Drug delivery to the brain
মস্তিষ্কে ড্রাগ ডেলিভারি হল মস্তিষ্কে রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা জুড়ে থেরাপিউটিকভাবে সক্রিয় অণুগুলি পাস করার প্রক্রিয়া। এটি একটি জটিল প্রক্রিয়া যা অবশ্যই মস্তিষ্কের জটিল শারীরস্থানের পাশাপাশি রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার বিশেষ সংযোগস্থল দ্বারা আরোপিত বিধিনিষেধগুলি বিবেচনা করতে হবে। অ্যানাটমি মস্তিষ্কের রক্তনালীগুলির আস্তরণের এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলির মধ্যে বিশেষ টাইট জংশন দ্বারা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা গঠিত হয়। সমস্ত টিস্যুর রক্তনালীতে এন্ডোথেলিয়াল কোষের এই মনোলেয়ার থাকে, তবে শুধুমাত্র মস্তিষ্কের এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলির টাইট জংশন থাকে যা মস্তিষ্কের টিস্যুতে বেশিরভাগ পদার্থের নিষ্ক্রিয় বিস্তারকে প্রতিরোধ করে। 1960-এর দশকে টম রিস, মরিস ক্রানোভস্কি এবং মিল্টন ব্রাইটম্যান এই শক্ত সংযোগস্থলগুলির কাঠামো প্রথম নির্ধারণ করেছিলেন। উপরন্তু, অ্যাস্ট্রোসাইটিক "শেষ পা", অ্যাস্ট্রোসাইটিক প্রক্রিয়াগুলির চূড়ান্ত অঞ্চল, মস্তিষ্কের কৈশিক এন্ডোথেলিয়াল কোষের বাইরের অংশকে ঘিরে রাখে। অ্যাস্ট্রোসাইট হল মস্তিষ্ক এবং মেরুদণ্ডের মধ্যে সীমাবদ্ধ গ্লিয়াল কোষ এবং মস্তিষ্কের এন্ডোথেলিয়াল কোষে রক্ত-মস্তিষ্ক বাধা বৈশিষ্ট্য বজায় রাখতে সহায়তা করে। ফিজিওলজি রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার প্রধান কাজ হল মস্তিষ্ককে রক্ষা করা এবং রক্ত প্রবাহে সম্ভাব্য ক্ষতিকারক বিষাক্ত পদার্থ থেকে এটিকে বিচ্ছিন্ন রাখা। এটি তার কাঠামোর কারণে এটি সম্পন্ন করে, যেমনটি শরীরের মধ্যে স্বাভাবিক যে কাঠামোটি তার কার্যকারিতা সংজ্ঞায়িত করে। এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলির মধ্যে আঁটসাঁট সংযোগগুলি বড় অণুগুলির পাশাপাশি অনেক আয়নকে সংযোগস্থলগুলির মধ্যে দিয়ে যেতে বাধা দেয়। এটি অণুগুলিকে মস্তিষ্কের টিস্যুতে প্রবেশ করার জন্য এন্ডোথেলিয়াল কোষের মধ্য দিয়ে যেতে বাধ্য করে, যার অর্থ তাদের অবশ্যই এন্ডোথেলিয়াল কোষের কোষের ঝিল্লির মধ্য দিয়ে যেতে হবে। এই কারণে, শুধুমাত্র যে অণুগুলি সহজেই রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম সেগুলি খুব লিপিড-দ্রবণীয়। এগুলি একমাত্র অণু নয় যা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে পারে; গ্লুকোজ, অক্সিজেন এবং কার্বন ডাই অক্সাইড লিপিড-দ্রবণীয় নয় তবে মস্তিষ্কের স্বাভাবিক কোষীয় ক্রিয়াকলাপকে সমর্থন করার জন্য সক্রিয়ভাবে বাধা জুড়ে পরিবহন করা হয়। অণুগুলিকে এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলিকে সম্পূর্ণরূপে অতিক্রম করতে হয় এই বিষয়টি তাদের মস্তিষ্কে প্রবেশ করা অনির্দিষ্ট কণাগুলির জন্য একটি নিখুঁত বাধা তৈরি করে, যা যে কোনও মূল্যে মস্তিষ্ককে রক্ষা করার জন্য কাজ করে। এছাড়াও, যেহেতু বেশিরভাগ অণু বাধা জুড়ে পরিবহন করা হয়, এটি মানব দেহের সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ অঙ্গের জন্য হোমিওস্ট্যাসিস বজায় রাখার জন্য খুব কার্যকর কাজ করে। রক্ত-মস্তিষ্কের বাধায় ওষুধ সরবরাহ রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে ওষুধের অসুবিধার কারণে, রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করার যৌগের ক্ষমতাকে প্রভাবিত করে এমন কারণগুলি নির্ধারণ করার জন্য একটি গবেষণা পরিচালিত হয়েছিল। এই গবেষণায়, তারা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা জুড়ে বিস্তারের তদন্ত করার জন্য বিভিন্ন কারণ পরীক্ষা করেছেন। তারা লাইপোফিলিসিটি, গিবস অ্যাডসর্পশন আইসোথার্ম, একটি কো সি. এম. সি প্লট এবং জল ও বাতাসে ওষুধের পৃষ্ঠ এলাকা ব্যবহার করেছিল। তারা রক্ত-মস্তিষ্কের ব্যাপ্তিযোগ্যতা জানা যৌগগুলি দেখে শুরু করেছিলেন এবং তাদের সিএনএস + বা সিএনএস লেবেল করেছিলেন-এমন যৌগগুলির জন্য যা সহজেই বাধা অতিক্রম করে এবং যা করে না। তারপর তারা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করার জন্য কী প্রয়োজন তা নির্ধারণ করার জন্য উপরের কারণগুলি বিশ্লেষণ করতে শুরু করে। তারা যা খুঁজে পেয়েছে তা কিছুটা বিস্ময়কর ছিল; লাইপোফিলিসিটি কোনও ওষুধের প্রতিবন্ধকতার মধ্য দিয়ে যাওয়ার প্রধান বৈশিষ্ট্য নয়। এটি বিস্ময়কর কারণ কেউ মনে করবে যে একটি ওষুধকে লাইপোফিলিক প্রতিবন্ধকতার মধ্য দিয়ে নিয়ে যাওয়ার সবচেয়ে কার্যকর উপায় হল তার লাইপোফিলিসিটি বৃদ্ধি করা, এটি প্রমাণিত হয় যে এটি এই সমস্ত বৈশিষ্ট্যগুলির একটি জটিল কাজ যা একটি ওষুধকে রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম করে তোলে। গবেষণায় দেখা গেছে যে বাধা অনুমতি "পৃষ্ঠের ক্রিয়াকলাপের পরিমাপের উপর ভিত্তি করে এবং এইভাবে আগ্রহের অণুর হাইড্রোফোবিক এবং চার্জযুক্ত অবশিষ্টাংশ উভয়ের আণবিক বৈশিষ্ট্য বিবেচনা করে।" তারা দেখেছেন যে কোন যৌগগুলি রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করে এবং কোনটি করে না তার কোনও সহজ উত্তর নেই। বরং, এটি অণুর পৃষ্ঠের ক্রিয়াকলাপের পাশাপাশি আপেক্ষিক আকারের জটিল বিশ্লেষণের উপর ভিত্তি করে। ওষুধ সরবরাহের ক্ষেত্রে অন্যান্য সমস্যাগুলি কেবল রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করার পাশাপাশি অব্যাহত থাকে। এর মধ্যে প্রথমটি হল যে অনেক সময়, এমনকি যদি কোনও যৌগ বাধা অতিক্রম করে, তবে এটি এমনভাবে কাজ করে না যে ওষুধটি থেরাপিউটিকভাবে প্রাসঙ্গিক ঘনত্বে থাকে। এর অনেক কারণ থাকতে পারে, সবচেয়ে সহজ হল যে ওষুধটি যেভাবে তৈরি করা হয়েছিল তা কেবলমাত্র সামান্য পরিমাণকে বাধা অতিক্রম করতে দেয়। এর আরেকটি কারণ হ 'ল শরীরের অন্যান্য প্রোটিনের সাথে বন্ধন যা ওষুধটিকে চিকিৎসাগতভাবে সক্রিয় হতে বা আঁকড়ে থাকা প্রোটিনের সাথে বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম হতে অকার্যকর করে তোলে। আরেকটি সমস্যা যার জন্য অবশ্যই হিসাব করতে হবে তা হল মস্তিষ্কের টিস্যুতে এনজাইমের উপস্থিতি যা ওষুধটিকে নিষ্ক্রিয় করে দিতে পারে। ওষুধটি সূক্ষ্মভাবে ঝিল্লির মধ্য দিয়ে যেতে সক্ষম হতে পারে, তবে মস্তিষ্কের টিস্যুর ভিতরে এটি নিষ্ক্রিয় হয়ে গেলে এটি অকেজো হয়ে যায়। এই সমস্ত সমস্যাগুলি মস্তিষ্কের টিস্যুতে কার্যকর ওষুধের সমাধান সরবরাহ করার চেষ্টায় অবশ্যই সমাধান করা উচিত এবং হিসাব করা উচিত। সম্ভাব্য সমাধান রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা জুড়ে চিকিৎসা প্রদানের জন্য এক্সোসোম অধ্যাপক ম্যাথিউ উডের নেতৃত্বে অক্সফোর্ড বিশ্ববিদ্যালয়ের একটি গোষ্ঠী দাবি করেছে যে এক্সোসোমগুলি রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে পারে এবং সি. আর. এন. এ, অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইডস, কেমোথেরাপিউটিক এজেন্ট এবং প্রোটিনগুলি বিশেষত নিউরনে পদ্ধতিগতভাবে (রক্তে) ইনজেকশনের পরে সরবরাহ করতে পারে। যেহেতু এই এক্সোজোমগুলি রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম, তাই এই প্রোটোকল কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রে ওষুধের দুর্বল সরবরাহের সমস্যা সমাধান করতে পারে এবং অন্যান্য রোগের মধ্যে আলঝাইমার, পার্কিনসন রোগ এবং মস্তিষ্কের ক্যান্সার নিরাময় করতে পারে। পরীক্ষাগারটি সম্প্রতি ক্লিনিকে ধারণাটি অনুবাদ করার জন্য 14 টি একাডেমিক প্রতিষ্ঠান, দুটি বায়োটেকনোলজি সংস্থা এবং সাতটি ফার্মাসিউটিক্যাল সংস্থার শীর্ষস্থানীয় বিশেষজ্ঞদের একটি বড় নতুন €30 মিলিয়ন প্রকল্পের পুরষ্কার পেয়েছে। প্রো-ড্রাগ এটি লাইপোফিলিক অণুগুলির সাথে চিকিৎসাগতভাবে সক্রিয় অণুগুলিকে ছদ্মবেশ দেওয়ার প্রক্রিয়া যা এটিকে রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা দিয়ে আরও ভালভাবে লুকিয়ে থাকতে দেয়। আরও বেশি লাইপোফিলিক উপাদান বা কাঠামো ব্যবহার করে ওষুধের ছদ্মবেশ ধারণ করা যেতে পারে। ওষুধের এই রূপটি লাইপোফিলিক অণুগুলির কারণে নিষ্ক্রিয় থাকবে তবে তারপরে সক্রিয় হয়ে উঠবে, হয় এনজাইম অবক্ষয় বা লাইপোফিলিক ছদ্মবেশ অপসারণের জন্য অন্য কোনও প্রক্রিয়া দ্বারা ওষুধটিকে তার সক্রিয় আকারে ছেড়ে দেওয়া হবে। এই মাদক-পন্থীদের এখনও কিছু বড় ত্রুটি রয়েছে। যার মধ্যে প্রথমটি হল যে প্রো-ড্রাগ বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম হতে পারে এবং তারপরে ড্রাগটিকে তার সক্রিয় আকারে মুক্ত না করে বাধাটি পুনরায় অতিক্রম করতে পারে। দ্বিতীয়টি হল এই ধরনের অণুগুলির নিখুঁত আকার রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করা এখনও কঠিন করে তোলে। পেপটাইড মাস্কিং প্রো-ড্রাগের ধারণার মতো, ওষুধের রাসায়নিক গঠনকে আড়াল করার আরেকটি উপায় হল রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করার সম্ভাবনা বেশি এমন অন্যান্য আণবিক গোষ্ঠীর সাথে একত্রিত হয়ে পেপটাইডের বৈশিষ্ট্যগুলি আড়াল করা। এর একটি উদাহরণ হল কোলেস্টেরলের পরিবর্তে কোলেস্টেরিল অণু ব্যবহার করা যা ওষুধের জলে দ্রবণীয় বৈশিষ্ট্যগুলি গোপন করতে কাজ করে। এই ধরনের মাস্কিংয়ের পাশাপাশি রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সহায়তা করে। এটি মস্তিষ্কে পেপটাইড-অবক্ষয়কারী এনজাইম থেকে ড্রাগ পেপটাইডকে আড়াল করতেও কাজ করতে পারে এছাড়াও ওষুধের সাথে একটি "টার্গেটর" অণু সংযুক্ত করা যেতে পারে যা এটিকে বাধা অতিক্রম করতে সহায়তা করে এবং তারপর একবার মস্তিষ্কের ভিতরে প্রবেশ করলে, এমনভাবে অবনমিত হয় যে ওষুধটি মস্তিষ্কের মধ্য দিয়ে ফিরে যেতে পারে না। একবার ওষুধটি বাধা অতিক্রম করতে না পারলে ওষুধটি ঘনীভূত করা যেতে পারে এবং থেরাপিউটিক ব্যবহারের জন্য কার্যকর করা যেতে পারে। তবে এর কিছু দুর্বলতাও রয়েছে। একবার ওষুধটি মস্তিষ্কে পৌঁছে গেলে এমন একটি বিন্দু থাকে যেখানে মস্তিষ্কের টিস্যুতে অতিরিক্ত পরিমাণে প্রতিরোধ করার জন্য এটি অবনমিত করা প্রয়োজন। এছাড়াও যদি ওষুধটি রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার মধ্য দিয়ে ফিরে যেতে না পারে, তবে এটি ডোজের সমস্যাগুলিকে আরও জটিল করে তোলে এবং তীব্র পর্যবেক্ষণের প্রয়োজন হবে। এটি কার্যকর হওয়ার জন্য মস্তিষ্কের টিস্যু থেকে ওষুধের সক্রিয় রূপটি অপসারণের জন্য অবশ্যই একটি প্রক্রিয়া থাকতে হবে। রিসেপ্টর-মেডিয়েটেড পারম্যাবিলাইটাইজার এগুলি ওষুধের যৌগ যা রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার ব্যাপ্তিযোগ্যতা বাড়ায়। প্রতিবন্ধকতার সীমাবদ্ধতা হ্রাস করে, একটি অণু এর মধ্য দিয়ে যাওয়া অনেক সহজ। এই ওষুধগুলি রক্তে আসমাটিক চাপ বাড়িয়ে অস্থায়ীভাবে রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার ব্যাপ্তিযোগ্যতা বাড়ায় যা এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলির মধ্যে আঁটসাঁট সংযোগগুলিকে শিথিল করে। টাইট জংশনগুলি শিথিল করার মাধ্যমে একটি [IV] এর মাধ্যমে ওষুধের স্বাভাবিক ইনজেকশন হতে পারে এবং মস্তিষ্কে প্রবেশ করতে কার্যকর হতে পারে। এই ওষুধগুলির সঙ্গে যুক্ত ঝুঁকির কারণে এটি অবশ্যই খুব নিয়ন্ত্রিত পরিবেশে করা উচিত। প্রথমত, মস্তিষ্ক এমন অণু দ্বারা প্লাবিত হতে পারে যা রক্ত প্রবাহের মধ্য দিয়ে ভাসমান থাকে যা সাধারণত বাধা দ্বারা অবরুদ্ধ থাকে। দ্বিতীয়ত, যখন টাইট জংশনগুলি আলগা হয়ে যায়, তখন মস্তিষ্কের হোমিওস্ট্যাসিসও ফেলে দেওয়া যেতে পারে যার ফলে খিঁচুনি এবং মস্তিষ্কের কার্যকারিতা হ্রাস পেতে পারে। ন্যানো পার্টিকেলস সবচেয়ে আশাব্যঞ্জক ড্রাগ ডেলিভারি সিস্টেমটি ন্যানো পার্টিকেল ডেলিভারি সিস্টেম ব্যবহার করছে, এগুলি এমন সিস্টেম যেখানে ড্রাগটি রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম একটি ন্যানো পার্টিকেলের সাথে আবদ্ধ। ন্যানো পার্টিকেলের জন্য সবচেয়ে আশাব্যঞ্জক যৌগ হল হিউম্যান সিরাম অ্যালবুমিন (এইচএসএ)। এর প্রধান সুবিধা হল যে এইচএসএ দিয়ে তৈরি কণাগুলি গুরুতর পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া ছাড়াই ভালভাবে সহ্য করা হয় এবং সেইসাথে অ্যালবুমিন কার্যকরী গোষ্ঠীগুলি পৃষ্ঠের পরিবর্তনের জন্য ব্যবহার করা যেতে পারে যা নির্দিষ্ট কোষ গ্রহণের অনুমতি দেয়। এই ন্যানো পার্টিকেলগুলি পোষক ওষুধ বহনকারী রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে দেখা গেছে। ন্যানো কণাগুলির কার্যকারিতা বাড়ানোর জন্য, বিজ্ঞানীরা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে আরও কার্যকর করার জন্য ন্যানো কণাগুলিকে আবরণ দেওয়ার চেষ্টা করছেন। গবেষণায় দেখা গেছে যে "পলিসোরবেট 80-এর সাথে [ন্যানো পার্টিকেলস]-এর ওভারকোটিং মস্তিষ্কে ডক্সোরোবিসিনের ঘনত্ব 6 মাইক্রোগ্রাম/গ্রাম পর্যন্ত অর্জন করে। শুধুমাত্র ওষুধের ইনজেকশন বা আনকোটেড ন্যানোপার্টিকেলে কোনও সনাক্তযোগ্য বৃদ্ধির তুলনায় 5 মিলিগ্রাম/কেজি ইনজেকশন। এটি খুব নতুন বিজ্ঞান ও প্রযুক্তি তাই এই প্রক্রিয়ার প্রকৃত কার্যকারিতা পুরোপুরি বোঝা যায়নি। গবেষণার বয়স যত কমই হোক না কেন, ফলাফলগুলি ন্যানোটেকনোলজিকে মস্তিষ্কের বিভিন্ন রোগের চিকিৎসায় এগিয়ে যাওয়ার পথ হিসাবে নির্দেশ করছে। লোডেড মাইক্রোবুবল-বর্ধিত ফোকাসড আল্ট্রাসাউন্ড মাইক্রোবুবলগুলি মোনো-লিপিডের ছোট "বুদ্বুদ" যা রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করতে সক্ষম। এগুলি একটি লাইপোফিলিক বুদ্বুদ তৈরি করে যা সহজেই বাধা অতিক্রম করতে পারে। তবে এর একটি বাধা হ 'ল এই মাইক্রোবুবলগুলি বরং বড়, যা মস্তিষ্কে তাদের বিস্তারকে বাধা দেয়। এটি একটি ফোকাসড আল্ট্রাসাউন্ড দ্বারা প্রতিহত করা হয়। আল্ট্রাসাউন্ড স্থানীয় অঞ্চলে শক্ত সংযোগস্থলে হস্তক্ষেপ ঘটিয়ে রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার ব্যাপ্তিযোগ্যতা বাড়ায়। এটি মাইক্রোবুবলগুলির সাথে মিলিত হয়ে মাইক্রোবুবলগুলির জন্য বিস্তারের একটি খুব নির্দিষ্ট ক্ষেত্রের অনুমতি দেয়, কারণ তারা কেবল তখনই ছড়িয়ে পড়তে পারে যেখানে আল্ট্রাসাউন্ড বাধাটিকে ব্যাহত করছে। এগুলির অনুমান এবং উপযোগিতা হল একটি সক্রিয় ওষুধ দিয়ে একটি মাইক্রোবাবল লোড করার সম্ভাবনা যা বাধা দিয়ে ছড়িয়ে পড়ে এবং একটি নির্দিষ্ট অঞ্চলকে লক্ষ্য করে। ওষুধ সরবরাহের জন্য এটিকে একটি কার্যকর সমাধান করার জন্য বেশ কয়েকটি গুরুত্বপূর্ণ কারণ রয়েছে। প্রথমটি হল যে লোড করা মাইক্রো বুদ্বুদটি আনলোড করা বুদ্বুদের চেয়ে যথেষ্ট বড় হওয়া উচিত নয়। এটি নিশ্চিত করে যে বিচ্ছুরণ একই রকম হবে এবং আল্ট্রাসাউন্ড বিঘ্ন বিচ্ছুরণ প্ররোচিত করার জন্য যথেষ্ট হবে। দ্বিতীয় যে বিষয়টি নির্ধারণ করতে হবে তা হল বোঝাই মাইক্রো-বুদ্বুদের স্থায়িত্ব। এর অর্থ হল ওষুধটি সম্পূর্ণরূপে বুদ্বুদের মধ্যে ধরে রাখা হয়েছে বা সেখানে ফুটো রয়েছে। সবশেষে, এটি নির্ধারণ করতে হবে যে রক্ত-মস্তিষ্কের বাধা অতিক্রম করার পরে মাইক্রোবাবল থেকে ওষুধটি কীভাবে মুক্তি পাবে। গবেষণায় দেখা গেছে যে, প্রাণীর মডেলে মস্তিষ্কের নির্দিষ্ট স্থানে ওষুধ পৌঁছে দেওয়ার জন্য এই পদ্ধতির কার্যকারিতা রয়েছে। আরও দেখুন রেট্রোমেটাবলিক ড্রাগ ডিজাইন রেফারেন্স প্রশাসনের রুট