-1 এবং সিওএক্স-2 (পাশাপাশি সিওএক্স-3) নামে পরিচিত। গ্যাস্ট্রো-ইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্ট এবং রক্তের প্লেটলেট সহ অনেক ধরনের কোষে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন এবং থ্রম্বক্সেন সংশ্লেষণের জন্য সিওএক্স-1 দায়ী। প্রদাহজনক কোষ এবং কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন জৈব সংশ্লেষণে সিওএক্স-2 একটি প্রধান ভূমিকা পালন করে। এই স্থানগুলিতে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন সংশ্লেষণ প্রদাহ এবং হাইপারঅ্যালজেসিয়ার বিকাশের একটি মূল কারণ। সিওএক্স-2 ইনহিবিটারগুলির অ্যানালজেসিক এবং অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি ক্রিয়াকলাপ রয়েছে যা অ্যারাকিডোনিক অ্যাসিডকে নির্বাচিতভাবে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন এইচ 2-এ রূপান্তরিত করতে বাধা দেয়। সিলেক্টিভ সিওএক্স-2 ইনহিবিটারের বিকাশের জন্য বৃদ্ধি সিলেক্টিভ সিওএক্স-2 ইনহিবিটারের বিকাশের জন্য অনুপ্রেরণা ছিল এনএসএআইডি-র প্রতিকূল গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া। এন. এস. এ. আই. ডি-র কার্যপ্রণালী আবিষ্কারের পরপরই, সি. ও. এক্স-এর বিকল্প রূপগুলির জন্য শক্তিশালী ইঙ্গিত পাওয়া যায়, তবে খুব কম সমর্থনকারী প্রমাণ পাওয়া যায়। সিওএক্স উৎসেচক শুদ্ধ করা কঠিন বলে প্রমাণিত হয়েছিল এবং 1988 সাল পর্যন্ত এটি ক্রমবদ্ধ করা হয়নি। 1991 সালে ব্রিগহাম ইয়ং ইউনিভার্সিটির ড. ড্যান সিমন্স দ্বারা ক্লোন করে সিওএক্স-2 উৎসেচকের অস্তিত্ব নিশ্চিত করা হয়। সিওএক্স-2-এর অস্তিত্ব নিশ্চিত হওয়ার আগে, ডুপন্ট কোম্পানি ডুপ-697 নামে একটি যৌগ তৈরি করেছিল, যা অনেক প্রদাহরোধী পরীক্ষায় শক্তিশালী ছিল কিন্তু এনএসএআইডি-এর আলসারোজেনিক প্রভাব ছিল না। একবার সিওএক্স-2 উৎসেচক শনাক্ত হওয়ার পর, ডুপ-697 সিওএক্স-2 প্রতিরোধকের সংশ্লেষণের জন্য বিল্ডিং ব্লক হয়ে ওঠে। সেলেকোক্সিব এবং রোফেকক্সিব, বাজারে পৌঁছানোর প্রথম সিওএক্স-2 প্রতিরোধক, ডিইউপি-697-এর উপর ভিত্তি করে তৈরি হয়েছিল। 1998 সালের ডিসেম্বরে সেলেব্রেক্স (সেলেকক্সিব) এবং 1999 সালের মে মাসে ভায়োক্স (রোফেকক্সিব) সহ প্রথম সিওএক্স-2 ইনহিবিটর বিকাশ ও বাজারজাত করতে আট বছরেরও কম সময় লেগেছিল। সেলেকক্সিব এবং অন্যান্য সিওএক্স-2 সিলেক্টিভ ইনহিবিটার, ভালডেকক্সিব, পেরেকোক্সিব এবং মাভাকক্সিব, জন ট্যালির নেতৃত্বে মনসান্টোর সিয়ারল বিভাগের একটি দল আবিষ্কার করেছিল। সিওএক্স-2 প্রতিরোধকগুলির বিকাশ প্রাথমিক গবেষণায় দেখা গেছে যে, যখন প্রদাহ প্ররোচিত হয়, তখন আক্রান্ত অঙ্গটি অপ্রত্যাশিতভাবে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন তৈরির একটি বিশাল ক্ষমতা বিকাশ করে। এটি প্রদর্শিত হয়েছিল যে বৃদ্ধি তাজা এনজাইমের ডি নোভো সংশ্লেষণের কারণে হয়। 1991 সালে, রাউস সারকোমা ভাইরাসের সাথে রূপান্তরিত ফাইব্রোব্লাস্টগুলিতে প্রাথমিক-প্রতিক্রিয়া জিনের প্রকাশের তদন্তের সময়, একটি অভিনব এমআরএনএ প্রতিলিপি যা সেমিনাল সিওএক্স এনজাইমের অনুরূপ ছিল, তবে অভিন্ন ছিল না। ধারণা করা হয়েছিল যে সিওএক্স-এর একটি আইসোএনজাইম আবিষ্কৃত হয়েছে। আরেকটি দল সুইস 3টি3 কোষে ফরবল-এস্টার-প্ররোচিত জিন অধ্যয়ন করার সময় সিওএক্স-1-এর অনুরূপ কাঠামো সহ একটি প্রোটিনকে এনকোডিং করা একটি অভিনব সিডিএনএ প্রজাতি আবিষ্কার করেছে। একই গবেষণাগারে দেখা গেছে যে এই জিনটি সত্যিই একটি অভিনব সিওএক্স উৎসেচক প্রকাশ করেছে। মূল উৎসেচক এবং সিওএক্স-2-এর উল্লেখ করে এই দুটি উৎসেচকের নাম পরিবর্তন করে সিওএক্স-1 রাখা হয়। সেই ফলাফলগুলির উপর ভিত্তি করে, বিজ্ঞানীরা নির্বাচিত সিওএক্স-2 প্রতিরোধকগুলির উপর মনোনিবেশ করতে শুরু করেন। 1960-এর দশক থেকে 1980-এর দশকের মধ্যে এনএসএআইডি-র বিকাশে প্রচুর প্রচেষ্টা ব্যয় করা হয়েছিল, তাই সিওএক্স-2 আবিষ্কৃত হওয়ার সময় পরীক্ষা করার জন্য অসংখ্য ফার্মাকোফোর ছিল। প্রাথমিক প্রচেষ্টাগুলি দুটি সীসা যৌগ, ডিইউপি-697 এবং এনএস-398-এর পরিবর্তনের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। এই যৌগগুলি এন. এস. এ. আই. ডি-র থেকে অনেক আলাদা যা অ্যারিলাকনিক অ্যাসিড অ্যানালগ। নির্বাচিত প্রতিরোধকগুলির সাথে "ধারণা পরীক্ষা" পরীক্ষাগুলি দ্বারা উত্সাহিত, এবং বেশ কয়েকটি শক্ত সীসা এবং বাঁধাই সাইটের প্রকৃতি সম্পর্কে স্পষ্ট ধারণা দিয়ে সজ্জিত, এই ক্ষেত্রের বিকাশ দ্রুত ছিল। ইন ভিট্রো রিকম্বিনেন্ট এনজাইম অ্যাসেসগুলি সিওএক্স সিলেক্টিভিটি এবং শক্তি মূল্যায়নের জন্য শক্তিশালী উপায় সরবরাহ করেছিল এবং প্রথম যুক্তিসঙ্গতভাবে ডিজাইন করা সিওএক্স-2 সিলেক্টিভ ইনহিবিটর, সেলেকক্সিবের আবিষ্কার এবং ক্লিনিকাল বিকাশের দিকে পরিচালিত করেছিল। অ্যালকাইলকারবক্সিলিক অ্যাসিড পার্শ্ব-শৃঙ্খল দীর্ঘায়িত করে এন. এস. এ. আই. ডি-কে ইন্ডমেটাসিনের মতো নির্বাচিত সি. ও. এক্স-2 প্রতিরোধকে রূপান্তরিত করার প্রচেষ্টা করা হয়েছে, কিন্তু কোনওটিই বাজারজাত করা হয়নি। স্ট্রাকচার অ্যাক্টিভিটি রিলেশনশিপ (এসএআর) ডিইউপি-697 সিওএক্স-2 ইনহিবিটার সংশ্লেষণের জন্য একটি বিল্ডিং ব্লক ছিল এবং আজ বাজারে একমাত্র নির্বাচিত সিওএক্স-2 ইনহিবিটার কোক্সিবের জন্য মৌলিক রাসায়নিক মডেল হিসাবে কাজ করে। ডিইউপি-697 হল সিস-স্টিলবিন অংশ সহ একটি ডায়েরিল হেটেরোসাইকেল। ডায়েরিল হেটেরোসাইক্লিক যৌগগুলির জন্য স্ট্রাকচার অ্যাক্টিভিটি রিলেশনশিপ (এসএআর) গবেষণায় ইঙ্গিত দেওয়া হয়েছে যে একটি সিস-স্টিলবিন অংশ এবং একটি অ্যারিল বলয়ের প্যারা-অবস্থানের পরিবর্তন সিওএক্স-2 নির্বাচনশীলতায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। সেলেকক্সিব এবং পেরেকোক্সিবের একটি অ্যারিল বলয়ের উপর প্যারা-পজিশনে সালফোনামাইডের বিকল্প (এস. ও. 2. এন. এইচ. 2) থাকে এবং ইটোরিকক্সিব এবং রোফেকক্সিবের একটি মিথাইলসালফোন (এস. ও. 2. সি. এইচ. 3) থাকে। সালফারের উপর জারণ অবস্থা নির্বাচনযোগ্যতার জন্য গুরুত্বপূর্ণ; সালফোন এবং সালফোনামাইডগুলি সিওএক্স-2-এর জন্য নির্বাচনযোগ্য তবে সালফক্সাইড এবং সালফাইডগুলি নয়। এই স্টিলবিন সিস্টেমে সংযুক্ত রিং সিস্টেমটি বিভিন্ন রিং আকারের প্রতিটি কল্পনাযোগ্য হেটেরোসাইক্লিক এবং কার্বোসাইক্লিক কঙ্কালকে অন্তর্ভুক্ত করার জন্য ব্যাপকভাবে পরিচালিত হয়েছে। এটি জানা যায় যে প্যারেকক্সিবের মতো একটি এস. ও. 2. এন. এইচ. সি. ও. সি. এইচ 3 অংশ, যা ভালডেকক্সিবের জন্য একটি প্রোড্রাগ, সাধারণ অ্যামাইডের তুলনায় সেরিন হাইড্রক্সিল গ্রুপের এনজাইমের 105-106 বেশি প্রতিক্রিয়াশীল অ্যাসিটিলেটিং এজেন্ট। যেহেতু বিভিন্ন গতিবিদ্যার প্রক্রিয়া সিওএক্স-1 বনাম সিওএক্স-2-এর শক্তিকে প্রভাবিত করে, তাই মানুষের পুরো রক্তে শক্তি এবং নির্বাচনের উপর নির্ভর করা অনেক গোষ্ঠী দ্বারা ব্যবহৃত হয় এবং সিওএক্স-2 শক্তি এবং নির্বাচনের একটি মানক মূল্যায়ন হিসাবে গৃহীত হয়েছে। সিওএক্স-2 উৎসেচকের অ্যামিনো অ্যাসিড প্রোফাইল এবং প্রতিরোধ ব্যবস্থার মধ্যে সম্পর্ক সিওএক্স-2 নির্বাচিত ওষুধের বিকাশের অন্যতম চাবিকাঠি হল সিওএক্স-2-এর বৃহত্তর সক্রিয় স্থান, যা সিওএক্স-1 সক্রিয় স্থানে খাপ খাইয়ে নেওয়ার জন্য অণুগুলিকে খুব বড় করা সম্ভব করে তোলে তবে এখনও সিওএক্স-2-এর সাথে খাপ খাইয়ে নিতে সক্ষম। সিওএক্স-2-এর বৃহত্তর সক্রিয় স্থানটি আংশিকভাবে একটি মেরু হাইড্রোফিলিক পার্শ্ব-পকেটের কারণে তৈরি হয় যা সিওএক্স-1-এ ভ্যাল523, আর্গ513 এবং ভ্যাল434 দ্বারা ভ্যাল523, হিস513 এবং ভ্যাল434-এর প্রতিস্থাপনের কারণে গঠিত হয়। ভ্যাল523 ইলে523-এর তুলনায় কম ভারী, যা সক্রিয় সাইটের আয়তন বাড়ায়। ভ্যাল 434-এর জন্য ইলে 434-এর প্রতিস্থাপন ফে518-এর পার্শ্ব-শৃঙ্খলকে পিছনে সরে যেতে এবং কিছু অতিরিক্ত স্থান তৈরি করতে সহায়তা করে। এই পার্শ্ব-পকেটটি আর্গ513-এর সাথে মিথস্ক্রিয়ার অনুমতি দেয়, যা সিওএক্স-1-এর হিজ513-এর প্রতিস্থাপন। কোক্সিবের মতো ডায়েরিল হেটেরোসাইকেল ইনহিবিটারের জন্য আর্গ513 একটি মূল অবশিষ্টাংশ বলে মনে করা হয়। রিসেপ্টর চ্যানেলের শীর্ষে লিউ384-এর পার্শ্ব-শৃঙ্খলটি সিওএক্স-1-এর সক্রিয় স্থানে অবস্থিত, তবে সিওএক্স-2-এ এটি সক্রিয় স্থান থেকে দূরে অবস্থিত এবং বাঁধাই স্থানের শীর্ষে আরও বেশি স্থান তৈরি করে। সেলেকোক্সিব এবং রোফেকক্সিবের মতো সিওএক্স-2 ইনহিবিটারের ভারী সালফোনামাইড গ্রুপ অণুটিকে সিওএক্স-1 চ্যানেলে প্রবেশ করতে বাধা দেয়। কোক্সিবের সর্বোত্তম ক্রিয়াকলাপ এবং নির্বাচনের জন্য, একটি ভাইসিনাল লিপোফিলিক গ্রুপ (রোফেকক্সিব) সহ একটি অসম্পৃক্ত (সাধারণত) পাঁচ সদস্যের বলয়ের সাথে সংযুক্ত একটি 4-মিথাইলসালফোনিলফিনাইল প্রয়োজন হয়। SO2CH3 কে SO2NH2 দ্বারা প্রতিস্থাপিত করা যেতে পারে, যেখানে লাইপোফিলিক পকেটটি বিকল্পভাবে প্রতিস্থাপিত ফিনাইল রিং বা একটি ভারী অ্যালকোক্সি বিকল্প (সেলেকক্সিব) দ্বারা দখল করা হয়। সিওএক্স-2-এর হাইড্রোফিলিক পার্শ্ব-পকেটের মধ্যে, সালফোনামাইড (বা সালফোন) গ্রুপের অক্সিজেন হিস্ট90, আর্গ513 এবং জিএলএন192-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে এবং হাইড্রোজেন বন্ধন গঠন করে। চ্যানেলের শীর্ষে প্রতিস্থাপিত ফিনাইল গ্রুপ হাইড্রোফোবিক এবং ইলেক্ট্রোস্ট্যাটিক মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে অ্যামিনো অ্যাসিড অবশিষ্টাংশের পার্শ্ব-শৃঙ্খলের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। টাইর385 বাঁধাই সাইটের এই দিকের কিছু স্টেরিকাল সীমাবদ্ধতা তৈরি করে যাতে ফিনাইল গ্রুপের একটি ছোট প্রতিস্থাপন আরও ভাল বাঁধাই তৈরি করে। স্বাধীনতার ডিগ্রিও বাঁধাইয়ের জন্য গুরুত্বপূর্ণ। কোক্সিবগুলির কেন্দ্রীয় বলয় সুগন্ধি বলয়ের অভিমুখ নির্ধারণ করে এবং তাই, সিওএক্স উৎসেচকের সাথে বন্ধন নির্ধারণ করে, যদিও এটি প্রায়শই কোনও অ্যামিনো অ্যাসিড অবশিষ্টাংশের সাথে কোনও স্থির বিদ্যুতের মিথস্ক্রিয়া করে না। সক্রিয় স্থানের উচ্চ লাইপোফিলিসিটির জন্য কোক্সিবের কেন্দ্রীয় স্ক্যাফোল্ডের নিম্ন মেরুকরণের প্রয়োজন হয়। সিলেক্টিভ সিওএক্স-2 ইনহিবিটারগুলির বাইন্ডিং প্রক্রিয়া নিয়ে অধ্যয়নগুলি দেখায় যে সিওএক্স-1 এবং সিওএক্স-2 উভয়ের সাথেই তাদের দুটি বিপরীতমুখী পদক্ষেপ রয়েছে, তবে সিওএক্স-2-এর জন্য নির্বাচনযোগ্যতা অন্য একটি ধাপের কারণে যা ধীর এবং অপরিবর্তনীয় এবং শুধুমাত্র সিওএক্স-2-এর প্রতিরোধে দেখা যায়, সিওএক্স-1-এর নয়। অপরিবর্তনীয় পদক্ষেপটি সালফোনামাইড (বা সালফোন)-এর উপস্থিতির জন্য দায়ী করা হয়েছে যা সিওএক্স-2-এর পার্শ্ব-পকেটে ফিট করে। এটি এসসি-58125 (সেলেকক্সিবের একটি অ্যানালগ) এবং পরিবর্তিত সিওএক্স-2 ব্যবহার করে অধ্যয়ন করা হয়েছে, যেখানে ভ্যালাইন 523 অবশিষ্টাংশ আইসোলেউসিন 523 দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়েছিল। অপরিবর্তনীয় প্রতিরোধ ঘটেনি, তবে বিপরীতমুখী প্রতিরোধ লক্ষ্য করা গেছে। নির্বাচিত সিওএক্স-2 প্রতিরোধকগুলির প্রতিরোধমূলক প্রভাবগুলির পিছনে এই তিন-পদক্ষেপের প্রক্রিয়াটি ব্যাখ্যা করার জন্য একটি মডেল তৈরি করা হয়েছে। প্রথম ধাপটি হাইড্রোফোবিক চ্যানেলের (লবি অঞ্চল বলা হয়) গেটের সাথে প্রতিরোধকটির যোগাযোগের জন্য দায়ী। দ্বিতীয় ধাপটি লবি অঞ্চল থেকে সিওএক্স এনজাইমের সক্রিয় স্থানে প্রতিরোধকটির চলাচলের জন্য দায়ী হতে পারে। শেষ ধাপটি সম্ভবত সক্রিয় স্থানে প্রতিরোধকের পুনঃস্থাপনার প্রতিনিধিত্ব করে, যা প্রতিরোধকের ফেনিলসালফোনামাইড বা ফেনিলসালফোন গ্রুপের এবং পার্শ্ব পকেটের অ্যামিনো অ্যাসিডের শক্তিশালী মিথস্ক্রিয়ার দিকে পরিচালিত করে। এটি কোক্সিবের পোস্ট্যাগল্যান্ডিং ফার্মাকোকাইনেটিক্সকে সরাসরি বাধা দেয় কোক্সিবগুলি সারা শরীর জুড়ে ব্যাপকভাবে বিতরণ করা হয়। সমস্ত কোক্সিবগুলি কেন্দ্রীয় ব্যথানাশক প্রভাবের জন্য মস্তিষ্কের পর্যাপ্ত ঘনত্ব অর্জন করে এবং সমস্ত প্রদাহযুক্ত জয়েন্টগুলিতে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন গঠন হ্রাস করে। সবগুলিই ভালভাবে শোষিত হয়, তবে কোক্সিবগুলির মধ্যে সর্বোচ্চ ঘনত্ব ভিন্ন হতে পারে। কোক্সিবগুলি অত্যন্ত প্রোটিন-আবদ্ধ, এবং অর্ধ-জীবনের প্রকাশিত অনুমান কোক্সিবগুলির মধ্যে পরিবর্তনশীল। সেলেকক্সিব সেলেকক্সিব ছিল বাত এবং অস্টিওআর্থারাইটিস রোগীদের চিকিৎসার জন্য অনুমোদিত সিওএক্স-2-এর প্রথম নির্দিষ্ট প্রতিরোধক। একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে, মৌখিকভাবে দেওয়া হলে শোষণের হার মাঝারি হয় এবং প্রায় 2 থেকে 4 ঘন্টা পরে প্লাজমার সর্বোচ্চ ঘনত্ব ঘটে। তবে, শোষণের পরিমাণ ভালভাবে জানা যায় না। সেলেকক্সিবের প্লাজমা প্রোটিনের সঙ্গে, বিশেষ করে প্লাজমা অ্যালবুমিনের সঙ্গে ব্যাপকভাবে আবদ্ধ হওয়ার সম্পর্ক রয়েছে। মানুষের মধ্যে এর বিতরণের আপাত পরিমাণ (ভিডি) 455 +/- 166 এল এবং প্লাজমা ঘনত্ব-সময় বক্ররেখার (এইউসি) অধীনে এলাকা 100 থেকে 800 মিলিগ্রামের মধ্যে মৌখিক ডোজ বৃদ্ধির সাথে আনুপাতিকভাবে বৃদ্ধি পায়। সেলেকক্সিব প্রাথমিকভাবে সিওয়াইপি2সি9 আইসোএনজাইম দ্বারা কার্বক্সিলিক অ্যাসিডে এবং অ-সিওয়াইপি-নির্ভর গ্লুকুরোনাইডেশন দ্বারা গ্লুকুরোনাইড বিপাকগুলিতে বিপাক হয়। মেটাবোলাইটগুলি প্রস্রাব এবং মলের মধ্যে নির্গত হয়, প্রস্রাবে অপরিবর্তিত ওষুধের একটি ছোট অনুপাত (2 শতাংশ) থাকে। সুস্থ ব্যক্তিদের মধ্যে এর নির্মূল অর্ধ-জীবন প্রায় 11 ঘন্টা (6-12 ঘন্টা), তবে ড্রাগ স্বভাবের জাতিগত পার্থক্য এবং বয়স্কদের মধ্যে ফার্মাকোকাইনেটিক পরিবর্তনের খবর পাওয়া গেছে। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের সুস্থ ব্যক্তিদের তুলনায় 43 শতাংশ কম প্লাজমা ঘনত্ব রয়েছে বলে মনে হয়, আপাত ছাড়পত্রের ক্ষেত্রে 47 শতাংশ বৃদ্ধি সহ, এবং এটি আশা করা যেতে পারে যে হালকা থেকে মাঝারি যকৃতের দুর্বলতার রোগীদের স্থিতিশীল অবস্থা এ. ইউ. সি বৃদ্ধি পেয়েছে। পারেকোক্সিব এবং ভালডেকক্সিব পারেকোক্সিব সোডিয়াম হল ভালডেকক্সিবের একটি জলে দ্রবণীয় নিষ্ক্রিয় এস্টার অ্যামাইড প্রোড্রাগ, যা একটি নতুন দ্বিতীয় প্রজন্মের সিওএক্স-2-নির্দিষ্ট প্রতিরোধক এবং ইনজেকশনযোগ্য ব্যবহারের জন্য তৈরি করা প্রথম এজেন্ট। এটি দ্রুত হেপাটিক এনজাইম্যাটিক হাইড্রোলাইসিস দ্বারা সক্রিয় রূপ ভালডেকক্সিবে রূপান্তরিত হয়। এরপরে যৌগটি আরেকটি রূপান্তরের মধ্য দিয়ে যায়, যার মধ্যে সাইটোক্রোম পি450-মধ্যস্থ পথ (সিওয়াইপি2সি9, সিওয়াইপি3এ4) এবং নন-সাইটোক্রোম পি450-মধ্যস্থ পথ, হাইড্রক্সিলেটেড মেটাবোলাইট এবং গ্লুকুরোনাইড মেটাবোলাইটে উভয়ই জড়িত। হাইড্রোক্সিলেটেড মেটাবোলাইট, যার দুর্বল সিওএক্স-2-নির্দিষ্ট প্রতিরোধমূলক বৈশিষ্ট্য রয়েছে, তারপর একটি গ্লুকুরোনাইড মেটাবোলাইটে অ-সাইটোক্রোম পি 450 পথ দ্বারা আরও বিপাক করা হয়। এই মেটাবোলাইটগুলি প্রস্রাবে নির্গত হয়। পেরেকোক্সিব সোডিয়ামের আন্তঃ-পেশী প্রশাসনের পরে সর্বোচ্চ প্লাজমা ঘনত্ব 15 মিনিটের মধ্যে পৌঁছে যায়। প্রশাসনের পরে রক্তরসের ঘনত্ব দ্রুত হ্রাস পায় কারণ সিরামের অর্ধ-জীবনকাল অপেক্ষাকৃত কম, যা প্রায় 15-52 মিনিট। এটি ভালডেকক্সিবের দ্রুত গঠন দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে। পারেকোক্সিবের দ্রুত নিষ্কাশনের বিপরীতে, দীর্ঘ অর্ধ-জীবনের কারণে ভালডেকক্সিবের প্লাজমার ঘনত্ব ধীরে ধীরে হ্রাস পায়। অন্যদিকে, যখন ভালডেকক্সিব মুখে নেওয়া হয় তখন এটি দ্রুত শোষিত হয় (1 থেকে 2 ঘন্টা), তবে খাবারের উপস্থিতি সিরামের সর্বোচ্চ ঘনত্বকে বিলম্বিত করতে পারে। এরপরে এটি উপরে বর্ণিত একই বিপাক প্রক্রিয়ার মধ্য দিয়ে যায়। এটি ব্যাপকভাবে প্রোটিন-আবদ্ধ (98 শতাংশ), এবং প্লাজমার অর্ধ-জীবনকাল প্রায় 7-8 ঘন্টা। মনে রাখবেন যে, বয়স্ক বা যকৃৎ প্রতিবন্ধী ব্যক্তিদের মধ্যে অর্ধ-জীবন উল্লেখযোগ্যভাবে দীর্ঘায়িত হতে পারে এবং ড্রাগ সঞ্চয়ের কারণ হতে পারে। হাইড্রক্সিল মেটাবোলাইট প্রয়োগের 3 থেকে 4 ঘন্টার মধ্যে তার সর্বোচ্চ গড় প্লাজমা ঘনত্বে পৌঁছায়, তবে এটি ভালডেকক্সিবের তুলনায় যথেষ্ট কম বা ভালডেকক্সিবের প্লাজমা স্তরের প্রায় 1/10। ইটোরিকক্সিব ইটোরিকক্সিব, যা দীর্ঘস্থায়ী আর্থ্রোপ্যাথি এবং মস্কুলোস্কেলেটাল এবং দাঁতের ব্যথায় আক্রান্ত রোগীদের জন্য ব্যবহৃত হয়, মৌখিকভাবে দেওয়া হলে মাঝারিভাবে শোষিত হয়। এর ফার্মাকোকাইনেটিক্সের উপর একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে ইটোরিকক্সিবের প্লাজমা সর্বোচ্চ ঘনত্ব প্রায় 1 ঘন্টা পরে ঘটে। এটি প্লাজমা অ্যালবুমিনের (প্রায় 90 শতাংশ) সাথে ব্যাপকভাবে আবদ্ধ বলে প্রমাণিত হয়েছে এবং মানুষের মধ্যে এর 120 এল বিতরণের একটি আপাত পরিমাণ (ভিডি) রয়েছে। প্লাজমা ঘনত্ব-সময় বক্ররেখার (এইউসি) অধীনে এলাকা বর্ধিত মাত্রার (5-120 মিলিগ্রাম) অনুপাতে বৃদ্ধি পায়। স্বাস্থ্যবান ব্যক্তিদের মধ্যে নির্মূলের অর্ধ-জীবন প্রায় 20 ঘন্টা, এবং এই ধরনের দীর্ঘ অর্ধ-জীবন দৈনিক একবার ডোজ নেওয়ার বিকল্পকে সক্ষম করে। অন্যান্য কোক্সিবের মতো ইটোরিকক্সিব প্রস্রাব এবং মলের মধ্যে নির্গত হয় এবং একইভাবে বিপাক হয়। সিওয়াইপি3এ4 বেশিরভাগ ক্ষেত্রে ইটরিকক্সিবের কার্বক্সিলিক অ্যাসিড মেটাবোলাইটে জৈব রূপান্তরের জন্য দায়ী, তবে গ্লুকুরোনাইড মেটাবোলাইটে একটি অ-সিওয়াইপি450 বিপাকের পথও হাতে রয়েছে। প্রস্রাবে অপরিবর্তিত ইটোরিকক্সিবের একটি খুব ছোট অংশ (<1 শতাংশ) বাদ দেওয়া হয়। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের সুস্থ ব্যক্তিদের তুলনায় আলাদা প্লাজমা ঘনত্ব বক্ররেখা (এ. ইউ. সি) থাকে বলে মনে হয় না। যদিও জানা গেছে যে মাঝারি যকৃতের দুর্বলতাযুক্ত রোগীদের প্লাজমা ঘনত্ব বক্ররেখা (এইউসি) প্রায় 40 শতাংশ বৃদ্ধি পেয়েছে। এটি বলা হয়েছে যে অন্যান্য ক্লিনিকাল বিকল্পের তুলনায় ইটোরিকক্সিবের ক্লিনিকাল সুবিধা এবং ঝুঁকির ক্ষেত্রে ফার্মাকোকাইনেটিক বৈশিষ্ট্যগুলির প্রাসঙ্গিকতা সঠিকভাবে বর্ণনা করার জন্য আরও গবেষণা প্রয়োজন। লুমিরাকক্সিব লুমিরাকক্সিব একটি দুর্বল অ্যাসিড হওয়ার কারণে কোক্সিবগুলির মধ্যে অনন্য। এটি অস্টিওআর্থারাইটিস, রিউমাটয়েড আর্থ্রাইটিস এবং তীব্র ব্যথার চিকিৎসার জন্য তৈরি করা হয়েছিল। লুমিরাকক্সিবের অম্লীয় প্রকৃতি এটিকে প্রদাহের অঞ্চলে ভালভাবে প্রবেশ করতে দেয়। এটি দ্রুত এবং ভালভাবে শোষিত হতে দেখা গেছে, প্রায় 1 থেকে 3 ঘন্টার মধ্যে সর্বোচ্চ প্লাজমা ঘনত্ব ঘটে। একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে যখন কোনও ব্যক্তিকে 400 মিলিগ্রাম ডোজ দেওয়া হয়, তখন প্লাজমায় অপরিবর্তিত ওষুধের পরিমাণ 2.5 ঘন্টা পোস্টডোজ একটি পরিমিত প্রথম পাস প্রভাবের পরামর্শ দেয়। প্লাজমার টার্মিনাল অর্ধ-জীবন 5.4 থেকে 8.6 ঘন্টা (গড় = 6.5 ঘন্টা) পর্যন্ত ছিল। সাইনোভিয়াল তরলের অর্ধ-জীবন প্লাজমার তুলনায় যথেষ্ট দীর্ঘ, এবং প্রশাসনের 24 ঘন্টা পরে সাইনোভিয়াল তরলের ঘনত্বের ফলে যথেষ্ট পরিমাণে সিওএক্স-2 প্রতিরোধ হবে বলে আশা করা হচ্ছে। এই সত্যটি ব্যাখ্যা করতে পারে যে কেন কিছু ব্যবহারকারী স্বল্প প্লাজমা অর্ধ-জীবন সত্ত্বেও দৈনিক একবার ডোজ দিয়ে যথেষ্ট হতে পারে। প্রধান প্লাজমা মেটাবোলাইটগুলি হল 5-কার্বক্সি, 4 '-হাইড্রক্সি এবং 4'-হাইড্রক্সি-5-কার্বক্সি ডেরিভেটিভ। লুমিরাকক্সিব নিঃসৃত হওয়ার আগে ব্যাপকভাবে বিপাক করা হয় এবং নিঃসরণের পথগুলি প্রস্রাব বা মলের মধ্যে থাকে। সর্বাধিক প্লাজমার ঘনত্ব সিওএক্স-2-কে প্রতিরোধ করার জন্য প্রয়োজনীয় পরিমাণের চেয়ে বেশি, এবং এটি একটি দীর্ঘ ফার্মাকোডাইনামিক অর্ধ-জীবনের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। ইন ভিট্রো লুমিরাকক্সিব অন্যান্য যে কোনও কোক্সিবের তুলনায় বৃহত্তর সিওএক্স-2 নির্বাচনশীলতা প্রদর্শন করেছে। রোফেকক্সিব রোফেকক্সিব ছিল দ্বিতীয় নির্বাচিত সিওএক্স-2 প্রতিরোধক যা বাজারজাত করা হয়েছিল এবং প্রথমটি যা বাজার থেকে সরিয়ে নেওয়া হয়েছিল। যখন সুস্থ মানব বিষয়গুলিতে ফার্মাকোকাইনেটিক্স অধ্যয়ন করা হয়েছিল, তখন প্রায় 17 ঘন্টার কার্যকর অর্ধ-জীবন সহ 9 ঘন্টার মধ্যে সর্বোচ্চ ঘনত্ব অর্জন করা হয়েছিল। একটি গৌণ শিখর লক্ষ্য করা গেছে, যা ইঙ্গিত করতে পারে যে রোফেকক্সিবের শোষণ অন্ত্রের গতিশীলতার সাথে পরিবর্তিত হয়, তাই সর্বোচ্চ ঘনত্ব পূরণ না হওয়া পর্যন্ত সময়ে উচ্চ পরিবর্তনশীলতার দিকে পরিচালিত করে। একাত্তর শতাংশ ডোজ প্রস্রাবে (1 শতাংশেরও কম অপরিবর্তিত) এবং 14.2% মলের মধ্যে (পিত্তে প্রায় 1.8 শতাংশ) পুনরুদ্ধার করা হয়েছিল। বিপাকীয় পদার্থের মধ্যে রয়েছে রোফেকক্সিব-3 ', 4'-ডাইহাইড্রোডিওল, 4 '-হাইড্রক্সাইরোফেকোক্সিব-ও-বিটা-ডি-গ্লুকুরোনাইড, 5-হাইড্রক্সাইরোফেকোক্সিব-ও-বিটা-ডি-গ্লুকুরোনাইড, 5-হাইড্রক্সাইরোফেকোক্সিব, রোফেকক্সিব-এরিথ্রো-3,4-ডাইহাইড্রোহাইড্রক্সি অ্যাসিড, রোফেকক্সিব-থ্রেও-3,4-ডাইহাইড্রোহাইড্রক্সি অ্যাসিড, সিস-3,4-ডাইহাইড্রোফেকোক্সিব এবং ট্রান্স-3,4-ডাইহাইড্রোফেকোক্সিব। নির্বাচিত সিওএক্স-2 ইনহিবিটারের সাথে সম্পর্কিত কার্ডিওভাসকুলার ইভেন্টগুলি এমনকি প্রথম নির্বাচিত সিওএক্স-2 ইনহিবিটার বাজারজাত করার আগেই, বিশেষজ্ঞরা সন্দেহ করতে শুরু করেছিলেন যে এই শ্রেণীর ওষুধের সাথে সম্পর্কিত কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি থাকতে পারে। ভি. আই. জি. ও. আর গবেষণায় (ভিওএক্স গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল আউটকামস রিসার্চ), রোফেকক্সিব (ভিওএক্স)-কে ন্যাপ্রোক্সেনের সাথে তুলনা করা হয়েছে। অল্প সময়ের পরে, এটি স্পষ্ট হয়ে ওঠে যে ন্যাপ্রোক্সেন প্রাপ্ত গোষ্ঠীর তুলনায় রোফেকক্সিব গ্রুপে মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশনের ঝুঁকি পাঁচগুণ বেশি ছিল। লেখকরা পরামর্শ দিয়েছিলেন যে পার্থক্যটি ন্যাপ্রোক্সেনের কার্ডিওপ্রোটেক্টিভ প্রভাবের কারণে হয়েছিল। অ্যাপপ্রোভে (অ্যাডেনোম্যাটাস পলি প্রিভেনশন অন ভায়োক্স) গবেষণাটি ছিল একটি বহু-কেন্দ্রিক, এলোমেলো, প্লেসবো-নিয়ন্ত্রিত, ডাবল ব্লাইন্ড ট্রায়াল যার লক্ষ্য ছিল কোলোরেক্টাল অ্যাডেনোমার ইতিহাস সহ ব্যক্তিদের মধ্যে নিওপ্লাস্টিক পলিপের পুনরাবৃত্তির উপর রোফেকক্সিবের সাথে তিন বছরের চিকিত্সার প্রভাব মূল্যায়ন করা। 2000 এবং 2001 সালে, কোলোরেক্টাল অ্যাডেনোমার ইতিহাস সহ 2587 জন রোগীকে নিয়োগ করা হয়েছিল এবং অনুসরণ করা হয়েছিল। কার্ডিওভাসকুলার বিষাক্ততা সম্পর্কে উদ্বেগের কারণে এর ডেটা সুরক্ষা এবং পর্যবেক্ষণ বোর্ডের সুপারিশের ভিত্তিতে বিচারটি তাড়াতাড়ি (প্রত্যাশিত সমাপ্তির 2 মাস আগে) বন্ধ করে দেওয়া হয়েছিল। গবেষণার ফলাফলগুলি দেখার সময়, এটি 18 মাসের চিকিৎসার পরে শুরু হওয়া প্লেসবো-র তুলনায় রোফেকক্সিব নেওয়ার সময় কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকিতে পরিসংখ্যানগতভাবে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি দেখায়। তারপর 30শে সেপ্টেম্বর মার্ক একটি সংবাদ বিজ্ঞপ্তি প্রকাশ করে তাদের স্বেচ্ছায় বিশ্বব্যাপী ভায়োক্স প্রত্যাহারের ঘোষণা দেয়। অন্যান্য কোক্সিবের কিছু গবেষণায় কার্ডিওভাসকুলার ইভেন্টের ঝুঁকি বৃদ্ধি পেয়েছে, অন্যরা তা করেনি। উদাহরণস্বরূপ, সেলেকক্সিব অধ্যয়নের সাথে অ্যাডেনোমা প্রতিরোধ (এপিসি) প্লেসবো-র তুলনায় সেলেকক্সিব নেওয়ার সময় কার্ডিওভাসকুলার মৃত্যু, মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন, স্ট্রোক বা হার্ট ফেইলিউরের ঝুঁকিতে একটি ডোজ-সম্পর্কিত বৃদ্ধি দেখিয়েছে; এবং ধারাবাহিক সেলেকক্সিব কার্যকারিতা এবং সুরক্ষা অধ্যয়ন I (এসইউসিসিইএসএস-I) ডাইক্লোফেনাক এবং ন্যাপ্রোক্সেনের তুলনায় দিনে দু 'বার 100 মিলিগ্রাম সেলেকক্সিব নেওয়ার সময় মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশনের ঝুঁকি বাড়িয়েছে; তবে দিনে দু' বার 200 মিলিগ্রাম গ্রহণের ফলে ডাইক্লোফেনাক এবং ন্যাপ্রোক্সেনের তুলনায় মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশনের ঘটনা কম ছিল। নুসমিয়ার এবং অন্যান্য। (2005) একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে করোনারি আর্টারি বাইপাস সার্জারির পরে পেরেকোক্সিব এবং ভালডেকক্সিব (প্লেসবো-র তুলনায়) নেওয়ার সময় কার্ডিওভাসকুলার ইভেন্টের ঘটনা বৃদ্ধি পায়। সম্ভাব্য প্রক্রিয়া এটি প্রস্তাব করা হয়েছে যে সিওএক্স-2 নির্বাচনশীলতা ভাস্কুলেচারে প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিনের ভারসাম্যহীনতা সৃষ্টি করতে পারে। যদি এটি কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি বৃদ্ধির ব্যাখ্যা হয় তবে কম মাত্রার অ্যাসপিরিন এই প্রভাবকে অস্বীকার করা উচিত, যা অ্যাপ্রোভ ট্রায়ালের ক্ষেত্রে ছিল না। এছাড়াও, অ-নির্বাচনী সিওএক্স ইনহিবিটারগুলিও কার্ডিওভাসকুলার ইভেন্টগুলিতে বৃদ্ধি দেখিয়েছে। আরেকটি সম্ভাব্য ব্যাখ্যা লি এইচ. এট আল দ্বারা অধ্যয়ন করা হয়েছিল। (2008)। তারা দেখিয়েছেন যে স্বতঃস্ফূর্তভাবে হাইপারটেনসিভ ইঁদুর (এস. এইচ. আর) অ-নির্বাচনী এন. এস. এ. আই. ডি এবং কোক্সিবগুলি অক্সিডেটিভ স্ট্রেস তৈরি করে, যা বর্ধিত ভাস্কুলার সুপারঅক্সাইড (ও2−) উপাদান এবং প্লাজমায় উচ্চতর পারক্সাইড দ্বারা নির্দেশিত হয়, যা এন. এ. ডি. পি. এইচ অক্সিডেসের বর্ধিত অভিব্যক্তির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, যা ডাইক্লোফেনাক এবং ন্যাপ্রোক্সেন এবং কম মাত্রায় রোফেকক্সিব এবং সেলেকক্সিব ব্যবহারের সাথে লক্ষ্য করা যায়। প্লাজমায় নাইট্রাইটও হ্রাস পেয়েছিল যা ভাস্কুলার নাইট্রিক অক্সাইডের (এনও) সংশ্লেষণ হ্রাসের ইঙ্গিত দেয়। এন. ও সংশ্লেষণের এই হ্রাস এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস (ই. এন. ও. এস)-এর অভিব্যক্তি হ্রাসের ফলে হয়নি কারণ ই. এন. ও. এস এম. আর. এন. এ-র অভিব্যক্তি হ্রাস করা হয়নি, এমনকি কিছু পণ্যের জন্য নিয়ন্ত্রিতও করা হয়নি। এন. ও সংশ্লেষণের হ্রাস, বরং, ই. এন. ও. এস কার্যকারিতার ক্ষতির দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে। ই. এন. ও. এস-এর স্বাভাবিকভাবে কার্যকরী হওয়ার জন্য, এটির একটি ডাইমার তৈরি করতে হবে এবং এর কোফ্যাক্টর বিএইচ4 থাকতে হবে, যা প্রাকৃতিকভাবে ঘটে যাওয়া সবচেয়ে শক্তিশালী হ্রাসকারী এজেন্টগুলির মধ্যে একটি। বিএইচ4 পেরোক্সিনাইট্রাইট (ওএনওও-) দ্বারা জারণের প্রতি সংবেদনশীল, যা তৈরি হয় যখন ও2-এর সাথে এনও বিক্রিয়া করে, তাই এটি অনুমান করা হয়েছে যে বিএইচ4-এর হ্রাস অত্যধিক জারণ চাপের সাথে ঘটতে পারে (যা এনএসএআইডি দ্বারা সৃষ্ট হতে পারে) এবং তাই, ইএনওএস কর্মহীনতার কারণ হতে পারে। এই কর্মহীনতা, যাকে ই. এন. ও. এস আনকাপ্লিং বলা হয়, ই. এন. ও. এস দ্বারা ও2-এর উৎপাদন ঘটায়, যার ফলে ই. এন. ও. এস দ্বারা আরও বেশি জারণ চাপ তৈরি হয়। একটি গবেষণায়, সিলেক্টিভ সিওএক্স-2 ইনহিবিটার এবং নন-সিলেক্টিভ এনএসএআইডি উভয়ই অক্সিডেটিভ স্ট্রেস তৈরি করে, অ-সিলেক্টিভ এনএসএআইডি ব্যবহারের সাথে আরও বেশি প্রভাব দেখা যায়। এটি প্রোস্ট্যাসাইক্লিন/থ্রম্বক্সেন ভারসাম্যহীনতা সম্পর্কিত অনুমানের সাথে খাপ খাইয়ে নিতে পারে। অর্থাৎ, যদিও অ-নির্বাচনী এন. এস. এ. আই. ডিগুলি আরও জারণকারী চাপ তৈরি করে, তারা প্লেটলেট সমষ্টি প্রতিরোধ করে, যেখানে সি. ও. এক্স-2 প্রতিরোধকগুলি প্রোস্ট্যাসাইক্লিন উৎপাদন হ্রাস করে এবং তাই, অ-নির্বাচনী এন. এস. এ. আই. ডিগুলির জন্য কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি কোক্সিবের চেয়ে বেশি নয়। অন্যান্য অনুমানের মধ্যে রয়েছে রক্তচাপ বৃদ্ধি, এপি-লাইপক্সিনের উৎপাদন হ্রাস (যার প্রদাহরোধী প্রভাব রয়েছে) এবং সিলেক্টিভ সিওএক্স-2 ইনহিবিটার ব্যবহার করার সময় ভাস্কুলার পুনর্নির্মাণের প্রতিরোধ। আরও দেখুন আরাকিডোনিক অ্যাসিড সাইক্লোঅক্সিজেনেস সাইক্লোঅক্সিজেনেস 1 সাইক্লোঅক্সিজেনেস 2 এনএসএআইডি সিওএক্স-2 সিলেক্টিভ ইনহিবিটার রেফারেন্স সাইক্লোঅক্সিজেনেস 2 ইনহিবিটার, সিওএক্স-2 ইনহিবিটারের আবিষ্কার ও বিকাশ।