MSH2
ডিএনএ মিসম্যাচ মেরামত প্রোটিন এম. এস. এইচ. 2, যা মিউটস হোমোলগ 2 বা এম. এস. এইচ. 2 নামেও পরিচিত, এমন একটি প্রোটিন যা মানুষের মধ্যে এম. এস. এইচ. 2 জিন দ্বারা এনকোড করা হয়, যা ক্রোমোজোম 2-এ অবস্থিত। এমএসএইচ2 একটি টিউমার দমনকারী জিন এবং আরও নির্দিষ্টভাবে একটি তত্ত্বাবধায়ক জিন যা একটি ডিএনএ মিসম্যাচ মেরামত (এমএমআর) প্রোটিন, এমএসএইচ2-এর জন্য কোড করে, যা এমএসএইচ6-এর সাথে একটি হেটেরোডাইমার গঠন করে যা মানুষের মিটএসএ মিসম্যাচ মেরামত কমপ্লেক্স তৈরি করে। এটি মিটএসবিএ ডিএনএ মেরামত কমপ্লেক্স গঠন করতে এমএসএইচ3-এর সাথে ডাইমেরাইজ করে। এম. এস. এইচ. 2 বিভিন্ন ধরনের ডি. এন. এ মেরামতের সঙ্গে জড়িত, যার মধ্যে রয়েছে প্রতিলিপি-সংযুক্ত মেরামত, সমজাতীয় পুনর্মিলন এবং বেস এক্সসিশন মেরামত। এমএসএইচ2 জিনের রূপান্তরগুলি মাইক্রোস্যাটেলাইট অস্থিতিশীলতা এবং কিছু ক্যান্সারের সাথে যুক্ত, বিশেষত বংশগত ননপোলিপোসিস কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের (এইচএনপিসিসি) সাথে। এই জিনে কমপক্ষে 114টি রোগ সৃষ্টিকারী মিউটেশন আবিষ্কৃত হয়েছে। ক্লিনিক্যাল তাৎপর্য বংশগত ননপোলিপোসিস কোলোরেক্টাল ক্যান্সার (এইচএনপিসিসি), কখনও কখনও লিঞ্চ সিন্ড্রোম হিসাবে উল্লেখ করা হয়, একটি অটোসোমাল প্রভাবশালী ফ্যাশনে উত্তরাধিকারসূত্রে পাওয়া যায়, যেখানে একটি পরিবর্তিত অসামঞ্জস্য মেরামত জিনের শুধুমাত্র একটি অনুলিপির উত্তরাধিকার রোগ ফেনোটাইপ সৃষ্টি করার জন্য যথেষ্ট। এই রোগের সাথে সম্পর্কিত 40 শতাংশ জিনগত পরিবর্তনের জন্য এম. এস. এইচ. 2 জিনের রূপান্তরগুলি দায়ী এবং এম. এল. এইচ. 1 মিউটেশনের সাথে এটি প্রধান কারণ। এইচ. এন. পি. সি. সি-র সঙ্গে যুক্ত রূপান্তরগুলি এম. এস. এইচ. 2-এর সমস্ত ক্ষেত্রে বিস্তৃতভাবে বিতরণ করা হয় এবং এম. এস. এস. এ-র স্ফটিক কাঠামোর উপর ভিত্তি করে এই রূপান্তরগুলির অনুমানমূলক ক্রিয়াকলাপগুলির মধ্যে রয়েছে প্রোটিন-প্রোটিন মিথস্ক্রিয়া, স্থিতিশীলতা, অ্যালোস্টেরিক নিয়ন্ত্রণ, এম. এস. এইচ. 2-এম. এস. এইচ. 6 ইন্টারফেস এবং ডি. এন. এ বাঁধাই। এম. এস. এইচ. 2 এবং অন্যান্য অসামঞ্জস্যপূর্ণ মেরামত জিনের রূপান্তরের ফলে ডি. এন. এ-র ক্ষতি অপ্রচলিত হয়ে যায়, যার ফলে রূপান্তরের ফ্রিকোয়েন্সি বৃদ্ধি পায়। এই রূপান্তরগুলি একজন ব্যক্তির জীবন জুড়ে গড়ে ওঠে যা অন্যথায় ডিএনএ সঠিকভাবে মেরামত করা হলে ঘটেনি। মাইক্রো স্যাটেলাইট অস্থিতিশীলতা মাইক্রো স্যাটেলাইট অস্থিতিশীলতার মাধ্যমে এমএসএইচ2 সহ এমএমআর জিনের কার্যকারিতা ট্র্যাক করা যেতে পারে, একটি বায়োমার্কার পরীক্ষা যা সংক্ষিপ্ত ক্রমের পুনরাবৃত্তি বিশ্লেষণ করে যা একটি কার্যকরী অসামঞ্জস্য মেরামত ব্যবস্থা ছাড়া কোষের জন্য প্রতিলিপি তৈরি করা খুব কঠিন। যেহেতু এই ক্রমগুলি জনসংখ্যার মধ্যে পরিবর্তিত হয়, তাই সংক্ষিপ্ত ক্রমের পুনরাবৃত্তির প্রকৃত সংখ্যা কোন ব্যাপার না, কেবলমাত্র রোগীর সংখ্যা টিস্যু থেকে টিস্যু এবং সময়ের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। এই ঘটনাটি ঘটে কারণ এই ক্রমগুলি ডিএনএ প্রতিলিপি জটিল দ্বারা ভুল হওয়ার প্রবণতা থাকে, যা পরে অসামঞ্জস্যপূর্ণ মেরামত জিন দ্বারা সংশোধন করা প্রয়োজন। যদি এগুলি কাজ না করে, সময়ের সাথে সাথে এই ক্রমগুলির ডুপ্লিকেশন বা মুছে ফেলা ঘটবে, যার ফলে একই রোগীর মধ্যে বিভিন্ন সংখ্যক পুনরাবৃত্তি ঘটবে। 71 শতাংশ এইচ. এন. পি. সি. সি রোগী মাইক্রো স্যাটেলাইট অস্থিতিশীলতা দেখায়। মাইক্রোস্যাটেলাইট অস্থিতিশীলতার জন্য সনাক্তকরণ পদ্ধতির মধ্যে রয়েছে পলিমারেজ চেইন রিঅ্যাকশন (পিসিআর) এবং ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল (আইএইচসি) পদ্ধতি, পলিমারেজ চেইন ডিএনএ পরীক্ষা করা এবং ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল সার্ভেয়িং মিসম্যাচ মেরামত প্রোটিন মাত্রা। বর্তমানে, প্রমাণ রয়েছে যে আই. এইচ. সি বা পি. সি. আর-ভিত্তিক এম. এস. আই পরীক্ষা দিয়ে শুরু হওয়া এম. এস. আই-এর সর্বজনীন পরীক্ষা ব্যয়বহুল, সংবেদনশীল, নির্দিষ্ট এবং সাধারণত ব্যাপকভাবে গৃহীত হয়। অসামঞ্জস্য মেরামতের ভূমিকা ইস্ট থেকে মানুষের মধ্যে ইউক্যারিওটগুলিতে, এমএসএইচ2 এমএসএইচ6-এর সাথে ডাইমারাইজ হয়ে মিউটএসএ কমপ্লেক্স গঠন করে, যা বেস অসামঞ্জস্য মেরামত এবং সংক্ষিপ্ত সন্নিবেশ/মুছে ফেলার লুপগুলির সাথে জড়িত। এমএসএইচ2 হেটেরোডাইমেরাইজেশন এমএসএইচ6-কে স্থিতিশীল করে, যা তার এন-টার্মিনাল বিশৃঙ্খল ডোমেনের কারণে স্থিতিশীল নয়। বিপরীতভাবে, এম. এস. এইচ. 2-এর পারমাণবিক স্থানীয়করণ ক্রম (এন. এল. এস) নেই, তাই এটি বিশ্বাস করা হয় যে এম. এস. এইচ. 2 এবং এম. এস. এইচ. 6 সাইটোপ্লাজমে ডাইমেরাইজ হয় এবং তারপর একসঙ্গে নিউক্লিয়াসে আমদানি করা হয়। MutSα ডাইমার-এ, MSH6 অসামঞ্জস্য স্বীকৃতির জন্য DNA-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে যেখানে MSH2 MSH6-এর প্রয়োজনীয় স্থায়িত্ব প্রদান করে। এম. এস. এইচ. 2-কে এম. এস. এইচ. 6-এ ডাইমেরাইজ না করে নিউক্লিয়াসে আমদানি করা যেতে পারে, এই ক্ষেত্রে, এম. এস. এইচ. 2-কে সম্ভবত এম. এস. এইচ. 3-এ ডাইমেরাইজ করা হয় যাতে মিউটসবিটা তৈরি হয়। মিটএসএ হেটেরোডাইমারে এমএসএইচ6-এর সাথে এমএসএইচ2-এর দুটি মিথস্ক্রিয়াশীল ক্ষেত্র রয়েছে, একটি ডিএনএ মিথস্ক্রিয়াশীল ক্ষেত্র এবং একটি এটিপিজ ক্ষেত্র। মিউটএসএ ডাইমার নিউক্লিয়াসে ডাবল স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ স্ক্যান করে, অসামঞ্জস্যপূর্ণ ঘাঁটির সন্ধান করে। যখন কমপ্লেক্সটি একটি খুঁজে পায়, এটি এটিপি নির্ভর পদ্ধতিতে মিউটেশনটি মেরামত করে। MutSα-এর MSH2 ডোমেইন ATP-র পরিবর্তে ADP-কে পছন্দ করে, যেখানে MSH6 ডোমেইন বিপরীতটিকে পছন্দ করে। গবেষণায় দেখা গেছে যে মিউটএসএ শুধুমাত্র এডিপি আশ্রয়কারী এমএসএইচ2 ডোমেনের সাথে ডিএনএ স্ক্যান করে, যেখানে এমএসএইচ6 ডোমেনে এডিপি বা এটিপি থাকতে পারে। এরপর ক্ষতিগ্রস্ত ডি. এন. এ মেরামত করার জন্য মিউটসা এম. এল. এইচ. 1-এর সঙ্গে যুক্ত হয়। যখন এম. এস. এইচ. 2 কমপ্লেক্সগুলি এম. এস. এইচ. 6-এর পরিবর্তে এম. এস. এইচ. 3-এর সাথে মিলিত হয় তখন মিউটসবিটা গঠিত হয়। এই ডাইমারটি মিউটএসএএর চেয়ে দীর্ঘতর সন্নিবেশ/মুছে ফেলার লুপগুলি মেরামত করে। এই জটিল মেরামতের মিউটেশনের প্রকৃতির কারণে, এটি সম্ভবত এমএসএইচ2-এর অবস্থা যা মাইক্রোস্যাটেলাইট অস্থিতিশীলতা ফেনোটাইপের কারণ। বড় ডিএনএ সন্নিবেশ এবং মুছে ফেলা ডিএনএ ডাবল হেলিক্সকে অভ্যন্তরীণভাবে বাঁকিয়ে দেয়। এমএসএইচ2/এমএসএইচ3 ডাইমার এই টপোলজি শনাক্ত করতে পারে এবং মেরামত শুরু করতে পারে। যে প্রক্রিয়া দ্বারা এটি মিউটেশনগুলি সনাক্ত করে তাও আলাদা, কারণ এটি দুটি ডিএনএ স্ট্র্যান্ডকে পৃথক করে, যা মিউটএসএ করে না। মিথস্ক্রিয়া এমএসএইচ2-কে এটিআর, বিআরসিএ1, চেকে2, এক্সও1, ম্যাক্স, এমএসএইচ3, এমএসএইচ6 এবং পি53-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করতে দেখানো হয়েছে। ক্যান্সারের ডিএনএ ক্ষতির এপিজেনেটিক এমএসএইচ2 ঘাটতি ক্যান্সারের প্রাথমিক অন্তর্নিহিত কারণ বলে মনে হয় এবং ডিএনএ মেরামত জিনের প্রকাশের ঘাটতি অনেক ধরনের ক্যান্সারের ভিত্তি বলে মনে হয়। যদি ডি. এন. এ মেরামতের ঘাটতি থাকে, তাহলে ডি. এন. এ ক্ষতি জমা হওয়ার প্রবণতা থাকে। এই ধরনের অতিরিক্ত ডিএনএ ক্ষতি ত্রুটি-প্রবণ ট্রান্সলেশন সংশ্লেষণ এবং ত্রুটি প্রবণ মেরামতের কারণে মিউটেশন বাড়িয়ে তুলতে পারে (উদাহরণস্বরূপ দেখুন। মাইক্রোহোমোলজি-মধ্যস্থ শেষ যোগদান)। ডিএনএ মেরামতের সময় ত্রুটির কারণে উচ্চতর ডিএনএ ক্ষতি এপিজেনেটিক পরিবর্তনও বাড়িয়ে তুলতে পারে। এই ধরনের মিউটেশন এবং এপিজেনেটিক পরিবর্তন ক্যান্সারের জন্ম দিতে পারে। ডিএনএ মেরামত জিনের অভিব্যক্তি হ্রাস (সাধারণত এপিজেনেটিক পরিবর্তনের কারণে) ক্যান্সারের ক্ষেত্রে খুব সাধারণ, এবং ক্যান্সারের ডিএনএ মেরামত জিনের মিউটেশনাল ত্রুটির তুলনায় সাধারণত অনেক বেশি ঘন ঘন হয়। (ডি. এন. এ মেরামত জিনের এপিমিউটেশনের ফ্রিকোয়েন্সি দেখুন।) নন-স্মল সেল লাং ক্যান্সারে (এন. এস. সি. এল. সি) এম. এস. এইচ2-এর একটি গবেষণায়, কোনও মিউটেশন পাওয়া যায়নি এবং এন. এস. সি. এল. সি-র 29 শতাংশের এম. এস. এইচ2 এক্সপ্রেশনের এপিজেনেটিক হ্রাস ছিল। তীব্র লিম্ফোব্লাস্টয়েড লিউকেমিয়ায় (এএলএল) কোনও এমএসএইচ2 মিউটেশন পাওয়া যায়নি, যেখানে সমস্ত রোগীর 43 শতাংশ এমএসএইচ2 প্রবর্তক মিথাইলেশন দেখিয়েছে এবং 86 শতাংশ পুনরাবৃত্ত সমস্ত রোগীর এমএসএইচ2 প্রবর্তক মিথাইলেশন ছিল। তবে, সমস্ত রোগীদের মধ্যে আরও চারটি জিনে মিউটেশন ছিল যা এমএসএইচ2 প্রোটিনকে অস্থিতিশীল করে তুলেছিল এবং এগুলি এই ক্যান্সারে আক্রান্ত 11 শতাংশ শিশু এবং 16 শতাংশ প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে ত্রুটিপূর্ণ ছিল। এমএসএইচ2 জিনের প্রবর্তক অঞ্চলের মিথাইলেশন খাদ্যনালীর ক্যান্সার, অ-ছোট কোষের ফুসফুসের ক্যান্সার এবং কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে এমএসএইচ2 প্রোটিনের প্রকাশের অভাবের সাথে সম্পর্কযুক্ত। এই সম্পর্কগুলি থেকে বোঝা যায় যে, এম. এস. এইচ. 2 জিনের প্রবর্তক অঞ্চলের মিথাইলেশন এম. এস. এইচ. 2 প্রোটিনের অভিব্যক্তি হ্রাস করে। এই ধরনের প্রবর্তক মিথাইলেশন চারটি পথে ডিএনএ মেরামতকে হ্রাস করবে যেখানে এমএসএইচ2 অংশগ্রহণ করেঃ ডিএনএ অসামঞ্জস্য মেরামত, প্রতিলিপি-সংযুক্ত মেরামত সমজাতীয় পুনর্মিলন এবং বেস এক্সসিশন মেরামত। মেরামতের ক্ষেত্রে এই ধরনের হ্রাস সম্ভবত অতিরিক্ত ডি. এন. এ ক্ষতি জমা হতে দেয় এবং কার্সিনোজেনেসিসে অবদান রাখে। বিভিন্ন ক্যান্সারে এমএসএইচ2 প্রবর্তক মিথাইলেশনের ফ্রিকোয়েন্সি টেবিলে নির্দেশিত হয়েছে। আরও দেখুন মিসম্যাচ repair#MutS হোমোলগস রেফারেন্স আরও পড়া বাহ্যিক লিঙ্ক