Unfolded protein response
আনফোল্ডেড প্রোটিন রেসপন্স (ইউপিআর) হল এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম (ইআর) স্ট্রেস সম্পর্কিত একটি সেলুলার স্ট্রেস রেসপন্স। এটি স্তন্যপায়ী প্রজাতির পাশাপাশি খামির এবং কৃমি জীবের মধ্যে সংরক্ষিত অবস্থায় পাওয়া গেছে। এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামের লুমেনে অনাবৃত বা ভুল ভাঁজ করা প্রোটিন জমা হওয়ার প্রতিক্রিয়ায় ইউপিআর সক্রিয় হয়। এই পরিস্থিতিতে, ইউ. পি. আর-এর তিনটি লক্ষ্য রয়েছেঃ প্রাথমিকভাবে প্রোটিন ট্রান্সলেশন বন্ধ করে কোষের স্বাভাবিক কার্যকারিতা পুনরুদ্ধার করা, ভুল ভাঁজ করা প্রোটিনগুলিকে অবনমিত করা এবং প্রোটিন ভাঁজ করার সাথে জড়িত আণবিক চেপারোনগুলির উৎপাদন বাড়ানোর দিকে পরিচালিত করে এমন সংকেত পথগুলিকে সক্রিয় করা। যদি এই লক্ষ্যগুলি একটি নির্দিষ্ট সময়ের মধ্যে অর্জন না করা হয় বা ব্যাঘাত দীর্ঘায়িত হয়, তবে ইউপিআর অ্যাপোপটোসিসের দিকে লক্ষ্য রাখে। ইউ. পি. আর-এর স্থায়ী অতিরিক্ত সক্রিয়তা প্রিওন রোগের পাশাপাশি অন্যান্য বেশ কয়েকটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের সাথে জড়িত এবং ইউ. পি. আর-কে বাধা দেওয়া সেই রোগগুলির জন্য একটি চিকিৎসা হয়ে উঠতে পারে। ইউপিআর প্রতিরোধের জন্য দায়ী রোগগুলির মধ্যে রয়েছে ক্রুটজফেল্ট-জ্যাকব রোগ, আলঝেইমার রোগ, পার্কিনসন রোগ এবং হান্টিংটনের রোগ। এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামে প্রোটিন ভাঁজ প্রোটিন সংশ্লেষণ প্রোটিন ভাঁজ শব্দটি রাইবোসোম দ্বারা নেসেন্ট পলিপেপটাইড সংশ্লেষিত হওয়ার পরে একটি প্রোটিন উৎপাদনের সাথে জড়িত সমস্ত প্রক্রিয়াকে অন্তর্ভুক্ত করে। অন্যান্য কোষের অঙ্গাণুতে নিঃসৃত বা সাজানো প্রোটিনগুলি একটি এন-টার্মিনাল সংকেত ক্রম বহন করে যা একটি সংকেত স্বীকৃতি কণার (এস. আর. পি) সাথে মিথস্ক্রিয়া করবে। এস. আর. পি পুরো কমপ্লেক্সকে (রাইবোসোম, আর. এন. এ, পলিপেপটাইড) ই. আর ঝিল্লিতে নিয়ে যাবে। একবার ক্রমটি "ডক" হয়ে গেলে, প্রোটিনটি ট্রান্সলেশন চালিয়ে যায়, ফলস্বরূপ স্ট্র্যান্ডটি পলিপেপটাইড ট্রান্সলোকেটরের মাধ্যমে সরাসরি ইআর-এ খাওয়ানো হয়। পলিপেপটাইড লুমিনাল পরিবেশে প্রবেশ করার সাথে সাথে প্রোটিন ভাঁজ শুরু হয়, এমনকি অবশিষ্ট পলিপেপটাইডের অনুবাদ অব্যাহত থাকে। প্রোটিন ভাঁজ করা এবং গুণমান নিয়ন্ত্রণ প্রোটিন ভাঁজ করার পদক্ষেপগুলি প্রতিক্রিয়া সংঘটিত হওয়ার জন্য প্রয়োজনীয় স্তরগুলির একটি পরিসীমা ছাড়াও, প্রতিক্রিয়াগুলির সমন্বয় ও নিয়ন্ত্রণের জন্য এনজাইম এবং আণবিক চেপারোনগুলির একটি পরিসীমা জড়িত। এর মধ্যে সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ হল এন-লিঙ্কযুক্ত গ্লাইকোসাইলেশন এবং ডাইসালফাইড বন্ধন গঠন। এন-লিঙ্কযুক্ত গ্লাইকোসাইলেশন তখনই ঘটে যখন প্রোটিন ক্রমটি ট্রান্সলকনের মাধ্যমে ইআর-এর মধ্যে প্রবেশ করে, যেখানে এটি একটি চিনির অণু দিয়ে গ্লাইকোসাইলেটেড হয় যা লেকটিন অণু ক্যালরেটিকুলিন (সিআরটি; ইআর লুমেনে দ্রবণীয়) এবং ক্যালনেক্সিন (সিএনএক্স; ঝিল্লি আবদ্ধ)-এর জন্য মূল লিগ্যান্ড গঠন করে। ইআর-এর অত্যন্ত জারণকারী পরিবেশ দ্বারা অনুকূল, প্রোটিন ডাইসালফাইড আইসোমেরেস ডাইসালফাইড বন্ধন গঠনে সহায়তা করে, যা প্রোটিনকে কাঠামোগত স্থিতিশীলতা প্রদান করে যাতে এটি পিএইচ এবং অবক্ষয়কারী এনজাইমের মতো প্রতিকূল পরিস্থিতি সহ্য করতে পারে। ই. আর-এর কার্যকারিতায় ব্যাঘাত না ঘটিয়ে ভুল ভাঁজ করা প্রোটিনগুলি সনাক্ত করতে ই. আর সক্ষম। উল্লিখিত চিনির অণুটি সেই উপায় হিসাবে রয়ে গেছে যার মাধ্যমে কোষ প্রোটিন ভাঁজ পর্যবেক্ষণ করে, কারণ ভুল ভাঁজ করা প্রোটিনটি গ্লুকোজের অবশিষ্টাংশ থেকে চরিত্রগতভাবে বঞ্চিত হয়ে যায়, এটি ইউজিজিটি (ইউডিপি-গ্লুকোজঃ গ্লাইকোপ্রোটিন গ্লুকোসিলট্রান্সফেরেজ) এনজাইম দ্বারা সনাক্তকরণ এবং পুনরায় গ্লাইকোসাইলেশনের জন্য লক্ষ্য করে। যদি এটি স্বাভাবিক ভাঁজ প্রক্রিয়া পুনরুদ্ধার করতে ব্যর্থ হয়, তবে ভুল ভাঁজ করা প্রোটিনের উন্মুক্ত হাইড্রোফোবিক অবশিষ্টাংশগুলি প্রোটিন গ্লুকোজ রেগুলেট প্রোটিন 78 (জিআরপি78) দ্বারা আবদ্ধ থাকে, যা একটি হিট শক প্রোটিন 70কেডিএ পরিবারের সদস্য যা প্রোটিনকে আরও সংক্রমণ এবং নিঃসরণ থেকে বাধা দেয়। যেখানে পরিস্থিতি একটি নির্দিষ্ট প্রোটিনকে ভুলভাবে ভাঁজ করতে থাকে, সেখানে প্রোটিনটি ইআর-এর সঠিক কার্যকারিতার জন্য হুমকি হিসাবে স্বীকৃত হয়, কারণ তারা একে অপরের সাথে একত্রিত হতে পারে এবং জমা হতে পারে। এই পরিস্থিতিতে প্রোটিন এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম-সম্পর্কিত অবক্ষয়ের (ই. আর. এ. ডি) মাধ্যমে পরিচালিত হয়। চ্যাপেরোন ইডিইএম পি. ডি. আই এবং জি. আর. পি. 78-এর সঙ্গে ক্ষণস্থায়ী জটিলতায় সাইটোসোলের মধ্যে ভুল ভাঁজ করা প্রোটিনের পুনর্বিন্যাসকে গাইড করে। এখানে এটি ইউবিকুইটিন-প্রোটিসোম পথে প্রবেশ করে, কারণ এটি একাধিক ইউবিকুইটিন অণু দ্বারা ট্যাগ করা হয়, এটি সাইটোসোলিক প্রোটিসোম দ্বারা অবক্ষয়ের জন্য লক্ষ্য করে। সফল প্রোটিন ভাঁজ করার জন্য কার্যকরী আণবিক চ্যাপেরোনগুলির বিপাকীয় শক্তির প্রয়োজনীয়তা পূরণের জন্য গ্লুকোজ সহ সাবস্ট্রেটগুলির একটি শক্তভাবে নিয়ন্ত্রিত পরিবেশ প্রয়োজন; ক্যালসিয়াম যা আবাসিক আণবিক চ্যাপেরোনগুলির সাথে আবদ্ধ থাকে; এবং রেডক্স বাফার যা ডাইসালফাইড বন্ধন গঠনের জন্য প্রয়োজনীয় জারণ পরিবেশ বজায় রাখে। এইচ. এল. এ-বি27-এর কারণে অসফল প্রোটিন ভাঁজ হতে পারে, যা গুরুত্বপূর্ণ (আই. এল-10 এবং টি. এন. এফ) সিগন্যালিং প্রোটিনের ভারসাম্য বিঘ্নিত করে। অন্তত কিছু ব্যাঘাত সঠিক এইচ. এল. এ-বি27 ভাঁজ করার উপর নির্ভরশীল। যাইহোক, যেখানে পরিস্থিতিগুলি প্রোটিন ভাঁজ করার ক্ষেত্রে আরও বিশ্বব্যাপী ব্যাঘাত ঘটায় যা ইআর-এর মোকাবেলা প্রক্রিয়াকে অভিভূত করে, সেখানে ইউপিআর সক্রিয় করা হয়। আণবিক প্রক্রিয়া সূচনা আণবিক চ্যাপেরোন বিআইপি/জিআরপি78-এর ইআর-এর মধ্যে বিভিন্ন ফাংশন রয়েছে। এটি নির্দিষ্ট ট্রান্সমেম্ব্রেন রিসেপ্টর প্রোটিনগুলি বজায় রাখে যা তাদের লুমিনাল ডোমেনের সাথে আবদ্ধ হয়ে একটি নিষ্ক্রিয় অবস্থায় ইউপিআর-এর ডাউনস্ট্রিম সিগন্যালিং শুরু করার সাথে জড়িত। ভুল ভাঁজ করা প্রোটিনের একটি অপ্রতিরোধ্য লোড বা কেবল প্রোটিনের অতিরিক্ত অভিব্যক্তি (যেমন। আইজিজি)-এর এই প্রোটিনগুলির উন্মুক্ত হাইড্রোফোবিক অঞ্চলের সাথে আবদ্ধ হওয়ার জন্য উপলব্ধ বিআইপি/জিআরপি78-এর আরও বেশি প্রয়োজন হয় এবং ফলস্বরূপ বিআইপি/জিআরপি78 এই প্রয়োজনীয়তা পূরণের জন্য এই রিসেপ্টর সাইটগুলি থেকে বিচ্ছিন্ন হয়ে যায়। ইন্ট্রাসেলুলার রিসেপ্টর ডোমেন থেকে বিচ্ছিন্নতা তাদের সক্রিয় হতে দেয়। PERK বিশ্রামের কোষে বিআইপি দিয়ে ডাইমেরাইজ করে এবং ইআর-চাপযুক্ত কোষে অলিগোমেরাইজ করে। যদিও এটি ঐতিহ্যগতভাবে স্বীকৃত মডেল, তবে এর বৈধতা নিয়ে সন্দেহ উত্থাপিত হয়েছে। এটি যুক্তি দেওয়া হয়েছে যে মডেলটিকে সমর্থনকারী জেনেটিক এবং কাঠামোগত প্রমাণগুলি কেবলমাত্র বি. আই. পি বিচ্ছিন্নতাকে নির্দিষ্টভাবে এটি ঘটানোর পরিবর্তে কেবল আই. আর. ই 1 সক্রিয়করণের সাথে সম্পর্কযুক্ত বলে দেখায়। একটি বিকল্প মডেল প্রস্তাব করা হয়েছে, যার মাধ্যমে উন্মুক্ত প্রোটিনগুলি আইআর 1-এর ইআর-লুমেনাল ডোমেনের সাথে সরাসরি মিথস্ক্রিয়া করে, যার ফলে অলিগোমেরাইজেশন এবং ট্রান্সঅটোফসফোরাইলেশন হয়। তবে এই মডেলগুলি পারস্পরিক একচেটিয়া নয়, এটিও সম্ভব যে উন্মুক্ত প্রোটিনের সাথে আইআরই1-এর সরাসরি মিথস্ক্রিয়া এবং আইআরই1 থেকে বিআইপি-এর বিচ্ছিন্নতা উভয়ই আইআরই1 পথের সক্রিয়করণে অবদান রাখে। ফাংশন ইউপিআর সক্রিয়করণের প্রাথমিক পর্যায়গুলির দুটি মূল ভূমিকা রয়েছেঃ অনুবাদ তীব্রতা এবং পিইআরকে রিসেপ্টর দ্বারা কোষ চক্র গ্রেপ্তার এটি ইউপিআর সক্রিয়করণের কয়েক মিনিট থেকে কয়েক ঘন্টার মধ্যে ঘটে যাতে ইআর-এর আরও অনুবাদমূলক লোডিং প্রতিরোধ করা যায়। পিইআরকে (প্রোটিন কাইনেজ আরএনএ-এর মতো এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম কাইনেজ) ফ্রি লুমিনাল ডোমেনের অলিগোমেরাইজেশন এবং অটোফসফোরাইলেশন দ্বারা নিজেকে সক্রিয় করে। সক্রিয় সাইটোসোলিক ক্ষেত্রটি এম. আর. এন. এ অনুবাদ যন্ত্রপাতি, ই. আই. এফ. 2-এর নিয়ন্ত্রক সূচনাকারীর α উপ-একককে সরাসরি ফসফরিলেট করে ট্রান্সলেশনগত ক্ষয় ঘটায়। এটি কোষ চক্র চালানোর সাথে জড়িত প্রোটিন যন্ত্রপাতির ট্রান্সলেশনাল অ্যাটেনুয়েশনও তৈরি করে, যা জি1 পর্যায়ে কোষ চক্র গ্রেপ্তার তৈরি করে। ই. আর চাপের সঙ্গে যুক্ত শারীরবৃত্তীয় অবস্থার উপর পি. ই. আর. কে-এর ঘাটতি উল্লেখযোগ্য প্রভাব ফেলতে পারে। ইউ. পি. আর. ইউ. পি. আর সক্রিয়করণের ক্রিয়াকলাপে জড়িত প্রোটিনের বর্ধিত উৎপাদনের ফলে জি. আর. পি. 78-এর আরও উৎপাদন সহ ত্রুটিপূর্ণ প্রোটিন, প্রোটিন ভাঁজ এবং ই. আর. এ. ডি-এর সাথে জড়িত প্রোটিনের নিয়ন্ত্রণ বৃদ্ধি পায়। শেষ পর্যন্ত এটি কোষের আণবিক প্রক্রিয়াকে বৃদ্ধি করে যার মাধ্যমে এটি ভুল ভাঁজ করা প্রোটিন লোড মোকাবেলা করতে পারে। এই রিসেপ্টর প্রোটিনগুলি সনাক্ত করা হয়েছেঃ ইনোসিটোল-প্রয়োজনীয় কাইনেজ 1, যার মুক্ত লুমিনাল ডোমেন হোমোডিমেরাইজেশন এবং ট্রান্সঅটোফসফোরাইলেশন দ্বারা নিজেকে সক্রিয় করে। সক্রিয় ডোমেনটি 26 বিপি ইন্ট্রনের বিভাজন এবং অপসারণের মাধ্যমে ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এক্সবিপি1 (এক্সবক্স বাইন্ডিং প্রোটিন) এমআরএনএ (ইস্ট এইচএসি1 এমআরএনএর স্তন্যপায়ী সমতুল্য) সক্রিয় করতে সক্ষম। সক্রিয় ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরটি নিউক্লিয়াসের স্ট্রেস উপাদান প্রবর্তকদের সাথে সরাসরি আবদ্ধ হয়ে ইউপিআর 'স্ট্রেস জিন' কে নিয়ন্ত্রণ করে। এটিএফ6 (ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর 6 সক্রিয় করা) একটি মৌলিক লিউসিন জিপার ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর। জিআরপি78 বিচ্ছিন্ন হওয়ার পরে, পুরো 90কেডিএ প্রোটিন গলগিতে স্থানান্তরিত হয়, যেখানে এটি প্রোটিয়াস দ্বারা বিভক্ত হয়ে একটি সক্রিয় 50কেডিএ ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর গঠন করে যা নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত হয়। এটি ইউপিআর-এ নিয়ন্ত্রিত জিনের উপরের দিকে স্ট্রেস উপাদান প্রবর্তকদের সাথে আবদ্ধ হয়। এই প্রতিক্রিয়াগুলির লক্ষ্য হল জমা হওয়া প্রোটিনের বোঝা অপসারণ করা এবং চাপের আরও কোনও সংযোজন রোধ করা, যাতে ইআর-এর স্বাভাবিক কার্যকারিতা যত তাড়াতাড়ি সম্ভব পুনরুদ্ধার করা যায়। যদি ইউপিআর পথটি অস্বাভাবিকভাবে সক্রিয় হয়, যেমন যখন স্থূলতা দীর্ঘস্থায়ী ইআর স্ট্রেসকে ট্রিগার করে এবং পথটি গঠনমূলকভাবে সক্রিয় হয়, এটি ইনসুলিন সংকেতের প্রতি অসংবেদনশীলতা এবং এইভাবে ইনসুলিন প্রতিরোধের দিকে পরিচালিত করতে পারে। স্থূলতায় আক্রান্ত ব্যক্তিদের কোষের নিঃসরণ এবং সংশ্লেষণ ব্যবস্থার চাহিদা বৃদ্ধি পায়। ইআর হোমিওস্ট্যাসিসকে ব্যাহত করে এমন অস্বাভাবিক অবস্থার কারণে এটি সেলুলার স্ট্রেস সিগন্যালিং এবং প্রদাহজনক পথগুলিকে সক্রিয় করে। ই. আর চাপের একটি নিম্নমুখী প্রভাব হল ইনসুলিন রিসেপ্টর সাবস্ট্রেট (আই. আর. এস-1)-এর টাইরোসিন অবশিষ্টাংশের ইনসুলিন-উদ্দীপিত ফসফোরিলেশনে উল্লেখযোগ্য হ্রাস, যা ইনসুলিন টাইরোসিন কাইনেজ (ইনসুলিন রিসেপ্টর)-এর সাবস্ট্রেট। সি-জুন এন-টার্মিনাল কাইনেজ (জে. এন. কে) আই. আর. ই-1α দ্বারা উচ্চ মাত্রায় সক্রিয় করা হয়, যা নিজেই ই. আর চাপের উপস্থিতিতে সক্রিয় হওয়ার জন্য ফসফরিলেটেড হয়। পরবর্তীকালে, জে. এন. কে. আই. আর. এস-1-এর সেরিন অবশিষ্টাংশকে ফসফোরিলেট করে এবং এইভাবে ইনসুলিন রিসেপ্টর সংকেতকে বাধা দেয়। আইআরই-1এ এছাড়াও টিউমার নেক্রোসিস ফ্যাক্টর রিসেপ্টর-সম্পর্কিত ফ্যাক্টর 2 (টিআরএএফ 2) নিয়োগ করে। আই. আর. ই-1α এবং জে. এন. কে-এর উপর নির্ভরশীল এই কাইনেজ ক্যাসকেড ই. আর স্ট্রেস-প্ররোচিত ইনসুলিন ক্রিয়া প্রতিরোধের মধ্যস্থতা করে। স্থূলতা ই. আর-এর উপর চাপ এবং স্ট্রেনের ফলে ইউ. পি. আর পথের জন্য দীর্ঘস্থায়ী কোষীয় উদ্দীপনা সরবরাহ করে এবং ইনসুলিন হরমোনের সংকেতের প্রতি স্বাভাবিক কোষীয় প্রতিক্রিয়া পুনরুদ্ধারের অনুমতি না দিয়ে, একজন ব্যক্তির টাইপ 2 ডায়াবেটিস হওয়ার সম্ভাবনা খুব বেশি হয়ে যায়। কঙ্কালের পেশীগুলি শারীরবৃত্তীয় চাপের প্রতি সংবেদনশীল, কারণ ব্যায়াম ইআর হোমিওস্ট্যাসিসকে ক্ষতিগ্রস্ত করতে পারে। এর ফলে ব্যায়াম-প্ররোচিত ইআর চাপের প্রতিক্রিয়ায় ইউপিআর দ্বারা ইআর চ্যাপেরোনগুলির অভিব্যক্তি প্ররোচিত হয়। ব্যায়ামের সময় পেশী সংকোচন সার্কোপ্লাজমিক রেটিকুলাম (এসআর) থেকে ক্যালসিয়াম মুক্ত করে, যা কঙ্কালের পেশীগুলির একটি বিশেষ ইআর নেটওয়ার্ক। এই ক্যালসিয়াম তারপর ক্যালসিনুরিন এবং ক্যালসিয়াম/ক্যালমোডুলিন-নির্ভর কাইনেসের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে যা ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলিকে সক্রিয় করে। এই প্রতিলিপি উপাদানগুলি তারপর ব্যায়াম-নিয়ন্ত্রিত পেশী জিনের অভিব্যক্তি পরিবর্তন করতে এগিয়ে যায়। পি. জি. সি-1-আলফা, একটি প্রতিলিপি সহ-সক্রিয়কারী, এটি একটি মূল প্রতিলিপি উপাদান যা এটি. এফ. 6-আলফা সহ-সক্রিয় করে কঙ্কালের পেশীগুলিতে টিস্যু-নির্দিষ্ট পদ্ধতিতে ইউ. পি. আর-এর মধ্যস্থতায় জড়িত। অতএব, তীব্র এবং দীর্ঘমেয়াদী ব্যায়াম প্রশিক্ষণের পরে পি. জি. সি-1 আলফা পেশীতে প্রকাশিত হয়। এই ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরের কাজ হল মাইটোকন্ড্রিয়ার সংখ্যা এবং কার্যকারিতা বৃদ্ধি করা, পাশাপাশি অক্সিডেটিভ পেশী তন্তুগুলিকে ধীর করার জন্য কঙ্কালের তন্তুগুলির একটি পরিবর্তনকে প্ররোচিত করা, কারণ এগুলি ক্লান্তি-প্রতিরোধী। অতএব, এই ইউপিআর পথটি ক্লান্তির বিরুদ্ধে আরও প্রতিরোধী করে এবং ভবিষ্যতের চাপ থেকে রক্ষা করে সহনশীলতা প্রশিক্ষণের মধ্য দিয়ে যাওয়া পেশীগুলির পরিবর্তনের মধ্যস্থতা করে। অ্যাপোপটোসিস শুরু করা দীর্ঘস্থায়ী চাপের পরিস্থিতিতে, ইউ. পি. আর-এর লক্ষ্য এমন একটি থেকে পরিবর্তিত হয় যা কোষের বেঁচে থাকার প্রচার করে যা কোষকে অ্যাপোপটোসিসের পথে নিয়ে যায়। সমস্ত 3টি ইউ. পি. আর রিসেপ্টর পথের নীচের দিকের প্রোটিনগুলিকে প্রো-অ্যাপোপটোটিক ভূমিকা হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে। যাইহোক, যে বিন্দুতে 'অ্যাপোপটিক সুইচ' সক্রিয় করা হয়েছে তা এখনও নির্ধারণ করা হয়নি, তবে এটি একটি যৌক্তিক বিবেচনা যে এটি একটি নির্দিষ্ট সময়কালের বাইরে হওয়া উচিত যেখানে চাপের সমাধান অর্জন করা হয়নি। দুটি প্রধান ইউপিআর রিসেপ্টর হল আইআরই1 এবং পিইআরকে। প্রোটিন টি. আর. এ. এফ2-এর সাথে আবদ্ধ হয়ে, আই. আর. ই1 একটি জে. এন. কে সিগন্যালিং পথ সক্রিয় করে, যে সময়ে হিউম্যান প্রোকাস্পেস 4 ডাউনস্ট্রিম ক্যাসপেসগুলি সক্রিয় করে অ্যাপোপটোসিস সৃষ্টি করে বলে মনে করা হয়। যদিও PERK একটি ট্রান্সলেশনাল ব্লক তৈরি করার জন্য স্বীকৃত, কিছু জিন এই ব্লককে বাইপাস করতে পারে। একটি গুরুত্বপূর্ণ উদাহরণ হল যে প্রোঅ্যাপোপটিক প্রোটিন সিএইচওপি (সিসিএএটি/- এনহ্যান্সার-বাইন্ডিং প্রোটিন হোমোলোগাস প্রোটিন), বিজেআইপি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এটিএফ 4 (ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর 4 সক্রিয় করা)-এর ডাউনস্ট্রিম নিয়ন্ত্রিত এবং ইআর স্ট্রেসের প্রতি অনন্যভাবে প্রতিক্রিয়াশীল। সিএইচওপি অ্যান্টি-অ্যাপোপটোটিক মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিন বিসিএল-2-এর নিয়ন্ত্রণ হ্রাস করে, মাইটোকন্ড্রিয়ায় প্রোটিন দ্বারা একটি প্রো-অ্যাপোপটোটিক ড্রাইভের পক্ষে যা মাইটোকন্ড্রিয়াল ক্ষতি, সাইটোক্রোম সি রিলিজ এবং ক্যাসপেস 3 অ্যাক্টিভেশন ঘটায়। ইউ. পি. আর প্রতিরোধের জন্য দায়ী রোগগুলির মধ্যে রয়েছে ক্রুটজফেল্ট-জ্যাকব রোগ, আলঝেইমার রোগ, পার্কিনসন রোগ এবং হান্টিংটনের রোগ। এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেস নন-অ্যালকোহলিক ফ্যাটি লিভার ডিজিজ (এনএএফএলডি) ইন্ডাকশন এবং অগ্রগতিতে প্রধান ভূমিকা পালন করে বলে জানা গেছে। উচ্চ চর্বিযুক্ত খাদ্য খাওয়ানো ইঁদুরগুলি ইআর স্ট্রেস মার্কার সিএইচওপি, এক্সবিপি1 এবং জিআরপি78 বৃদ্ধি করেছে। ইআর স্ট্রেস হেপাটিক ডি নোভো লিপোজেনেসিস সক্রিয় করতে, ভিএলডিএল নিঃসরণ প্রতিরোধ করতে, ইনসুলিন প্রতিরোধ এবং প্রদাহজনক প্রক্রিয়া প্রচার করতে এবং সেল অ্যাপোপটোসিস প্রচার করতে পরিচিত। এইভাবে এটি চর্বি সঞ্চয়ের মাত্রা বাড়ায় এবং এন. এ. এফ. এল. ডি-কে আরও গুরুতর যকৃৎ অবস্থাতে নিয়ে যায়। জিঞ্জাইবার অফিসিনেল (আদা) নির্যাস এবং ওমেগা-3 ফ্যাটি অ্যাসিড একটি অ-অ্যালকোহলিক ফ্যাটি লিভার ইঁদুর মডেলে এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেসকে উন্নত করে বলে জানা গেছে। উপরে উল্লিখিত হিসাবে, ইউপিআর রোগ রাজ্যে একটি ক্ষতিপূরণমূলক প্রক্রিয়া হিসাবেও সক্রিয় করা যেতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, ফসফোলাম্বান প্রোটিনের জিন এনকোডিংয়ে একটি রূপান্তরের কারণে ইউপিআর প্রসারিত কার্ডিওমায়োপ্যাথির একটি উত্তরাধিকারসূত্রে নিয়ন্ত্রিত হয়। আরও সক্রিয়করণ পি. এল. এন মিউট্যান্ট ডাইলেটেড কার্ডিওমায়োপ্যাথির মানব প্ররোচিত প্লুরিপোটেন্ট স্টেম সেল মডেলে থেরাপিউটিক প্রমাণিত হয়েছে। ব্রেফেল্ডিন এ হল অনাবৃত প্রোটিন প্রতিক্রিয়া বা এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেস প্রতিক্রিয়া (ইআর স্ট্রেস)-এর একটি খুব সাধারণ প্ররোচক। সারকো/এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম সিএ2 +-এটিপিজ (এসইআরসিএ) প্রতিরোধের কারণে থ্যাপসিগার্গিন ইআর সিএ2 + হ্রাসের দিকে পরিচালিত করে। এ23187 ইআর স্ট্রেস প্রোটিন 2-ডিঅক্সিগ্লুকোজ ডাইথিওথ্রেটোলের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে প্রোটিনের ডাইসালফাইড ব্রিজকে হ্রাস করে। বিকৃত প্রোটিনগুলি ই. আর-এর ভিতরে জমা হয়। ফেনরেটিনাইড এবং বোর্তেজোমিব (ভেলকেড), প্রতিটি বিভিন্ন কোষীয় পদ্ধতির মাধ্যমে কাজ করে, ইআর স্ট্রেসকে প্ররোচিত করে, যা মেলানোমা কোষে অ্যাপোপটোসিসের দিকে পরিচালিত করে। টুনিকামাইসিন এন-লিঙ্কযুক্ত গ্লাইকোসাইলেশন প্রতিরোধ করে। জৈব প্ররোচক ডেঙ্গু ভাইরাস সংক্রামিত কোষে প্রতিলিপির পক্ষে ভাইরাস প্ররোচিত প্রতিক্রিয়ার অংশ হিসাবে পিইআরকে নির্ভর ইআর স্ট্রেসকে প্ররোচিত করে। ইনফ্লুয়েঞ্জা ভাইরাসের সংক্রামিত কোষে প্রতিলিপি এবং অ্যাপোপটোসিস ইন্ডাকশনের জন্য এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম প্রোটিন 57-কেডি (ইআরপি57) প্রয়োজন। আরও দেখুন এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেস রেসপন্স (ইআর স্ট্রেস) মাইটোকন্ড্রিয়াল আনফোল্ডেড প্রোটিন রেসপন্স এগ্রেসোম পিইআরকে ইনহিবিটার রেফারেন্স সেলুলার প্রসেস