IDH1
আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস 1 (এনএডিপি +), দ্রবণীয় একটি এনজাইম যা মানুষের মধ্যে ক্রোমোজোম 2-এ আইডিএইচ1 জিন দ্বারা এনকোড করা হয়। আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস আইসোসিট্রেটের অক্সিডেটিভ ডিকার্বক্সিলেশনকে 2-অক্সোগ্লুটারেটে অনুঘটক করে। এই উৎসেচকগুলি দুটি স্বতন্ত্র উপশ্রেণীর অন্তর্গত, যার মধ্যে একটি ইলেক্ট্রন গ্রহণকারী হিসাবে এন. এ. ডি + এবং অন্যটি এন. এ. ডি. পি + ব্যবহার করে। পাঁচটি আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস রিপোর্ট করা হয়েছেঃ তিনটি এন. এ. ডি +-নির্ভর আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস, যা মাইটোকন্ড্রিয়াল ম্যাট্রিক্সে স্থানীয়করণ করে এবং দুটি এন. এ. ডি. পি +-নির্ভর আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস, যার মধ্যে একটি মাইটোকন্ড্রিয়াল এবং অন্যটি প্রধানত সাইটোসোলিক। প্রতিটি এন. এ. ডি. পি +-নির্ভর আইসোজাইম একটি হোমোডিমার। এই জিন দ্বারা এনকোড করা প্রোটিন হল এন. এ. ডি. পি +-নির্ভর আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস যা সাইটোপ্লাজম এবং পেরোক্সিসোমগুলিতে পাওয়া যায়। এতে পিটিএস-1 পারঅক্সিসোমাল টার্গেটিং সিগন্যাল সিকোয়েন্স রয়েছে। পারক্সিসোমগুলিতে এই উৎসেচকের উপস্থিতি ইন্ট্রাপেরক্সিসোমাল হ্রাসের জন্য এন. এ. ডি. পি. এইচ-এর পুনরুজ্জীবনের ভূমিকা নির্দেশ করে, যেমন 2,4-ডায়নোয়েল-কো. এ-কে 3-ইনোয়েল-কো. এ-তে রূপান্তরিত করা, পাশাপাশি পারক্সিসোমাল প্রতিক্রিয়াগুলিতে যা 2-অক্সোগ্লুটারেট গ্রহণ করে, যথা ফাইটানিক অ্যাসিডের আলফা-হাইড্রক্সিলেশন। সাইটোপ্লাজমিক এনজাইম সাইটোপ্লাজমিক এনএডিপিএইচ উৎপাদনে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। বিকল্পভাবে এই জিনের জন্য একই প্রোটিন এনকোডিং করা স্প্লাইসড ট্রান্সক্রিপ্ট রূপগুলি পাওয়া গেছে। [রেফসেক, সেপ্টেম্বর 2013 দ্বারা প্রদত্ত] কাঠামো আইডিএইচ1 হল তিনটি আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস আইসোজাইমের মধ্যে একটি, অন্য দুটি হল আইডিএইচ2 এবং আইডিএইচ3, এবং পাঁচটি আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস জিনের মধ্যে একটি দ্বারা এনকোড করা হয়, যা হল আইডিএইচ1, আইডিএইচ2, আইডিএইচ3এ, আইডিএইচ3বি, এবং আইডিএইচ3জি। আইডিএইচ1 সাইটোপ্লাজমে একটি অসমমিত হোমোডিমার গঠন করে এবং উভয় প্রোটিন সাবইউনিট দ্বারা গঠিত দুটি হাইড্রোফিলিক সক্রিয় স্থানের মাধ্যমে এর কার্যকারিতা সম্পাদন করে। প্রতিটি সাবইউনিট বা মনোমার তিনটি ডোমেন নিয়ে গঠিতঃ একটি বড় ডোমেন (অবশিষ্টাংশ 1-103 এবং 286-414), একটি ছোট ডোমেন (অবশিষ্টাংশ 104-136 এবং 186-285), এবং একটি ক্ল্যাপ ডোমেন (অবশিষ্টাংশ 137 থেকে 185)। বড় ডোমেনে একটি রসম্যান ভাঁজ থাকে, যখন ছোট ডোমেনে একটি α/β স্যান্ডউইচ কাঠামো তৈরি হয় এবং ক্ল্যাপ ডোমেনটি দুটি স্ট্যাকড ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড অ্যান্টি-প্যারালাল β-শীট হিসাবে ভাঁজ হয়। একটি β-শীট বড় এবং ছোট ডোমেনের সাথে যুক্ত হয় এবং বিপরীত দিকে দুটি ফাটল দ্বারা বেষ্টিত থাকে। গভীর ফাটল, যা সক্রিয় সাইট নামেও পরিচিত, একটি সাবইউনিটের বড় এবং ছোট ডোমেন এবং অন্য সাবইউনিটের একটি ছোট ডোমেন দ্বারা গঠিত হয়। এই সক্রিয় স্থানের মধ্যে রয়েছে এন. এ. ডি. পি-বাঁধাই স্থান এবং আইসোসিট্রেট-ধাতব আয়ন-বাঁধাই স্থান। অগভীর ফাটল, যা পিছনের ফাটল হিসাবেও উল্লেখ করা হয়, একটি সাবইউনিটের উভয় ক্ষেত্র দ্বারা গঠিত হয় এবং হোমোডিমেরিক আইডিএইচ1-এর গঠনমূলক পরিবর্তনে অংশগ্রহণ করে। পরিশেষে, দুটি সাবইউনিট এবং দুটি সক্রিয় সাইটকে সংযুক্ত করে চারটি স্ট্র্যান্ডেড অ্যান্টি-প্যারালাল β-শিটের একটি দ্বৈত স্তর তৈরি করতে উভয় সাবইউনিটের ক্ল্যাপ ডোমেনগুলি একে অপরের সাথে যুক্ত হয়। উপরন্তু, সাবইউনিটগুলির গঠনগত পরিবর্তন এবং সক্রিয় স্থানে একটি সংরক্ষিত কাঠামো উৎসেচকের ক্রিয়াকলাপকে প্রভাবিত করে। তার উন্মুক্ত, নিষ্ক্রিয় আকারে, সক্রিয় সাইট কাঠামো একটি লুপ গঠন করে যখন একটি সাবইউনিট একটি অসম খোলা গঠন গ্রহণ করে এবং অন্যটি একটি আধা-খোলা গঠন গ্রহণ করে। এই গঠনটি আইসোসিট্রেটকে সক্রিয় স্থানটিকে আবদ্ধ করতে সক্ষম করে, একটি বদ্ধ গঠনকে প্ররোচিত করে যা আইডিএইচ1-কে সক্রিয় করে। তার বদ্ধ, নিষ্ক্রিয় আকারে, সক্রিয় সাইট কাঠামো একটি α-হেলিক্স হয়ে ওঠে যা ধাতব আয়নগুলিকে চিলেট করতে পারে। একটি মধ্যবর্তী, আধা-খোলা ফর্ম এই সক্রিয় সাইট কাঠামোকে আংশিকভাবে অনাবৃত α-হেলিক্স হিসাবে বৈশিষ্ট্যযুক্ত করে। এর সি-টার্মিনালে একটি টাইপ 1 পারক্সিসোমাল টার্গেটিং সিকোয়েন্স রয়েছে যা প্রোটিনকে পারক্সিসোমে লক্ষ্য করে। ফাংশন একটি আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস হিসাবে, আইডিএইচ1 গ্লুকোজ বিপাকের টিসিএ চক্রের অংশ হিসাবে α-কেটোগ্লুটারেট (α-KG) উৎপাদনের জন্য আইসোসিট্রেটের বিপরীতমুখী অক্সিডেটিভ ডিকার্বক্সিলেশনকে অনুঘটক করে। এই পদক্ষেপটি নিকোটিনামাইড অ্যাডেনিন ডাইনিউক্লিওটাইড ফসফেট (এনএডিপি +)-কে নিকোটিনামাইড অ্যাডেনিন ডাইনিউক্লিওটাইড ফসফেট (এনএডিপিএইচ)-এ হ্রাস করার অনুমতি দেয়। যেহেতু অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের প্রতিক্রিয়ায় সেলুলার ডিটক্সিফিকেশন প্রক্রিয়াগুলিতে এনএডিপিএইচ এবং α-কেজি ফাংশন, আইডিএইচ1 পরোক্ষভাবে অক্সিডেটিভ ক্ষতি প্রশমনেও অংশগ্রহণ করে। উপরন্তু, আইডিএইচ1 লিভার কোষের পারক্সিসোমগুলিতে অসম্পৃক্ত ফ্যাটি অ্যাসিডের β-জারণের মূল চাবিকাঠি। আইডিএইচ1 গ্লুকোজ-প্ররোচিত ইনসুলিন নিঃসরণ নিয়ন্ত্রণেও অংশগ্রহণ করে। উল্লেখযোগ্যভাবে, আইডিএইচ1 বেশিরভাগ টিস্যুতে, বিশেষ করে মস্তিষ্কে এনএডিপিএইচ-এর প্রাথমিক উৎপাদক। কোষের মধ্যে, আইডিএইচ1-কে সাইটোপ্লাজম, পারঅক্সিসোম এবং এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামে স্থানীয়করণ করতে দেখা গেছে। হাইপোক্সিক অবস্থার অধীনে, আইডিএইচ1 আইসোসিট্রেটের প্রতি α-কেজি-র বিপরীত প্রতিক্রিয়াকে অনুঘটক করে, যা গ্লুটামিনোলাইসিসের মাধ্যমে সাইট্রেট উৎপাদনে অবদান রাখে। লিপিড বিপাকের জন্য আইসোসিট্রেটকে অ্যাসিটাইল-কোএ-তে রূপান্তরিত করা যেতে পারে। মিউটেশন আইডিএইচ1 মিউটেশনগুলি হেটেরোজাইগাস, সাধারণত কোডন 132-এ এনজাইমের সক্রিয় স্থানে একটি অ্যামিনো অ্যাসিড প্রতিস্থাপন জড়িত। মিউটেশনের ফলে স্বাভাবিক এনজাইম্যাটিক ফাংশন হ্রাস পায় এবং 2-হাইড্রক্সিগ্লুটারেট (2-এইচজি)-এর অস্বাভাবিক উৎপাদন হয়। এনজাইমের বাঁধাই স্থানের পরিবর্তনের কারণে এটি ঘটে বলে মনে করা হয়। 2-এইচজি হিস্টোন এবং ডিএনএ ডিমাইথাইলেস সহ অনেক আলফা-কেটোগ্লুটারেট নির্ভরশীল ডাইঅক্সিজেনেসের এনজাইম্যাটিক ফাংশনকে বাধা দেয়, যা হিস্টোন এবং ডিএনএ মিথাইলেশনে ব্যাপক পরিবর্তন ঘটায় এবং সম্ভাব্যভাবে টিউমারজেনেসিসকে উৎসাহিত করে। ক্লিনিকাল তাৎপর্য এই জিনের রূপান্তরগুলি অ্যাসিডুরিয়ার সাথে মেটাফাইসিয়াল কনড্রোমাটোসিসের কারণ হিসাবে দেখানো হয়েছে। আইডিএইচ1-এ মিউটেশনগুলিও ক্যান্সারের সাথে জড়িত। মূলত, মানব গ্লিওব্লাস্টোমা মাল্টিফর্মের সমন্বিত জিনোমিক বিশ্লেষণে আইডিএইচ1-এ মিউটেশন সনাক্ত করা হয়েছিল। তারপর থেকে এটা স্পষ্ট হয়ে গেছে যে, আইডিএইচ1 এবং এর হোমোলগ আইডিএইচ2-এর মিউটেশনগুলি ডিফিউজ অ্যাস্ট্রোসাইটোমা, অ্যানাপ্লাস্টিক অ্যাস্ট্রোসাইটোমা, অলিগোডেনড্রোগ্লিওমা, অ্যানাপ্লাস্টিক অলিগোডেনড্রোগ্লিওমা, অলিগোএস্ট্রোসাইটোমা, অ্যানাপ্লাস্টিক অলিগোএস্ট্রোসাইটোমা এবং সেকেন্ডারি গ্লিওব্লাস্টোমা সহ ডিফিউজ গ্লিওমাসের সবচেয়ে ঘন ঘন মিউটেশনের মধ্যে রয়েছে। আইডিএইচ1-এ মিউটেশনগুলি প্রায়শই বিচ্ছুরিত গ্লিওমাসের বিকাশে প্রথম আঘাত হয়, যা এই মস্তিষ্কের টিউমার গঠনের মূল ঘটনা হিসাবে আইডিএইচ1 মিউটেশনকে পরামর্শ দেয়। বন্য-ধরনের আইডিএইচ1 জিন সহ গ্লিওব্লাস্টোমার গড় সামগ্রিক বেঁচে থাকার সময়কাল মাত্র 1 বছর, যেখানে আইডিএইচ1-পরিবর্তিত গ্লিওব্লাস্টোমা রোগীদের গড় সামগ্রিক বেঁচে থাকার সময়কাল 2 বছরেরও বেশি। আইডিএইচ1/2 মিউটেশন সহ বিভিন্ন ধরনের টিস্যু টিউমারগুলি বিকিরণ এবং কেমোথেরাপির প্রতি উন্নত প্রতিক্রিয়া দেখায়। আইডিএইচ1-এ সবচেয়ে বেশি অধ্যয়ন করা মিউটেশন হল আর132এইচ, যা টিউমার দমনকারী হিসাবে কাজ করে বলে দেখানো হয়েছে। বিচ্ছুরিত গ্লিওমাতে পরিবর্তিত হওয়ার পাশাপাশি, আইডিএইচ1 মানব তীব্র মায়েলয়েড লিউকেমিয়ায় মিউটেশন আশ্রয় করতেও দেখা গেছে। আইডিএইচ1 মিউটেশনকে একটি চালক পরিবর্তন হিসাবে বিবেচনা করা হয় এবং টিউমারজেনেসিসের সময় প্রথম দিকে ঘটে, বিশেষত গ্লিওমা এবং গ্লিওব্লাস্টোমা মাল্টিফর্মের ক্ষেত্রে, ক্যান্সারের চিকিত্সার জন্য অ্যান্টিটিউমার অনাক্রম্যতা প্ররোচিত করার জন্য একটি নতুন টিউমার-নির্দিষ্ট অ্যান্টিজেন হিসাবে এর সম্ভাব্য ব্যবহার সম্প্রতি প্ররোচিত হয়েছে। টিউমার-নির্দিষ্ট পেপটাইড অ্যান্টিজেনের সংস্পর্শে এসে নির্দিষ্ট ক্যান্সার কোষগুলিকে লক্ষ্য করে হিউমোরাল এবং সাইটোটক্সিক ইমিউন প্রতিক্রিয়া সক্রিয় বা প্রশস্ত করে একটি টিউমার টিকা শরীরের ইমিউন সিস্টেমকে উদ্দীপিত করতে পারে। শুমাখার ও অন্যান্যদের অধ্যয়ন। দেখানো হয়েছে যে ইমিউনোলজিকাল দৃষ্টিকোণ থেকে এই আকর্ষণীয় লক্ষ্য (আইসোসিট্রেট ডিহাইড্রোজেনেস 1-এ মিউটেশন) উচ্চ অভিন্নতা এবং অনুপ্রবেশ সহ একটি সম্ভাব্য টিউমার-নির্দিষ্ট নিওঅ্যান্টিজেনের প্রতিনিধিত্ব করে এবং টিকা দেওয়ার মাধ্যমে ইমিউনোথেরাপির মাধ্যমে কাজে লাগানো যেতে পারে। তদনুসারে, আইডিএইচ1-পরিবর্তিত গ্লিওমাসের কিছু রোগী বি-কোষ উৎপাদনকারী অ্যান্টিবডি সহ পরিবর্তিত আইডিএইচ1 অঞ্চলের বিরুদ্ধে স্বতঃস্ফূর্ত পেরিফেরাল সিডি4 + টি-কোষ প্রতিক্রিয়া প্রদর্শন করেন। মিউট্যান্ট আই. ডি. এইচ. 1 পেপটাইড সহ এম. এইচ. সি-হিউম্যানাইজড ট্রান্সজেনিক ইঁদুরের টিকাদান একটি আই. এফ. এন-জি. এম. সি. ডি. 4 + টি-হেল্পার 1 কোষ প্রতিক্রিয়া প্ররোচিত করে, যা এম. এইচ. সি ক্লাস 2-এর মাধ্যমে একটি অন্তঃসত্ত্বা প্রক্রিয়াকরণ এবং মিউট্যান্ট আই. ডি. এইচ. 1-কে লক্ষ্য করে অ্যান্টিবডি উৎপাদনের ইঙ্গিত দেয়। টিউমার টিকা, প্রতিরোধমূলক এবং থেরাপিউটিক উভয়ই, এম. এইচ. সি-হিউম্যানাইজড ইঁদুরের মধ্যে প্রতিস্থাপিত আই. ডি. এইচ 1-এক্সপ্রেসিং সারকোমার বৃদ্ধি দমন করে। এই ইন ভিভো তথ্য প্রতিস্থাপিত এবং বিদ্যমান টিউমার উভয়ের ক্ষেত্রেই একটি নির্দিষ্ট এবং শক্তিশালী ইমিউনোলজিক প্রতিক্রিয়া দেখায়। ওষুধের লক্ষ্য হিসাবে আইডিএইচ1-এর পরিবর্তিত এবং স্বাভাবিক রূপগুলি সিলিকো এবং ইন ভিট্রো উভয় ক্ষেত্রেই ড্রাগ প্রতিরোধের জন্য অধ্যয়ন করা হয়েছিল এবং কিছু ওষুধ তৈরি করা হচ্ছে (যেমন। আইভোসিডেনিব এবং ভোরাসিডেনিব)। আইভিওসিডেনিব 2018 সালের জুলাই মাসে এফ. ডি. এ দ্বারা একটি আই. ডি. এইচ1 মিউটেশনের সাথে রিল্যাপ্সড বা রিফ্র্যাক্টরি অ্যাকিউট মায়েলয়েড লিউকেমিয়া (এ. এম. এল)-এর জন্য অনুমোদিত হয়েছিল। আইভোসিডেনিব (এজি-120) কম ম্যাগনেসিয়াম এবং পুষ্টির মাত্রার অধীনে মেলানোমাতে শক্তিশালী অ্যান্টি-ডব্লিউটিআইডিএইচ1 বৈশিষ্ট্য প্রদর্শন করেছে, যা প্রাকৃতিক টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের প্রতিফলন। আরও পড়ার তথ্যসূত্র ইসি 1.1.1