Nicotinic agonist
নিকোটিনিক অ্যাগোনিস্ট হল এমন একটি ওষুধ যা নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টরগুলিতে (এন. এ. সি. এইচ. আর) অ্যাসিটাইলকোলিনের (এ. সি. এইচ) ক্রিয়াকে অনুকরণ করে। নিকোটিন-এর প্রতি অনুরাগের জন্য এন. এ. সি. এইচ. আর-এর নামকরণ করা হয়েছে। উদাহরণগুলির মধ্যে রয়েছে নিকোটিন (সংজ্ঞা অনুসারে), অ্যাসিটাইলকোলিন (এন. এ. সি. এইচ. আর-এর অন্তঃসত্ত্বা অ্যাগোনিস্ট), কোলিন, এপিব্যাটিডাইন, লোবেলাইন, ভেরেনিকলাইন এবং সাইটিসিন। নিকোটিনের ইতিহাস বহু শতাব্দী ধরে তার নেশার প্রভাবের জন্য পরিচিত। জার্মান রসায়নবিদ পোসেল্ট এবং রেইম্যান 1828 সালে তামাক গাছ থেকে এটি প্রথম পৃথক করেছিলেন। 1980-এর দশকের মাঝামাঝি সময়ে ইন ভিভো গবেষণার মাধ্যমে প্রাণীদের স্মৃতিতে নিকোটিন থেকে ইতিবাচক প্রভাবের আবিষ্কার করা হয়। এই গবেষণাগুলি নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর (এন. এ. সি. এইচ. আর) এবং তাদের উদ্দীপনার গবেষণায় একটি নতুন যুগের দিকে পরিচালিত করেছিল তবে তখন পর্যন্ত ফোকাস মূলত নিকোটিন আসক্তির উপর ছিল। 1990-এর দশকের গোড়ার দিকে নিকোটিন-এর ইতিবাচক প্রভাব আবিষ্কারের পর এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্টদের বিকাশ শুরু হয়। কিছু গবেষণা প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণায় একটি সম্ভাব্য থেরাপির বিকল্প দেখিয়েছে। এবিটি-418 ছিল এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্টদের একটি সিরিজের প্রথম এবং এটি অ্যাবট ল্যাবস দ্বারা ডিজাইন করা হয়েছিল। এবিটি-418 বিভিন্ন প্রজাতি এবং লিঙ্গের পরিপক্ক ম্যাকাক বানরের ক্ষেত্রে বিলম্বিত ম্যাচিং-টু-স্যাম্পেল (ডিএমটিএস) কর্মক্ষমতার উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি দেখিয়েছে। আলঝেইমার রোগ, পার্কিনসন রোগ এবং মনোযোগ-ঘাটতি হাইপার্যাকটিভিটি ডিসঅর্ডারের সম্ভাব্য চিকিৎসা হিসাবেও এবিটি-418 পরীক্ষা করা হয়েছেঃ এই পরীক্ষাগুলি ইতিবাচক ফলাফল দেখিয়েছে। নিকোটিন ছাড়াও প্রথম এন. এ. সি. এইচ. আর সক্রিয় যৌগগুলির মধ্যে একটি ছিল গ্যালান্টামাইন, একটি উদ্ভিদ ক্ষারীয় যা একটি দুর্বল কোলিনেস্টেরেস প্রতিরোধক (আই. সি. 50 = 5 এম. এম) হিসাবে কাজ করে পাশাপাশি এন. এ. সি. এইচ. আর-এর (ই. সি. 50 = 50 এন. এম) জন্য একটি অ্যালোস্টেরিক সংবেদনশীল হিসাবে কাজ করে। নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর এবং তাদের সিগন্যালিং সিস্টেম সিগন্যালিং সিস্টেম মানব স্নায়ুতন্ত্রে নিকোটিনিক কোলিনার্জিক সংকেতগুলি পুরো সিস্টেম জুড়ে প্রসারিত হয়, যেখানে নিউরোট্রান্সমিটার অ্যাসিটাইলকোলিন (এসিএইচ) লিগ্যান্ড-গেটেড আয়ন চ্যানেলগুলিকে সক্রিয় করতে মূল ভূমিকা পালন করে। কোলিনার্জিক সিস্টেম একটি গুরুত্বপূর্ণ স্নায়বিক পথ, যেখানে কোলিনার্জিক নিউরনগুলি নিউরোট্রান্সমিটার এসিএইচ সংশ্লেষিত করে, সঞ্চয় করে এবং ছেড়ে দেয়। এ. সি. এইচ বার্তাগুলিকে রূপান্তরিত করে এমন প্রধান রিসেপ্টরগুলি হল কোলিনার্জিক মাসকারিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর, নিউরোনাল এবং মাসকুলার এন. এ. সি. এইচ. আর। বিবর্তনীয় ইতিহাসের দিকে ফিরে তাকালে, এ. সি. এইচ-কে প্রাচীনতম ট্রান্সমিটার অণু হিসাবে বিবেচনা করা হয় এবং স্নায়ুকোষের সামনে উপস্থিত হয়। স্নায়ুতন্ত্রে এন. এ. সি. এইচ. আর-এর মাধ্যমে মধ্যস্থতা করা কোলিনার্জিক উদ্দীপনা ট্রান্সমিটার এবং কোষ সংবেদনশীলতার মুক্তির মতো পথ নিয়ন্ত্রণ করে, যা ঘুম, উদ্বেগ, ব্যথা প্রক্রিয়াকরণ এবং জ্ঞানীয় ক্রিয়াকলাপ সহ শারীরবৃত্তীয় ক্রিয়াকলাপকে প্রভাবিত করতে পারে। নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর এন. এ. সি. এইচ. আর হল কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্র (সি. এন. এস), পেরিফেরাল স্নায়ুতন্ত্র (পি. এন. এস) এবং কঙ্কালের পেশীগুলিতে পাওয়া কোলিনার্জিক রিসেপ্টর, এই রিসেপ্টরগুলি অ্যাসিটাইলকোলিন এবং অন্যান্য অণুর জন্য বাঁধাই সাইট সহ লিগ্যান্ড-গেটেড আয়ন চ্যানেল। যখন এসিএইচ বা অন্যান্য অ্যাগোনিস্টরা রিসেপ্টরগুলির সাথে আবদ্ধ হয় তখন এটি আয়ন চ্যানেলের উন্মুক্ত অবস্থাকে স্থিতিশীল করে যা পটাসিয়াম, ক্যালসিয়াম এবং সোডিয়াম আয়নগুলির মতো ক্যাটায়নগুলির প্রবাহের অনুমতি দেয়। এন. এ. সি. এইচ. আরগুলি বিভিন্ন সাবইউনিট দ্বারা গঠিত যা রিসেপ্টরটির কোয়াটারনারি কাঠামো নির্ধারণ করে, সেই সাবইউনিটগুলি হল α সাবইউনিট (α1−α10), β সাবইউনিট (β1−β4), একটি δ সাবইউনিট, একটি γ সাবইউনিট এবং একটি ε সাবইউনিট। এন. এ. সি. এইচ. আর হেটেরোমেরিক বা হোমোমেরিক হতে পারে। কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রে পাওয়া হেটেরোমেরিক রিসেপ্টরগুলি দুটি α সাবইউনিট এবং তিনটি β সাবইউনিট দ্বারা গঠিত হয় α এবং সংলগ্ন সাবইউনিটের ইন্টারফেসে বাঁধাই সাইটের সাথে। এই রিসেপ্টরগুলিতে প্রতি রিসেপ্টর দুটি বাইন্ডিং সাইট থাকে এবং সাবইউনিটের গঠনের উপর ভিত্তি করে রাসায়নিকের জন্য আলাদা আলাদা আকর্ষণ থাকে। উভয় বাঁধাই সাইট একসঙ্গে কাজ করে এবং এইভাবে, উভয় সাইট একটি এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্ট সঙ্গে দখল করা প্রয়োজন যাতে চ্যানেল সক্রিয়করণ সঞ্চালিত হতে পারে। α2 − α6 এবং β2 − β4 সাবইউনিট ধারণকারী এন. এ. সি. এইচ. আর-গুলির অন্যান্য রিসেপ্টরগুলির তুলনায় এ. সি. এইচ-এর প্রতি বেশি আকর্ষণ রয়েছে বলে দেখা গেছে। হোমোমেরিক রিসেপ্টরগুলিতে 5 টি অভিন্ন সাবইউনিট থাকে, তাদের দুটি সংলগ্ন সাবইউনিটের মধ্যে ইন্টারফেসে অবস্থিত 5 টি বাঁধাই সাইট রয়েছে। 2000 সালে মানুষের মধ্যে দুটি হোমোমেরিক রিসেপ্টর, α7 এবং α8 রিসেপ্টর চিহ্নিত করা হয়েছিল। হেটেরোমেরিক এন. এ. সি. এইচ. আর-এর উপর দুটি বাঁধাই সাইট রয়েছে; এন. এ. সি. এইচ. আর-এর উন্মুক্ত রূপকে স্থিতিশীল করতে, উভয় বাঁধাই সাইট অবশ্যই অ্যাগোনিস্ট দ্বারা দখল করা উচিত, যেমন নিকোটিন বা এ. সি. এইচ। এন. এ. সি. এইচ. আর-এর এ. সি. এইচ বাঁধাই স্থানটি ছয়টি লুপ দ্বারা গঠিত, যাকে এ-এফ বলা হয়। বাঁধাই সাইটের এ, বি এবং সি লুপগুলি α সাবইউনিটের অংশ এবং বাঁধাই সাইটের প্রধান উপাদান। α সাবইউনিটের (γ, δ, ε বা β) সংলগ্ন সাবইউনিটে D, E এবং F লুপ রয়েছে। কর্মের প্রক্রিয়া α4β2 রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট α4β2 nAChR-এ দুটি α4 সাবইউনিট এবং তিনটি β2 সাবইউনিট থাকে, তাই এতে ACh এবং অন্যান্য অ্যাগোনিস্টদের জন্য দুটি বাঁধাই সাইট রয়েছে। মানুষের মস্তিষ্কে প্রায় 90 শতাংশ এন. এ. সি. এইচ. আর-এর জন্য α4β2 এন. এ. সি. এইচ. আর দায়ী এবং যখন দীর্ঘস্থায়ীভাবে নিকোটিন বা অন্যান্য নিকোটিন অ্যাগোনিস্টদের সংস্পর্শে আসে তখন α4β2 রিসেপ্টরগুলির ঘনত্ব বৃদ্ধি পায় যা সাধারণত অন্য রিসেপ্টরগুলি দীর্ঘস্থায়ীভাবে তাদের অ্যাগোনিস্টদের সংস্পর্শে এলে যা ঘটে তার বিপরীত। আলঝেইমার রোগের পাশাপাশি নিকোটিন নির্ভরতার জন্য α4β2 রিসেপ্টর ব্যাপকভাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে এবং 2009 সালে বেশ কয়েকটি ওষুধ বাজারে রয়েছে যা বিশেষভাবে α4β2 nAChR-কে লক্ষ্য করে। α7 রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট α7 রিসেপ্টর হল হোমোমেরিক নিউরোনাল অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর যা পাঁচটি α7 সাবইউনিট নিয়ে গঠিত এবং এর পাঁচটি ACh বাইন্ডিং সাইট রয়েছে। α7 রিসেপ্টর অভিব্যক্তিতে অস্বাভাবিকতা আলঝেইমার রোগ এবং সিজোফ্রেনিয়ার মতো রোগের অগ্রগতিকে প্রভাবিত করে বলে জানা গেছে। হেটেরোমেরিক রিসেপ্টর হিসাবে নিকোটিনের প্রতি α7-এর ততটা অনুরাগ নেই বলে মনে করা হয় তবে পরিবর্তে তারা আলফা বুঙ্গারোটক্সিনের প্রতি আরও বেশি অনুরাগ দেখিয়েছে যা কিছু সাপের বিষে পাওয়া একটি নিকোটিনিক বিরোধী। তাই α7 রিসেপ্টরগুলিকে লক্ষ্য করা আলঝেইমার রোগ এবং সিজোফ্রেনিয়ার চিকিৎসায় কার্যকর বলে মনে করা হয়। পেশী টাইপ রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট এন. এ. সি. এইচ. আর কঙ্কালের পেশীর নিউরোমাস্কুলার জংশনে পাওয়া যায়। দুটি ভিন্ন রিসেপ্টর পাওয়া গেছে, যার মধ্যে প্রাথমিকভাবে প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে দুটি α1 সাবইউনিট পাওয়া গেছে, একটি β1, একটি ε এবং একটি δ, অন্যটি ভ্রূণগুলিতে পাওয়া গেছে এবং ε সাবইউনিটের পরিবর্তে γ সাবইউনিট রয়েছে। এন. এ. সি. এইচ. আরগুলি ক্যাশন ব্যাপ্তিযোগ্যতা বৃদ্ধি করে কঙ্কালের পেশীগুলির সংকোচনের দিকে পরিচালিত করে পেশীগত প্রান্তফলকের ডিপোলারাইজেশনে অংশ নেয়। কঙ্কালের পেশী ব্যবস্থায় পাওয়া এন. এ. সি. এইচ. আরগুলির দুটি এ. সি. এইচ বাঁধাই সাইট রয়েছে, যার মধ্যে একটি α1 এবং δ সাবইউনিটের মধ্যে ইন্টারফেসে পাওয়া যায় এবং অন্যটি α1 এবং γ বা ε সাবইউনিটের মধ্যে ইন্টারফেসে পাওয়া যায়। নিউরোমাস্কুলার সিস্টেমের জন্য বিশেষভাবে ডিজাইন করা এন. এ. সি. এইচ. আর বিরোধীদের মধ্যে রয়েছে স্নায়ু গ্যাস এবং অন্যান্য বিষ যা মানুষ বা অন্যান্য প্রাণী ও পোকামাকড়কে দ্রুত মেরে ফেলার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে। অণু এবং রিসেপ্টর পৃষ্ঠের মধ্যে চার্জের পার্থক্যের কারণে বাইন্ডিং এসিএইচ এন. এ. সি. এইচ. আর-এর সাথে আবদ্ধ হয়। এন. এ. সি. এইচ. আর-এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার সময় এ. সি. এইচ লুপ এ, বি এবং সি দ্বারা আকৃতির একটি বাঁধাই পকেটে ফিট করে যা α সাবইউনিট এবং সংলগ্ন সাবইউনিটের অন্তর্গত। যখন বাইন্ডিং পকেটে এ. সি. এইচ লাগানো হয় তখন এন. এ. সি. এইচ. আর-এর লুপগুলি চলাচল করে যা পকেটে এ. সি. এইচ অণুর সমন্বয় ঘটায় যা অণু এবং রিসেপ্টর-এর মধ্যে রাসায়নিক বন্ধনকে বাড়িয়ে তোলে। α সাবইউনিটের অন্তর্গত লুপগুলির চলাচলের পরে কখনও কখনও ACh অণুর জন্য একটি বন্ধন তৈরি করা সম্ভব হয়, যেমন। লবণ সেতু, সংলগ্ন সাবইউনিটে রিসেপ্টর এবং এসিএইচ-এর মধ্যে বন্ধনকে আরও বাড়িয়ে তোলে। যে ওষুধগুলি এন. এ. সি. এইচ. আর-কে প্রভাবিত করে সেগুলি অ্যাগোনিস্ট, আংশিক অ্যাগোনিস্ট বা বিরোধী হতে পারে। অ্যাগোনিস্ট, যেমন। নিকোটিন, তবে কিছু সময়ের জন্য এন. এ. সি. এইচ. আর-এর মুখোমুখি হলে ডিপোলারাইজিং এজেন্ট হিসাবে কাজ করতে পারে (সেকেন্ড বা মিনিট, ঘনত্ব এবং এন. এ. সি. এইচ. আর উপপ্রকারের উপর নির্ভর করে), অ্যাগোনিস্টের দীর্ঘস্থায়ী এক্সপোজার দ্রুত এবং স্থায়ী সংবেদনশীলতার কারণে দীর্ঘস্থায়ী কার্যকরী নিষ্ক্রিয়তার দিকেও নিয়ে যেতে পারে। আংশিক এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্টদের নিয়ে গবেষণা করা হয়েছে কারণ তারা ধূমপান বন্ধে সহায়ক বলে মনে হয়। আংশিক অ্যাগোনিস্টরা এন. এ. সি. এইচ. আর-এর সাথে আবদ্ধ বলে মনে করা হয় এবং অ্যাগোনিস্টদের তুলনায় ছোট অংশে ডোপামিনের নিঃসরণকে উদ্দীপিত করে এবং তাই কিছু নিকোটিনিক অ্যাগোনিস্টদের মধ্যে নির্দিষ্টতার অভাবের জন্য ক্ষতিপূরণ দেয় যা সুপরিচিত এবং একটি সম্ভাব্য সমস্যা যখন একটি নির্দিষ্ট উপপ্রকারের এন. এ. সি. এইচ. আর-কে লক্ষ্য করার প্রয়োজন হয় এমন অসুস্থতার চিকিত্সার জন্য এগুলি ব্যবহার করা হয়। এই অনির্দিষ্ট অ্যাগোনিস্টদের মধ্যে উদাহরণস্বরূপ এ. সি. এইচ, নিকোটিন এবং এপিব্যাটিডিন রয়েছে যা একাধিক উপপ্রকারের এন. এ. সি. এইচ. আর-কে লক্ষ্য করে। ফার্মাকোফোর এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্ট ফার্মাকোফোরের বিকাশ 1970 সালে শুরু হয়েছিল যখন এটি প্রস্তাব করা হয়েছিল যে একটি রিসেপ্টর-এর সাথে অ্যাগোনিস্টদের বন্ধন একটি ধনাত্মক চার্জযুক্ত নাইট্রোজেন পরমাণু এবং অ্যাসিটাইলকোলিনের কার্বনিল অক্সিজেন পরমাণু বা (এস)-নিকোটিন-এর নাইট্রোজেন পরমাণু থেকে গঠিত হাইড্রোজেন বন্ধনের উপর নির্ভরশীল ছিল। তারপর থেকে এটি দেখানো হয়েছে যে একটি ক্যাশনিক কেন্দ্র, যে পরমাণুগুলি তড়িৎঋণাত্মক এবং (এস)-নিকোটিন-এ পাইরিডিন বলয়ের কেন্দ্রের সাথে হাইড্রোজেন বন্ধন গঠন করতে সক্ষম সেগুলি অনুকূল। স্টেরিওকেমিস্ট্রি ফার্মাকোফোরের একটি অংশ যা স্পষ্টভাবে দেখা যায় (এস)-এবং (আর)-নিকোটিন যেখানে (এস)-এনানটিওমার 10-100 গুণ বেশি শক্তিশালী। এপিব্যাটিডিনের আজাবিসাইক্লিক বলয়টি রিসেপ্টরগুলির সাথে অনুকূল স্টেরিক মিথস্ক্রিয়ার আরেকটি উদাহরণ। এটি প্রস্তাব করা হয়েছে যে একটি নির্দিষ্ট ইন্টার্নিট্রোজেন দূরত্ব, এন +-এন, অ্যাগোনিস্ট আত্মীয়তার জন্য গুরুত্বপূর্ণ তবে এর প্রভাব নিয়ে বিতর্ক দেখা দিয়েছে। একটি নতুন তত্ত্ব হল যে প্রোটোনেটেড নাইট্রোজেন পরমাণু এবং হাইড্রোজেন বন্ড গ্রহণকারীর পরিপূরক বিন্দুগুলির মধ্যে 7-8 Å দূরত্ব শক্তি বাড়িয়ে তুলবে। প্রোটোনেটেড নাইট্রোজেনের কাছাকাছি কম বৈদ্যুতিন ঘনত্ব এবং পাইরিডিন বলয়ের কাছাকাছি উচ্চতর ইলেক্ট্রন ঘনত্ব পাইরিডিন বলয়যুক্ত প্রোটোনেটেড নিকোটিন লিগ্যান্ডগুলিতে অনুকূল। পরবর্তী বছরগুলিতে গবেষকরা নিকোটিন নির্ভরতা এবং আলঝেইমারের মতো জ্ঞানীয় দুর্বলতার চিকিত্সার জন্য ওষুধের বিকাশে α7 এবং α4β2 উপপ্রকার রিসেপ্টরগুলিতে আরও আগ্রহ দেখান। কাঠামো-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্ক কাঠামো-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্কঃ পেশী এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্ট বিভিন্ন মডেল চালানো হয়েছে যেখানে রিসেপ্টর উপপ্রকারের সাথে এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্টদের সম্পর্ক অণু, গোষ্ঠী এবং স্টেরিক গঠন সনাক্ত করতে সহায়তা করার জন্য পরীক্ষা করা হয় যা বৃহত্তর সাদৃশ্যের জন্য অত্যাবশ্যক। একটি এন. এ. সি. এইচ. আর পেশী রিসেপ্টর উপপ্রকার (α1) 2β1δγ মডেল ব্যবহার করে নিম্নলিখিত ফলাফলগুলি পাওয়া গেছেঃ অ্যানাটক্সিন> এপিব্যাটিডাইন> অ্যাসিটাইলকোলিন> ডিএমপিপি>> সাইটিসিন> পাইরান্টেল> নিকোটিন> কোনিইন> টিউবোকারে> লোবলাইন, যেখানে অ্যানাটক্সিনের ক্রিয়াকলাপের কার্যকারিতা সর্বোচ্চ ছিল এবং টিউবোকারে সবচেয়ে কম ছিল। অন্যদিকে অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর খোলার সময়কে অনেক বেশি বাড়িয়ে দেয় যদিও অ্যানাটক্সিন আরও শক্তিশালী। ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে এনাটক্সিন ডেরিভেটিভস পেশী এন. এ. সি. এইচ. আর-এর জন্য কাঠামো-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্ক (এস. এ. আর) বোঝার ক্ষেত্রে সহায়ক হবে। সুকিনাইলকোলিন ক্লোরাইড, যা ইতিমধ্যেই বাজারে পাওয়া একটি ওষুধ, একটি বিসকোলিন এস্টার এবং একটি স্বল্পস্থায়ী পেশী শিথিলকারী। বিসকোলিন এস্টারগুলি এমন যৌগ যা পেশী প্রকারের এন. এ. সি. এইচ. আর-এর উপর প্রতিযোগিতামূলক অ্যাগোনিস্ট হিসাবে কাজ করতে পারে এবং এস. এ. আর গবেষণায় ব্যবহৃত হয়েছে। একটি টর্পেডো (α1) 2β1δγ nAChR মডেলে এটি প্রদর্শিত হয়েছিল যে বিসকোলিন এস্টার অ্যাগোনিস্টদের শক্তি চেইনের দৈর্ঘ্যের উপর নির্ভরশীল কারণ দীর্ঘ চেইনের সাথে শক্তি বৃদ্ধি পায়। কার্যকারিতা শৃঙ্খলের দৈর্ঘ্য থেকে স্বাধীন বলে মনে হয় কারণ সর্বোচ্চ কার্যকারিতা চার থেকে সাত ইউনিট সহ বিসকোলিন এস্টারগুলিতে দেখা যায় এবং কম ইউনিট এবং আরও বেশি উভয়ের জন্যই কম। কাঠামো-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্কঃ α4β2 nAChR অ্যাগোনিস্ট ACh এবং নিকোটিন কাঠামোগত উপাদানগুলির সংমিশ্রণের পাশাপাশি একটি সাইক্লোপ্রোপেন রিং ব্যবহার করে গঠনমূলক নমনীয়তা হ্রাস করার ফলে শক্তিশালী এবং নির্বাচিত α4β2 nAChR লিগ্যান্ড আবিষ্কার হয়েছে। তিনটি কাঠামোগত উপাদানের মড্যুলেশন, লিঙ্কার, অ্যামিনো গ্রুপের প্রতিস্থাপন এবং পাইরিডিন রিং লিগ্যান্ডগুলির শক্তি এবং নির্বাচনের উপর প্রভাব নির্ধারণ করতে ব্যবহার করা যেতে পারে। যে কারণগুলি বন্ধনকে হ্রাস করে সেগুলি হল অ্যামিনো গ্রুপ এবং লিঙ্কারগুলির উপর স্টেরিক বাধা যা স্যাচুরেটেড/অসম্পৃক্ত কার্বন চেইন। শর্ট-চেইনড ইথার লিঙ্কার পছন্দ করা হয়। বাঁধনের উপর উপকারী প্রভাবগুলি পাইরিডিন বলয়ের উপর মোনো-এবং অন্যান্য গোষ্ঠীর মধ্যে হ্যালোজেনগুলির সাথে প্রতিস্থাপনের সাথে দেখা যায়। তিনটি ভিন্ন অ্যামাইডের সাথে অ্যামিনো গ্রুপের প্রতিস্থাপন বাঁধাই আকর্ষণকে বৃদ্ধি করে যেখানে মিথাইলামাইডের সর্বোচ্চ বন্ধন ছিল। অন্যান্য প্রতিস্থাপিত অ্যামাইডগুলিতে নিম্ন বন্ধনকে স্টেরিক বাধা বা মিথাইল গ্রুপের অভাব দ্বারা ব্যাখ্যা করা হয়েছিল যার ফলে হাইড্রোফোবিক মিথস্ক্রিয়া হ্রাস পায়। পাইরিডিন নাইট্রোজেন এবং/অথবা পাইরিডিন বলয়ের স্টেরিওকেমিস্ট্রি এবং এর স্টেরিওইলেক্ট্রনিক প্রভাবগুলি α4β2 nAChR-এর সাথে বাঁধনের উপর একটি সূক্ষ্ম উপকারী প্রভাব ফেলে। এইভাবে দেখা গেছে যে পাইরিডিনের উপর ব্রোমো প্রতিস্থাপন এবং অ্যামিনো গ্রুপের মেটিলেটেডামাইড সহ একটি পাইরিডাইল ইথার লিগ্যান্ডের সর্বোচ্চ শক্তি ছিল। গঠন-ক্রিয়াকলাপ সম্পর্কঃ α7 এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্ট নির্বাচিত এবং শক্তিশালী α7 এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্টদের অনুসন্ধান একাধিক যৌগ তৈরি করেছে যার ড্রাগ প্রার্থী হিসাবে ভাল সম্ভাবনা রয়েছে। এই ধরনের একটি অনুসন্ধান অন্যান্য যৌগগুলির মধ্যে এস. ই. এন12333/ডব্লিউ. এ. ওয়াই-317538 তৈরি করেছে যার পছন্দসই ফার্মাকোকাইনেটিক প্রোফাইল রয়েছে এবং α1, α3 এবং α4β2 এন. এ. সি. এইচ. আর-এর চেয়ে α7 এন. এ. সি. এইচ. আর-এর নির্বাচনযোগ্য। এই যৌগগুলির জন্য কাঠামোগত ক্রিয়াকলাপের সম্পর্ক প্রস্তাব করা হয়েছে। α7 এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্টের সর্বোত্তম ফার্মাকোফোর তিনটি অংশ নিয়ে গঠিত। একটি অ্যামাইড ব্রিজ দ্বারা একটি সুগন্ধযুক্ত অংশের সাথে সংযুক্ত একটি কার্বন চেইনের সাথে সংযুক্ত একটি মৌলিক অংশ রয়েছে। অ্যাগোনিস্টের শক্তিকে প্রভাবিত না করে অ্যামাইড ব্রিজটি উল্টানো যেতে পারে। একটি বায়ারিল গ্রুপ একটি মনোয়ারিল গ্রুপের চেয়ে বেশি শক্তি দেখায় কারণ পরবর্তী অ্যারিল গ্রুপের 2য় অবস্থানে সুগন্ধযুক্ত অংশ এবং প্রতিস্থাপন শক্তি আরও বাড়িয়ে দেবে। বায়ারিল গ্রুপের পরবর্তী অ্যারিল গ্রুপে এইচ + দাতা/গ্রহণকারী সহ অ্যাগোনিস্টদের জন্য ক্ষমতা বেশি। উচ্চ সংখ্যক হাইড্রোজেন বন্ড গ্রহণকারী মেরু পৃষ্ঠের এলাকার কারণে রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা (বিবিবি) জুড়ে ব্যাপ্তিযোগ্যতা হ্রাস করতে পারে এবং α7 এন. এ. সি. এইচ. আর-কে লক্ষ্য করার জন্য অ্যাগোনিস্টদের নকশা করার সময় বিবেচনা করা প্রয়োজন। বিভিন্ন চক্রাকার অ্যামাইন গোষ্ঠী মৌলিক অংশ হিসাবে কাজ করতে পারে এবং শক্তি তুলনামূলকভাবে অপরিবর্তিত থাকে যেমন অ্যারিল পিপেরাজিন, পিপেরিডিন এবং মরফোলিন। একটি অ্যাসাইক্লিক টারশিয়ারি অ্যামাইন মৌলিক অংশ হিসাবে সহ্য করা হয় তবে বৃহত্তর স্টেরিক গ্রুপগুলি কম সহ্য করা হয়। কুইনুক্লিডিনের অনেক ডেরিভেটিভ যেমন কুইনুক্লিডিন অ্যামাইড α7 এন. এ. সি. এইচ. আর অ্যাগোনিস্ট হিসাবে পরিচিত। কুইনুক্লিডিন অ্যামাইডের জন্য এসএআর গবেষণায় এমন কারণগুলি চিহ্নিত করা হয়েছে যা এই অ্যাগোনিস্টদের শক্তি এবং আকর্ষণকে প্রভাবিত করছে। কুইনুক্লিডিন বলয়ের প্যারা প্রতিস্থাপন এবং স্টেরিওকেমিস্ট্রিতে 3-(আর) বিন্যাস পছন্দ করা হয়। যখন একটি 5 সদস্যের বলয়কে সুগন্ধি অংশের সঙ্গে যুক্ত করা হয় তখন বর্ধিত ক্রিয়াকলাপ লক্ষ্য করা যায়। আরও বৃদ্ধি দেখা যায় যখন সংযুক্ত বলয়টি অ্যামাইড কার্বনিলকে ইলেক্ট্রন অনুরণন সরবরাহ করতে সক্ষম হয় যেখানে সংযুক্ত বলয়টিতে হাইড্রোজেন বন্ধন দানকারী পরমাণু থাকলে ক্রিয়াকলাপ হ্রাস পায়। অ্যামাইড কার্বনিল গ্রুপের সাথে সম্পর্কিত নাইট্রোজেন সেতুর কুইনুক্লিডিনের অনমনীয়তা এবং অর্থোগোনাল অভিযোজন সর্বোত্তম বন্ধনের জন্য গুরুত্বপূর্ণ বলে মনে করা হয়। ইঁদুরের ইন ভিট্রো মডেলগুলিতে আরও শক্তিশালী কুইনুক্লিডিন অ্যামাইড ডেরিভেটিভের স্থায়িত্ব কম ছিল তবে কুইনুক্লিডিন বলয়ের অবস্থান 2-এ একটি মিথাইল গ্রুপ যুক্ত করার ফলে স্থায়িত্ব ব্যাপকভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। ওষুধের বিকাশ 1990-এর দশকের গোড়ার দিকে প্রাণীদের স্মৃতিতে নিকোটিন-এর ইতিবাচক প্রভাব আবিষ্কারের পর নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টদের বিকাশ শুরু হয়। তারপর থেকে নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টদের বিকাশ অনেক দূর এগিয়েছে। নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টরা আলঝেইমার রোগ, সিজোফ্রেনিয়া, মনোযোগ-ঘাটতি হাইপার্যাকটিভিটি ডিসঅর্ডার (এডিএইচডি) এবং নিকোটিন আসক্তির মতো একাধিক কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রের ব্যাধিগুলির জন্য ড্রাগ প্রার্থী হিসাবে ক্রমবর্ধমান মনোযোগ অর্জন করছেন। নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর হল কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্র, পেরিফেরাল স্নায়ুতন্ত্র এবং কঙ্কালের পেশীতে পাওয়া রিসেপ্টর। এগুলি অ্যাসিটাইলকোলিনের পাশাপাশি অন্যান্য অ্যাগোনিস্টদের জন্য বাঁধাই সাইট সহ লিগ্যান্ড-গেটেড আয়ন চ্যানেল। যখন অ্যাগোনিস্টরা একটি রিসেপ্টরকে আবদ্ধ করে তখন এটি আয়ন চ্যানেলের উন্মুক্ত অবস্থাকে স্থিতিশীল করে যা ক্যাটায়নগুলির প্রবাহের অনুমতি দেয়। 2009 সালে বাজারে কমপক্ষে পাঁচটি ওষুধ ছিল যা নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টরগুলিকে প্রভাবিত করে। নিকোটিনিক অ্যাগোনিস্টের পণ্য অন্যান্য নিকোটিনিক অ্যাগোনিস্ট, যদিও সাধারণত সীমিত ক্লিনিকাল ব্যবহার সহ, এর মধ্যে রয়েছেঃ লোবেলাইন, গ্যাংলিয়ন টাইপের নিকোটিনিক রিসেপ্টরগুলির উপর একজন অ্যাগোনিস্ট এবং সংবেদনশীল স্নায়ু টার্মিনাল এপিব্যাটিডাইনকেও প্রভাবিত করে, গ্যাংলিয়ন টাইপের অ্যাগোনিস্ট, α4β2 এবং α7 রিসেপ্টর ডেক্যামেথোনিয়াম পেশী টাইপ রিসেপ্টরগুলিতে ডিপোলারাইজেশন ব্লক সৃষ্টি করে, একইভাবে সুক্সামেথোনিয়াম নিকোটিনিক বনাম মাসকারিনিক ক্রিয়াকলাপ বর্তমান অবস্থা বর্তমানে নিকোটিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট গবেষণা এবং ড্রাগ ডিজাইনিং সিএনএস-এর একাধিক রোগ এবং ব্যাধিগুলির চিকিত্সার জন্য লক্ষ্য করা হয়। এ. ডি. এইচ. ডি-র জন্য এ. জেড. ডি. 3480 (টি. সি.-1734) যা বর্তমানে দ্বিতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালে রয়েছে, এ. জেড. ডি. 1446 (টি. সি.-6683) অ্যাস্ট্রাজেনেকার সহযোগিতায় আলঝেইমার রোগের জন্য এবং সিজোফ্রেনিয়ায় জ্ঞানীয় কর্মহীনতার জন্য টি. সি.-5619-এই তিনটি ওষুধ ক্লিনিকাল ট্রায়ালে রয়েছে। মেমোরি ফার্মাসিউটিক্যালস তার অংশীদার রোচের সাথে আলঝেইমার রোগের জন্য একটি ড্রাগ প্রার্থী, এমইএম 3454 (আরজি3487), নিকোটিনিক α7 রিসেপটরের আংশিক অ্যাগোনিস্ট রয়েছে। নিউরোসার্চের সাথে অংশীদারিত্বে অ্যাবট ল্যাবরেটরিজগুলির ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে দুটি ড্রাগ প্রার্থী রয়েছে, এবিটি-894, এডিএইচডি-র জন্য একটি নির্বাচনী α4β2 নিকোটিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট এবং এবিটি-560, একটি নিউরোনাল নিকোটিনিক রিসেপ্টর মড্যুলেটর, যা অ্যাবট দ্বারা 2006 সালে জ্ঞানীয় কর্মহীনতার জন্য একটি নতুন উন্নয়ন প্রার্থী হিসাবে নির্বাচিত হয়েছিল। ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে এনভিভো ফার্মাসিউটিক্যালসের একটি ড্রাগ প্রার্থী রয়েছে, ইভিপি-6124, আলঝেইমার রোগ এবং সিজোফ্রেনিয়ার জন্য একটি নির্বাচিত α7 নিকোটিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট এবং একটি ফলো-আপ যৌগ, ইভিপি-4473, যা সফলভাবে প্রাক-ক্লিনিকাল বিকাশ সম্পন্ন করেছে। আরও দেখুন মাস্কারিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর মাস্কারিনিক অ্যাগোনিস্ট মাস্কারিনিক অ্যান্টাগনিস্ট নিকোটিনিক অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর নিকোটিনিক অ্যান্টাগনিস্ট প্যারাসিম্পাথোমিমেটিক ড্রাগ রেফারেন্স বাহ্যিক লিঙ্ক ড্রাগ আবিষ্কার