Enders SAMP/RAMP hydrazone-alkylation reaction
এন্ডার্স এসএএমপি/আরএএমপি হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়া হল একটি অসম কার্বন-কার্বন বন্ধন গঠন বিক্রিয়া যা পাইরোলিডিন কাইরাল অক্সিলিয়ারি দ্বারা সহজতর হয়। এটি 1976 সালে ই. জে. কোরি এবং ডি. এন্ডার্স দ্বারা প্রবর্তিত হয়েছিল এবং ডি. এন্ডার্স এবং তার দল দ্বারা আরও উন্নত হয়েছিল। এই পদ্ধতিটি সাধারণত একটি তিন-ধাপের ক্রম। প্রথম ধাপ হল (এস)-1-অ্যামিনো-2-মেথক্সিমিথাইলপাইরোলিডিন (এসএএমপি) বা (আর)-1-অ্যামিনো-2-মেথক্সিমিথাইলপাইরোলিডিন (আরএএমপি) এবং একটি কিটোন বা অ্যালডিহাইডের মধ্যে হাইড্রাজোন গঠন করা। পরে, হাইড্রাজোনটি লিথিয়াম ডাইসোপ্রোপাইলামাইড (এলডিএ) দ্বারা একটি অ্যাজেনোলেট গঠনের জন্য ডিপ্রোটোনেট করা হয়, যা অ্যালকাইল হ্যালাইড বা অন্যান্য উপযুক্ত ইলেক্ট্রোফাইলের সাথে বিক্রিয়া করে অ্যালকাইলেটেড হাইড্রাজোন প্রজাতিগুলিকে একটি নতুন কাইরাল কেন্দ্রের একযোগে প্রজন্মের সাথে দেয়। পরিশেষে, ওজোনোলাইসিস বা হাইড্রোলাইসিসের মাধ্যমে অ্যালকাইলেটেড কিটোন বা অ্যালডিহাইড পুনরুত্পাদন করা যেতে পারে। এই প্রতিক্রিয়াটি কিটোন এবং অ্যালডিহাইডের অসমমিত α-অ্যালকাইলেশনের জন্য একটি দরকারী কৌশল, যা ঔষধিভাবে আকর্ষণীয় প্রাকৃতিক পণ্য এবং অন্যান্য সম্পর্কিত জৈব যৌগের জন্য সাধারণ সিন্থেটিক মধ্যস্থতাকারী। এই প্রাকৃতিক পণ্যগুলির মধ্যে রয়েছে (-)-সি10-ডেমাইথিল আর্টেনুইন বি, অ্যান্টিম্যালারিয়াল আর্টেমিসিনিনের স্ট্রাকচারাল অ্যানালগ, সিফোনারিয়া ডেন্টিকুলাটা থেকে বিচ্ছিন্ন পলিপ্রোপিয়নেট মেটাবোলাইট (-)-ডেন্টিকুলেটিন এ এবং বি, স্টেরল সংশ্লেষণের একটি শক্তিশালী প্রতিরোধক জারাগোজিক অ্যাসিড এ এবং ইপোথিলোন এ এবং বি, যা অত্যন্ত কার্যকর ক্যান্সার বিরোধী ওষুধ হিসাবে প্রমাণিত হয়েছে। জৈব রসায়নের একটি গুরুত্বপূর্ণ পদ্ধতি হল কার্বনিল গ্রুপ সংলগ্ন কার্বন-কার্বন বন্ধনের নিয়ন্ত্রণমূলক এবং স্থিরনির্বাচক গঠন। ইনোলেটের অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়া এই ক্ষেত্রের প্রধান কেন্দ্রবিন্দু। এ. জি. মায়ার্স এবং ডি. এ. ইভান্স উভয়েই এনোলেটের জন্য অসমমিত অ্যালকাইলেশন প্রতিক্রিয়া তৈরি করেছিলেন। এনোলেট অ্যালকাইলেশন প্রতিক্রিয়াগুলির আপাত ঘাটতি হল অতিরিক্ত-অ্যালকাইলেশন, এমনকি যদি এনোলাইজেশনের জন্য যোগ করা ক্ষারের পরিমাণ এবং প্রতিক্রিয়া তাপমাত্রা যত্ন সহকারে নিয়ন্ত্রণ করা হয়। ইভান্সের অক্সাজোলিডিনোন ধারণকারী স্তরগুলির ডিপ্রোটোনেশন প্রক্রিয়া চলাকালীন কেটিন গঠনও সম্পর্কিত অ্যালকাইলেশন প্রতিক্রিয়াগুলির জন্য একটি প্রধান পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া। এনামিন রসায়নের ক্ষেত্রে উন্নয়ন এবং এনোলেটের ইমাইন ডেরিভেটিভের ব্যবহার এনোলেট অ্যালকাইলেশন প্রতিক্রিয়ার জন্য একটি বিকল্প প্রদান করতে সক্ষম হয়েছে। 1963 সালে, জি. সারস কিটোনগুলির জন্য প্রথম এনামিন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার কথা জানায়-সারস এনামিন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়া। 1976 সালে, মায়ার্স একটি অ্যাসাইক্লিক অ্যামিনো অ্যাসিড-ভিত্তিক সহায়কের সাথে হাইড্রাজোনগুলির ধাতব অ্যাজাইনোলেটগুলির প্রথম অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার কথা জানান। মুক্ত কার্বনিল যৌগ এবং পূর্বে রিপোর্ট করা কাইরাল এনামিন প্রজাতির তুলনায়, হাইড্রাজোনগুলি উচ্চতর প্রতিক্রিয়াশীলতা, রিজিওসিলেক্টিভিটি এবং স্টেরিওসিলেক্টিভিটি প্রদর্শন করে। সাইক্লিক অ্যামিনো অ্যাসিড ডেরিভেটিভস (এসএএমপি এবং আরএএমপি) এবং শক্তিশালী হাইড্রাজোন কৌশলগুলির সংমিশ্রণ 1976 সালে ই. জে. কোরি এবং ডি. এন্ডার্স দ্বারা প্রবর্তিত হয়েছিল এবং পরে ডি. এন্ডার্স দ্বারা স্বাধীনভাবে বিকশিত হয়েছিল। এসএএমপি এবং আরএএমপি উভয়ই অ্যামিনো অ্যাসিড থেকে সংশ্লেষিত হয়। এই দুটি সহায়তার বিস্তারিত সংশ্লেষণ নীচে দেখানো হয়েছে। প্রক্রিয়া এন্ডার্স এসএএমপি/আরএএমপি হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন একটি এন, এন-ডায়ালকিলহাইড্রাজিন এবং একটি কিটোন বা অ্যালডিহাইড থেকে হাইড্রাজোন সংশ্লেষণের সাথে শুরু হয় হাইড্রাজোন তারপর একটি শক্তিশালী বেস দ্বারা α-কার্বন অবস্থানে ডিপ্রোটোনেট করা হয়, যেমন লিথিয়াম ডাইসোপ্রোপাইলামাইড (এলডিএ), যা একটি অনুরণন স্থিতিশীল অ্যানায়ন গঠনের দিকে পরিচালিত করে-একটি অ্যাজেনোলেট। এই অ্যানায়নটি একটি খুব ভাল নিউক্লিওফাইল এবং অ্যালকাইল হ্যালাইডের মতো ইলেক্ট্রোফাইলগুলিকে সহজেই আক্রমণ করে, α-কার্বনে একযোগে একটি নতুন কাইরাল কেন্দ্র তৈরির সাথে অ্যালকাইলেটেড হাইড্রাজোন তৈরি করে। এই বিক্রিয়ার স্টেরিওকেমিস্ট্রি পরবর্তী বিভাগে বিস্তারিতভাবে আলোচনা করা হয়েছে। স্টেরিওকেমিস্ট্রি অ্যাজাইনোলেটের স্টেরিওকেমিস্ট্রি ডিপ্রোটোনেশনের পরে, ইমিন নাইট্রোজেন এবং অক্সিজেন উভয়কেই চিলেট করে লিথিয়াম ক্যাটায়ন সহ একটি অ্যাজাইনোলেটে পরিণত হয়। লিথিয়াম চিলেশনের জন্য দুটি সম্ভাব্য বিকল্প রয়েছে। একটি হল যে লিথিয়াম সি = সি বন্ডের (নীল রঙের) অ্যান্টিপেরিপ্ল্যানার, যা জেডসি-এন-এর গঠন ঘটায়; অন্যটি হল লিথিয়াম এবং সি = সি বন্ড সি-এন বন্ডের (লাল রঙের) একই দিকে থাকে, যা ইসি-এন কনফর্মারের দিকে নিয়ে যায়। চিলেটিং নাইট্রোজেন এবং আর2 গ্রুপের জন্য দুটি উপলব্ধ অভিমুখ রয়েছে, হয় ইসি = সি বা জেডসি = সি। এটি এন্ডার্সের এসএএমপি/আরএএমপি হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার জন্য চারটি সম্ভাব্য অ্যাজেনোলেট মধ্যবর্তী (এ, বি, সি এবং ডি)-এর দিকে পরিচালিত করে। পরীক্ষা-নিরীক্ষা এবং গণনাগুলি দেখায় যে অ্যাজেনোলেটের একটি নির্দিষ্ট স্টেরিওআইসোমার অন্যান্য তিনটি সম্ভাব্য প্রার্থীকে পছন্দ করে। অতএব, যদিও অ্যাজেনোলেটের জন্য চারটি আইসোমার সম্ভব, শুধুমাত্র একটি (অ্যাজেনোলেট এ) যার সি = সি দ্বিবন্ধনগুলির স্টেরিওকেমিস্ট্রি ই এবং এর সি-এন বন্ডের জেড স্টেরিওকেমিস্ট্রি চক্রাকার এবং অ্যাসাইক্লিক কিটোন উভয়ের জন্যই প্রভাবশালী (ইসি = সিজেডসি-এন)। অ্যালকাইলেশনের স্টেরিওকেমিস্ট্রি পরবর্তী অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার জন্য পছন্দের অ্যাজাইনোলেট হল প্রভাবশালী প্রারম্ভিক অণু। যে কোনও ইলেক্ট্রোফাইলের সাথে প্রতিক্রিয়া করার জন্য অ্যাক্সেসের দুটি সম্ভাব্য মুখ রয়েছে। পাইরোলিডিন বলয় এবং ইলেক্ট্রোফিলিক বিকারকগুলির মধ্যে স্টেরিক মিথস্ক্রিয়া উপরের মুখ থেকে ইলেক্ট্রোফাইলের আক্রমণকে বাধা দেয়। বিপরীতে, যখন ইলেক্ট্রোফাইল নীচের মুখ থেকে আক্রমণ করে, তখন এই ধরনের প্রতিকূল মিথস্ক্রিয়া বিদ্যমান থাকে না। অতএব, ইলেক্ট্রোফিলিক আক্রমণ স্টেরিকভাবে আরও অ্যাক্সেসযোগ্য মুখ থেকে অগ্রসর হয়। বৈচিত্র্য মেথক্সি গ্রুপের সাথে লিথিয়াম ক্যাটায়নের চিলেশন এন্ডার্সের হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার জন্য রূপান্তর অবস্থার অন্যতম গুরুত্বপূর্ণ বৈশিষ্ট্য। উচ্চ স্টেরিওসিলেক্টিভিটি অর্জনের জন্য এই চিলেশন প্রভাব থাকা প্রয়োজন। এন্ডার্সের হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার বিকাশ ও পরিবর্তন মূলত এসএএমপি এবং আরএএমপি উভয়ের পাইরোলিডিন বলয়ের উপর আরও স্টেরিক বাধা যোগ করার দিকে মনোনিবেশ করে, যখন লিথিয়াম চিলেশনের জন্য মেথক্সি গ্রুপ সংরক্ষণ করে। এস. এ. এম. পি এবং আর. এ. এম. পি-এর সবচেয়ে বিখ্যাত চারটি রূপ হল এস. এ. ডি. পি, এস. এ. ই. পি, এস. এ. পি এবং আর. এ. এম. বি, যার কাঠামো নীচে দেখানো হয়েছে। 2011 সালে, অসম হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন প্রতিক্রিয়াগুলির জন্য বেশ কয়েকটি এন-অ্যামিনো চক্রাকার কার্বামেট সংশ্লেষিত এবং অধ্যয়ন করা হয়েছিল। প্রতিক্রিয়াগুলির স্টেরিওকেমিস্ট্রি এবং রিজিওসিলেক্টিভিটি উভয়ই খুব আশাব্যঞ্জক বলে প্রমাণিত হয়েছে। এই নতুন যৌগগুলি কার্বামেট কাঠামোর উপর ভিত্তি করে কাইরাল অক্জিলিয়ারীর একটি নতুন শ্রেণী নিয়ে গঠিত এবং তাই, এসএএমপি এবং আরএএমপি পরিবারের অন্তর্গত নয়। কিন্তু তারা ঐতিহ্যবাহী পাইরোলিডিন পদ্ধতির খুব শক্তিশালী বিকল্প প্রদান করে। স্কোপ হাইড্রাজোনগুলি সাধারণত হাইড্রোলাইসিস বা অন্যান্য সলভোলাইসিস অবস্থার প্রতি খুব স্থিতিশীল, যা পরামর্শ দেয় যে তাদের পণ্যগুলি থেকে ছিঁড়ে ফেলার জন্য বরং জোরালো প্রতিক্রিয়া অবস্থার প্রয়োজন। এখন পর্যন্ত হাইড্রাজোনগুলি বিভক্ত করার জন্য তিন ধরনের পদ্ধতির খবর পাওয়া গেছে। উচ্চ উৎপাদনের কারণে অক্সিডেটিভ ক্লিভেজ সবচেয়ে বেশি ব্যবহৃত পদ্ধতি, তবে অন্তর্ভুক্ত বেশিরভাগ জারক অলিফিনিক মোয়েটিস এবং অন্যান্য জারণযোগ্য কার্যকরী গোষ্ঠীর সাথেও প্রতিক্রিয়া দেখায়। সর্বাধিক ব্যবহৃত জারকগুলি হল ওজোন, সোডিয়াম পিরিয়ডেট, এম. সি. পি. বি. এ এবং পেরাসিটিক অ্যাসিড। এগুলির মধ্যে অনেকগুলি ইলেক্ট্রন সমৃদ্ধ অলিফিনকে বিভক্ত করতে এবং বায়ার-ভিলিগার জারণকে প্ররোচিত করতে সক্ষম। যদিও হাইড্রোলাইটিক ক্লিভেজ সবচেয়ে হালকা পদ্ধতি, সাধারণত তুলনামূলকভাবে জটিল স্তরগুলির জন্য কম ফলন একটি বড় সমস্যা। যে বিকারকগুলি প্রায়শই ব্যবহৃত হয় সেগুলি হল জলীয় হাইড্রোজেন ক্লোরাইড, কিউপ্রিক লবণ এবং অন্যান্য লুইস অ্যাসিড সহ মিথাইল আয়োডাইড। হ্রাসকারী বিভাজন শুধুমাত্র মুষ্টিমেয় বিশেষ স্তরের মধ্যে সীমাবদ্ধ, যেমন ফেরোসিন ভিত্তিক হাইড্রাজোন। সেই কার্বামেট-ভিত্তিক হাইড্রাজোনগুলির জন্য, বিভাজন অনেক সহজ, সম্ভবত দুটি নাইট্রোজেনের একটির সংলগ্ন কার্বনিল গ্রুপের কারণে ইলেক্ট্রনের ঘনত্ব হ্রাসের কারণে। প্যারা-টোসিলেট অ্যাসিড যোগ করলে, হাইড্রাজোন যৌগগুলি প্রায় পরিমাণগত ফলন সহ সংশ্লিষ্ট কিটোনগুলিতে রূপান্তরিত হতে পারে। শর্তাবলী এন্ডারের হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়া সাধারণত তিনটি ধাপের মধ্যে দিয়ে চলে। প্রথম ধাপটি সর্বদা হাইড্রাজোনগুলির সংশ্লেষণ হওয়া উচিত। কিটোন বা অ্যালডিহাইড এস. এ. এম. পি বা আর. এ. এম. পি-এর সাথে মিশ্রিত হয় এবং 12 ঘন্টার জন্য আর্গনের অধীনে বিক্রিয়া করতে দেওয়া হয়। প্রাপ্ত অপরিশোধিত হাইড্রাজোন পাতন বা পুনর্বিন্যাসের মাধ্যমে শুদ্ধ করা হয়। 0 ডিগ্রি সেলসিয়াসে হাইড্রাজোনটি লিথিয়াম ডাইসোপ্রোপাইলামাইডের ইথার দ্রবণে স্থানান্তরিত হয়। তারপর এই মিশ্রণটি-110 ডিগ্রি সেলসিয়াসে ঠান্ডা করা হয় এবং ধীরে ধীরে অ্যালকাইল হ্যালাইড যোগ করা হয়। এই মিশ্রণটি তারপর ঘরের তাপমাত্রা পর্যন্ত গরম হতে দেওয়া হয়। ঘরের তাপমাত্রায় 12 ঘন্টার বিক্রিয়ার পর, অপরিশোধিত অ্যালকাইলেটেড হাইড্রাজোনকে সি = এন বন্ধনকে বিভক্ত করার জন্য স্ক্লেঙ্ক নলের ওজনের সাথে বিক্রিয়া করতে দেওয়া হয়। পাতন বা কলাম ক্রোমাটোগ্রাফির পরে বিশুদ্ধ অ্যালকাইলেশন পণ্য পাওয়া যায়। অ্যাপ্লিকেশন জারাগোজিক অ্যাসিড এ কে সি নিকোলাউ এবং স্ক্রিপস রিসার্চ ইনস্টিটিউটের সহকর্মীদের সংশ্লেষণ উচ্চ স্টেরিওসিলেক্টিভিটি (ডি> 95%) সহ এন্ডার্সের হাইড্রাজোন অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার মাধ্যমে কাইরাল হাইড্রাজোন তৈরি করে। পরবর্তী ওজোনোলাইসিস এবং উইটিগ প্রতিক্রিয়া জারাগোজিক অ্যাসিড এ-এর পার্শ্ব শৃঙ্খল খণ্ডের দিকে পরিচালিত করে, যা করোনারি হৃদরোগের জন্য একটি শক্তিশালী ওষুধ। ডেন্টিকুলেটিন এ এবং বি জিগলারের সংশ্লেষণ এবং সহকর্মীরা অ্যাজেনোলেটের সাথে একটি অ্যালিল আয়োডাইড বিক্রিয়া করে একটি কাইরাল হাইড্রোকার্বন শৃঙ্খল তৈরি করে। পণ্যটির এনান্টিওমেরিক বিশুদ্ধতা হ্রাস এড়াতে, লেখকরা কার্বনিল গ্রুপকে পুনরুজ্জীবিত করতে কিউপ্রিক অ্যাসিটেট ব্যবহার করেছিলেন, যা সি = এন বন্ডের বিভক্তির জন্য কেবল মাঝারি ফলন অর্জন করেছিল তবে ভাল এনান্টিওসিলেক্টিভিটি (ই. ই = 89 শতাংশ)। কেটোনটি বেশ কয়েক ধাপ পরে ডেন্টিকুলেটিন এ এবং বি-তে রূপান্তরিত হয়েছিল-সিফোনারিয়া ডেন্টিকুলেটা থেকে বিচ্ছিন্ন পলিপ্রোপিয়নেট মেটাবোলাইট। আর্টেনুইন (-)-সি10-ডেমাইথিল আর্টেনুইন বি-এর ব্যুৎপত্তির সংশ্লেষণ হল অ্যান্টিম্যালারিয়াল আর্টেমিসিনিনের একটি কাঠামোগত এনালগ। এটি একটি ড্রাগ-প্রতিরোধী স্ট্রেনের বিরুদ্ধেও শক্তিশালী অ্যান্টিম্যালেরিয়াল ক্রিয়াকলাপ প্রদর্শন করে। ক্ষুদ্র এবং সহকর্মীরা এন্ডার্সের অ্যালকাইলেশন বিক্রিয়ার মাধ্যমে ডায়াস্টেরিওমেরিকভাবে বিশুদ্ধ আকারে (ডি> 95 শতাংশ) অ্যালকাইলেটেড হাইড্রাজোন অর্জন করেন। এই মধ্যবর্তীটি তখন (-)-সি10-ডেমাইথিল আর্টেনুইন বি-তে বিশদভাবে বর্ণনা করা হয়েছিল। এপোথিলোন এ এবং বি-এর সংশ্লেষণ অত্যন্ত কার্যকর ক্যান্সার বিরোধী ওষুধ বলে জানা গেছে। তাদের বেশ কয়েকটি কাঠামোগত ব্যুৎপত্তি শুধুমাত্র হালকা পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া সহ স্তন ক্যান্সারের বিরুদ্ধে খুব আশাব্যঞ্জক প্রতিরোধ দেখায় এবং তাদের মধ্যে কয়েকটি এখন পরীক্ষার অধীনে রয়েছে। 1997 সালে, কে. সি. নিকোলাউ এবং সহকর্মীরা এপোথিলোন এ এবং বি উভয়ের প্রথম মোট সংশ্লেষণের কথা জানান। সি8-এ স্টেরিওজেনিক কেন্দ্র স্থাপনের জন্য সংশ্লেষণের একেবারে শুরুতে এন্ডারের অ্যালকাইলেশন প্রতিক্রিয়া ব্যবহার করা হয়েছিল। প্রতিক্রিয়াটি উচ্চ ফলন এবং উচ্চ ডায়াস্টেরিওসিলেক্টিভিটি উভয়ের সাথেই এগিয়ে যায়। আরও দেখুন মায়ার্সের অসমমিত অ্যালকাইলেশন সারস এনামিন অ্যালকাইলেশন এন্ডার্সের বিকারক হাজোস-প্যারিশ-এডার-সওয়ার-উইচার্ট প্রতিক্রিয়া উল্লেখ জৈব প্রতিক্রিয়াগুলির নাম প্রতিক্রিয়া