Cyclin-dependent kinase 6
কোষ বিভাজন প্রোটিন কাইনেজ 6 (সি. ডি. কে 6) হল সি. ডি. কে 6 জিন দ্বারা এনকোড করা একটি উৎসেচক। এটি সাইক্লিন দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, বিশেষ করে সাইক্লিন ডি প্রোটিন এবং সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ প্রতিরোধক প্রোটিন দ্বারা। এই জিন দ্বারা এনকোড করা প্রোটিন সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ (সিডিকে) পরিবারের সদস্য, যার মধ্যে সিডিকে4 রয়েছে। সি. ডি. কে পরিবারের সদস্যরা স্যাকারোমাইসেস সেরেভিসিয়া সি. ডি. সি. 28 এবং সিজোস্যাকারোমাইসেস পম্পে সি. ডি. সি. 2-এর জিন পণ্যগুলির সাথে অত্যন্ত সাদৃশ্যপূর্ণ এবং আর বা সীমাবদ্ধতা বিন্দু নামক নিয়ন্ত্রণের বিন্দুতে কোষ চক্রের অগ্রগতির গুরুত্বপূর্ণ নিয়ন্ত্রক হিসাবে পরিচিত। এই কাইনেজ প্রোটিন কাইনেজ কমপ্লেক্সের একটি অনুঘটক উপ-একক, যা জি1 পর্যায়ের অগ্রগতি এবং কোষ চক্রের জি1/এস রূপান্তরের জন্য গুরুত্বপূর্ণ এবং জটিলটি একটি সক্রিয়কারী উপ-একক দ্বারাও গঠিত হয়; সাইক্লিন ডি। এই কাইনেজের ক্রিয়াকলাপ প্রথম মধ্য-জি1 পর্যায়ে প্রদর্শিত হয়, যা ডি-টাইপ সাইক্লিন এবং সিডিকে ইনহিবিটারের আইএনকে4 পরিবারের সদস্যদের সহ নিয়ন্ত্রক উপ-ইউনিট দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। এই কাইনেজ, পাশাপাশি সিডিকে4, ফসফোরিলেটে দেখানো হয়েছে, এবং এইভাবে টিউমার দমনকারী রেটিনোব্লাস্টোমা প্রোটিনের ক্রিয়াকলাপ নিয়ন্ত্রণ করে যা সিডিকে6-কে ক্যান্সারের বিকাশে একটি গুরুত্বপূর্ণ প্রোটিন করে তোলে। কাঠামো সিডিকে6 জিনটি ইউক্যারিওটসে সংরক্ষিত থাকে, যার মধ্যে রয়েছে বাডিং ইস্ট এবং নেমাটোড ক্যানোরহ্যাবডাইটিস এলিগ্যানস। সিডিকে6 জিনটি মানুষের ক্রোমোজোম 7-এ অবস্থিত। জিনটি 2,31,706 বেস জোড়ায় বিস্তৃত এবং একটি কাইনেজ ফাংশন সহ একটি 326 অ্যামিনো অ্যাসিড প্রোটিনকে এনকোড করে। ক্রোমোজোমাল পুনর্বিন্যাসের সাথে যুক্ত লিম্ফোমা, লিউকেমিয়া, মেডুলোব্লাস্টোমা এবং মেলানোমার মতো ক্যান্সারে জিনটি অতিরিক্তভাবে প্রকাশিত হয়। সিডিকে6 প্রোটিনে একটি অনুঘটক কেন্দ্র থাকে যা একটি সেরিন/থ্রেওনিন ডোমেনের সমন্বয়ে গঠিত। এই প্রোটিনে একটি এটিপি-বাইন্ডিং পকেট, প্রতিরোধমূলক এবং সক্রিয়কারী ফসফোরিলেশন সাইট, একটি পিএসটিএআইআরই-এর মতো সাইক্লিন-বাইন্ডিং ডোমেন এবং একটি সক্রিয়কারী টি-লুপ মোটিফ রয়েছে। পি. এস. টি. এ. আই. আর. ই হেলিক্সে সাইক্লিনের বন্ধন ঘটানোর পর, প্রোটিন ফসফোরিলেশন মোটিফ প্রকাশ করার জন্য তার গঠনগত কাঠামো পরিবর্তন করে। প্রোটিন সাইটোপ্লাজম এবং নিউক্লিয়াসে পাওয়া যায়, তবে বেশিরভাগ সক্রিয় কমপ্লেক্স প্রসারিত কোষের নিউক্লিয়াসে পাওয়া যায়। ফাংশন কোষ চক্র 1994 সালে, ম্যাথিউ মায়ারসন এবং এড হার্লো সিডিকে4-এর একটি ঘনিষ্ঠ অনুরূপ জিনের উৎপাদন অনুসন্ধান করেন। পিএলএসটিআইআরই হিসাবে চিহ্নিত এই জিনটি এমন একটি প্রোটিনে রূপান্তরিত হয়েছিল যা সাইক্লিন সিডি1, সিডি2 এবং সিডি3 (সিডিকে4-এর মতো)-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করেছিল, তবে এটি সিডিকে4-এর থেকে আলাদা ছিল; সরলতার জন্য প্রোটিনের নাম পরিবর্তন করে সিডিকে6 রাখা হয়েছিল। স্তন্যপায়ী কোষে, কোষচক্র সি. ডি. কে. 6 দ্বারা প্রাথমিক জি1 পর্যায়ে সাইক্লিন ডি1, ডি2 এবং ডি3-এর সাথে মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে সক্রিয় হয়। জিন অভিব্যক্তিতে অনেক পরিবর্তন রয়েছে যা এই উৎসেচকের মাধ্যমে নিয়ন্ত্রিত হয়। কমপ্লেক্সটি তৈরি হওয়ার পরে, সি-সিডিকে6 এনজাইম্যাটিক কমপ্লেক্স প্রোটিন পিআরবিকে ফসফোরিলেট করে। ফসফোরিলেশনের পরে, পিআরবি তার বাঁধাই অংশীদার ই2এফ, একটি প্রতিলিপি সক্রিয়কারী প্রকাশ করে, যা ফলস্বরূপ ডিএনএ প্রতিলিপি সক্রিয় করে। সিডিকে6 কমপ্লেক্স মাইটোজেন এবং বৃদ্ধির কারণগুলির মতো বাহ্যিক সংকেতগুলিতে প্রতিক্রিয়া জানাতে বিভাজনের প্রতিশ্রুতিবদ্ধ হওয়ার একটি বিন্দু নিশ্চিত করে। সিডিকে6 একটি ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপে জড়িত যা একটি প্রতিক্রিয়া ক্যাসকেডের মাধ্যমে প্রতিলিপি উপাদানগুলিকে সক্রিয় করে। গুরুত্বপূর্ণভাবে, এই সি-সিডিকে কমপ্লেক্সগুলি কাইনেজ হিসাবে কাজ করে, ফসফোরিলেটিং করে এবং আরবি এবং পি-আরবি সম্পর্কিত "পকেট প্রোটিন" পি107 এবং পি130-এর প্রোটিনকে নিষ্ক্রিয় করে। এটি করার সময়, সিডিকে4-এর সাথে সিডিকে6 একটি সুইচ সংকেত হিসাবে কাজ করে যা জি1-এ প্রথম প্রদর্শিত হয়, কোষকে কোষ চক্রের এস পর্যায়ের দিকে পরিচালিত করে। জি1 থেকে এস পর্যায়ে রূপান্তর নিয়ন্ত্রণের জন্য সিডিকে6 গুরুত্বপূর্ণ। যাইহোক, সাম্প্রতিক বছরগুলিতে, নতুন প্রমাণ প্রমাণ করে যে প্রতিটি কোষের প্রকারের বিস্তারের জন্য সিডিকে6-এর উপস্থিতি অপরিহার্য নয়, কোষ চক্রের নিয়ন্ত্রণের একটি জটিল সার্কিট রয়েছে এবং সিডিকে6-এর ভূমিকা অন্যদের তুলনায় নির্দিষ্ট কোষের প্রকারের ক্ষেত্রে আরও গুরুত্বপূর্ণ হতে পারে, যেখানে সিডিকে4 বা সিডিকে2 প্রোটিন কাইনেস হিসাবে কাজ করতে পারে যা তার ভূমিকা পূরণ করে। কোষীয় বিকাশ সিডিকে6-এর মিউট্যান্ট নকআউট ইঁদুরগুলিতে, হেমাটোপোয়েটিক ফাংশন ক্ষতিগ্রস্ত হয়, অন্যথায় জীবের স্বাভাবিক বিকাশ নির্বিশেষে। এটি রক্তের উপাদানগুলির বিকাশে সিডিকে6-এর অতিরিক্ত ভূমিকার ইঙ্গিত দিতে পারে। সিডিকে6-এর অতিরিক্ত ফাংশন রয়েছে যা এর কাইনেজ ক্রিয়াকলাপের সাথে যুক্ত নয়। উদাহরণস্বরূপ, সিডিকে6 টি কোষের পৃথকীকরণের সাথে জড়িত, যা পৃথকীকরণের প্রতিরোধক হিসাবে কাজ করে। যদিও সি. ডি. কে. 6 এবং সি. ডি. কে. 4 71 শতাংশ অ্যামিনো অ্যাসিড পরিচয় ভাগ করে নেয়, পার্থক্যের ক্ষেত্রে এই ভূমিকা সি. ডি. কে. 6-এর জন্য অনন্য। অন্যান্য কোষের লাইনের বিকাশেও সিডিকে6 গুরুত্বপূর্ণ বলে মনে করা হয়, উদাহরণস্বরূপ, অ্যাস্ট্রোসাইটের অঙ্গসংস্থানের পরিবর্তন এবং অন্যান্য স্টেম কোষের বিকাশে সিডিকে6-এর ভূমিকা রয়েছে। ডিএনএ সুরক্ষা সিডিকে6 অন্যান্য গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকায় সিডিকে4 থেকে আলাদা। উদাহরণস্বরূপ, সিডিকে6 অ্যাপোপটোসিস প্রোটিন পি53 এবং পি130-এর সঞ্চয়ে ভূমিকা পালন করে, এই সঞ্চয়ের ফলে ডিএনএ-র ক্ষতি হলে কোষগুলি কোষ বিভাজনে প্রবেশ করতে পারে না, যা প্রো-অ্যাপোপটোটিক পথগুলিকে সক্রিয় করে। মেটাবলিক হোমিওস্ট্যাসিস কোষের বিপাকীয় নিয়ন্ত্রণে অধ্যয়নগুলি সিডিকে6-এর আরও একটি ভূমিকা প্রকাশ করেছে। এই নতুন ভূমিকাটি কোষে পেন্টোজ পথের অক্সিডেটিভ এবং অ-অক্সিডেটিভ শাখার ভারসাম্যের সাথে যুক্ত। এই পথটি ক্যান্সার কোষে পরিবর্তিত একটি পরিচিত পথ, যখন সিডিকে6 এবং সিডিকে4-এর একটি অস্বাভাবিক অতিরিক্ত অভিব্যক্তি থাকে। এই প্রোটিনগুলির অতিরিক্ত অভিব্যক্তি ক্যান্সার কোষগুলিকে ক্যান্সারের একটি নতুন বৈশিষ্ট্য প্রদান করে; কোষের বিপাকের নিয়ন্ত্রণ হ্রাস। সেন্ট্রোসোম স্থায়িত্ব 2013 সালে গবেষকরা সিডিকে6-এর আরও একটি ভূমিকা আবিষ্কার করেন। এমন প্রমাণ রয়েছে যে সিডিকে6 সেন্ট্রোসোমের সঙ্গে যুক্ত হয় এবং স্নায়ুকোষ উৎপাদনে সংগঠিত বিভাজন ও কোষচক্রের পর্যায়গুলি নিয়ন্ত্রণ করে। যখন সিডিকে6 জিনটি এই উন্নয়নশীল রেখাগুলিতে পরিবর্তিত হয়, তখন সেন্ট্রোসোমগুলি সঠিকভাবে বিভক্ত হয় না, এর ফলে অ্যানিপ্লয়েডির মতো বিভাজন সমস্যা হতে পারে, যা প্রাথমিক মাইক্রোসেফালীর মতো স্বাস্থ্য সমস্যার দিকে পরিচালিত করে। নিয়ন্ত্রণের পদ্ধতি সিডিকে6 প্রাথমিকভাবে ডি সাইক্লিন ডি1, ডি2 এবং ডি3-এর সাথে এর সংযোগ দ্বারা ইতিবাচকভাবে নিয়ন্ত্রিত হয়। যদি কমপ্লেক্সের এই সাবইউনিট উপলব্ধ না থাকে, তবে সিডিকে6 সক্রিয় নয় বা আরবি সাবস্ট্রেটের ফসফরিলেটের জন্য উপলব্ধ নয়। সিডিকে6-এর জন্য প্রয়োজনীয় একটি অতিরিক্ত ধনাত্মক সক্রিয়কারী হল 177 অবস্থানে অবস্থিত একটি সংরক্ষিত থ্রেওনিন অবশিষ্টাংশে ফসফোরাইলেশন, এই ফসফোরাইলেশন সিডিকে-সক্রিয়কারী কাইনেস, সিএকে দ্বারা করা হয়। উপরন্তু, সি. ডি. কে. 6 ফসফরিলেটেড হতে পারে এবং কাপোসির সারকোমা-সম্পর্কিত হারপিস ভাইরাস দ্বারা সক্রিয় হতে পারে, যা সি. ডি. কে. 6-কে অতিরিক্ত সক্রিয়করণ এবং অনিয়ন্ত্রিত কোষের বিস্তারকে উদ্দীপিত করে। সি. ডি. কে. 6 কিছু নির্দিষ্ট প্রতিরোধকগুলির সাথে আবদ্ধ হয়ে নেতিবাচকভাবে নিয়ন্ত্রিত হয় যা দুটি গ্রুপে শ্রেণীবদ্ধ করা যেতে পারে; সি. কে. আই বা সি. আই. পি/কে. আই. পি পরিবারের সদস্যরা যেমন প্রোটিন পি 21 এবং পি 27 তাদের অনুঘটক ডোমেনে একত্রিত সি-সি. ডি. কে বন্ধন জটিল এনজাইমগুলিকে বাধা দেয় এবং বাধা দেয়। উপরন্তু, পি15, পি16, পি18 এবং পি19-এর মতো আইএনকে4 পরিবারের সদস্যদের প্রতিরোধকগুলি জটিল গঠন প্রতিরোধ করে সিডিকে6-এর মনোমারকে বাধা দেয়। ক্লিনিকাল প্রাসঙ্গিকতা সিডিকে6 একটি প্রোটিন কাইনেজ সক্রিয়কারী কোষ বিস্তার, এটি কোষ চক্রের সীমাবদ্ধতার একটি গুরুত্বপূর্ণ বিন্দুতে জড়িত। এই কারণে, সিডিকে6 এবং কোষ চক্রের জি1 পর্যায়ের অন্যান্য নিয়ন্ত্রকরা 80-90% এরও বেশি টিউমারে ভারসাম্যহীন বলে জানা যায়। সার্ভিকাল ক্যান্সার কোষে, সিডিকে6 ফাংশন পি16 ইনহিবিটর দ্বারা পরোক্ষভাবে পরিবর্তিত হতে দেখা গেছে। সিডিকে6 টিউমারগুলিতেও অতিরিক্তভাবে প্রকাশিত হয় যা ড্রাগ প্রতিরোধ প্রদর্শন করে, উদাহরণস্বরূপ গ্লিওমা ম্যালিগন্যান্সিস টেমোজোলোমাইড (টিএমজেড) ব্যবহার করে কেমোথেরাপির বিরুদ্ধে প্রতিরোধ প্রদর্শন করে যখন তাদের সিডিকে6 অতিরিক্তভাবে প্রকাশ করে একটি রূপান্তর হয়। একইভাবে, সিডিকে6-এর অতিরিক্ত অভিব্যক্তি স্তন ক্যান্সারে অ্যান্টি ইস্ট্রোজেন ফ্লুভেস্ট্র্যান্ট ব্যবহার করে হরমোন থেরাপির প্রতিরোধের সাথেও যুক্ত। স্বাভাবিক কোষচক্র নিয়ন্ত্রণের ক্যান্সার হ্রাস হল ক্যান্সারের বিভিন্ন বৈশিষ্ট্য বিকাশের প্রথম পদক্ষেপ; সিডিকে6-এর পরিবর্তনগুলি প্রত্যক্ষ বা পরোক্ষভাবে নিম্নলিখিত বৈশিষ্ট্যগুলিকে প্রভাবিত করতে পারে; সেলুলার এনার্জেটিক্সকে উপেক্ষা করা, প্রলিফারেটিভ সিগন্যালিং বজায় রাখা, বৃদ্ধি দমনকারী এড়ানো এবং অ্যাঞ্জিওজেনেসিসকে প্ররোচিত করা, উদাহরণস্বরূপ, সিডিকে6-এর নিয়ন্ত্রণমুক্তকরণ লিম্ফয়েড ম্যালিগন্যান্সিতে গুরুত্বপূর্ণ বলে প্রমাণিত হয়েছে অ্যাঞ্জিওজেনেসিস বৃদ্ধি করে, যা ক্যান্সারের একটি বৈশিষ্ট্য। ক্রোমোজোম পরিবর্তন বা এপিজেনেটিক ডিসরেগুলেশনের কারণে সিডিকে6-এর নিয়ন্ত্রণের মাধ্যমে এই বৈশিষ্ট্যগুলিতে পৌঁছানো যায়। উপরন্তু, সিডিকে6 জিনোমিক অস্থিতিশীলতার মাধ্যমে পরিবর্তিত হতে পারে, যা টিউমার দমনকারী জিনের নিয়ন্ত্রণ হ্রাস করার একটি প্রক্রিয়া; এটি ক্যান্সারের আরেকটি বিবর্তিত বৈশিষ্ট্যকে উপস্থাপন করে। মেডুলোব্লাস্টোমা মেডুলোব্লাস্টোমা শিশুদের মস্তিষ্কের ক্যান্সারের সবচেয়ে সাধারণ কারণ। এই ক্যান্সারগুলির প্রায় এক তৃতীয়াংশ সিডি কে 6-কে নিয়ন্ত্রিত করেছে, যা এই রোগের দুর্বল পূর্বাভাসের জন্য একটি চিহ্নিতকারীকে উপস্থাপন করে। যেহেতু এই কোষগুলির জন্য সিডিকে6-এ পরিবর্তন হওয়া খুব সাধারণ, তাই গবেষকরা সেই কোষের রেখাগুলিতে বিশেষভাবে কাজ করা সিডিকে6 অভিব্যক্তি হ্রাস করার উপায় খুঁজছেন। মাইক্রোআরএনএ (এমআইআর)-124 মেডুলোব্লাস্টোমা এবং গ্লিওব্লাস্টোমা কোষের জন্য একটি ইন-ভিট্রো সেটিংয়ে ক্যান্সারের অগ্রগতি সফলভাবে নিয়ন্ত্রণ করেছে। উপরন্তু, গবেষকরা দেখেছেন যে এটি সফলভাবে ইঁদুরের মডেলগুলিতে জেনোগ্রাফ্ট টিউমারের বৃদ্ধি হ্রাস করে। ওষুধের লক্ষ্য হিসাবে সিডিকে6 এবং সিডিকে4-এর সরাসরি লক্ষ্য ক্যান্সারের চিকিৎসায় সতর্কতার সাথে ব্যবহার করা উচিত, কারণ এই এনজাইমগুলি স্বাভাবিক কোষের কোষচক্রের জন্যও গুরুত্বপূর্ণ। উপরন্তু, এই প্রোটিনগুলিকে লক্ষ্য করে ছোট অণুগুলি ড্রাগ প্রতিরোধের ঘটনাগুলিকে বাড়িয়ে তুলতে পারে। যাইহোক, এই কাইনেসগুলি স্তন ক্যান্সারের কেমোথেরাপিতে কোয়াডজুভেন্ট হিসাবে কার্যকর বলে প্রমাণিত হয়েছে। সিডিকে6 অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণের জন্য আরেকটি পরোক্ষ প্রক্রিয়া হল একটি পরিবর্তিত ডি-সাইক্লিনের ব্যবহার যা সিডিকে6-এর সাথে উচ্চ অনুরণনের সাথে আবদ্ধ হয়, তবে এর কাইনেজ ক্রিয়াকলাপকে প্ররোচিত করে না। এই প্রক্রিয়াটি ইঁদুরের কোষে স্তন্যপায়ী টিউমারিজেনেসিসের বিকাশে অধ্যয়ন করা হয়েছিল, তবে, মানব রোগীদের মধ্যে ক্লিনিকাল প্রভাব এখনও দেখানো হয়নি। একটি মিথস্ক্রিয়া সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ 6 এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করেঃ সিডিকেএন2সি, সাইক্লিন ডি1, সাইক্লিন ডি3, পি16, পিপিএম1বি এবং পিপিপি2সিএ। আরও দেখুন কোষ চক্র সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ সাইক্লিন-নির্ভর কাইনেজ 4 মাইটোসিস ক্যান্সার রেফারেন্সের বৈশিষ্ট্য আরও পড়া বাহ্যিক লিঙ্ক জেনেকার্ডস ইউনিপ্রোট কোষ চক্র প্রোটিন কাইনেস ইসি 2.7.11 কোষ চক্র নিয়ন্ত্রক