Tilivalline
টিলিভালাইন একটি নন-রাইবোসোমাল এন্টেরোটক্সিন এবং এটি প্রথম প্রাকৃতিকভাবে পাওয়া পাইরোলোবেনজোডিয়াজেপাইন (পিবিডি) যা মানব অন্ত্রে রোগের সাথে যুক্ত ছিল। পূর্ববর্তী গবেষণায় দেখা গেছে যে ক্লেবসিয়েলা অক্সিটোকা দ্বারা উত্পাদিত পিবিডি টিলিভালাইন অ্যান্টিবায়োটিক-সম্পর্কিত হেমোরেজিক কোলাইটিসের (এএএইচসি) প্রাণী মডেলের কোলাইটিসের প্যাথোজেনেসিসের সাথে যুক্ত ছিল। যেহেতু এন্টেরিক ব্যাকটেরিয়াম কে. অক্সিটোকা অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটার অংশ এবং টিলিভালাইন কোলাইটিসের প্যাথোজেনেসিস ঘটায়, তাই টিলিভালাইন ক্রিয়াকলাপের জৈব সংশ্লেষণ এবং নিয়ন্ত্রণ বোঝা গুরুত্বপূর্ণ। জৈবসংশ্লেষণ প্রথমত, 3-হাইড্রক্সিঅ্যানথ্রানিলিক অ্যাসিড (3এইচএএ) এরোএক্স এবং 3-ডিহাইড্রোকুইনেট সিন্থেস এরোবি উৎসেচক থেকে জৈবসংশ্লেষিত হয় যা কোরিজমেট সংশ্লেষণে জড়িত এবং টিলিভালাইন জৈবসংশ্লেষণে প্রয়োজনীয়। কোরিজমেট তারপর অ্যাডএসএক্স দ্বারা 2-অ্যামিনো-2-ডিঅক্সাইকোরিসমেট (এডিআইসি) গঠনে রূপান্তরিত হতে পারে। এডিআইসি থেকে, 3এইচএএ-তে পৌঁছানোর দুটি পথ রয়েছে, যার মধ্যে সম্ভবত ফেনাজিন জৈব সংশ্লেষণের উপর ভিত্তি করে। এই পথে, আইসোকোরিসমেট আই. সি. এম. এক্স দ্বারা এডিআইসি ট্রান্স-2-ডাইহাইড্রো-3-হাইড্রক্সিঅ্যানথ্রানিলিক অ্যাসিডে (ডি. এইচ. এ. এ) রূপান্তরিত হয়। এর পরে 2,3-ডাইহাইড্রো-ডাইহাইড্রক্সিবেনজোয়েট ডিহাইড্রোজেনেস ডি. এইচ. বি. এক্স দ্বারা অনুঘটকিত ডি. এইচ. এ. এ থেকে 3 এইচ. এ. এ-তে জারণ করা হয়। অন্য পথটি টোমেমাইসিন জৈব সংশ্লেষণের উপর ভিত্তি করে, এবং কোরিসমেটকে অ্যানথ্রানিলিক অ্যাসিডে রূপান্তরিত করা হয় যার জন্য 2-অ্যামিনো-2-ডিঅক্সাইসোকোরিসমেট সিনথেস (টিওএমডি) এবং অ্যানথ্রানিলিয়েট সিনথেস (টিওএমপি) প্রয়োজন। যেহেতু কে. অক্সিটোকা জিনোমে একটি টীকাকৃত টমপি জিনের অভাব রয়েছে, তাই এই পথটি 3এইচএএ-কে জৈব সংশ্লেষিত করার সম্ভাবনা নেই। উপরন্তু, এইচ. এম. ও. এক্স-এর নক-আউট পরীক্ষায় দেখা গেছে যে 3. এইচ. এ. এ সংশ্লেষ করার জন্য এই উৎসেচকের প্রয়োজন নেই। 3এইচএএ জৈব সংশ্লেষিত হওয়ার পরে, এটি 3এইচএএ-সিওএ গঠনের জন্য সক্রিয় করা হয়। পরবর্তীকালে, 3এইচএএ-সিওএ টিলিভালাইন-নির্দিষ্ট নন-রাইবোসোমাল পেপটাইড সিন্থেসিস এনএসপিএ/টিএইচডিএ-এর সাথে আবদ্ধ হয়। এল-প্রোলিন তার সিওএ ফর্মেও সক্রিয় হয় এবং টিলিভালাইন-নির্দিষ্ট নন-রাইবোসোমাল পেপটাইড সিন্থেস এন. পি. এস. বি-এর সাথে আবদ্ধ হয়। পরে, প্রোলাইনের-এনএইচ-এর মাধ্যমে 3এইচএএ-এর সিওএ অংশের কার্বনিলকে আক্রমণ করে একটি অ্যাসাইল স্থানান্তর ঘটে, যার ফলে এন. পি. এস. বি-এর টি2 ডোমেনে অ্যামাইড বন্ধন তৈরি হয়। এর পরে, একটি উন্মুক্ত এন-অ্যাসিলপ্রোলিনাল (6) উৎপাদনের জন্য এনএডিপিএইচ ব্যবহার করে রিডাক্টিভ রিলিজ হয়, যা এনজাইম্যাটিক সংশ্লেষণের চূড়ান্ত পণ্য। যৌগ 6 জৈব সংশ্লেষিত হওয়ার পরে, এটি দুটি ভিন্ন স্বতঃস্ফূর্ত বলয় বন্ধের মাধ্যমে টিলিমাইসিন (2) বা কুলডেসাসিনের (3) দিকে নিয়ে যায়। টিলিমাইসিনকে (2) আরও টিলিভ্যালিনে রূপান্তরিত করা যেতে পারে (1) একটি জলের অণু অপসারণের মাধ্যমে, তারপরে ফ্রি ইন্ডোলের নিউক্লিওফিলিক আক্রমণ, যা এল-ট্রিপ্টোফ্যানের এনজাইম্যাটিক ক্লিভেজের পরে ব্যাকটেরিয়াল ট্রিপ্টোফ্যানেজ (টিএনএএ) দ্বারা মুক্তি পায়। অ্যান্টিবায়োটিক-সম্পর্কিত রক্তক্ষরণজনিত কোলাইটিস হল পেনিসিলিন, কুইনোলোন এবং সেফালোস্পোরিন-এর মতো অ্যান্টিবায়োটিক রোগীদের চিকিৎসার ফলে সৃষ্ট রোগ। এএএইচসি হঠাৎ রক্তাক্ত ডায়রিয়া এবং পেটে খিঁচুনি শুরু হওয়ার সাথে ডিসবোসিসের কারণ হয়। এএএইচসি-র কারণ অজানা, তবে অ্যালার্জির প্রতিক্রিয়া, মিউকোসাল ইস্কেমিয়া এবং ক্লেবসিয়েলা অক্সিটোকার সংক্রমণের মতো বেশ কয়েকটি প্রক্রিয়া প্রস্তাবিত হয়েছে। কিছু রোগীর ক্ষেত্রে, ক্লেবসিয়েলা অক্সিটোকার অতিরিক্ত বৃদ্ধির ফলে টক্সিন টিলিভালাইন উৎপাদনের কারণে এএএইচসি দেখা যায়। আরও সুনির্দিষ্টভাবে, টিলিভালাইন ভিভোতে কালচার্ড মানব কোষে অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করে এবং এপিথেলিয়াল বাধা ফাংশনকে ব্যাহত করে, যা মানুষের এএএইচসি-তে দেখা কোলাইটিসের সাথে একমত। আরেকটি গবেষণায় এএএইচসি-তে টিলিভালিনের এন্টেরোটক্সিসিটির জন্য একটি স্বতন্ত্র আণবিক প্রক্রিয়া সরবরাহ করা হয়েছিল, যা দেখায় যে টিলিভালিনের সাথে টিউবুলিন এবং স্থিতিশীল মাইক্রোট্যুবুলগুলি মাইটোটিক গ্রেপ্তারের দিকে পরিচালিত করে। এইভাবে, টিলিভালাইন কীভাবে এ. এ. এইচ. সি-কে চালিত করে তার প্রক্রিয়াটি বোঝা এটিকে কোলাইটিস নির্ণয়, প্রতিরোধ এবং চিকিত্সার জন্য একটি বৈধ লক্ষ্য হিসাবে চিহ্নিত করে। তথ্যসূত্র নাইট্রোজেন হেটেরোসাইকেল 3টি বলয়ের সাথে হেটেরোসাইক্লিক যৌগ ইন্ডোলস পাইরোলোবেঞ্জোডায়াজেপাইন ব্যাকটেরিয়াল টক্সিন