Cyclin-dependent kinase 2
সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ 2, যা কোষ বিভাজন প্রোটিন কাইনেজ 2 বা সি. ডি. কে 2 নামেও পরিচিত, একটি উৎসেচক যা মানুষের মধ্যে সি. ডি. কে 2 জিন দ্বারা এনকোড করা হয়। এই জিন দ্বারা এনকোড করা প্রোটিন সের/থ্র প্রোটিন কাইনেসের সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ পরিবারের সদস্য। এই প্রোটিন কাইনেজ এস. সেরেভিসিয়া সিডিসি28 এবং এস. পম্পে সিডিসি2-এর জিন পণ্যগুলির সাথে অত্যন্ত সাদৃশ্যপূর্ণ, যা মানুষের মধ্যে সিডিসি1 নামেও পরিচিত। এটি সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ কমপ্লেক্সের একটি অনুঘটক উপ-একক, যার ক্রিয়াকলাপ কোষ চক্রের জি1-এস পর্যায়ে সীমাবদ্ধ, যেখানে কোষগুলি মাইটোসিসের জন্য প্রয়োজনীয় প্রোটিন তৈরি করে এবং তাদের ডিএনএ প্রতিলিপি তৈরি করে। এই প্রোটিনটি সাইক্লিন ই বা এ সহ কমপ্লেক্সের নিয়ন্ত্রক উপ-ইউনিটগুলির সাথে যুক্ত এবং নিয়ন্ত্রিত হয়। সাইক্লিন ই জি1 পর্যায় সিডিকে2-কে আবদ্ধ করে, যা জি1 থেকে এস পর্যায়ে রূপান্তরের জন্য প্রয়োজনীয় এবং সাইক্লিন এ-এর সাথে আবদ্ধ হয়ে এস পর্যায়ের মধ্য দিয়ে অগ্রসর হতে হয়। এর ক্রিয়াকলাপ ফসফরিলেশন দ্বারাও নিয়ন্ত্রিত হয়। এই জিনের একাধিক বিকল্পভাবে বিভক্ত রূপ এবং একাধিক প্রতিলিপি সূচনা সাইট রিপোর্ট করা হয়েছে। জি1-এস রূপান্তরের ক্ষেত্রে এই প্রোটিনের ভূমিকা নিয়ে সম্প্রতি প্রশ্ন তোলা হয়েছে কারণ সি. ডি. কে2-এর অভাবযুক্ত কোষগুলির এই রূপান্তরের সময় কোনও সমস্যা নেই বলে জানা গেছে। সাধারণভাবে কার্যকরী টিস্যুতে ডিসপেনসেবিলিটি মূল কোষ-কালচার ভিত্তিক পরীক্ষাগুলি সিডিকে2-এর মুছে ফেলার ফলে জি1-এস ট্রানজিশনে কোষ চক্র গ্রেপ্তার প্রদর্শন করে। পরবর্তী পরীক্ষাগুলিতে দেখা গেছে যে সি. ডি. কে2 অপসারণ মাউস ভ্রূণ ফাইব্রোব্লাস্টে কোষ চক্রের জি1 পর্যায়কে দীর্ঘায়িত করেছে। যাইহোক, তারা এই সময়ের পরেও এস পর্যায়ে প্রবেশ করেছিল এবং কোষ চক্রের অবশিষ্ট পর্যায়গুলি সম্পূর্ণ করতে সক্ষম হয়েছিল। যখন ইঁদুরের মধ্যে সি. ডি. কে. 2 মুছে ফেলা হয়েছিল, তখন দেহের আকার হ্রাস হওয়া সত্ত্বেও প্রাণীগুলি কার্যকর ছিল। যাইহোক, পুরুষ এবং মহিলা উভয় ইঁদুরের মায়োটিক ফাংশন বাধাগ্রস্ত হয়েছিল। এর থেকে বোঝা যায় যে, সুস্থ কোষের কোষচক্রের জন্য সি. ডি. কে. 2 অপরিহার্য নয়, তবে মিয়োসিস এবং প্রজননের জন্য প্রয়োজনীয়। সিডিকে2 নকআউট ইঁদুরের কোষগুলি সম্ভবত কম বিভাজনের মধ্য দিয়ে যায়, যা শরীরের আকার হ্রাস করতে অবদান রাখে। জীবাণু কোষগুলি মিয়োসিসের পর্যায়ে বিভাজন বন্ধ করে দেয়, যা প্রজনন বন্ধ্যাত্বের দিকে পরিচালিত করে। সি. ডি. কে. 1 এখন মায়োটিক ফাংশন ব্যতীত সি. ডি. কে. 2 মুছে ফেলার অনেক দিকের জন্য ক্ষতিপূরণ দেবে বলে মনে করা হয়। সক্রিয়করণের প্রক্রিয়া সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ 2 দুটি লোবে গঠিত। এন-টার্মিনাস (এন-লোব) থেকে শুরু হওয়া লোবে অনেক বিটা শীট থাকে, অন্যদিকে সি-টার্মিনাস লোবে (সি-লোব) আলফা হেলিসেস সমৃদ্ধ। সি. ডি. কে. 2 সাইক্লিন এ, বি, ই এবং সম্ভবত সি সহ বিভিন্ন সাইক্লিনের সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম। সাম্প্রতিক গবেষণায় দেখা গেছে যে সি. ডি. কে. 2 সাইক্লিন এ এবং ই-এর সাথে অগ্রাধিকারের সাথে আবদ্ধ হয়, অন্যদিকে সি. ডি. কে. 1 সাইক্লিন এ এবং বি পছন্দ করে। সি. ডি. কে. 2 সক্রিয় হয়ে ওঠে যখন একটি সাইক্লিন প্রোটিন (এ বা ই) কাইনেজের এন এবং সি লোবের মধ্যে অবস্থিত সক্রিয় স্থানে আবদ্ধ হয়। সক্রিয় স্থানের অবস্থানের কারণে, অংশীদার সাইক্লিনগুলি সিডিকে2-এর উভয় লোবের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। সি. ডি. কে2-এ একটি গুরুত্বপূর্ণ আলফা হেলিক্স রয়েছে যা কাইনেজের সি লোবে অবস্থিত, যাকে সি-হেলিক্স বা পি. এস. টি. এ. আই. আর. ই-হেলিক্স বলা হয়। হাইড্রোফোবিক মিথস্ক্রিয়া সি-হেলিক্সকে সক্রিয়কারী সাইক্লিনের অন্য হেলিক্সের সাথে যুক্ত করে। সক্রিয়করণ একটি গঠনমূলক পরিবর্তনকে প্ররোচিত করে যেখানে হেলিক্সটি আবর্তিত হয় এবং এন-লোবের কাছাকাছি চলে যায়। এটি সি-হেলিক্সের উপর অবস্থিত গ্লুটামিক অ্যাসিডকে নিকটবর্তী লাইসিন পার্শ্ব শৃঙ্খলের সাথে একটি আয়ন জোড়া তৈরি করতে দেয়। এই আন্দোলনের তাৎপর্য হল যে এটি গ্লু 51-এর পার্শ্ব শৃঙ্খলকে অনুঘটক স্থানে নিয়ে আসে, যা সমস্ত ইউক্যারিওটিক কাইনেসে সংরক্ষিত অনুঘটক সাইট অবশিষ্টাংশের একটি ত্রয়ীর অন্তর্গত। এই ত্রয়ীটি (লাইস 33, গ্লু 51 এবং অ্যাস্প 145) এটিপি ফসফেট অভিযোজন এবং ম্যাগনেসিয়াম সমন্বয়ের সাথে জড়িত এবং অনুঘটকের জন্য গুরুত্বপূর্ণ বলে মনে করা হয়। এই গঠনমূলক পরিবর্তনটি সক্রিয়করণ লুপটি সি-লোবে স্থানান্তরিত করে, যা এখন নতুন মিথস্ক্রিয়ার জন্য উপলব্ধ এটিপি বাঁধাই সাইটটি প্রকাশ করে। অবশেষে, থ্রিওনাইন-160 অবশিষ্টাংশ উন্মুক্ত এবং ফসফরিলেটেড হয় কারণ সি-লোব অ্যাক্টিভেশন বিভাগটি অনুঘটক সাইট থেকে স্থানচ্যুত হয় এবং থ্রিওনাইন অবশিষ্টাংশ আর স্টেরিকভাবে বাধাগ্রস্ত হয় না। ফসফরিলেটেড থ্রেওনাইনের অবশিষ্টাংশ চূড়ান্ত উৎসেচক গঠনে স্থিতিশীলতা তৈরি করে। এটি লক্ষ করা গুরুত্বপূর্ণ যে এই সক্রিয়করণ প্রক্রিয়া জুড়ে, সিডিকে2-এর সাথে আবদ্ধ সাইক্লিনগুলির কোনও গঠনমূলক পরিবর্তন হয় না। ডিএনএ প্রতিলিপিতে ভূমিকা কোষ বিভাজন প্রক্রিয়ার সাফল্য সেলুলার এবং টিস্যু উভয় স্তরে প্রক্রিয়াগুলির সুনির্দিষ্ট নিয়ন্ত্রণের উপর নির্ভর করে। কোষের মধ্যে প্রোটিন এবং ডি. এন. এ-র মধ্যে জটিল মিথস্ক্রিয়া জিনোমিক ডি. এন. এ-কে কন্যা কোষে প্রেরণ করতে সাহায্য করে। কোষ এবং এক্সট্রাসেলুলার ম্যাট্রিক্স প্রোটিনের মধ্যে মিথস্ক্রিয়া বিদ্যমান টিস্যুতে নতুন কোষগুলিকে অন্তর্ভুক্ত করার অনুমতি দেয়। কোষীয় স্তরে, প্রক্রিয়াটি বিভিন্ন স্তরের সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেস (সি. ডি. কে) এবং তাদের অংশীদার সাইক্লিন দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। কোষগুলি বিভিন্ন চেকপয়েন্টকে কোষ চক্রের অগ্রগতি বিলম্বিত করার উপায় হিসাবে ব্যবহার করে যতক্ষণ না এটি ত্রুটিগুলি মেরামত করতে পারে। কোষচক্রের জি1 এবং এস পর্যায়ে সিডিকে2 সক্রিয় থাকে এবং তাই এটি জি1-এস পর্যায়ের চেকপয়েন্ট নিয়ন্ত্রণ হিসাবে কাজ করে। জি1 পর্যায়ের আগে, সাইক্লিন ডি-এর সাথে সি. ডি. কে. 4 এবং সি. ডি. কে. 6-এর মাত্রা বৃদ্ধি পায়। এটি আর. বি-এর আংশিক ফসফোরিলেশন এবং জি1 পর্যায়ের শুরুতে ই2এফ-এর আংশিক সক্রিয়করণের অনুমতি দেয়, যা সাইক্লিন ই সংশ্লেষণকে উৎসাহিত করে এবং সি. ডি. কে. 2 ক্রিয়াকলাপ বৃদ্ধি করে। জি1 পর্যায়ের শেষে, সিডিকে2/সাইক্লিন ই কমপ্লেক্স সর্বাধিক ক্রিয়াকলাপে পৌঁছায় এবং এস পর্যায়ের সূচনায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। অন্যান্য নন-সিডিকে প্রোটিনগুলিও জি1-এস পর্যায় পরিবর্তনের সময় সক্রিয় হয়ে ওঠে। উদাহরণস্বরূপ, রেটিনোব্লাস্টোমা (আরবি) এবং পি27 প্রোটিনগুলি সিডিকে2-সাইক্লিন এ/ই কমপ্লেক্স দ্বারা ফসফরিলেটেড হয়, যা তাদের সম্পূর্ণরূপে নিষ্ক্রিয় করে। এটি E2F ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলিকে জিনগুলি প্রকাশ করার অনুমতি দেয় যা S পর্যায়ে প্রবেশকে উৎসাহিত করে যেখানে ডিএনএ বিভাজনের আগে প্রতিলিপি করা হয়। উপরন্তু, এন. পি. এ. টি, সি. ডি. কে2-সাইক্লিন ই কমপ্লেক্সের একটি পরিচিত স্তর, ফসফোরিলেটেড হলে হিস্টোন জিন ট্রান্সক্রিপশন সক্রিয় করতে কাজ করে। এটি হিস্টোন প্রোটিনের সংশ্লেষণ (ক্রোমাটিনের প্রধান প্রোটিন উপাদান) বৃদ্ধি করে এবং পরবর্তীকালে কোষ চক্রের ডিএনএ প্রতিলিপি পর্যায়কে সমর্থন করে। পরিশেষে, এস পর্যায়ের শেষে, ইউবিকুইটিন প্রোটিয়াজোম সাইক্লিন ই-কে অবনমিত করে। ক্যান্সার কোষের বিস্তার যদিও সি. ডি. কে. 2 সাধারণত কার্যকরী কোষের কোষ চক্রে বিতরণযোগ্য, এটি ক্যান্সার কোষের অস্বাভাবিক বৃদ্ধি প্রক্রিয়াগুলির জন্য গুরুত্বপূর্ণ। সিসিএনই1 জিন সাইক্লিন ই তৈরি করে, যা সিডিকে2-এর দুটি প্রধান প্রোটিন বাঁধাই অংশীদারদের মধ্যে একটি। সিসিএনই1-এর অতিরিক্ত প্রকাশ অনেক টিউমার কোষে ঘটে, যার ফলে কোষগুলি সিডিকে2 এবং সাইক্লিন ই-এর উপর নির্ভরশীল হয়ে পড়ে। অস্বাভাবিক সাইক্লিন ই ক্রিয়াকলাপ স্তন, ফুসফুস, কোলোরেক্টাল, গ্যাস্ট্রিক এবং হাড়ের ক্যান্সারের পাশাপাশি লিউকেমিয়া এবং লিম্ফোমাতেও দেখা যায়। একইভাবে, সাইক্লিন এ2-এর অস্বাভাবিক অভিব্যক্তি ক্রোমোসোমাল অস্থিতিশীলতা এবং টিউমার বিস্তারের সাথে যুক্ত, যেখানে প্রতিরোধ টিউমারের বৃদ্ধি হ্রাস করে। অতএব, সিডিকে2 এবং এর সাইক্লিন বাইন্ডিং অংশীদাররা নতুন ক্যান্সার থেরাপিউটিক্সের জন্য সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলির প্রতিনিধিত্ব করে। প্রাক-ক্লিনিকাল মডেলগুলি টিউমারের বৃদ্ধি সীমিত করতে প্রাথমিক সাফল্য দেখিয়েছে এবং বর্তমান কেমোথেরাপি ওষুধের পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া হ্রাস করতেও দেখা গেছে। সি. ডি. কে. 2 এবং অন্যান্য সি. ডি. কে.-এর সক্রিয় স্থানগুলির মধ্যে, বিশেষত সি. ডি. কে. 1-এর মধ্যে চরম সাদৃশ্যের কারণে নির্বাচিত সি. ডি. কে. 2 প্রতিরোধকগুলি সনাক্ত করা কঠিন। সি. ডি. কে. 1 হল কোষ চক্রের একমাত্র প্রয়োজনীয় সাইক্লিন নির্ভর কাইনেজ, এবং প্রতিরোধ অনিচ্ছাকৃত পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করতে পারে। বেশিরভাগ সিডিকে2 প্রতিরোধক প্রার্থীরা এটিপি বাঁধাই সাইটকে লক্ষ্য করে এবং দুটি প্রধান উপশ্রেণীতে বিভক্ত করা যেতে পারেঃ টাইপ I এবং টাইপ II। টাইপ I ইনহিবিটারগুলি প্রতিযোগিতামূলকভাবে এটিপি বাঁধাই সাইটটিকে তার সক্রিয় অবস্থায় লক্ষ্য করে। টাইপ II ইনহিবিটারগুলি সিডিকে2-কে তার সীমাহীন অবস্থায় লক্ষ্য করে, হয় এটিপি বাঁধাই সাইট দখল করে বা কাইনেজের মধ্যে হাইড্রোফোবিক পকেট দখল করে। টাইপ II ইনহিবিটারগুলি আরও নির্বাচনী বলে মনে করা হয়। সম্প্রতি, নতুন সিডিকে স্ফটিক কাঠামোর প্রাপ্যতা সি-হেলিক্সের কাছে একটি সম্ভাব্য অ্যালোস্টেরিক বাঁধাই সাইট সনাক্ত করার দিকে পরিচালিত করেছে। এই অ্যালোস্টেরিক সাইটের ইনহিবিটারগুলি টাইপ III ইনহিবিটার হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করা হয়। আরেকটি সম্ভাব্য লক্ষ্য হল সিডিকে2-এর টি-লুপ। যখন সাইক্লিন এ সিডিকে2-এর সাথে আবদ্ধ হয়, তখন এন-টার্মিনাল লোবটি এটিপি বাঁধাই সাইটটি সক্রিয় করতে এবং সক্রিয়করণ লুপের অবস্থান পরিবর্তন করতে আবর্তিত হয়, যাকে টি-লুপ বলা হয়। ডাইনামিক সিমুলেশনের ইনহিবিটারস ইন্টারপ্রিটেশন এবং বাইন্ডিং ফ্রি এনার্জি স্টাডিজ প্রকাশ করেছে যে লিগ্যান্ড 2 (17টি অভ্যন্তরীণ সংশ্লেষিত পাইরোলোন-ফিউজড বেনজোসুবেরিন (পিবিএস) যৌগের মধ্যে) ফ্ল্যাভোপিরিডল, এসইউ9516 এবং সিভিটি-313 ইনহিবিটারের একটি স্থিতিশীল এবং সমতুল্য মুক্ত শক্তি রয়েছে। লিগ্যান্ড2-কে লিগ্যান্ড দক্ষতা এবং বাঁধাই সম্পর্কিততার উপর ভিত্তি করে অফ-টার্গেট বাইন্ডিং (সিডিকে1 এবং সিডিকে9) ছাড়াই সিডিকে2-এর একটি নির্বাচিত প্রতিরোধক হিসাবে পরীক্ষা করা হয়। পরিচিত সিডিকে ইনহিবিটারগুলি হল পি21সিপ1 (সিডিকেএন1এ) এবং পি27কিপ1 (সিডিকেএন1বি)। যে ওষুধগুলি সি. ডি. কে. 2-কে বাধা দেয় এবং কোষ চক্রকে আটকায়, যেমন জি. ডব্লিউ. 8510 এবং পরীক্ষামূলক ক্যান্সারের ওষুধ সেলিসিক্লিব, অনেক কোষ চক্র-সক্রিয় অ্যান্টিটিউমার এজেন্টের প্রতি এপিথেলিয়ামের সংবেদনশীলতা হ্রাস করতে পারে এবং তাই, কেমোথেরাপি-প্ররোচিত অ্যালোপেসিয়া প্রতিরোধের জন্য একটি কৌশল উপস্থাপন করে। রোজমারিনিক অ্যাসিড মিথাইল এস্টার একটি উদ্ভিদ-উদ্ভূত সিডিকে2 প্রতিরোধক, যা ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষের বিস্তারকে দমন করতে এবং মাউস রেস্টেনোসিস মডেলে নিওইন্টিমা গঠন হ্রাস করতে দেখানো হয়েছিল। এছাড়াও নীচের পি. ডি. বি গ্যালারিটি দেখুন যেখানে অনেক প্রতিরোধকের সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া দেখানো হয়েছে (পুরভালানল বি সহ) জিন নিয়ন্ত্রণ মেলানোসাইটিক কোষের প্রকারগুলিতে, সিডিকে2 জিনের অভিব্যক্তি মাইক্রোফথ্যালমিয়া-সম্পর্কিত ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ 2 এর সাথে মিথস্ক্রিয়া দেখানো হয়েছেঃ বিআরসিএ1, সিডিকে2এপি1, সিডিকেএন1বি সিডিকেএন3, সিইবিপিএ, সাইক্লিন এ1, সাইক্লিন ই1, ফ্ল্যাপ কাঠামো-নির্দিষ্ট এন্ডোনিউক্লিয়াস 1, ওআরসি1এল, পি21, পিপিএম1বি, পিপিপি2সিএ, রেটিনোব্লাস্টোমার মতো প্রোটিন 1, রেটিনোব্লাস্টোমার মতো প্রোটিন 2, এবং এসকেপি2। আরও পড়ার তথ্যসূত্র বাহ্যিক লিঙ্ক কোষ চক্র প্রোটিন ইসি 2.7.11 কোষ চক্র নিয়ন্ত্রক