Mediator (coactivator)
মধ্যস্থতাকারী হল একটি মাল্টিপ্রোটিন জটিল যা সমস্ত ইউক্যারিওটগুলিতে প্রতিলিপি সহ-সক্রিয়কারী হিসাবে কাজ করে। এটি 1990 সালে 2006 সালে রসায়নে নোবেল পুরস্কার প্রাপক রজার ডি কর্নবার্গের গবেষণাগারে আবিষ্কৃত হয়। মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সগুলি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এবং আর. এন. এ পলিমারেজ II-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সগুলির প্রধান কাজ হল ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর থেকে পলিমারেজে সংকেত প্রেরণ করা। মধ্যবর্তী জটিলতাগুলি বিবর্তনীয়, গঠনমূলক এবং গঠনমূলক স্তরে পরিবর্তনশীল। প্রথম চিত্রটি একটি নির্দিষ্ট মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্স কী দিয়ে গঠিত হতে পারে তার একটি মাত্র "স্ন্যাপশট" দেখায়, তবে এটি অবশ্যই ভিভোতে কমপ্লেক্সের গঠনকে সঠিকভাবে চিত্রিত করে না। বিবর্তনের সময় মধ্যস্থতাকারী আরও জটিল হয়ে উঠেছে। ইস্ট স্যাকারোমাইসেস সেরেভিসিয়া (একটি সাধারণ ইউক্যারিওট)-এর মূল মধ্যস্থতাকারীতে (সিডিকে মডিউল বাদে) 21টি পর্যন্ত উপ-একক রয়েছে বলে মনে করা হয়, যেখানে স্তন্যপায়ী প্রাণীদের 26টি পর্যন্ত রয়েছে। পৃথক উপ-ইউনিট অনুপস্থিত থাকতে পারে বা বিভিন্ন পরিস্থিতিতে অন্যান্য উপ-ইউনিট দ্বারা প্রতিস্থাপিত হতে পারে। এছাড়াও, মধ্যস্থতাকারী প্রোটিনে অনেক অভ্যন্তরীণভাবে বিশৃঙ্খল অঞ্চল রয়েছে, যা অন্যান্য আবদ্ধ প্রোটিন বা প্রোটিন কমপ্লেক্সের সাথে এবং ছাড়াই দেখা গঠনমূলক নমনীয়তায় অবদান রাখতে পারে। দ্বিতীয় চিত্রে সিডিকে মডিউল ছাড়া মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সের আরও বাস্তবসম্মত মডেল দেখানো হয়েছে। আরএনএ পলিমারেজ II দ্বারা সফল প্রতিলিপির জন্য মধ্যস্থতাকারী জটিল প্রয়োজন। ট্রান্সক্রিপশন প্রি-ইনিশিয়েশন কমপ্লেক্সে মধ্যস্থতাকারীকে পলিমারেজের সাথে যোগাযোগ করতে দেখা গেছে। ডি. এন. এ-র অনুপস্থিতিতে মধ্যস্থতাকারীর সঙ্গে পলিমারেজের সংযোগ দেখানো একটি সাম্প্রতিক মডেল বাম দিকের চিত্রে দেখানো হয়েছে। আর. এন. এ পলিমারেজ II ছাড়াও, মধ্যস্থতাকারীকে অবশ্যই ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এবং ডি. এন. এ-র সঙ্গেও যুক্ত হতে হবে। এই ধরনের মিথস্ক্রিয়ার একটি মডেল ডানদিকের চিত্রে দেখানো হয়েছে। লক্ষ্য করুন যে মধ্যস্থতাকারীর বিভিন্ন অঙ্গসংস্থানের অর্থ এই নয় যে মডেলগুলির মধ্যে একটি সঠিক; বরং এই পার্থক্যগুলি মধ্যস্থতাকারীর নমনীয়তাকে প্রতিফলিত করতে পারে কারণ এটি অন্যান্য অণুর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। উদাহরণস্বরূপ, বর্ধক এবং মূল প্রবর্তককে আবদ্ধ করার পরে, মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সটি একটি গঠনগত পরিবর্তনের মধ্য দিয়ে যায় যেখানে কাইনেজ মডিউলটি কমপ্লেক্স থেকে বিচ্ছিন্ন হয়ে যায় যাতে আরএনএ পলিমারেজ II এবং প্রতিলিপি সক্রিয়করণের সাথে সংযোগ স্থাপন করা যায়। মধ্যস্থতাকারী জটিল কোষের নিউক্লিয়াসের মধ্যে অবস্থিত। ইস্টের প্রায় সমস্ত দ্বিতীয় শ্রেণীর জিন প্রবর্তকদের সফল প্রতিলিপির জন্য এটি প্রয়োজন। এটি স্তন্যপায়ী প্রাণীদের ক্ষেত্রেও একইভাবে কাজ করে। মধ্যস্থতাকারী একটি কো-অ্যাক্টিভেটর হিসাবে কাজ করে এবং আরএনএ পলিমারেজ II হোলোএনজাইমের সি-টার্মিনাল ডোমেনের সাথে আবদ্ধ হয়, যা এই এনজাইম এবং ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির মধ্যে একটি সেতু হিসাবে কাজ করে। কাঠামো ইস্ট মিডিয়েটর কমপ্লেক্স প্রায় একটি ইউক্যারিওটিক রাইবোজোমের একটি ছোট সাবইউনিটের মতো বিশাল। ইস্ট মিডিয়েটর 25টি সাবইউনিট নিয়ে গঠিত, যেখানে স্তন্যপায়ী মিডিয়েটর কমপ্লেক্সগুলি কিছুটা বড়। মধ্যস্থতাকারীকে 4টি প্রধান অংশে ভাগ করা যেতে পারেঃ মাথা, মাঝারি, লেজ এবং ক্ষণস্থায়ীভাবে সম্পর্কিত সিডিকে8 কাইনেজ মডিউল। মধ্যস্থতাকারী উপ-ইউনিটগুলিতে "স্প্লাইন" নামে অনেক অভ্যন্তরীণভাবে বিশৃঙ্খল অঞ্চল রয়েছে, যা মধ্যস্থতাকারীর কাঠামোগত পরিবর্তনের অনুমতি দেওয়ার জন্য গুরুত্বপূর্ণ হতে পারে যা জটিলতার কার্যকারিতা পরিবর্তন করে। চিত্রটি দেখায় যে কীভাবে মেড 14 সাবইউনিটের স্প্লাইনগুলি নমনীয়তার অনুমতি দেওয়ার সময় কমপ্লেক্সের একটি বড় অংশকে একসাথে সংযুক্ত করে। উপ-ইউনিটের অভাব রয়েছে এমন মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সগুলি পাওয়া গেছে বা তৈরি করা হয়েছে। এই ছোট মধ্যস্থতাকারীরা এখনও কিছু কার্যকলাপে স্বাভাবিকভাবে কাজ করতে পারে, তবে অন্যান্য দক্ষতার অভাব রয়েছে। এটি বৃহত্তর কমপ্লেক্সের অংশ হওয়ার সময় কিছু উপ-ইউনিটের কিছুটা স্বাধীন কার্যকারিতা নির্দেশ করে। কাঠামোগত পরিবর্তনশীলতার আরেকটি উদাহরণ মেরুদণ্ডী প্রাণীদের মধ্যে দেখা যায়, যেখানে সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ মডিউলের সাবইউনিটের 3টি প্যারালগ 3টি স্বাধীন জিন ডুপ্লিকেশন ঘটনা দ্বারা বিবর্তিত হয়েছে যার পরে ক্রম বিচ্যুতি রয়েছে। একটি প্রতিবেদন রয়েছে যে মধ্যস্থতাকারী একটি নির্দিষ্ট ধরনের নন-কোডিং আর. এন. এ, এন. সি. আর. এন. এ-এ-এর সাথে স্থিতিশীল সম্পর্ক গঠন করে। এই স্থিতিশীল সংযোগগুলি ভিভোতে জিন অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করতেও দেখানো হয়েছে এবং এম. ই. ডি 12-এর মিউটেশন দ্বারা প্রতিরোধ করা হয় যা মানব রোগ এফ. জি সিন্ড্রোম তৈরি করে। সুতরাং, একটি মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সের কাঠামো আর. এন. এ-র পাশাপাশি প্রোটিনযুক্ত প্রতিলিপি উপাদান দ্বারা বর্ধিত করা যেতে পারে। ফাংশন মিডিয়েটর মূলত আবিষ্কৃত হয়েছিল কারণ এটি আরএনএ পলিমারেজ II ফাংশনের জন্য গুরুত্বপূর্ণ ছিল, তবে ট্রান্সক্রিপশন শুরুর স্থানে কেবল মিথস্ক্রিয়ার চেয়ে এর আরও অনেক বেশি ফাংশন রয়েছে। আর. এন. এ পলিমারেজ II-মিডিয়েটর কোর ইনিশিয়েশন কমপ্লেক্স ট্রান্সক্রিপশন ইনিশিয়েশনের জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ উপাদান। মধ্যস্থতাকারী প্রাক-সূচনা জটিলতার সাথে মিথস্ক্রিয়া করে, যা আর. এন. এ পলিমারেজ II এবং সাধারণ প্রতিলিপি উপাদান টি. এফ. আই. আই. বি, টি. এফ. আই. আই. ডি, টি. এফ. আই. আই. ই, টি. এফ. আই. আই. এফ এবং টি. এফ. আই. আই. এইচ দ্বারা গঠিত যাতে প্রতিলিপি স্থিতিশীল হয় এবং শুরু হয়। উদীয়মান খামিরের মধ্যে মধ্যস্থতাকারী-আর. এন. এ পোল-2 যোগাযোগের অধ্যয়নগুলি জটিল গঠনে টি. এফ. আই. আই. বি-মধ্যস্থতাকারী যোগাযোগের গুরুত্বের উপর জোর দিয়েছে। দীক্ষা কমপ্লেক্সে টি. এফ. আই. আই. ডি-এর সঙ্গে মধ্যস্থতাকারীর মিথস্ক্রিয়া দেখানো হয়েছে। একটি মূল মধ্যস্থতাকারীর (সি. এম. ই. ডি) কাঠামো যা একটি মূল প্রাক-সূচনা জটিলতার সাথে যুক্ত তা ব্যাখ্যা করা হয়েছিল। আর. এন. এ সংশ্লেষণ প্রি-ইনিশিয়েশন কমপ্লেক্স, যার মধ্যে মধ্যস্থতাকারী, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, একটি নিউক্লিওসোম এবং আর. এন. এ পলিমারেজ II রয়েছে, ট্রান্সক্রিপশন শুরুর জন্য পলিমারেজকে অবস্থান করার জন্য গুরুত্বপূর্ণ। আর. এন. এ সংশ্লেষণ ঘটার আগে, পলিমারেজকে অবশ্যই মধ্যস্থতাকারী থেকে বিচ্ছিন্ন হতে হবে। এটি একটি কাইনেজ দ্বারা পলিমারেজের অংশের ফসফোরাইলেশন দ্বারা সম্পন্ন করা হয় বলে মনে হয়। গুরুত্বপূর্ণভাবে, পলিমারেজ ট্রান্সক্রিপশন শুরু করার সময় মধ্যস্থতাকারী এবং ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলি ডিএনএ থেকে বিচ্ছিন্ন হয় না। বরং, প্রতিলিপির আরেকটি পর্যায় শুরু করার জন্য আরেকটি আর. এন. এ পলিমারেজ নিয়োগের জন্য প্রবর্তকের কাছে কমপ্লেক্সটি থেকে যায়। কিছু প্রমাণ রয়েছে যে একটি খামিরের মধ্যস্থতাকারী টিআরএনএ-র আরএনএ পলিমারেজ III (পোল III) প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণে জড়িত সেই প্রমাণের সমর্থনে, একটি স্বাধীন প্রতিবেদনে স্যাকারোমাইসেস সেরেভিসিয়ায় পোল III-এর সাথে মধ্যস্থতাকারীর নির্দিষ্ট সম্পর্ক দেখানো হয়েছে। এই লেখকরা আর. এন. এ পলিমারেজ-1 এবং প্রতিলিপি সম্প্রসারণ এবং আর. এন. এ প্রক্রিয়াকরণের সাথে জড়িত প্রোটিনের সাথে নির্দিষ্ট সংযোগের কথাও জানিয়েছেন, যা সম্প্রসারণ এবং প্রক্রিয়াকরণে মধ্যস্থতাকারীর জড়িত থাকার অন্যান্য প্রমাণকে সমর্থন করে। ক্রোমাটিন সংগঠন মধ্যস্থতাকারী ক্রোমাটিনের "লুপিং"-এ জড়িত, যা একটি ক্রোমোজোমের দূরবর্তী অঞ্চলগুলিকে আরও কাছাকাছি শারীরিক সান্নিধ্যের মধ্যে নিয়ে আসে। উপরে উল্লিখিত এন. সি. আর. এন. এ-এ এই ধরনের লুপিংয়ের সাথে জড়িত। বর্ধিতকারী আর. এন. এ (ই. আর. এন. এ) একইভাবে কাজ করতে পারে। ইউক্রোমাটিনের লুপিং ছাড়াও, মধ্যস্থতাকারী সেন্ট্রোমেরেস এবং টেলোমেরেসে হেটেরোক্রোমাটিন গঠন বা রক্ষণাবেক্ষণে জড়িত বলে মনে হয়। কোষের ঝিল্লিতে সিগন্যাল ট্রান্সডাকশন টি. জি. এফ. বি. এ সিগন্যালের ফলে 2টি ভিন্ন আন্তঃকোষীয় পথ তৈরি হয়। এর মধ্যে একটি নির্ভর করে এমইডি15-এর উপর, অন্যটি নির্ভর করে এমইডি15-এর উপর। মানব কোষ এবং ক্যানোরহ্যাবডাইটিস এলিগ্যান উভয় ক্ষেত্রেই এম. ই. ডি. 15 এস. আর. ই. বি. পি-র সাথে জড়িত পথের মাধ্যমে লিপিড হোমিওস্ট্যাসিসে জড়িত। মডেল উদ্ভিদ আরাবিডোপসিস থালিয়ানায় উদ্ভিদ হরমোন স্যালিসিলিক অ্যাসিড দ্বারা সংকেত দেওয়ার জন্য এম. ই. ডি. 15-এর অর্থোলগ প্রয়োজন, যেখানে জেসমোনেট এবং ছায়া সংকেত প্রতিক্রিয়াগুলির প্রতিলিপি সক্রিয়করণের জন্য এম. ই. ডি. 25 প্রয়োজন। সিডিকে মডিউলের দুটি উপাদান (এমইডি12 এবং এমইডি13) ডাব্লুএনটি সিগন্যালিং পথের সাথে জড়িত এমইডি23 আরএএস/এমএপিকে/ইআরকে পথের সাথে জড়িত এই সংক্ষিপ্ত পর্যালোচনাটি পৃথক মধ্যস্থতাকারী উপ-ইউনিটগুলির বহুমুখিতা দেখায় এবং এই ধারণার দিকে পরিচালিত করে যে মধ্যস্থতাকারী সংকেত পথের একটি শেষ বিন্দু। মানব রোগ বিভিন্ন মানব রোগে মধ্যস্থতাকারীর অংশগ্রহণ পর্যালোচনা করা হয়েছে। যেহেতু মধ্যস্থতাকারীর একটি উপ-ইউনিটের সাথে একটি রোগ সৃষ্টিকারী সংকেত পথের একটি মিথস্ক্রিয়াকে বাধা দেওয়া স্বাভাবিক কার্যকারিতার জন্য প্রয়োজনীয় সাধারণ প্রতিলিপিকে বাধা দিতে পারে না, মধ্যস্থতাকারী উপ-ইউনিটগুলি থেরাপিউটিক ওষুধের জন্য আকর্ষণীয় প্রার্থী। মিথস্ক্রিয়া একটি পদ্ধতি যা খামিরের মধ্যে খুব মৃদু কোষের লিসিস ব্যবহার করে একটি মধ্যস্থতাকারী উপ-ইউনিটে (মেড 17) একটি অ্যান্টিবডির সাথে সহ-ইমিউনোপ্রেসিপিটেশন প্রায় সমস্ত পূর্বে রিপোর্ট করা বা ভবিষ্যদ্বাণী করা মিথস্ক্রিয়া নিশ্চিত করেছে এবং মধ্যস্থতাকারীর সাথে বিভিন্ন প্রোটিনের অনেক পূর্বে সন্দেহজনক নির্দিষ্ট মিথস্ক্রিয়া প্রকাশ করেছে। এমইডি 1 সমস্ত মধ্যস্থতাকারী উপ-ইউনিটের আলোচনা এই নিবন্ধের আওতার বাইরে, তবে একটি উপ-ইউনিটের বিশদ বিবরণ অন্যান্য উপ-ইউনিটের জন্য যে ধরনের তথ্য সংগ্রহ করা যেতে পারে তার দৃষ্টান্তমূলক। মাইক্রো আর. এন. এ দ্বারা নিয়ন্ত্রণ মাইক্রো আর. এন. এ অনেক প্রোটিনের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণে জড়িত। মেড1 এম. আই. আর-1 দ্বারা লক্ষ্যবস্তু করা হয়, যা ক্যান্সারের জিন নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ। টিউমার দমনকারী এম. আই. আর-137 এম. ই. ডি1-কে নিয়ন্ত্রণ করে। ইঁদুরের ভ্রূণের বিকাশ শূন্য মিউট্যান্টগুলি গর্ভাবস্থার প্রথম দিকে মারা যায় (ভ্রূণের দিন 11.5)। হাইপোমর্ফিক মিউট্যান্টগুলি (যা আরও 2 দিন বেঁচে থাকতে পারে) তদন্ত করে দেখা গেছে যে প্ল্যাসেন্টাল ত্রুটিগুলি প্রাথমিকভাবে মারাত্মক ছিল এবং কার্ডিয়াক এবং যকৃতের বিকাশেও ত্রুটি ছিল, তবে অন্যান্য অনেক অঙ্গ ছিল স্বাভাবিক মাউস কোষ এবং টিস্যু শর্তসাপেক্ষ মিউটেশন তৈরি করা যেতে পারে ইঁদুরের মধ্যে যা নির্দিষ্ট সময়ে কেবল নির্দিষ্ট কোষ বা টিস্যুকে প্রভাবিত করে, যাতে মাউস প্রাপ্তবয়স্ক হতে পারে এবং প্রাপ্তবয়স্ক ফেনোটাইপ অধ্যয়ন করা যেতে পারে। একটি ক্ষেত্রে, এম. ই. ডি. 1-কে পুরুষ ইঁদুরের মিয়োসিসের ঘটনাগুলির সময় নিয়ন্ত্রণে অংশগ্রহণ করতে দেখা গেছে। কেরাটিনোসাইটের শর্তসাপেক্ষ মিউট্যান্টগুলি ত্বকের ক্ষত নিরাময়ে পার্থক্য দেখায়। ইঁদুরের মধ্যে একটি শর্তাধীন মিউট্যান্ট ডেন্টাল এপিথেলিয়ামকে এপিডার্মাল এপিথেলিয়ামে পরিবর্তন করতে দেখা গেছে, যার ফলে ছেদকের সাথে যুক্ত চুল বৃদ্ধি পায়। সাবইউনিট গঠন মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্স অধ্যয়ন করা সমস্ত ইউক্যারিওটগুলিতে কমপক্ষে 31 টি সাবইউনিট নিয়ে গঠিতঃ এমইডি1, এমইডি4, এমইডি6, এমইডি7, এমইডি8, এমইডি9, এমইডি10, এমইডি11, এমইডি12, এমইডি13, এমইডি13এল, এমইডি14, এমইডি15, এমইডি16, এমইডি17, এমইডি18, এমইডি19, এমইডি20, এমইডি21, এমইডি22, এমইডি23, এমইডি24, এমইডি25, এমইডি26, এমইডি27, এমইডি28, এমইডি29, এমইডি30, এমইডি31, সিসিএনসি এবং সিডিকে8। তিনটি ছত্রাক-নির্দিষ্ট উপাদান রয়েছে, যা মেড2, মেড3 এবং মেড5 নামে পরিচিত। উপ-এককগুলি কমপক্ষে তিনটি কাঠামোগতভাবে স্বতন্ত্র উপ-মডিউল গঠন করে। মাথা এবং মাঝের মডিউলগুলি সরাসরি আরএনএ পলিমারেজ II-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে, যেখানে লম্বা লেজ মডিউলটি জিন-নির্দিষ্ট নিয়ন্ত্রক প্রোটিনের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। সিডিকে8 মডিউল ধারণকারী মধ্যস্থতাকারী মধ্যস্থতাকারীর তুলনায় কম সক্রিয় যার প্রতিলিপি সক্রিয়করণকে সমর্থন করার ক্ষেত্রে এই মডিউলটির অভাব রয়েছে। হেড মডিউলে রয়েছেঃ এমইডি6, এমইডি8, এমইডি11, এসআরবি4/এমইডি17, এসআরবি5/এমইডি18, আরওএক্স3/এমইডি19, এসআরবি2/এমইডি20 এবং এসআরবি6/এমইডি22। মাঝের মডিউলে রয়েছেঃ এমইডি1, এমইডি4, এনইউটি1/এমইডি5, এমইডি7, সিএসই2/এমইডি9, এনইউটি2/এমইডি10, এসআরবি7/এমইডি21 এবং এসওএইচ1/এমইডি31। সি. এস. ই. 2/এম. ই. ডি. 9 সরাসরি এম. ই. ডি. 4-এর সঙ্গে মিথস্ক্রিয়া করে। লেজ মডিউলে রয়েছেঃ এম. ই. ডি2, পি. জি. ডি1/এম. ই. ডি3, আর. জি. আর1/এম. ই. ডি14, জি. এ. এল11/এম. ই. ডি15 এবং সিন4/এম. ই. ডি16। সিডিকে8 মডিউলে রয়েছেঃ এমইডি12, এমইডি13, সিসিএনসি এবং সিডিকে8। এক বা একাধিক স্বতন্ত্র উপ-ইউনিটের অভাব থাকা মধ্যস্থতাকারী কমপ্লেক্সের পৃথক প্রস্তুতিকে বিভিন্নভাবে এআরসি, সিআরএসপি, ডিআরআইপি, পিসি2, এসএমসিসি এবং টিআরএপি বলা হয়েছে। অন্যান্য প্রজাতিতে মধ্যস্থতাকারী জটিল উপ-ইউনিটগুলির একটি ক্রস-প্রজাতির তুলনা নীচে দেওয়া হল। দ্রষ্টব্য তথ্যসূত্র প্রোটিন জটিল জিন অভিব্যক্তি