Thymidylate synthase
থাইমিডাইলেট সিনথেস (টি. এস.) হল একটি উৎসেচক যা ডিঅক্সিউরিডিন মনোফসফেট (ডি. ইউ. এম. পি)-কে ডিঅক্সিথিমিডিন মনোফসফেট (ডি. টি. এম. পি)-এ রূপান্তরিত করে। থাইমিডিন হল ডি. এন. এ-র নিউক্লিওটাইডগুলির মধ্যে একটি। টি. এস প্রতিরোধের সাথে সাথে ডিঅক্সিন্যুক্লিয়োটাইডের ভারসাম্যহীনতা এবং ডি. ইউ. এম. পি-র মাত্রা বৃদ্ধি পায়। উভয়ই ডি. এন. এ-র ক্ষতি করে। ফাংশন থাইমিডাইলেট সিন্থেস দ্বারা নিম্নলিখিত বিক্রিয়া অনুঘটকিত হয়ঃ 5,10-মিথাইলনেট্রাহাইড্রোফোলেট + ডিইউএমপি ডাইহাইড্রোফোলেট + ডিটিএমপি রিডাক্টিভ মিথাইলেশন, ডিঅক্সিউরিডিন মনোফসফেট (ডিইউএমপি) এবং এন5, এন10-মিথাইলিন টেট্রাহাইড্রোফোলেট একসাথে ডিটিএমপি গঠনে ব্যবহৃত হয়, যা একটি গৌণ পণ্য হিসাবে ডাইহাইড্রোফোলেট উৎপন্ন করে। এটি ডিটিএমপি উৎপাদনের জন্য একমাত্র ডি নোভো পথ প্রদান করে এবং ফোলেট বিপাকের একমাত্র উৎসেচক যেখানে এক-কার্বন স্থানান্তরের সময় 5,10-মিথাইলনেটেট্রাহাইড্রোফোলেট জারিত হয়। স্বাভাবিক ডিএনএ প্রতিলিপিতে 4টি ডিএনএ অগ্রদূতের ভারসাম্যপূর্ণ সরবরাহ নিয়ন্ত্রণের জন্য এনজাইমটি অপরিহার্যঃ নিয়ন্ত্রণ প্রক্রিয়াকে প্রভাবিত করে এমন এনজাইম ক্রিয়াকলাপের ত্রুটিগুলি বিভিন্ন জৈবিক এবং জেনেটিক অস্বাভাবিকতার কারণ হয়, যেমন থাইমিনহীন মৃত্যু। নির্দিষ্ট কিছু কেমোথেরাপিউটিক ওষুধের জন্য এনজাইমটি একটি গুরুত্বপূর্ণ লক্ষ্য। থাইমিডাইলেট সিনথেজ প্রোটোজোয়া এবং উদ্ভিদ ব্যতীত বেশিরভাগ প্রজাতিতে প্রায় 30 থেকে 35 কেডিএ-র একটি উৎসেচক যেখানে এটি একটি দ্বি-কার্যকরী উৎসেচক হিসাবে বিদ্যমান যার মধ্যে একটি ডাইহাইড্রোফোলেট রিডাক্টেজ ডোমেন রয়েছে। একটি সিস্টিনের অবশিষ্টাংশ অনুঘটক প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত (এটি 5,6-ডাইহাইড্রো-ডিইউএমপি মধ্যবর্তীকে সমযোজীভাবে আবদ্ধ করে)। এই উৎসেচকের সক্রিয় স্থানের চারপাশের ক্রমটি ফেজ থেকে মেরুদণ্ডী প্রাণী পর্যন্ত সংরক্ষিত থাকে। থাইমিডাইলেট সিনথেস একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এল. এস. এফ/টি. এফ. সি. পি 2 দ্বারা প্ররোচিত হয় এবং এল. এস. এফ হেপাটোসেলুলার কার্সিনোমার একটি অনকোজিন। এল. এস. এফ এবং থাইমাইডাইলেট সিনথেস লিভার ক্যান্সারের বিস্তার এবং অগ্রগতি এবং ড্রাগ প্রতিরোধে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। ক্লিনিকাল তাৎপর্য থাইমিডাইলেট সিনথেস (টি. এস) ডি. এন. এ জৈব সংশ্লেষণের প্রাথমিক পর্যায়ে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। অন্তঃসত্ত্বা এবং পরিবেশগত উভয় কারণের ফলে প্রতিদিন ডি. এন. এ-র ক্ষতি বা অপসারণ ঘটে। এই ধরনের পরিবেশগত কারণগুলির মধ্যে রয়েছে অতিবেগুনী ক্ষতি এবং সিগারেটের ধোঁয়া যা বিভিন্ন কার্সিনোজেন ধারণ করে। অতএব, শরীরের স্বাভাবিক ক্রিয়াকলাপ এবং ক্যান্সারজনিত ক্রিয়াকলাপ এড়ানোর জন্য সুস্থ ডি. এন. এ সংশ্লেষণ এবং সন্নিবেশ অত্যাবশ্যক। উপরন্তু, কোষের বৃদ্ধির জন্য প্রয়োজনীয় গুরুত্বপূর্ণ নিউক্লিওটাইড সংশ্লেষণ প্রতিরোধ গুরুত্বপূর্ণ। এই কারণে, কেমোথেরাপির মাধ্যমে ক্যান্সারের চিকিৎসার জন্য টি. এস একটি গুরুত্বপূর্ণ লক্ষ্য হয়ে উঠেছে। কোলোরেক্টাল, প্যানক্রিয়াটিক, ডিম্বাশয়, গ্যাস্ট্রিক এবং স্তন ক্যান্সারের চিকিৎসা হিসাবে টি. এস-এর সংবেদনশীলতা টি. এস ইনহিবিটারের কাছে নতিস্বীকার করার একটি মূল অংশ। টি. এস-কে ওষুধের লক্ষ্য হিসাবে ব্যবহার করা টি. এস ইনহিবিটারের ব্যবহার টি. এস-কে ওষুধের লক্ষ্য হিসাবে ব্যবহার করার প্রধান কেন্দ্রবিন্দুতে পরিণত হয়েছে। সর্বাধিক ব্যবহৃত প্রতিরোধক হল 5-ফ্লোরোরাসিল (5-এফইউ) এবং এর বিপাকীয় রূপ 5-ফ্লোরোডিয়ুরিডিন মনোফসফেট (5-এফডিইউএমপি), যা একটি অ্যান্টিমেটাবোলাইট হিসাবে কাজ করে যা প্রতিযোগিতামূলক বন্ধন দ্বারা টিএসকে অপরিবর্তনীয়ভাবে বাধা দেয়। যাইহোক, অনেক রোগীর মধ্যে পাওয়া 5-এফইউ-এর নিম্ন স্তরের কারণে, এটি আবিষ্কৃত হয়েছে যে লিউকোভোরিন (এলভি)-এর সংমিশ্রণে, 5-এফইউ টিউমারের অগ্রগতি প্রক্রিয়াকে নিয়ন্ত্রণ করতে এবং ইমিউন সিস্টেমের ক্রিয়াকলাপ বৃদ্ধিতে আরও বেশি সাফল্য অর্জন করেছে। পরীক্ষামূলকভাবে, এটি দেখানো হয়েছে যে টিএস এক্সপ্রেশনের নিম্ন মাত্রা 5-এফইউ এবং উচ্চ সাফল্যের হার এবং কোলন এবং লিভার ক্যান্সার রোগীদের বেঁচে থাকার জন্য আরও ভাল প্রতিক্রিয়া দেখায়। যাইহোক, অতিরিক্ত পরীক্ষাগুলি কেবল বলেছে যে টিএস-এর মাত্রা ফুসফুসের অ্যাডেনোকার্সিনোমা আক্রান্তদের জন্য রোগের পর্যায়, কোষের বিস্তার এবং টিউমারের পার্থক্যের সাথে যুক্ত হতে পারে তবে নিম্ন মাত্রা অগত্যা উচ্চ সাফল্যের সূচক নয়। টি. এস. এম. আর. এন. এ-র অভিব্যক্তি মাত্রা নির্দিষ্ট কিছু ক্যান্সার কোষের ম্যালিগন্যান্ট সম্ভাবনার পূর্বাভাস দিতে সহায়ক হতে পারে, এইভাবে ক্যান্সার চিকিত্সার লক্ষ্য উন্নত করে এবং ক্যান্সার রোগীদের মধ্যে বেঁচে থাকার হার বৃদ্ধি করে [হাশিমোতো]। কোষচক্রের সঙ্গে টি. এস-এর সম্পর্ক ক্যান্সারের চিকিৎসায় এর ব্যবহারেও অবদান রাখে। বেশ কয়েকটি কোষ-চক্র নির্ভর কাইনেস এবং ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর কোষ চক্রে টি. এস স্তরকে প্রভাবিত করে যা এস পর্যায়ে এর ক্রিয়াকলাপ বাড়ায় তবে কোষগুলি আর প্রসারিত না হওয়ার সময় এর ক্রিয়াকলাপ হ্রাস করে। স্বয়ংক্রিয় নিয়ামক পদ্ধতিতে, টি. এস কেবল তার নিজস্ব অনুবাদই নিয়ন্ত্রণ করে না, বরং পি53-এর মতো অন্যান্য প্রোটিনের রূপান্তরও নিয়ন্ত্রণ করে যা মিউটেশনের মাধ্যমে অনেক টিউমার বৃদ্ধির মূল কারণ। এর অনুবাদের মাধ্যমে, টি. এস-এর ক্যান্সার কোষ এবং টিউমারে একটি ভিন্ন অভিব্যক্তি রয়েছে, যা প্রাথমিক কোষের মৃত্যুর দিকে পরিচালিত করে। ইন্টারেক্টিভ পাথওয়ে ম্যাপ মেকানিজম বর্ণনা প্রস্তাবিত পদ্ধতিতে, টি. এস একটি সিস্টিন নিউক্লিওফাইল জড়িত 1,4-সংযোজনের মাধ্যমে স্তর ডি. ইউ. এম. পি-এর সাথে একটি সমযোজী বন্ধন গঠন করে। সাবস্ট্রেট টেট্রাহাইড্রোফোলেট আলফা কার্বনে একটি মিথাইল গ্রুপ দান করে এবং ডি. টি. এম. পি গঠনের জন্য ডি. ইউ. এম. পি-তে নতুন মিথাইল হ্রাস করে। এটি প্রমাণিত হয়েছে যে টি. এইচ. এফ এবং ডি. ইউ. এম. পি-এর সাথে বিক্রিয়ার মাধ্যমে গঠিত ইমাইন টি. এস-এর কাঠামোর মিউটেশনের মাধ্যমে ডি. ইউ. এম. পি-এর সাথে বিক্রিয়ার একটি মধ্যবর্তী যা প্রক্রিয়াটির সমাপ্তিকে বাধা দেয়। ভি316এএম টিএস, উভয় সাবইউনিট থেকে সি টার্মিনাল ভ্যালিনের মুছে ফেলার সাথে একটি মিউট্যান্ট, উপরে বর্ণিত পদ্ধতির আগে বিআরডিইউএমপি-এর ডিহ্যালোজেনেশন এবং টিএইচএফ এবং ডিইউএমপি-এর সাথে সমযোজী বন্ধনের অনুঘটককে অনুমতি দেয়। মিউট্যান্ট টিএস ডিটিএমপি গঠনের জন্য সমযোজী বন্ধন ভাঙার জন্য প্রয়োজনীয় সি-টার্মিনাল গঠনমূলক পরিবর্তন সম্পাদন করতে অক্ষম, এইভাবে প্রস্তাবিত প্রক্রিয়াটি সত্য বলে দেখায়। সম্পূর্ণ হোমোডিমার টিএস কাঠামো (চিত্র 1) চিত্রিত করার জন্য ভি316এএম টিএস-এর এক্স-রে স্ফটিকবিদ্যার মাধ্যমে কাঠামোটি অনুমান করা হয়েছিল। উপরন্তু, এটি ডাইমারের মধ্যে 175Arg এবং 174Arg এর সম্ভাব্য মিথস্ক্রিয়া দেখায়। এই আর্জিনিনগুলি ফসফেট গ্রুপের সাথে হাইড্রোজেন বন্ধন তৈরি করে সক্রিয় স্থানগুলির মধ্যে ইউএমপি কাঠামোকে স্থিতিশীল করে বলে মনে করা হয় (চিত্র 2)। [স্ট্রউড অ্যান্ড ফাইনার-মুর] 5-এফইউ হল টিএস-এর একটি প্রতিরোধক। কোষে প্রবেশ করার পরে, 5-ফ্লোরোরাসিল (5-এফইউ) কোষের অভ্যন্তরে বিভিন্ন সক্রিয় বিপাকীয় পদার্থে রূপান্তরিত হয়। এরকম একটি মেটাবোলাইট হল এফ. ডি. ইউ. এম. পি যা আলফা কার্বনে হাইড্রোজেনের পরিবর্তে একটি ফ্লোরিন দ্বারা ডি. ইউ. এম. পি থেকে আলাদা। এফ. ডি. ইউ. এম. পি ডি. ইউ. এম. পি-এর নিউক্লিওটাইড-বাইন্ডিং সাইটে আবদ্ধ হয়ে টি. এস-কে প্রতিরোধ করতে সক্ষম। এই প্রতিযোগিতামূলক বন্ধন ডিইউএমপি [লংলি] থেকে ডিটিএমপি সংশ্লেষণের স্বাভাবিক ক্রিয়াকে বাধা দেয়। এইভাবে ডি. ইউ. এম. পি একটি নির্মূল প্রতিক্রিয়া করতে এবং টি. এইচ. এফ থেকে মিথাইল দান সম্পূর্ণ করতে অক্ষম। চিত্র 1। এই চিত্রটি হোমোডিমারকে চিত্রিত করে যা টিএস। আপনি দেখতে পাচ্ছেন যে কমলা এবং টিল পিঠের হাড়গুলি কখনই সংযুক্ত বা একে অপরের সাথে সংযুক্ত হয় না, তবে ডাইমারগুলির মধ্যে পার্শ্ব শৃঙ্খলের মিথস্ক্রিয়া রয়েছে। কমলা প্রোটিনে, আপনি দৃশ্যমানভাবে দুটি দীর্ঘ পার্শ্ব শৃঙ্খলা সনাক্ত করতে পারেন যা টিল প্রোটিনে প্রবেশ করে (এটি হলুদ বৃত্তের মধ্যে অবস্থিত)। অন্যান্য বেইজ অংশগুলি পার্শ্ব চেইন যা সক্রিয় সাইটের মধ্যে ইন্টারঅ্যাক্ট করে। হলুদ বৃত্তের ঠিক নীচে, আপনি পার্শ্ব শৃঙ্খল এবং বিন্যাসের একই প্যাটার্ন দেখতে পাবেন। চিত্র 2। এই চিত্রটি থাইমিডাইলেট সিনথেসের সক্রিয় স্থানে আর্জিনিন এবং ইউএমপি-র মধ্যে সম্ভাব্য এইচ-বন্ড মিথস্ক্রিয়া দেখায়। নীল টিপস এবং লাল টিপসের মধ্যে ক্ষীণ রেখা দ্বারা এটি দেখা যায়। এই আর্জিনিনগুলি ইউএমপি অণুর অবস্থান ধরে রাখতে ব্যবহৃত হয় যাতে মিথস্ক্রিয়াটি সঠিকভাবে ঘটতে পারে। উপরের ডান কোণের দুটি আর্জিনিন যা পিছনের হাড়ের একে অপরের পাশে অবস্থিত, আসলে এই ডাইমার এনজাইমের অন্য প্রোটিন থেকে পাওয়া যায়। এই মিথস্ক্রিয়া বহু আন্তঃআণবিক শক্তির মধ্যে একটি যা এই দুটি তৃতীয় কাঠামোকে একসাথে ধরে রাখে। উপরের-মধ্য অঞ্চলে হলুদ স্ট্যান্ড একটি সালফার বন্ধন দেখায় যা একটি সিস্টাইন পার্শ্ব শৃঙ্খলা এবং ইউএমপি-র মধ্যে গঠিত হয়। এটি টি. এম. পি উৎপাদনে প্রতিক্রিয়া না হওয়া পর্যন্ত ইউ. এম. পি-কে সক্রিয় স্থানের মধ্যে সহযোজিতভাবে ধরে রাখে। আরও দেখুন পাইরিমিডিন অ্যানালগস থাইমিডাইলেট সিনথেস ইনহিবিটর থাইমিডিন কিনেজ থাইমিডিন কিনেজ ইন ক্লিনিকাল কেমিস্ট্রি থাইমিডাইলেট কিনেজ রেফারেন্স আরও পড়া বাহ্যিক লিঙ্ক পি. ডি. বি-কে. বি হিউম্যান থাইমিডাইলেট সিনথেজের জন্য পি. ডি. বি-তে উপলব্ধ সমস্ত কাঠামোর তথ্যের একটি সংক্ষিপ্ত বিবরণ প্রদান করে।