Furegrelate
ফুরেগ্রেলেট, যা 5-(3-পাইরিডিনিলমিথাইল) বেনজোফুরানকার্বক্সিলিক অ্যাসিড নামেও পরিচিত, থ্রম্বক্সেন এনজাইম প্রতিরোধকারী বৈশিষ্ট্যযুক্ত একটি রাসায়নিক যৌগ যা মূলত ফার্মেসিয়া কর্পোরেশন দ্বারা অ্যারিথমিয়া, ইস্কেমিক হৃদরোগ এবং থ্রম্বোসিসের চিকিত্সার জন্য একটি ওষুধ হিসাবে তৈরি করা হয়েছিল কিন্তু বন্ধ করা হয়েছিল। এটি বাণিজ্যিকভাবে ফুরেগ্রেলেট সোডিয়াম লবণ আকারে পাওয়া যায়। ফুরেগ্রেলেট এনজাইম থ্রম্বক্সেন এ2 সিনথেসের সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম। থ্রম্বক্সেন এ2 সিন্থেসের সাথে আবদ্ধ হয়ে এটি প্রভাবগুলিকে অস্বীকার করে এবং এটিকে ভাসোকনস্ট্রিক্টরের মতো কাজ করতে বাধা দেয়। এই কারণে ফুরেগ্রেলেট থ্রোম্বোসিসের সাথে জড়িত বেশ কয়েকটি রোগ প্রতিরোধ করতে সক্ষম, রক্ত জমাট বাঁধার ঘটনা যা শিরা বা ধমনীগুলিকে অবরুদ্ধ করে। ফুরেগ্রেলেট মৌখিকভাবে পরিচালিত হয় এবং দ্রুত রক্তে শোষিত হয়। গবেষণার অভাবে বর্তমানে ফুরেগ্রেলেটের কোনও বিরূপ প্রভাব জানা যায়নি, যদিও থ্রম্বক্সেন এ2 সিন্থেস বিচ্যুতি একটি সম্ভাব্য ঝুঁকি হতে পারে। কাঠামোর ক্রিয়াকলাপ সম্পর্ক 5-(3-পাইরিডিনিলমিথাইল) বেনজোফুরানকার্বক্সিলিক অ্যাসিড, একটি অ্যাকিরাল, জৈব অণু যা একটি পাইরিডিন বলয় এবং একটি কার্বক্সিলিক অ্যাসিড গ্রুপ ধারণ করে। যৌগটি বেনজোফুরানগুলির একটি সদস্য এবং বিভিন্ন রূপে পাওয়া যায় (মুক্ত-ক্ষার, সোডিয়াম লবণ এবং হাইড্রোক্লোরিক অ্যাসিড লবণ) এগুলি সবই কার্বক্সিলিক অ্যাসিডের কার্যকারিতার বৈচিত্র্য। তার মুক্ত-ক্ষার আকারে ফুরেগ্রেলেট পিএইচ-নিরপেক্ষ জলীয় পরিবেশে ভালভাবে দ্রবণীয় নয় এবং তাই লাইপোফিলিক কোষের ঝিল্লিগুলি অতিক্রম করতে পারে। ফুরেগ্রেলেটের পাইরিডিন কার্যকারিতার জৈবিকভাবে সবচেয়ে আকর্ষণীয় বৈশিষ্ট্য রয়েছে। পাইরিডিনগুলি টিএক্সএ2 থ্রম্বক্সেনের সংশ্লেষণের উপর একটি প্রতিরোধকারী প্রভাব ফেলে বলে জানা যায়-যা প্লেটলেট সমষ্টি এবং ভাসোকনস্ট্রিকিং বৈশিষ্ট্যের জন্য পরিচিত। গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে, অ্যারিল বা অ্যালকাইল কার্বক্সিলিক অ্যাসিড গ্রুপের সাথে-3 'অবস্থানে প্রতিস্থাপিত পাইরিডিনগুলি বিশেষত টিএক্সএ 2 সিন্থেস প্রতিরোধের একটি বড় বর্ধনের মধ্য দিয়ে যায়, সম্ভবত প্রতিক্রিয়া চলাকালীন আরও অনুকূল আণবিক অভিযোজনের কারণে। সংশ্লেষ ফুরেগ্রেলেট একটি সংশ্লেষিত যৌগ যা মানবদেহ দ্বারা সংশ্লেষিত করা যায় না। জনসন ও অন্যান্যরা ফুরেগ্রেলেট সোডিয়াম লবণ এবং সম্পর্কিত যৌগগুলির সংশ্লেষণের জন্য বেশ কয়েকটি পথের প্রস্তাব করেছিলেন। এবং চিত্র 1-এ উপস্থাপন করা হয়েছে। প্রারম্ভিক উপাদানের নাইট্রো গ্রুপ, 3-(4-নাইট্রোবেঞ্জিল) পাইরিডিন (1), সক্রিয় কার্বনের উপর প্যালেডিয়ামের উপর হাইড্রোজেন ব্যবহার করে 3-(4-অ্যামিনোবেঞ্জিল) পাইরিডিন (2) গঠন করে। পরবর্তী ধাপে, বরফের ঠান্ডা জলে সালফিউরিক অ্যাসিডের সঙ্গে সোডিয়াম নাইট্রাইট মিশিয়ে নাইট্রিক অ্যাসিড তৈরি করা হয়। নাইট্রিক অ্যাসিড অ্যামিনো গ্রুপের সাথে সংযুক্ত হয়ে একটি ডায়াজো গ্রুপ গঠন করে। হাইড্রক্সিল গ্রুপটি একটি গরম জলীয় সালফিউরিক অ্যাসিড দ্রবণে ডায়াজো মধ্যবর্তীকে নাড়াচাড়া করে পাওয়া যায়, যা 3 গুণফল দেয়। হেক্সামিন এবং ট্রাইফ্লুওরোসেটিক অ্যাসিড (টি. এফ. এ) ব্যবহার করে একটি সমন্বিত ডাফ প্রতিক্রিয়া ব্যবহার করে হাইড্রোক্সিল গ্রুপের সাথে সম্পর্কিত অর্থো-অবস্থানে পণ্য 3 গঠন করা হয়েছিল। ডাফ বিক্রিয়ায়, হেক্সামিন থেকে ফর্মাইল কার্বন তৈরি হয়, যার ফলে 3-(3-হাইড্রক্সি-4-ফর্মাইলবেঞ্জিল) পাইরিডিন উৎপন্ন হয়। বেনজোফুরান-2-কার্বক্সিলিক অ্যাসিড ইথাইল এস্টার (5), পণ্য 4-এ ডাইইথাইল ব্রোমোমালোনেট এবং সোডিয়াম হাইড্রাইডের সাথে বেস-প্রোমোট বিক্রিয়া ব্যবহার করে প্রাপ্ত হয়েছিল। NaH দ্রবণীয়তা বাড়ানোর জন্য, একটি ক্রাউন ইথার ব্যবহার করা হয়েছিল। এস্টার পণ্য 5 তারপর জলে মিথানল এবং সোডিয়াম হাইড্রক্সাইড ব্যবহার করে ফুরেগ্রেলেট সোডিয়াম লবণ 6-এ রূপান্তরিত হয়। জনসন এবং সহকর্মীরা আরও দুটি ফুরেগ্রিলেট রাসায়নিক রূপ সংশ্লেষিত করেছেনঃ ফ্রি-বেস 7 এবং হাইড্রোক্লোরিক অ্যাসিড সল্ট 8 ফর্ম। প্রারম্ভিক উপাদান, 3-(4-নাইট্রোবেনজাইল) পাইরিডিন (1), বাণিজ্যিকভাবে পাওয়া যায় তবে চিত্র 2-এ দেখানো পাইরিডিন-উদ্ভূত নিকোটিনিক অ্যাসিড থেকেও সংশ্লেষিত করা যেতে পারে। প্রথম ধাপে, নিকোটিনিক অ্যাসিডকে এস. ও. সি. এল 3 দিয়ে ক্লোরিনিত করা হয় যার পরে একটি ফ্রিডেল-ক্রাফ্ট অ্যাসাইলেশন করে 3-বেঞ্জয়েল পাইরিডিন তৈরি করা হয়। এই যৌগটি হাইড্রোজেন গ্যাস ব্যবহার করে একটি প্যালেডিয়াম অনুঘটকের সংমিশ্রণে হ্রাস করা হয়, যা 3-বেঞ্জাইলপাইরিডিন তৈরি করে। ক্লোরোফর্মে অ্যামোনিয়াম নাইট্রেট এবং ট্রাইফ্লুওরোসেটিক অ্যানহাইড্রাইড (টিএফএএ) ব্যবহার করে 3-বেঞ্জাইলপাইরিডিনকে 3-(4-নাইট্রোবেঞ্জিল) পাইরিডিনে রূপান্তরিত করা যেতে পারে। বিভিন্ন মধ্যবর্তী যৌগ বাণিজ্যিকভাবে পাওয়া যায়, বা একাধিক উপায়ে সংশ্লেষিত করা যেতে পারে, তবে সিন্থেটিক বিকল্পগুলি নির্দেশ করার জন্য একটি সম্পূর্ণ সিন্থেটিক প্রস্তাব তৈরি করা হয়েছিল। শুধুমাত্র একটি ধরনের ফুরেগ্রেলেট বাণিজ্যিকভাবে পাওয়া যায় (2টি কাঠামো এবং প্রতিক্রিয়াশীলতা দেখুন)। এর ভৌত রূপ একটি স্ফটিকাকার কঠিন। এটি সোডিয়াম লবণ হিসাবে বিক্রি হয়। ফার্মাকোলজি মেকানিজমস অফ অ্যাকশন ফুরেগ্রেলেট একটি এনজাইম ইনহিবিটর। এটি স্বাভাবিক স্তর-উৎসেচক সংমিশ্রণ এবং অনুঘটক প্রতিক্রিয়া প্রতিরোধ করতে এনজাইম থ্রম্বক্সেন এ2 সিনথেসের সাথে মিলিত হয়। থ্রম্বক্সেন এ2, এই উৎসেচক দ্বারা সংশ্লেষিত যৌগ, প্লেটলেটের একত্রীকরণকে উৎসাহিত করে এবং এটি একটি ভাসোকনস্ট্রিক্টর। যৌগটি থ্রোম্বোসিসের সাথে জড়িত বেশ কয়েকটি রোগে ভূমিকা পালন করে, রক্ত জমাট বাঁধার ঘটনা যা শিরা বা ধমনীগুলিকে অবরুদ্ধ করে। থ্রম্বক্সেন আরাকিডোনিক অ্যাসিড নামক একটি ফ্যাটি অ্যাসিড থেকে সংশ্লেষিত হয়। প্লেটলেটগুলিতে এই ফ্যাটি অ্যাসিডটি সাইক্লোঅক্সিজিনেজ 1 উৎসেচক দ্বারা প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন এইচ2 নামক একটি এন্ডোপেরক্সাইড-এ বিপাক করা হয়। এই এন্ডোপেরক্সাইডটি এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম ঝিল্লিতে ঘটে যাওয়া একটি সাইটোক্রোম পি 450 এনজাইম থ্রম্বক্সেন এ 2 সিন্থেস দ্বারা থ্রম্বক্সেন এ 2-এ বিপাক হয়। একাধিক সাইক্লোঅক্সিজিনেজ ইনহিবিটার ইতিমধ্যে থ্রোম্বোটিক রোগের বিরুদ্ধে ওষুধ হিসাবে ব্যবহৃত হয়। এই ওষুধগুলি থ্রম্বক্সেন এবং প্রোস্ট্যাসাইক্লিন উভয় উৎপাদনকেই বাধা দেয়। তবে ফুরেগ্রেলেট বিশেষভাবে থ্রম্বক্সেন এ2 সিনথেজকে বাধা দেয়। মেটাবলিজম ফুরেগ্রেলেটের প্রশাসনের পথ মৌখিক। পুরুষ স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে মূল ওষুধের শোষণ এবং স্বভাব একক এবং একাধিক-ডোজ মৌখিক প্রশাসনের পরে অধ্যয়ন করা হয়েছে। একক-ডোজ অধ্যয়নের ফলাফলগুলি ইঙ্গিত দেয় যে ফুরেগ্রেলেট দ্রুত রক্তে শোষিত হয়, সর্বাধিক 1 থেকে 1.7 ঘন্টার মধ্যে। বিতরণ, বিপাক এবং নির্মূল 0.12 থেকে 0.17 ঘন্টা-1 হার ধ্রুবকের সাথে ঘটেছিল। প্রাথমিকভাবে কিডনি দ্বারা ফুরেগ্রেলেট নির্মূল করা হয়, যার মধ্যে 62 থেকে 78 শতাংশ ডোজ মূল ওষুধ হিসাবে নির্গত হয়। কুকুরের পরীক্ষা-নিরীক্ষা ইঙ্গিত দেয় যে ফুরেগ্রেলেট দ্রুত বিতরণ করা হয়। একটি অন্তঃশিরা ডোজের পরে যৌগের অর্ধ-জীবনকাল ছিল 132 মিনিট। ওষুধের মৌখিক সংস্পর্শে শিরায় ফলাফলের মতো একই ধরনের শোষণ এবং নির্মূল গতিবিদ্যা ছিল। মৌখিকভাবে ফুরেগ্রেলেট ডোজের জৈব প্রাপ্যতা হয় রক্তের ঘনত্বের পরিমাপের উপর ভিত্তি করে প্রায় 80 শতাংশ বা মূল যৌগের মূত্রত্যাগের উপর ভিত্তি করে 90 শতাংশের বেশি ছিল। কুকুরের মধ্যে ওষুধের মৌখিক শোষণ দ্রুত ঘটে। খাওয়ার এক থেকে দুই ঘন্টার মধ্যে প্লাজমার মাত্রা শীর্ষে পৌঁছে যায়। ওষুধটি 30 মিনিটের মধ্যে রক্তে পরিমাপযোগ্য ছিল। থ্রম্বক্সেন এ2 প্রায় 30 সেকেন্ডের মধ্যে জৈবিকভাবে নিষ্ক্রিয় থ্রম্বক্সেন বি2-এ হাইড্রেটেড হয়। এই কারণে থ্রম্বক্সেন বি 2 থ্রম্বক্সেন এ 2 সিন্থেস প্রতিরোধের জন্য একটি সূচক হিসাবে ব্যবহার করা যেতে পারে এবং এইভাবে ফুরেগ্রেলেটের উপস্থিতি। প্রতিকূল প্রভাব বর্তমান গবেষণায় মানুষ বা কুকুরের মধ্যে লক্ষ্যহীন প্রভাবের কারণে ফুরেগ্রেলেটের কোনও নেতিবাচক পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া দেখা যায় না। মানুষের এন্ডোথেলিয়াল কোষে থ্রম্বিন-উদ্দীপিত পি. জি. আই. 2 জৈব সংশ্লেষণ, মানুষের নিউট্রোফিলগুলিতে 5-লাইপোক্সিজেনেস বা বিভিন্ন পরীক্ষা ব্যবস্থায় সাইক্লো-অক্সিজেনসে কোনও প্রতিরোধমূলক প্রভাব দেখা যায় না। "অধ্যয়নগুলি কুকুরের প্রাক-ক্লিনিকাল পরীক্ষায় বা সুস্থ প্রাপ্তবয়স্ক মানুষের বিষয়গুলি ব্যবহার করে প্রথম পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে বড় লক্ষ্যহীন প্রভাবগুলি সনাক্ত করতে ব্যর্থ হয়েছে।" ফুরেগ্রেলেটের একটি সম্ভাব্য বিরূপ প্রভাব হ 'ল খুব বেশি মাত্রায় বা খুব দীর্ঘ প্রশাসনের কারণে থ্রম্বক্সেন সিনথেসের ঘাটতি। থ্রম্বক্সেন সিন্থেসের ঘাটতি মিউকোকিউটেনিয়াস, গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল বা সার্জিক্যাল রক্তপাত দ্বারা চিহ্নিত করা হয়। যাইহোক, এই প্রভাবটি এখনও অধ্যয়ন করা হয়নি, উচ্চ মাত্রায় গবেষণার অভাব বা ফুরেগ্রিলেটের দীর্ঘমেয়াদী প্রশাসনের কারণে। বিষাক্ততা বিষাক্ত বৈশিষ্ট্যগুলি পুঙ্খানুপুঙ্খভাবে তদন্ত করা হয়নি। প্রাণী অধ্যয়ন ফিউরগ্রেলেট সোডিয়ামের প্রভাবগুলি শূকরের বাচ্চা ব্যবহার করে পরীক্ষা করা হয়েছে। শূকরের তিনটি গোষ্ঠীর তুলনা করা হয়েছিল। পিগলেটের প্রথম গ্রুপটি 21 দিনের নর্মক্সিয়া (এন; 21 শতাংশ এফ. আই. ও. 2-এর অক্সিজেন টেনশন)-এর সংস্পর্শে আসে, দ্বিতীয় গ্রুপটি দীর্ঘস্থায়ী হাইপোক্সিয়া (সিএইচ; কম অক্সিজেন টেনশন, 10 শতাংশ এফ. আই. ও. 2)-এর সংস্পর্শে আসে, তৃতীয় গ্রুপটি গ্রুপ 2-এর মতো একই দীর্ঘস্থায়ী হাইপোক্সিয়ার সংস্পর্শে আসে, দিনে 3 বার 3 মিলিগ্রাম/কেজি ফুরেগ্রেলেট যোগ করে। দ্বিতীয় গ্রুপটি প্রথম গ্রুপের তুলনায় পালমোনারি ভাস্কুলার রেজিস্ট্যান্স ইনডেক্স (পিভিআরআই)-এর 2.55-fold বৃদ্ধি দেখিয়েছে। তৃতীয় গ্রুপটি দ্বিতীয় গ্রুপের তুলনায় পিভিআরআই-এর 34 শতাংশ হ্রাস দেখিয়েছে এবং ডান ভেন্ট্রিকুলার হাইপারট্রফির উন্নতি দেখিয়েছে। ধমনীগত দূরত্বের দিকে তাকালে দ্বিতীয় গোষ্ঠীটি প্রথম গোষ্ঠীর তুলনায় 33 শতাংশ হ্রাস দেখায়, তৃতীয় গোষ্ঠীটি মাত্র 20 শতাংশ হ্রাস দেখায়। উপরন্তু, গ্রুপ 3-এর সাথে গ্রুপ 2-এর তুলনা করার সময় ছোট ফুসফুসীয় ধমনীগুলির পেশীকরণ কম লক্ষণীয় ছিল। সবশেষে, গ্রুপ 3 গ্রুপ 2-এর তুলনায় নিম্ন বেসাল এবং ভাসোডিলেটর-প্ররোচিত ট্রান্সপালমোনারি চাপ দেখিয়েছে। উপসংহারে ফুরেগ্রেলেট দ্বারা এনজাইম থ্রম্বক্সেন এ2 সিনথেজের প্রতিরোধ ফুসফুসের ভাস্কুলেচার সংরক্ষণ করে হাইপোক্সিয়া প্ররোচিত ফুসফুসের ধমনী উচ্চ রক্তচাপ হ্রাস করে। ফুরেগ্রেলেট ইঁদুরের মধ্যে রক্তচাপ বাড়ানোর হরমোন অ্যাঞ্জিওটেনসিন 2-এর রেনাল ভাসোকনস্ট্রিকশন হ্রাস করে। এটি সম্ভবত ভাসোডিলেটর প্রোস্টাগ্ল্যান্ডিন গঠনের বৃদ্ধি করে এটি করে। ফুরেগ্রেলেটের প্রতিরোধ ইঁদুরের মধ্যে গ্লিওমা কোষের একটি প্রোপোপটোটিক স্বভাবকে প্ররোচিত করে। উপরন্তু এটি কেমোথেরাপিউটিক এজেন্ট 1,3-বিস (2-ক্লোরোইথিল)-1-নাইট্রোসুরিয়ার প্রতি সংবেদনশীলতা বাড়ায়। এটি ইন্ট্রাসেরেব্রাল গ্লিওমা বহনকারী ইঁদুরের বেঁচে থাকার সময়কে উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি করে। তথ্যসূত্র বেনজোফুরানস কার্বক্সিলিক অ্যাসিড 3-পাইরিডাইল যৌগ এনজাইম প্রতিরোধক